JPH02142727A

JPH02142727A - 消炎鎮痛外用クリーム製剤

Info

Publication number: JPH02142727A
Application number: JP29556988A
Authority: JP
Inventors: Akira Nakagawa; 晃中川; Satoru Miyata; 悟宮田
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 1988-11-22
Filing date: 1988-11-22
Publication date: 1990-05-31
Anticipated expiration: 2010-03-22
Also published as: JPH0725674B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（イ）産業上の利用分野本発明は、有効成分としてインドメタシンを含有する消
炎鎮痛外用クリーム製剤に関するもので（Ｄ）従来の技
術これまでインドメタシンは消炎鎮痛作用を有する薬物と
して、軟膏剤、クリーム剤、湿布剤、液剤などの種々の
剤形で上市されている。しかしながら、インドメタシン
は安定性が悪い薬物であるため、製剤中での安定性を保
つことは非常に歎しく、加水分解やエステル化反応によ
る含量低下が避けられなかった。特に、クリーム製剤の
場合はインドメタシンを溶解するため溶解剤を配合する
と液分離が生しやすく、また着色変化がおこるため、イ
ンドメタシンを溶解した溶解型のクリームをつくること
は困難であった。このため市販のインドメタシンクリー
ム製剤はインドメタシンをクリーム中に分散した懸濁型
の製剤となっている。

しかしながら懸濁型の製剤は熔解型の製剤に比べ、経皮
吸収性が悪く、十分な薬理効果が得られないため、安定
性のよい溶解型のクリーム製剤が望まれていた。

（ハ）発明が解決しようとする問題点これまで、インドメタシンを配合したクリーム製剤をつ
くる場合、インドメタシンは難溶性の薬物であるため、
溶解剤としてクロタミトン、高級アルコール、ベンジル
アルコール、などの種々の化合物が検討されてきた。し
かしながら、インｌメタシンは安定性の悪い薬物である
ため、これらの溶解剤、或は他のクリーム基剤と製剤中
で反応し、分解物を生じインドメタシンの含有量が減少
するとともにクリームの着色変化がみられた。このため
薬理効果が十分でなかったり、分解物による皮膚刺激が
生じることがあった。また、着色変化のため商品価値が
なくなるため商品化することが難しかった。従って、本
発明の目的は経時的に安定なインドメタシン含有クリー
ム製剤を得ることである。

（ニ）問題点を解決するための手段本発明者らはインｌメタシンを安定に含有するクリーム
製剤について、種々検討をした結果、ある１）定の基剤
成分でもって、ある限定された組成のクリーム製剤が上
記問題点をすべて解決するということを見い出した。即
ち、有効成分としてインドメタシンを０．３〜２重量％
、ｐ−メントールを１〜５重量％、基剤成分として非イ
オン性界面活性剤を２〜１０重量％、脂肪酸エステルを
５〜２５重量％、カルポキンヒニルボリマーヲ０．３〜
２重量％、亜硫酸水素ナトリウムを０．０１〜０．２重
量％、ジブチルヒドロキシトルエンを０．０１〜０．２
重量％、有機塩基を０．１〜３重量％および残量の水か
らなる組成のクリーム製剤は、インドメタシンの安定性
及び製剤的な熱安定性に優れ、しかも経皮吸収性に優れ
ていることがわかった。以下に本発明の成分について、
更に詳細に説明する。

ｌ−メントールは有効成分であるが、インドメタシンの
溶解剤としての効果も有している。ｌメント−ルの配合
量は１〜５重量％が適当であり、少なすぎるとインドメ
タシンの溶解が不十分であり、また多すぎるとｌ−メン
トールの臭いが強すぎて好ましくない。非イオン性の界
面活性剤としては、ポリオキシエチレンアルキルエーテ
ル、ポリオキシエチレンフェニルエーテル、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリ
セリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし
油などのＨＬ　Ｂが１０〜２０のものが用いられるが、
特に、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが
使用感、クリームの安定性などの点から好ましい。これ
らの界面活性剤は２〜１０重量％重量心配る。脂肪酸エ
ステルとしては、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチ
ン酸イソプロピル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシ
ン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、トリカプリ
ル酸グリセリン、トリカプリン酸グリセリン、トリカプ
リル酸プロピレングリコールなどの中〜長鎖の脂肪酸エ
ステルが挙げられる。これらの脂肪酸エステルの中で、
ミリスチン酸イソプロピルとアジピン酸ジイソプロピル
の組み合わせがインドメタシンの溶解性および使用感の
点から最も好ましい。これらの脂肪酸エステルの配合量
は５〜２５重量％、好ましくは１０〜２０重量％、一種
もしくは２種以上の組み合わせでもって配合される。カ
ルボキシビニルポリマーは例えばグツトリッチケミカル
社のカーホボール９３４゜９４０．９４１、或は和光純
薬社製のハイビス和光１０３，１０４，１０５などが用
いられる。カルボキシビニルポリマーの配合量は０．３
〜２重量％、好ましくは０．５〜１．５重量％が配合さ
れる。

クリーム製剤の着色防止の目的で、亜硫酸水素ナトリウ
ムが０．０１〜０．２重量％、好ましくは０．０３〜０
．１重量％およびジブチルヒドロキシトルエンが０．０
１〜０．２重量％、好ましくは０．０２〜０．１重量％
配合される。ここで両者の配合比は製剤の着色防止にと
って非常に重要であり、インドメタシン１．５部に対し
亜硫酸水素ナトリウム０．０５〜０．２重量％およびジ
ブチルヒドロキシトルエンが０．０５〜０．２部が最も
好ましい。ｐＨ調節剤としては、有機塩基、例えばトリ
エタノールアミン、ジイソプロパツールアミン、トリイ
ソプロパツールアミンなどが配合される。これらの有機
塩基の配合量は製剤のｐＨが５〜７、好ましくは５．２
〜６．３となるように適宜、調整される。

上記の必須成分の他に、必要に応じてメチルバラヘン、
プロピルパラベン、イソプロピルメチルフェノールなど
の防腐剤を配合することができる。

次に、本発明の製造方法について述べる。本発明のクリ
ーム製剤を製造するには、まずインドメタシンにｌ−メ
ントール、ジブチルヒドロキシトルエン、界面活性剤、
脂肪酸エステルを加え加熱して溶解し、これに水に膨潤
したカルボキシビニルポリマーを加え攪拌して乳化する
。次に、これに少量の水に溶解した有機塩基および亜硫
酸水素ナトリウムを加え、全体が均一になるまで攪拌す
ればよい。

尚、上記製造方法は一例にしかすぎず配合順序を一部い
れかえても本発明のクリーム製剤は製造可能である。以
下に実施例を示し、本発明を更に具体的に説明する。

実施例１インドメタシン０．７５ｇにｐ−メントール３ｇ１ボリ
ソルヘート（６０）　５　ｇ　、アジピン酸ジイソプロ
ピル５ｇ、ジブチルヒドロキシトルエン０．０５ｇ。

ミリスチン酸イソプロピルｌＯｇを加え、７５℃に加熱
して溶解した。この溶液にカルボキシビニルポリマー０
．８ｇを水６４．９　ｇに膨潤した溶液を加え、攪拌し
て乳化した。次に、亜硫酸水素すトリウム０．１ｇおよ
びジイソプロパツールアミン０．４ｇを水１０ｇに溶解
し、これを先の乳化物に加え、更に均一になるまで攪拌
して消炎鎮痛クリーム製剤を得た。

実施例２インドメタシン１ｇにｐ−メントール３ｇ１ポリソルヘ
ート（６０）　５　ｇ、セバシン酸ジイソプロピル１０
ｇ、ジブチルヒドロキシトルエン０．０５ｇ。

パルミチン酸イソプロピル５ｇを加え、７０℃に加熱し
て熔解した。この溶液にカルボキシビニルポリマー１ｇ
を水６４．６　ｇに膨潤した溶液を加え、撹拌して乳化
した。次に、亜硫酸水素ナトリウム０、０５　ｇおよび
ジイソプロパツールアミン０．３ｇを水１０ｇに溶解し
、これを前記の乳化物に加え、更に均一になるまで攪拌
して消炎鎮痛クリーム製剤を得た。

参考例１インドメタシン０．７５　ｇにクロタミトン５ｇ、ポリ
ソルベート（６０）　５　ｇ　、スクワラン３ｇ、ミリ
スチン酸イソプロピル１５ｇを加え、７０°Ｃに加熱し
て溶解した。これにカルボキシビニルポリマーＩｇを水
５９．７５　ｇに膨潤した溶液を加え、攪拌して乳化し
た。次に、ジイソプロパツールアミン０．５に水１０ｇ
を加えた溶液を加え、更に均一・になるまで攪拌して消
炎鎮痛クリーム製剤を得た。

参考例２インドメタシン０．７５　ｇをグリセリン５ｇに懸濁し
、カルボキシビニルポリマー１ｇ、水８９．８５ｇを加
えて攪拌膨潤した後、ジイソプロパツールアミン０．４
ｇを加えてゲル化させた。これに中鎖脂肪酸トリグリセ
ライド３ｇを加え、混合乳化して消炎鎮痛クリーム製剤
を得た。

試験例１　（安定性試験）インドメタシンの経時的な熱安定性を試験するために、
実施例１及び参考例１のクリーム製剤をアルミチューブ
に充填し、４０℃に保存して定期的にインドメタシンの
含有量を定量した。結果を表１に示す。

表１　クリーム製剤の安定性試験表１かられかるように、実施例１のクリーム製剤は参考
例１のクリーム製剤に比較して、インドメタシンの経時
的な安定性に優れていた。

試験例２（経皮吸収試験）インドメタシンの経皮吸収性を検討する目的で、ラット
を用いて実施例１のクリーム製剤、参考例２および市販
のインドメタシン０．７５％を含有づるクリーム製剤に
ついて経皮吸収試験を行った。

試験結果を表２に示す。

（試験方法）剪毛したラット背部皮膚に検体を塗布し、４時間後に大
腿動脈より採血し、遠心骨１ｉｉＩｉ＆、血清を得てサ
ンプルとした。血清０．５ｍｌを試験管に分取し、蒸留
水０．５および６０％過塩素酸０．１ｍｌを加えた後、
エーテルを６＋＋＋１加え別の試験管に移し、０．５Ｎ
塩酸４１で洗浄した。エーテル層は無水硫酸ナトリウム
で脱水後、３ｍ１分取し、溶媒を留去した。残渣を１ｍ
ｌのメタノールに溶解し、濾過後、２０μｌをＨＰＬＣ
に注入し、血中濃度を測定した。

表２　インドメタシンクリーム製剤の経皮吸収試験（血
中濃度二μｇ　／　０．５　ｍｌ）表２かられかるよう
に、溶解型の実施例１のクリーム製剤は懸濁型の参考例
２のクリーム製剤に比べ、有意に血中濃度が高く、経皮
吸収性に優れていた。

（ネ）発明の効果本発明で得られるインドメタシンを含有するクリーム製
剤は、インドメタシンの熱安定性がよいため経時的にイ
ンドメタシンの含量の低下および着色変化がみられない
。従って、長期間にわたってインドメタシンの薬効が保
たれるとともに、分解物による皮膚刺激などがなく安全
性の点からも好ましい。また、本発明のクリーム製剤は
経皮吸収性が非常によいため、優れた薬理効果を有して
おり、関節痛、腰痛、打撲、捻挫、筋肉痛、肘鞘炎など
の炎症性疾患の治療薬として医療上有用な製剤である。

工２

Claims

【特許請求の範囲】

１、有効成分として、インドメタシンを０．３〜２重量
％、ｌ−メントールを１〜５重量％、基剤成分として、
非イオン性界面活性剤を２〜１０重量％、脂肪酸エステ
ルを５〜２５重量％、カルボキシビニルポリマーを０．
３〜２重量％、亜硫酸水素ナトリウムを０．０１〜０．
２重量％、ジブチルヒドロキシトルエンを０．０１〜０
．２重量％、有機塩基を０．１〜３重量％および残量の
水からなる消炎鎮痛外用クリーム製剤。