JPH02138189A - Novel glycerin derivative, production thereof and drug composition containing same derivative - Google Patents
Novel glycerin derivative, production thereof and drug composition containing same derivativeInfo
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Abstract
Description
【発明の詳細な説明】
［発明の産業上の利用分野］
本発明は、新規なグリセリン誘導体、その製造方法、お
よびそのグリセリン誘導体を含有する医薬組成物に関す
る。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [Industrial Field of Application of the Invention] The present invention relates to a novel glycerin derivative, a method for producing the same, and a pharmaceutical composition containing the glycerin derivative.
［発明の背景］
近年において、血小板活性化因子［Ｐｌａｔｅｌｅｔ＾
ｃｔｉｖａｔｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ、以下ＰＡＦと略す
コに関する研究が進められ、その種々の生理学的作用が
明らかになってきた。[Background of the invention] In recent years, platelet activating factor [Platelet^
Research on activating factor (hereinafter abbreviated as PAF) has been progressing, and its various physiological effects have become clear.
すなわちＰＡＦは生体内機能として、アレルギ、炎症、
血小板凝集等に関与しており、そして一方では、強力な
血圧降下作用を有することが判明している。［ネイチャ
ー ２８５巻、１９３（Ｉ９８０） ： Ｅｕｒｏｐｅ
ａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｙ。In other words, PAF has in-vivo functions such as allergies, inflammation,
It is involved in platelet aggregation, etc., and on the other hand, it has been found to have a strong blood pressure lowering effect. [Nature vol. 285, 193 (I980): Europe
a Journal of Pharmacolog
y.
６５．１８５−１９２ （Ｉ９８０）］従って、ＰＡＦ
の血小板凝集作用などの好ましくない作用を低減させる
こと、あるいは、血小板凝集を抑制することを目的とし
た研究が行なわれてきた。65.185-192 (I980)] Therefore, PAF
Research has been conducted with the aim of reducing undesirable effects such as platelet aggregation, or suppressing platelet aggregation.
ＰＡＦの血小板凝集を抑制するものとしては、グリセリ
ン誘導体が知られており、例えば、特開昭５８−３５１
１６号公報には、式
％式％
［式中、ＲＩは炭素数１０〜２４のアルキル基を、Ｒ１
２は炭素数１〜４のアルキル基またはアラルキル基を、
Ｂｅは４級化された窒素を有する異項環基を示す］で表
わされるグリセリン誘導体またはその塩を含有する血小
板活性化因子抑制剤が開示されている。しかしながら、
このグリセリン誘導体の血小板凝集抑制作用は、必ずし
も充分であるとは言えない。Glycerin derivatives are known to suppress platelet aggregation in PAF, for example, as disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 58-351.
No. 16 describes the formula % formula % [where RI represents an alkyl group having 10 to 24 carbon atoms, R1
2 is an alkyl group or aralkyl group having 1 to 4 carbon atoms,
A platelet activating factor inhibitor containing a glycerin derivative or a salt thereof represented by the following formula: Be represents a quaternized nitrogen-containing heterocyclic group is disclosed. however,
The platelet aggregation inhibiting effect of this glycerin derivative cannot necessarily be said to be sufficient.
［発明の要旨］
本発明は、ＰＡＦの唾小板凝集作用に拮抗して優れた血
小板凝集抑制作用を示す新規なグリセリン誘導体、およ
びその製造方法を提供することを目的とする。[Summary of the Invention] An object of the present invention is to provide a novel glycerin derivative that exhibits an excellent platelet aggregation inhibitory effect by antagonizing the salivary platelet aggregation effect of PAF, and a method for producing the same.
また、本発明は、上記の新規なグリセリン誘導体を利用
した、優れた血小板凝集抑制作用を示す医薬組成物を提
供することも、その目的とする。Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition that utilizes the above novel glycerin derivative and exhibits an excellent platelet aggregation inhibiting effect.
本発明の新規なグリセリン誘導体は、
一般式（■）：
Ｒ’ ＣＨ−０−ＣＯＮＲ２
古・
［式中、Ｒ１は、水素、または炭素数１〜４の直鎖もし
くは分枝鎖アルキル基を示し、Ｒ２は、炭素数１０〜２
２の直鎖または分枝鎖アルキル基をボし、Ｒ３は、炭素
数１〜１０の直鎖または分枝鎖アルキル基、置換基を有
してもよいアラルキル基（アルキレン基の炭素数は１〜
３）を示し、Ｑは、式（ｎ）
（ＣＨ２）−ＣＨ−（ＣＨ２）。＝ （ＩＩ）（但
し、Ｒ４は、炭素数１〜６のアルキル基、または低級ア
ルキル基で置換されていてもよいアリール基を示し、ｍ
およびｎは、それぞれ０〜２の整数であり、かつ、ｍ＋
ｎ＝０〜２を満足する数である）で表わされる基を示し
、Ｙは
５Ｒ６
−ｅＮ−（Ｒ５とＲ６とは、それぞれ独立に炭素数１〜
６の直鎖または分枝鎖アルキル基を示す）を環形成基と
して含む含窒素複素環基を示しくただし、含窒素複素環
基と隣接する基Ｑとは該環の炭素原子を介して結合して
いる）、そしてＲ７Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に
水素、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキル基、ア
リール基もしくはアラルキル基を示す］
で表わされるグリセリン誘導体である。The novel glycerin derivative of the present invention has the general formula (■): R' CH-0-CONR2 [wherein R1 represents hydrogen or a straight or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms , R2 has 10 to 2 carbon atoms
2 is a straight-chain or branched-chain alkyl group, and R3 is a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aralkyl group that may have a substituent (the alkylene group has 1 carbon number, ~
3), Q is the formula (n) (CH2)-CH-(CH2). = (II) (However, R4 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an aryl group optionally substituted with a lower alkyl group, and m
and n are each an integer of 0 to 2, and m+
Y is a group represented by 5R6 -eN- (R5 and R6 are each independently a number satisfying 1 to 2 carbon atoms);
Indicates a nitrogen-containing heterocyclic group containing a straight-chain or branched alkyl group (6) as a ring-forming group, provided that the nitrogen-containing heterocyclic group and the adjacent group Q are bonded via a carbon atom of the ring. ), and R7R8 and R9 each independently represent hydrogen, a straight or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an aryl group or an aralkyl group].
上記の本発明の新規なグリセリン誘導体は、一般式（■
）：
ＲＩ
Ｒ’ ＣＨ−０−ＣＯＮＲ２
Ｒ８Ｃ−０Ｒ３（■）
Ｒ９ＣＨ−０）（
［式中、ＲＩ Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７Ｒ８およびＲ９は上
記と同一の意味を有する］
で表わされる化合物を、塩基の存在下に、オキシ塩化リ
ンおよび一般式（■）：
ＨＯ−Ｑ−Ｙ−Ａθ （ＴＶ）［式中、
ＡＧＩはアニオンを、Ｑ、およびＹは、上記と同一の意
味を有する］
で表わされる塩と反応させることを特徴とする、−数式
（Ｉ）二
Ｒ’ ＣＨ−０−ＣＯＮＨ２
Ｒ９ＣＨ−０−Ｐ−０−Ｑ−Ｙ
ｅ
［式中、Ｒ１、Ｒ２Ｒ３、Ｒ７Ｒ８Ｒ９ＱおよびＹは、
上記と同じ意味を有する］で表わされるグリセリン誘導
体の製造方法により容易に製造することができる。The novel glycerin derivative of the present invention described above has the general formula (■
): RI R' CH-0-CONR2 R8C-0R3 (■) R9CH-0) ( [In the formula, RI R2, R3, R7R8 and R9 have the same meanings as above] In the presence of phosphorus oxychloride and general formula (■): HO-Q-Y-Aθ (TV) [wherein,
AGI is an anion, and Q and Y have the same meanings as above] - Formula (I) 2R' CH-0-CONH2 R9CH-0-P -0-Q-Y e [wherein R1, R2R3, R7R8R9Q and Y are
It can be easily produced by the method for producing a glycerin derivative represented by [having the same meaning as above].
［発明の効果］
本発明の新規なグリセリン誘導体は、優れたＰＡＦ拮抗
作用を示し、さらに具体的にはＰＡＦの血小板凝集作用
に拮抗する優れた血小板凝集抑制作用を示す（例えば、
本発明の新規なグリセリン誘導体は、前記公知のグリセ
リン誘導体に比較して数倍強い作用を示す）。また、Ｐ
ＡＦの作用としては、気管支収縮作用をも有することが
明かになっており、アレルギー反応や炎症反応の起因物
質の１つと考えられている。従って、ＰＡＦに拮抗する
本発明のグリセリン誘導体は、抗血小板剤として、血小
板凝集に関連する血栓症、脳出血、脳血栓、心筋梗塞、
狭心症、血栓性静脈炎、糸球体腎炎、およびエンドトキ
シンショック等のショックの予防、治療に有用である。[Effect of the Invention] The novel glycerin derivative of the present invention exhibits an excellent PAF antagonizing effect, and more specifically exhibits an excellent platelet aggregation inhibiting effect that antagonizes the platelet aggregation effect of PAF (for example,
The novel glycerin derivative of the present invention exhibits several times stronger action than the above-mentioned known glycerin derivatives). Also, P
It has been revealed that AF also has a bronchoconstrictive effect, and is considered to be one of the causative agents of allergic reactions and inflammatory reactions. Therefore, the glycerin derivative of the present invention that antagonizes PAF can be used as an antiplatelet agent to treat thrombosis related to platelet aggregation, cerebral hemorrhage, cerebral thrombosis, myocardial infarction,
It is useful for the prevention and treatment of shocks such as angina pectoris, thrombophlebitis, glomerulonephritis, and endotoxic shock.
それ以外にも、抗ぜん息剤、抗アレルギー剤郭よび抗炎
症剤としても有用である。またそれ以外にも抗腫瘍作用
を示す。In addition, it is useful as an anti-asthmatic agent, an anti-allergy agent, and an anti-inflammatory agent. It also exhibits other antitumor effects.
［発明の詳細な記述］
一般式（Ｉ）において、Ｒ１は、水素原子、または、メ
チル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｔ−
ブチルのような炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖アル
キル基を示す。[Detailed description of the invention] In general formula (I), R1 is a hydrogen atom, or methyl, ethyl, propyl, i-propyl, butyl, t-
Represents a straight or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, such as butyl.
数式（Ｉ）において、Ｒ２は、デシル、ウンデシル、ド
デシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘ
キサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル
、アイコシル、ヘナイコシル、トコシルのような炭素数
１０〜２２の直鎖または分枝鎖アルキル基を示す。Ｒ２
は、特に、炭素数１２〜２０の直鎖または分枝鎖アルキ
ル基であることが好ましい。In formula (I), R2 is a straight or branched alkyl having 10 to 22 carbon atoms such as decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecyl, eicosyl, henaicosyl, tocosyl. Indicates the group. R2
is preferably a linear or branched alkyl group having 12 to 20 carbon atoms.
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、２−
エチルヘキシル、ノニル、デシルなどの炭素数１〜１０
の直鎖または分枝鎖アルキル基、置換基を有してもよい
ベンジル、フェニルエチルなどのアラルキル基（アルキ
レン基の炭素数は１〜３）を示す。R3 is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, 2-
1 to 10 carbon atoms such as ethylhexyl, nonyl, decyl, etc.
represents a linear or branched alkyl group, an aralkyl group such as benzyl or phenylethyl which may have a substituent (the alkylene group has 1 to 3 carbon atoms).
Ｑは、式（ＩＩ）
− （ＣＨ２）−−ＣＨ（ＣＨ２）。−（ｎ）（但し
、Ｒ４は、炭素数１〜６のアルキル基、または低級アル
キル基で置換されていてもよいアリール基を示し、フェ
ニル、トリル、エチルフェニルなとであることが好まし
く、ｍおよびｎは、それぞれＯ〜２の整数であり、かつ
、ｍ＋ｎ＝０〜２を満足する数であり、ｍおよびｎは、
それぞれ０であることが好ましい）で表わされる基を示
す。Q is formula (II) - (CH2)--CH(CH2). -(n) (However, R4 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an aryl group optionally substituted with a lower alkyl group, and is preferably phenyl, tolyl, ethylphenyl, m and n are each an integer from 0 to 2, and a number satisfying m+n=0 to 2, and m and n are
each is preferably 0).
立に、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキル基を示
し、メチル、エチル、プロピル、ブチルであることが好
ましい）を環形成基として含む含窒素複素環基を示す。It refers to a nitrogen-containing heterocyclic group containing a straight or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (preferably methyl, ethyl, propyl, or butyl) as a ring-forming group.
そして、Ｙは、その含窒素複素環を構成する炭素原子、
好ましくは窒素原子に隣接する炭素原子を介してＱに結
合している。And, Y is a carbon atom constituting the nitrogen-containing heterocycle,
Preferably, it is bonded to Q via a carbon atom adjacent to the nitrogen atom.
このような含窒素複素環基の例を以下に示す。Examples of such nitrogen-containing heterocyclic groups are shown below.
ただし、以下の例は、置換基Ｒ５Ｒ６等の存在を別に考
えた含窒素複素環基骨格の例である。However, the following examples are examples of nitrogen-containing heterocyclic group skeletons in which the presence of substituents R5R6 and the like is taken into account.
２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２−ピペリジニ
ル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−パーヒ
ドロアゼピニル、３−パーヒドロアゼピニル等の各基の
四級塩
Ｒ７ＲａおよびＲ９は、それぞれ独立に、水素、メチル
、エチル、ｎ−プロピル、イソブロピル、ｎ−ブチル、
イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどの炭素数１〜６の
直鎖または分枝鎖アルキル基、フェニル、トリルおよび
キシリルのような置換フェニルなどのアリール基、もし
くはベンジル、フェニルエチルなどのアラルキル基を示
す。Quaternary salts of each group such as 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-piperidinyl, 2-perhydroazepinyl, 3-perhydroazepinyl, etc. R7Ra and R9 are each independently , hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl,
It represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as isobutyl, pentyl, hexyl, an aryl group such as substituted phenyl such as phenyl, tolyl and xylyl, or an aralkyl group such as benzyl or phenylethyl.
Ｒ７、Ｒ１１およびＲ９が、すべて水素であるか、ある
いはＲ７が、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキル
基であり、Ｒ８とＲ９が共に水素であるか、あるいはＲ
９が、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキル基であ
り、Ｒ７とＲ８が共に水素であることが特に好ましい。R7, R11 and R9 are all hydrogen, or R7 is a straight or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R8 and R9 are both hydrogen, or R
It is particularly preferred that 9 is a straight or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and that R7 and R8 are both hydrogen.
次に本発明の化合物の具体例を挙げる。Next, specific examples of the compounds of the present invention will be given.
（Ｉ）３−ヘキサデシルカルバモイルオキシ２−メトキ
シプロピル・ｅｒｙｔｈｒｏ −１、１−ジメチルピロ
リジニオ−２−イルフェニルメチル・ホスフェート
（２）３−ヘプタデシルカルバモイルオキシ＝２−メト
キシプロピル−ｅｒｙｔｈｒｏ −１、１−ジメチルピ
ロリジニオ−２−イルフェニルメチル・ホスフェート
（３）２−メトキシ−３−オクタデシルカルバモイルオ
キシプロピル・ｅｒｙｔｈｒｏ −１、１−ジメチルピ
ロリジニオ−２−イルフェニルメチル・ホスフェート
（４）２−エトキシ−３−オクタデシルカルバモイルオ
キシプロピル・ｅｒｙＬｈｒｏ −１、１−ジメチルピ
ロリジニオ−２−イルフェニルメチル・ホスフェート
（５）２−メトキシ−３−オクタデシルカルバモイルオ
キシプロピル・ｔｈｒｅｏ −１、１−ジメチルピロリ
ジニオ−２−イルフェニルメチル・ホスフェート
（６）２−メトキシ−３−オクタデシルカルバモイルオ
キシプロピル・ｅｒｙｔｈｒｏ −１、１−ジエチルピ
ロリジニオ−２−イルフェニルメチル・ホスフェート
（７）２−メトキシ−３−オクタデシルカルバモイルオ
キシプロピル・ｅｒｙｔｈｒｏ −１、１−ジメチルピ
ペリジニオ−２−イルフェニルメチル・ホスフェート
（８）２−メトキシ−３−オクタデシルカルバモイルオ
キシプロピル・２−（Ｉ，１−ジメチルピロリジニオ−
２−イル）−１−フェニルエチル・ホスフェート
（９）３− （Ｎ−ヘキサデシル−Ｎ−メチル）カルバ
モイルオキシ−２−メトキシプロピル・ｅｒｙｔｈｒｏ
−１、１−ジメチルピロリジニオ−２−イルフェニル
メチル・ホスフェート
（Ｉ０）３−（Ｎ−エチル−Ｎ−ヘキサデシル）カルバ
モイルオキシ−２−メトキシプロピル・ｅｒｙｔｈｒｏ
−１、１−ジメチルピロリジニオ−２イルフエニルメ
チル・ホスフェート
（Ｉ１） ３− （Ｎ−ヘプタデシル−Ｎ−メチル）カ
ルバモイルオキシ−２−メトキシプロピル・ｅｒｙｔｈ
ｒｏ −１、１−ジメチルピロリジニオ−２＝イルフエ
ニルメチル・ホスフェート
（Ｉ２） ２−メトキシ−３−くＮ−メチル−Ｎ−オク
タデシル）カルバモイルオキシプロピル・ｅｒｙＬｈｒ
ｏ −１、１−ジメチルピロリジニオ−２−イルフェニ
ルメチル・ホスフェート
（＋３）３−（Ｎ−エチル−Ｎ−オクタデシル）カルバ
モイルオキシ−２−メトキシプロピル・ｅｒｙｔ、ｈｒ
ｏ −１、１−ジメチルピロリジニオ−２イルフエニル
メチル・ホスフェート
（Ｉ４） ２−エトキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−オク
タデシル）カルバモイルオキシプロピル・ｅｒｙｔｈｒ
ｏ −１、１−ジメチルピロリジニオ−２−イルフェニ
ルメチル・ホスフェート
（Ｉ５） ２−エトキシ−３−（Ｎ−エチル−Ｎ−オク
タデシル）カルバモイルオキシプロピル・ｅｒｙｔｈｒ
ｏ −１、１−ジメチルピロリジニオ−２−イルフェニ
ルメチル・ホスフェート
（ＩＢ） ２−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−オク
タデシル）カルバモイルオキシプロピル・ｔｈｒｅｏ
−１、１−ジメチルピロリジニオ−２−イルフェニルメ
チル・ホスフェート
（Ｉ７） ２−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−オク
タデシル）カルバモイルオキシプロピル・ｅｒｙｔｈｒ
ｏ −１、１−ジメチルピペリジニオ−２−イルフェニ
ルメチル・ホスフェート
（Ｉ８） ２−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−オク
タデシル）カルバモイルオキシプロピル・ｅｒｙｔｈｒ
ｏ −１、１−ジエチルピロリジニオ−２−イルフェニ
ルメチル・ホスフェート
（Ｉ９） ２−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−オク
タデシル）カルバモイルオキシプロピル・２−（ｔ、ｉ
−ジメチルピロリジニオ−２−イル）１−フェニルエチ
ル・ホスフェート
（２０） ３−ヘキサデシルカルバモイルオキシ−２−
メトキシブチル−ｅｒｙｔｈｒｏ −１、１−ジメチル
ピロリジニオ−２−イルフェニルメチル・ホスフェート
（２１） ３−ヘプタデシルカルバモイルオキシ−２−
メトキシ−１−メチルプロピル・ｅｒｙｔｈｒｏ −１
，１−ジメチルピペリジニオ−２−イルフェニルメチル
・ホスフェート
（２２） ３−オクタデシルカルバモイルオキシ２−メ
トキシ−２−メチルプロピル・ｅｒｙｔｈｒｏ −１，
１−ジメチルピロリジニオ−２−イルフェニルメチル・
ホスフェート
なお、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、不斉
炭素によって生じる各々の異性体及びそれらの混合物も
含むものである。(I) 3-hexadecylcarbamoyloxy 2-methoxypropyl erythro -1, 1-dimethylpyrrolidinio-2-ylphenylmethyl phosphate (2) 3-heptadecylcarbamoyloxy 2-methoxypropyl erythro -1 , 1-dimethylpyrrolidinio-2-ylphenylmethyl phosphate (3) 2-methoxy-3-octadecylcarbamoyloxypropyl erythro-1, 1-dimethylpyrrolidinio-2-ylphenylmethyl phosphate (4) 2-ethoxy-3-octadecylcarbamoyloxypropyl・eryLhro-1,1-dimethylpyrrolidinio-2-ylphenylmethyl phosphate (5) 2-methoxy-3-octadecylcarbamoyloxypropyl・threo-1,1-dimethyl Pyrrolidinio-2-ylphenylmethyl phosphate (6) 2-methoxy-3-octadecylcarbamoyloxypropyl erythro-1,1-diethylpyrrolidinio-2-ylphenylmethyl phosphate (7) 2-methoxy- 3-octadecylcarbamoyloxypropyl erythro-1,1-dimethylpiperidinio-2-ylphenylmethyl phosphate (8) 2-methoxy-3-octadecylcarbamoyloxypropyl 2-(I,1-dimethylpyrrolidinio) −
2-yl)-1-phenylethyl phosphate (9) 3-(N-hexadecyl-N-methyl)carbamoyloxy-2-methoxypropyl erythro
-1,1-dimethylpyrrolidinio-2-ylphenylmethyl phosphate (I0) 3-(N-ethyl-N-hexadecyl)carbamoyloxy-2-methoxypropyl erythro
-1,1-dimethylpyrrolidinio-2yl phenylmethyl phosphate (I1) 3-(N-heptadecyl-N-methyl)carbamoyloxy-2-methoxypropyl eryth
ro -1,1-dimethylpyrrolidinio-2=ylphenylmethyl phosphate (I2) 2-methoxy-3-(N-methyl-N-octadecyl)carbamoyloxypropyl eryLhr
o -1,1-dimethylpyrrolidinio-2-ylphenylmethyl phosphate (+3) 3-(N-ethyl-N-octadecyl)carbamoyloxy-2-methoxypropyl eryt, hr
o -1,1-dimethylpyrrolidinio-2yl phenylmethyl phosphate (I4) 2-ethoxy-3-(N-methyl-N-octadecyl)carbamoyloxypropyl erythr
o -1,1-dimethylpyrrolidinio-2-ylphenylmethyl phosphate (I5) 2-ethoxy-3-(N-ethyl-N-octadecyl)carbamoyloxypropyl erythr
o -1,1-dimethylpyrrolidinio-2-ylphenylmethyl phosphate (IB) 2-methoxy-3-(N-methyl-N-octadecyl)carbamoyloxypropyl threo
-1,1-dimethylpyrrolidinio-2-ylphenylmethyl phosphate (I7) 2-methoxy-3-(N-methyl-N-octadecyl)carbamoyloxypropyl erythr
o -1,1-dimethylpiperidinio-2-ylphenylmethyl phosphate (I8) 2-methoxy-3-(N-methyl-N-octadecyl)carbamoyloxypropyl erythr
o -1,1-diethylpyrrolidinio-2-ylphenylmethyl phosphate (I9) 2-methoxy-3-(N-methyl-N-octadecyl)carbamoyloxypropyl 2-(t,i
-dimethylpyrrolidinio-2-yl) 1-phenylethyl phosphate (20) 3-hexadecylcarbamoyloxy-2-
Methoxybutyl-erythro-1,1-dimethylpyrrolidinio-2-ylphenylmethyl phosphate (21) 3-heptadecylcarbamoyloxy-2-
Methoxy-1-methylpropyl・erythro-1
, 1-dimethylpiperidinio-2-ylphenylmethyl phosphate (22) 3-octadecylcarbamoyloxy 2-methoxy-2-methylpropyl erythro -1,
1-dimethylpyrrolidinio-2-ylphenylmethyl
Phosphate Note that the compound represented by the general formula (I) of the present invention includes each isomer caused by an asymmetric carbon and a mixture thereof.
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、次の方法に
より製造することができる。すなわち、数式（■）：
Ｉ
■
Ｒ’ ＣＨ−０−ＣＯＮＲ２
Ｒ８Ｃ−０Ｒ３（ｍ）
Ｒ９ＣＨ−ＯＨ
［式中、Ｒ’ Ｒ２，Ｒ３，Ｒ） ＲＡおよびＲ９は
前記と同一の意味を有する］
で表わされる化合物を、トリエチルアミンまたはキノリ
ンのような有機塩基の存在下に、塩化メチレン、塩化エ
チレン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラ
ン、ベンゼン、あるいはこれらの混合物などの不活性溶
媒中でオキシ塩化リンと反応させ、次いで得られた反応
生成物を単離することなく、トリエチルアミンまたはピ
リジンのような有機塩基の存在下に
一般式（■）：
ＨＯ−Ｑ−Ｙ −ＡＱ （ｒＶ）［式中
、Ｑ、ＹおよびＡｅは、前記と同一の意味を有する］
で表わされる塩と反応させる方法によって製造すること
ができる。ＡＯで示されるアニオンの例としては、ハロ
ゲンイオン、メシルオキシイオン、トシルオキシイオン
等が挙げられる。反応温度および反応時間に特に限定は
ないが、０〜５０℃の反応温度、および３０分から２４
時間の反応時間が好ましく利用される。The compound represented by the general formula (I) of the present invention can be produced by the following method. That is, the formula (■): I ■ R' CH-0-CONR2 R8C-0R3 (m) R9CH-OH [In the formula, R' R2, R3, R) RA and R9 have the same meanings as above] The represented compound is reacted with phosphorus oxychloride in the presence of an organic base such as triethylamine or quinoline in an inert solvent such as methylene chloride, ethylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, tetrahydrofuran, benzene, or mixtures thereof. and then without isolating the reaction product obtained, in the presence of an organic base such as triethylamine or pyridine, the general formula (■): HO-Q-Y-AQ (rV) [wherein Q, Y and Ae have the same meanings as above.] It can be produced by a method of reacting with a salt represented by the following. Examples of anions represented by AO include halogen ions, mesyloxy ions, tosyloxy ions, and the like. There are no particular limitations on the reaction temperature and reaction time, but the reaction temperature is 0 to 50°C, and the reaction time is 30 minutes to 24 minutes.
A reaction time of hours is preferably utilized.
出発原料の一般式（ｍ）の化合物で、ＲＩＲ７，Ｒａお
よびＲ９が水素で、Ｒ２がオクタデシルで、Ｒ３がメチ
ルであるものは公知［Ｃｈｅｍ。Compounds of general formula (m) as starting materials in which RIR7, Ra and R9 are hydrogen, R2 is octadecyl, and R3 is methyl are known [Chem.
Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、 、３２．２７００−２７１３
（Ｉ９８４） 、］であるが、次のようにしても合成
することができる。その他の化合物も同様に合成するこ
とができる。Pharm, Bull, 32.2700-2713
(I984), ], but it can also be synthesized as follows. Other compounds can be similarly synthesized.
１）ＭｅＴ ＣＨ２−ＯＣＯＮＨＣ
１６Ｈ３７■
ＣＨ２−ＯＨ
次に、本発明のグリセリン誘導体（Ｉ）の血小板凝集抑
制作用の薬理実験結果を示す。1) MeT CH2-OCONHC
16H37■ CH2-OH Next, the results of pharmacological experiments on the platelet aggregation inhibiting effect of the glycerin derivative (I) of the present invention will be shown.
［血小板凝集抑制作用］
（試験方法）
雄性日本白色種家兎をベンドパルビタール麻酔し、頚動
脈より採取した血液（３，１３％クエン酸Ｎａを１／１
０容含む）より、常法に従ってＰｌａｔｅｌｅｔ Ｒｉ
ｃｈ Ｐｌａｓｍａ （Ｐ ＲＰ ）および四ａｔｅｌ
ｅｔＰｏｏｒ Ｐｌａｓｍａ （Ｐ Ｐ Ｐ ）を調製
し実験に用いた。[Platelet aggregation inhibitory effect] (Test method) Male Japanese white rabbits were anesthetized with bendoparbital, and blood was collected from the carotid artery (3.13% Na citrate was added to 1/1
(including 0 volume), Platelet Ri according to the usual method.
ch Plasma (P RP ) and 4atel
etPoor Plasma (P P P ) was prepared and used in the experiment.
なお、血小板数はＰＲＰをＰＰＰで希釈して約３０万／
ｍ ｍ ３とした。The platelet count is approximately 300,000/p by diluting PRP with PPP.
It was set as m m3.
このＰＲＰ１８０μ党に被検薬液１０μ２を加えたのち
に、ＰＡＦ溶液１０μ立を添加して最終濃度を１ｘｌＯ
−８Ｍとして、血小板凝集を惹起した。After adding 10μ2 of the test drug solution to 180μ of this PRP, 10μ2 of the PAF solution was added to make a final concentration of 1xlO.
-8M induced platelet aggregation.
血小板凝集の測定は、Ｐｌａｔｅｌｅｔ Ａｇｇｒｅｇ
ａｔｉｏｎＴｒａｃｅｒ Ｐ Ａ Ｔ −４Ａ （二元
バイオサイエンス）を用いて行なった。Measurement of platelet aggregation is performed using Platelet Aggreg.
It was performed using ationTracer PAT-4A (Binogen Bioscience).
被検薬液及びＰＡＦ溶液の調製にはウシ血清アルブミン
を０．２５％含有する生理食塩水を用いた。また、ＰＡ
Ｆはシグマ社（Ｎｏ、Ｐ−４９０４）を用いた。被検薬
物の凝集抑制活性は、対照ＰＲＰにおけるＰＡＦによる
最大凝集率に対する抑制率から求めた。Physiological saline containing 0.25% bovine serum albumin was used to prepare the test drug solution and PAF solution. Also, P.A.
F was manufactured by Sigma (No. P-4904). The aggregation inhibitory activity of the test drug was determined from the inhibition rate against the maximum aggregation rate by PAF in control PRP.
（結果）
各試験薬液濃度について得られた抑制率を第１表に示す
。(Results) Table 1 shows the inhibition rates obtained for each test chemical concentration.
第１表
化合物
２ｘ １０−６Ｍ
２ｘ １０−’Ｍ
２ｘ １０−’Ｍ
Ａ １５％ ７２％ １
００％Ｂ ０％ ７９％
１００％（Ａ）２−メトキシ−３−オクタデシルカ
ルバモイルオキシプロピル・ｅｒｙｔｈｒｏ −１、１
−ジメチルピロリジニオ−２−イルフェニルメチル・ホ
スフェート（後記実施例１）
（Ｂ）２−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎオクタデシ
ル）カルバモイルオキシプロピル・ｅｒｙｔｈｒｏ −
１、１−ジメチルピロリジニオ−２−イルフェニルメチ
ル・ホスフェート（後記実施例以上の試験結果から明ら
かなように、本発明のグリセリン誘導体はＰＡＦの血小
板凝集作用を顕著に抑制する作用を示す。Table 1 Compound 2x 10-6M 2x 10-'M 2x 10-'M A 15% 72% 1
00%B 0% 79%
100% (A) 2-methoxy-3-octadecylcarbamoyloxypropyl・erythro-1,1
-Dimethylpyrrolidinio-2-ylphenylmethyl phosphate (Example 1 below) (B) 2-methoxy-3-(N-methyl-N-octadecyl)carbamoyloxypropyl erythro -
1,1-Dimethylpyrrolidinio-2-ylphenylmethyl phosphate (As is clear from the test results described in Examples below, the glycerin derivative of the present invention exhibits an effect of significantly suppressing the platelet aggregation effect of PAF.
本発明のグリセリン誘導体は、たとえば錠剤、顆粒剤、
散剤、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、注射剤のような
剤形で、通常有効成分として、経口投与の場合、１回当
りＯ，１ｍｇ／ｋｇ 〜２０ｍｇ／ｋｇとするのが好ま
しく、また非経口投与の場合は、０．０１ ｍ８７ｋｇ
〜２０ｍｇ／ｋｇとするのが好ましく、症状に応じて
１〜４回投与するのが好都合である。なお、投与量は対
象患者の状態、投与方法に応じて適宜増減される。上記
の各種製剤は通常用いられる担体もしくは賦形剤を含む
ものである。The glycerin derivative of the present invention can be used, for example, in tablets, granules,
When administered orally in dosage forms such as powders, capsules, syrups, suppositories, and injections, the active ingredient is preferably O, 1 mg/kg to 20 mg/kg per dose; For oral administration, 0.01 m87kg
The dose is preferably ~20 mg/kg, and conveniently administered 1 to 4 times depending on the symptoms. Note that the dosage is adjusted as appropriate depending on the condition of the target patient and the administration method. The various formulations mentioned above contain commonly used carriers or excipients.
次に、本発明のグリセリン誘導体の製造法および調剤例
を実施例により説明する。なお、ホスフェートとして示
された化合物は分子内塩の形態にある。参考例は、本発
明のグリセリン誘導体の製造に利用される原料の製造例
を示す。Next, the manufacturing method and preparation example of the glycerin derivative of the present invention will be explained with reference to Examples. In addition, the compound shown as a phosphate is in the form of an inner salt. The reference example shows a production example of raw materials used for production of the glycerin derivative of the present invention.
［参考例１］
２−メトキシ−１−オクタデシルカルバモイルオキシ−
３−トリフェニルメトキシプロパン（Ａ化合物）、及び
２−メトキシ−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−オクタデシルカ
ルバモイルオキシ）−３−トリフェニル・メトキシプロ
パン Ｂ ム
１−オクタデシルカルバモイルオキシ−３−トリフェニ
ルメトキシ−２−プロパツール３．８ｇを、ジメチルス
ルホキシド５６．２ｍＩＬとテトラヒドロフラン３３．
８ｍＪＺとの混合溶媒に溶解し、ヨウ化メチル０．３８
ｍｌ１、粉末水酸化カリウム０．４９ｇを加え、５℃以
下で１時間攪拌した。反応液を氷水１００ｒｎＪＺに注
ぎ込み、酢酸エチル（３０ｍｆｉＸ３）にて抽出し、抽
出液を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残漬を、高速液
体クロマトグラフィー（シリカゲル、溶媒；ヘキサン：
酢酸エチル＝４：１）にて分取精製し、標題のＡ化合物
０．８ｇ及び標題のＢ化合物０．８ｇを得た。（Ｒｒ値
：Ａ化合物くＢ化合物、シリカゲル薄層クロマトグラフ
ィー、溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）
■±立士
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｆｉ３ ） δ ：０． ７〜１
．０ （ｍ、３Ｈ）
１、 ２５ （ｓ、３０Ｈ）１．３〜１．
６ （ｍ、 ２Ｈ）。[Reference Example 1] 2-Methoxy-1-octadecylcarbamoyloxy-
3-triphenylmethoxypropane (compound A), and 2-methoxy-1-(N-methyl-N-octadecylcarbamoyloxy)-3-triphenyl methoxypropane B 1-octadecylcarbamoyloxy-3-triphenylmethoxy -2-Propatool 3.8g, dimethyl sulfoxide 56.2mL and tetrahydrofuran 33.
Dissolved in a mixed solvent with 8mJZ, methyl iodide 0.38
ml1 and 0.49 g of powdered potassium hydroxide were added, and the mixture was stirred at 5° C. or lower for 1 hour. The reaction solution was poured into 100rnJZ of ice water and extracted with ethyl acetate (30mfiX3). The extract was washed with water and saturated brine in that order, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was subjected to high performance liquid chromatography (silica gel, solvent; hexane:
The mixture was fractionated and purified using ethyl acetate (4:1) to obtain 0.8 g of the title compound A and 0.8 g of the title compound B. (Rr value: Compound A vs. Compound B, silica gel thin layer chromatography, solvent: hexane: ethyl acetate = 2:1) ■±Tachi'HNMR (CDCfi3) δ: 0. 7-1
．． 0 (m, 3H) 1, 25 (s, 30H) 1.3-1.
6 (m, 2H).
２．８〜３．７ （ｍ、５Ｈ）。2.8-3.7 (m, 5H).
３．３９ （ｓ、３Ｈ）。3.39 (s, 3H).
３．９〜４．７ （ｍ、３Ｈ）。3.9-4.7 (m, 3H).
６．９〜７． ６ （ｍ、 ５Ｈ）ＩＲ（ｎｅａｔ
） Ｃｍ−’：
３５００〜３１００． ３０５０． ２９２０゜２８５
０、 １７１０． １５００． １４８０゜１４４０、
１２４０． １１４０． １０８０゜旦」−１物
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ２３ ） δ ：０、 ７〜１
． ０ （ｍ、３Ｈ）
１、 ２５ （Ｓ、 ３０Ｈ）１、 ３〜
１． ６ （ｍ、 ２Ｈ）。6.9-7. 6 (m, 5H)IR(neat
) Cm-': 3500-3100. 3050. 2920°285
0, 1710. 1500. 1480°1440,
1240. 1140. 1080°-1 substance HNMR (CDCj23) δ: 0, 7-1
．． 0 (m, 3H) 1, 25 (S, 30H) 1, 3~
1. 6 (m, 2H).
２、 ５〜３． ６ （ｍ、８Ｈ）。2, 5-3. 6 (m, 8H).
３．４２ （ｓ、 ３Ｈ）。3.42 (s, 3H).
３．９〜４．４ （ｍ、 ２Ｈ）。3.9-4.4 (m, 2H).
６、 ９〜７． ６ （ｍ、 ５Ｈ）ＩＲ（ｎｅａ
ｔ） Ｃｍ−’：
２９２０、 ２８５０． １７００． １４４０゜１４
００、 １１８０． １０８０゜
［参考例２］
（ｉ）２−メトキシ−３−オクタデシルカルバモイルオ
キシ−１−プロパツール
参考例１のようにして得られたＡ化合物１．２ｇをクロ
ロホルム７７ｍＩＬに溶かし、炭酸カルシウム１５５ｍ
ｇの存在下、１０％パラジウム−炭素１５５ｍｇを用い
て接触還元を行なった。室温で２日間反応を行なった後
、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホ
ルム：メタノール＝１００：１）で絹製して標題化合物
０．４８ｇを得た。6, 9-7. 6 (m, 5H)IR(nea
t) Cm-': 2920, 2850. 1700. 1440°14
00, 1180. 1080° [Reference Example 2] (i) 2-Methoxy-3-octadecylcarbamoyloxy-1-propanol 1.2 g of Compound A obtained as in Reference Example 1 was dissolved in 77 ml of chloroform, and 155 ml of calcium carbonate was dissolved.
Catalytic reduction was carried out using 155 mg of 10% palladium-carbon in the presence of g. After reacting for 2 days at room temperature, insoluble materials were filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: chloroform:methanol = 100:1) to obtain the title compound. 0.48g was obtained.
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＵ３）δ： ０．７〜１．０ （ｍ、３Ｈ） １．２６ （ｓ、３０Ｈ） １．３〜１．６ （ｍ、２Ｈ）。'HNMR (CDCU3) δ: 0.7-1.0 (m, 3H) 1.26 (s, 30H) 1.3-1.6 (m, 2H).
２、 ４〜２． ７ （ｍ、 ＩＨ）。2, 4-2. 7 (m, IH).
２、 ９〜３． ８ （ｍ、 ５Ｈ）。2, 9-3. 8 (m, 5H).
３、 ４６ （ｓ、 ３Ｈ）。3, 46 (s, 3H).
４、 ０〜４． ３ （ｍ、 ２Ｈ）。4, 0-4. 3 (m, 2H).
４、 ６〜５． ０ （ｂｒ、 ＩＨ）（ｉｉ）
２−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−オクタデシル）
カルバモイルオキシ−１−プロパツール
（ｉ）におけると同様にして、参考例１のようにして得
られたＢ化合物１．４ｇを接触還元して、標題化合物０
．６２ｇを得た。4, 6-5. 0 (br, IH) (ii)
2-Methoxy-3-(N-methyl-N-octadecyl)
In the same manner as in carbamoyloxy-1-propatol (i), 1.4 g of Compound B obtained as in Reference Example 1 was catalytically reduced to give the title compound 0.
．． 62g was obtained.
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＪＺ３ ）δ： ０．７〜１．０ （ｍ、３Ｈ） １．２６ （ｓ、３０Ｈ） １．０〜１．８ （ｍ、２Ｈ）。'HNMR (CDCJZ3) δ: 0.7-1.0 (m, 3H) 1.26 (s, 30H) 1.0-1.8 (m, 2H).
２．４〜２．６ （ｍ、ＩＨ）。2.4-2.6 (m, IH).
２．８９ （ｓ、３Ｈ）。2.89 (s, 3H).
３．０〜３．８ （ｍ、５Ｈ）。3.0-3.8 (m, 5H).
３．４７ （ｓ、３Ｈ）。3.47 (s, 3H).
４．２ （ｄ、２Ｈ）。4.2 (d, 2H).
ＩＲ（にＢｒ）ｃｍ−’：
２９００、 ２８５０． １７００． １４４０゜１４
００、 １１８０． １０８０
［参考例３］
ｅｒｙｔｈｒｏ −１、１−ジメチ７Ｌ／−２−（ａ−
ヒドロキシベンジル）ピロリジニウム・ｐ−トルエンス
ルホネート
ｅｒｙｔｈｒｏ −１−メチル−２−（α−ヒドロキシ
ベンジル）ピロリジン２．１６ｇをアセトン２０ｍ２に
溶解し、これにＰ−トルエンスルホン酸メチル２．１０
ｇを滴下した。室温で攪拌し、更に加熱還流して冷却し
た後、析出した結晶を濾過乾燥し、目的物３．８０ｇを
得た。ｍｐ：１５５〜１５７℃
ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６’）δ：
１．５〜２．２ （ｍ、４Ｈ）。IR (Br) cm-': 2900, 2850. 1700. 1440°14
00, 1180. 1080 [Reference Example 3] erythro-1,1-dimethy7L/-2-(a-
2.16 g of erythro-1-methyl-2-(α-hydroxybenzyl)pyrrolidine is dissolved in 20 m2 of acetone, and 2.10 g of methyl p-toluenesulfonate is dissolved in 20 m2 of acetone.
g was added dropwise. After stirring at room temperature and further heating to reflux and cooling, the precipitated crystals were filtered and dried to obtain 3.80 g of the desired product. mp: 155-157°C IHNMR (DMSO-d6') δ: 1.5-2.2 (m, 4H).
２．２８ （Ｓ、３Ｈ）。2.28 (S, 3H).
３．１２ （ｓ、３Ｈ）。3.12 (s, 3H).
３．２０ （ｓ、３Ｈ）。3.20 (s, 3H).
３．３〜３．８５ （ｍ、３Ｈ）。3.3-3.85 (m, 3H).
５、 ２〜５． ３５ （ｍ、 ＩＨ）。5, 2-5. 35 (m, IH).
６． ０９ （ｄ、 ＩＨ）。6. 09 (d, IH).
６．９〜７． ５ （ｍ、９Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：
３３２０．３０７０，３０２５，３０００゜２９７５、
２９２０． １４５０． １２１５゜１１９０、 １
１３５． １１１０． １０４５゜１０３０、 １０１
０． ８２０． ７００゜６９０、 ５７０
［実施例１］
２−メトキシ−３−オクタデシルカルバモイルオキシプ
ロビル・ｅｒｙｔｈｒｏ −１、１−ジメチルピロリジ
ニオ−２−イルフェニルメチル・ホスフェート
窒素雰囲気下、オキシ塩化リン０．１４ｍＩＬとトリエ
チルアミン０．４０ｍ１をアルミナを通したクロロホル
ム３．５ｍＪ！に溶解し、しばらく室温で攪拌した。こ
れに水冷下に、参考例２（ｉ）で得た２−メトキシ−３
−オクタデシルカルバモイルオキシ−１−プロパツール
４６６ｍｇのクロロホルム（前述に同じ）３．５ｍＪＺ
溶液を滴下した。滴下後、３０分間室温にて攪拌し、こ
れに参考例３で得た四級塩６５７ｍｇ及び乾燥ピリジン
１２ｍｌ１．溶液を加えた。室温で一夜攪拌後、重曹６
５０ｍｇとＪｇｌ、５ｍｌを加えてしばらく攪拌後、減
圧下にて溶媒を留去した。次に、トルエン−塩化メチレ
ン混合溶媒（ｖ／ｖ＝ １ ／ １ ） １５ｍｌを加
え、不溶物を濾別し、母液を減圧上濃縮して得られた残
渣をテトラヒドロフラン−水混合溶媒（ｖ ／ ｖ −
９５７５）に溶解し、アンバーライトＭＢ−３のイオン
交換樹脂カラムに通した。6.9-7. 5 (m, 9H) IR (KBr) cm-': 3320.3070,3025,3000°2975,
2920. 1450. 1215°1190, 1
135. 1110. 1045°1030, 101
0. 820. 700゜690, 570 [Example 1] 2-Methoxy-3-octadecylcarbamoyloxyprobyl erythro-1,1-dimethylpyrrolidinio-2-ylphenylmethyl phosphate Under nitrogen atmosphere, 0.14 ml of phosphorous oxychloride And 3.5mJ of chloroform made by passing 0.40ml of triethylamine through alumina! and stirred for a while at room temperature. To this was added 2-methoxy-3 obtained in Reference Example 2(i) under water cooling.
- Octadecylcarbamoyloxy-1-propatol 466 mg of chloroform (same as above) 3.5 mJZ
The solution was added dropwise. After dropping, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and 657 mg of the quaternary salt obtained in Reference Example 3 and 12 ml of dry pyridine were added thereto. solution was added. After stirring overnight at room temperature, 6% baking soda
After adding 50 mg and 5 ml of Jgl and stirring for a while, the solvent was distilled off under reduced pressure. Next, 15 ml of a toluene-methylene chloride mixed solvent (v/v=1/1) was added, insoluble matter was filtered off, and the mother liquor was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was added to a tetrahydrofuran-water mixed solvent (v/v −
9575) and passed through an ion exchange resin column of Amberlite MB-3.
テトラヒドロフラン−水混合溶媒（前述に同じ）で溶出
し、減圧上溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：
水＝８０ ： ２０ ： ２）にて錆製して目的物１８
１ｍｇを得た。Elution was performed with a tetrahydrofuran-water mixed solvent (same as above), and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform:methanol:
Rust made with water = 80:20:2) and object 18
1 mg was obtained.
ＩＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δ： ０．７〜１．０ （ｍ、３Ｈ）。IHNMR (CD30D) δ: 0.7-1.0 (m, 3H).
１．２８ （ｓ、３０Ｈ）。1.28 (s, 30H).
１．３〜１．７ （ｍ、２Ｈ）。1.3-1.7 (m, 2H).
１、 ８〜２． ７ （ｍ、 ４）（）２、 ８〜
３． ９ （ｍ、 １９Ｈ）。1, 8-2. 7 (m, 4) ()2, 8~
3. 9 (m, 19H).
５、 ７ （ｄ、 ＩＨ）。5, 7 (d, IH).
７、 ２〜７． ６ （ｍ、 ５Ｈ）Ｉ Ｒ（Ｋ
Ｂｒ）ｃｍ−’：
３６５０〜３１００． ２９００． ２８５０゜１７１
０、 １４６０． １２４０． １０６０゜［実施例２
］
２−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−オクタデシル）
カルバモイルオキシプロピル・ｅｒｙｔｈｒ。7, 2-7. 6 (m, 5H) I R (K
Br) cm-': 3650-3100. 2900. 2850°171
0, 1460. 1240. 1060° [Example 2
] 2-methoxy-3-(N-methyl-N-octadecyl)
Carbamoyloxypropyl erythr.
−１，１−ジメチルピロリジニオ−２−イルフェニルメ
チル・ホスフェート
参考例２（ｉｉ）で得た２−メトキシ−３−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−オクタデシル）カルバモイルオキシ−１−プロ
パツール４８２ｍｇ、参考例３で得た四級塩６５７ｍｇ
、オキシ塩化リン０．１４ｍｌ１．、トリエチルアミン
０．４ｍ１ｌ、アルミナカラム処理のクロロホルム７ｍ
ｌ、乾燥ピリジン１２ｍｌ１より、実施例１と同様にし
て、目的物２０１ｍｇを得た。-1,1-dimethylpyrrolidinio-2-ylphenylmethyl phosphate 482 mg of 2-methoxy-3-(N-methyl-N-octadecyl)carbamoyloxy-1-propatol obtained in Reference Example 2(ii), 657 mg of quaternary salt obtained in Reference Example 3
, 0.14 ml of phosphorus oxychloride1. , 0.4 ml of triethylamine, 7 ml of chloroform treated with alumina column.
In the same manner as in Example 1, 201 mg of the target product was obtained from 12 ml of dry pyridine.
’ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ） δ ： ０、 ７〜１． ０ （ｍ、 ３Ｈ）。'HNMR (CD30D) δ: 0, 7-1. 0 (m, 3H).
１、 ２８ （ｓ、 ３０Ｈ）。1, 28 (s, 30H).
１、 ３〜１． ７ （ｍ、 ２Ｈ）。1, 3-1. 7 (m, 2H).
１、 ８〜２． ４ （ｍ、 ４Ｈ）２、 ８５
（ｓ、 ３Ｈ）２、 ９〜４． ０ （
ｍ、 １９Ｈ）。1, 8-2. 4 (m, 4H)2, 85
(s, 3H) 2, 9-4. 0 (
m, 19H).
５、 ７ （ｄ、 ＩＨ）。5, 7 (d, IH).
７．２〜７．６ （ｍ、 ５Ｈ）
Ｉ Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：
３６５０〜３１００． ２９００． ２Ｂ３０゜１６９
０、 １４５０． １２３０． １０７０゜［製剤実施
例１］錠剤
（Ｉ）２−メトキシ−３−オクタデシルカルバモイルオ
キシプロビル・ｅｒｙｔｈｒｏ −１、１−ジメチルピ
ロリジニオ−２−イルフェニルメチル・ホスフェート
５０．０ｇ（２）乳糖
１１０．０ｇ（３）結晶セルロース
８０．０ｇ（４）トウモロコシ澱粉 ３０．０
ｇ（５）カルボキシメチル
セルロースカルシウム ２０．０ｇ
（６）ヒドロキシプロピル
セルロース ８．０ｇ
（７）ステアリン酸マグネシウム ２．０ｇ１０００錠
３００ｇ
上記（Ｉ）〜（６）の各成分を常法により顆粒化した後
、（７）を加え混合し一錠（３００ｍｇ）中（Ｉ）を５
０ｍｇ含有する錠剤を得た。7.2-7.6 (m, 5H) IR(KBr)cm-': 3650-3100. 2900. 2B30°169
0, 1450. 1230. 1070° [Formulation Example 1] Tablet (I) 2-methoxy-3-octadecylcarbamoyloxyprobil erythro-1,1-dimethylpyrrolidinio-2-ylphenylmethyl phosphate
50.0g (2) Lactose
110.0g (3) Crystalline cellulose
80.0g (4) Corn starch 30.0
g (5) Carboxymethyl cellulose calcium 20.0 g (6) Hydroxypropyl cellulose 8.0 g (7) Magnesium stearate 2.0 g 1000 tablets 300 g After granulating each of the components (I) to (6) above by a conventional method, Add (7) and mix, containing 5 of (I) in one tablet (300 mg).
Tablets containing 0 mg were obtained.
［製剤実施例２］注射剤
２−メトキシ−３−オクタデシルカルバモイルオキシプ
ロピル・ｅｒｙｔｈｒｏ −１、１−ジメチルピロリジ
ニオ−２−イルフェニルメチル・ホスフェート２ｇ、お
よびマンニット１００ｇを計量し、注射用蒸留水にて１
２に溶解し、無菌ろ過後、５ｍＢ、バイアル瓶に０．５
ｍｌずつ分注し、常法により凍結乾燥を行ない、乾燥後
密栓し、注射剤用凍結乾燥製剤を得た。[Formulation Example 2] Injection 2-methoxy-3-octadecylcarbamoyloxypropyl erythro-1,1-dimethylpyrrolidinio-2-ylphenylmethyl phosphate 2 g and mannitol 100 g were weighed and distilled for injection. In water 1
2 and after sterile filtration, 5 mB, 0.5 mB in a vial.
The mixture was dispensed in ml portions, freeze-dried using a conventional method, and sealed tightly after drying to obtain a freeze-dried preparation for injection.
［製剤実施例３］軟カプセル剤
（Ｉ）２−メトキシ−３−オクタデシルカルバモイルオ
キシプロピル・ｅｒｙＬｈｒｏ −１、１−ジメチルピ
ロリジニオ−２−イルフェニルメチル・ホスフェート
１０．０ｇ（２）ポリエチレン
グリコール
４００ １６０．０ｇ
（３）ポリビニルピロリドン ５．０ｇ（４）グリ
セリン ７５．０ｇ１０００力プセル２５
０ｇ
上記（Ｉ）〜（４）の各成分を均一に溶解し、内容液と
したのち、常法によりゼラチンシートで被包し、１カプ
セル中（Ｉ）を１０ｍｇ含有する軟カプセル剤を得た。[Formulation Example 3] Soft capsule (I) 2-methoxy-3-octadecylcarbamoyloxypropyl eryLhro-1,1-dimethylpyrrolidinio-2-ylphenylmethyl phosphate
10.0g (2) Polyethylene glycol 400 160.0g (3) Polyvinylpyrrolidone 5.0g (4) Glycerin 75.0g 1000 force Pcel 25
0g Each of the above components (I) to (4) was uniformly dissolved to form a liquid content, which was then encapsulated with a gelatin sheet by a conventional method to obtain a soft capsule containing 10mg of (I) per capsule. .
特許出願人 日本ケミファ株式会社 代 理 人 弁理士 柳川泰男Patent applicant: Nippon Chemifa Co., Ltd. Representative Patent Attorney Yasuo Yanagawa
Claims (1)
しくは分枝鎖アルキル基を示し、Ｒ＾２は、炭素数１０
〜２２の直鎖または分枝鎖アルキル基を示し、Ｒ＾３は
、炭素数１〜１０の直鎖または分枝鎖アルキル基、置換
基を有してもよいアラルキル基（アルキレン基の炭素数
は１〜３）を示し、Ｑは、式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （但し、Ｒ＾４は、炭素数１〜６のアルキル基、または
低級アルキル基で置換されていてもよいアリール基を示
し、ｍおよびｎは、それぞれ０〜２の整数であり、かつ
、ｍ＋ｎ＝０〜２を満足する数である）で表わされる基
を示し、Ｙは ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾５とＲ＾６と
は、それぞれ独立に炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖ア
ルキル基を示す）を環形成基として含む含窒素複素環基
を示し（ただし、含窒素複素環基と隣接する基Ｑとは該
環の炭素原子を介して結合している）、そしてＲ＾７、
Ｒ＾８およびＲ＾９は、それぞれ独立に水素、炭素数１
〜６の直鎖または分枝鎖アルキル基、アリール基もしく
はアラルキル基を示す］ で表わされるグリセリン誘導体。 ２、一般式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、Ｒ＾１は、水素、または炭素数１〜４の直鎖も
しくは分枝鎖アルキル基を示し、Ｒ＾２は、炭素数１０
〜２２の直鎖または分枝鎖アルキル基を示し、Ｒ＾３は
、炭素数１〜１０の直鎖または分枝鎖アルキル基、置換
基を有してもよいアラルキル基（アルキレン基の炭素数
は１〜３）を示し、Ｒ＾７、Ｒ＾８およびＲ＾９は、そ
れぞれ独立に水素、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖ア
ルキル基、アリール基もしくはアラルキル基を示す］ で表わされる化合物を、塩基の存在下に、オキシ塩化リ
ンおよび一般式（IV）： ＨＯ−Ｑ−Ｙ・Ａ＾■（IV） ［式中、Ｑは、式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （但し、Ｒ＾４は、炭素数１〜６のアルキル基、または
低級アルキル基で置換されていてもよいアリール基を示
し、ｍおよびｎは、それぞれ０〜２の整数であり、かつ
、ｍ＋ｎ＝０〜２を満足する数である）で表わされる基
を示し、Ｙは ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾５とＲ＾６と
は、それぞれ独立に炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖ア
ルキル基を示す）を環形成基として含む含窒素複素環基
を示し（ただし、含窒素複素環基と隣接する基Ｑとは該
環の炭素原子を介して結合している）、Ａ＾■はアニオ
ンを示す］ で表わされる塩と反応させることを特徴とする、一般式
（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ
＾９、ＱおよびＹは、上記と同じ意味を有する］ で表わされるグリセリン誘導体の製造方法。 ３、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１は、水素、または炭素数１〜４の直鎖も
しくは分枝鎖アルキル基を示し、Ｒ＾２は、炭素数１０
〜２２の直鎖または分枝鎖アルキル基を示し、Ｒ＾３は
、炭素数１〜１０の直鎖または分枝鎖アルキル基、置換
基を有してもよいアラルキル基（アルキレン基の炭素数
は１〜３）を示し、Ｑは、式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （但し、Ｒ＾４は、炭素数１〜６のアルキル基、または
低級アルキル基で置換されていてもよいアリール基を示
し、ｍおよびｎは、それぞれ０〜２の整数であり、かつ
、ｍ＋ｎ＝０〜２を満足する数である）で表わされる基
を示し、Ｙは ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾５とＲ＾６と
は、それぞれ独立に炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖ア
ルキル基を示す）を環形成基として含む含窒素複素環基
を示し（ただし、含窒素複素環基と隣接する基Ｑとは該
環の炭素原子を介して結合している）、そしてＲ＾７、
Ｒ＾８およびＲ＾９は、それぞれ独立に水素、炭素数１
〜６の直鎖または分枝鎖アルキル基、アリール基もしく
はアラルキル基を示す］ で表わされるグリセリン誘導体を含有する医薬組成物。[Claims] 1. General formula (I): ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(I) [In the formula, R^1 is hydrogen, or a linear or branched chain having 1 to 4 carbon atoms. Represents a chain alkyl group, R^2 has 10 carbon atoms
-22 linear or branched alkyl group, R^3 is a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aralkyl group that may have a substituent (the number of carbon atoms in the alkylene group is 1 to 3), and Q is the formula (II) ▲Mathematical formula, chemical formula, table, etc.▼(II) (However, R^4 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a lower alkyl group. represents an optionally substituted aryl group, m and n are each an integer of 0 to 2, and a number satisfying m+n=0 to 2), and Y represents the formula ▲ , chemical formulas, tables, etc. ▼ (R^5 and R^6 each independently represent a straight or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms) as a ring-forming group. (However, the nitrogen-containing heterocyclic group and the adjacent group Q are bonded via the carbon atom of the ring), and R^7,
R^8 and R^9 are each independently hydrogen, carbon number 1
-6 linear or branched alkyl group, aryl group or aralkyl group] A glycerin derivative represented by: 2. General formula (III): ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (III) [In the formula, R^1 represents hydrogen or a straight or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, R^2 is carbon number 10
-22 linear or branched alkyl group, R^3 is a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aralkyl group that may have a substituent (the number of carbon atoms in the alkylene group is represents 1 to 3), and R^7, R^8 and R^9 each independently represent hydrogen, a straight or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an aryl group or an aralkyl group] The represented compound is mixed with phosphorus oxychloride and general formula (IV) in the presence of a base: HO-Q-Y・A^■(IV) [wherein, Q is formula (II)] ▲Mathematical formula, chemical formula, table etc.▼(II) (However, R^4 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an aryl group which may be substituted with a lower alkyl group, and m and n each represent an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. is an integer and satisfies m+n=0 to 2), and Y is a ▲numeric formula, chemical formula, table, etc.▼(R^5 and R^6 are each independent represents a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms) as a ring-forming group (however, the group Q adjacent to the nitrogen-containing heterocyclic group refers to the carbon atoms of the ring). A general formula (I) characterized by reacting with a salt represented by (bonded through an atom), A^■ indicates an anion]: ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (I) [In the formula, R^1, R^2, R^3, R^7, R^8, R
^9, Q and Y have the same meanings as above] A method for producing a glycerin derivative represented by: 3. General formula (I): ▲Mathematical formula, chemical formula, table, etc.▼(I) [In the formula, R^1 represents hydrogen or a straight or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, R^2 is carbon number 10
-22 linear or branched alkyl group, R^3 is a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aralkyl group that may have a substituent (the number of carbon atoms in the alkylene group is 1 to 3), and Q is the formula (II) ▲Mathematical formula, chemical formula, table, etc.▼(II) (However, R^4 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a lower alkyl group. It represents an optionally substituted aryl group, m and n are each an integer of 0 to 2, and a number satisfying m+n=0 to 2), and Y represents the formula ▲ , chemical formulas, tables, etc. ▼ (R^5 and R^6 each independently represent a straight or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms) as a ring-forming group. (However, the nitrogen-containing heterocyclic group and the adjacent group Q are bonded via the carbon atom of the ring), and R^7,
R^8 and R^9 are each independently hydrogen, carbon number 1
-6 linear or branched alkyl group, aryl group or aralkyl group] A pharmaceutical composition containing a glycerin derivative represented by the following.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63291474A JP2534902B2 (en) | 1988-11-18 | 1988-11-18 | Novel glycerin derivative and platelet aggregation inhibitor containing the derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02138189A true JPH02138189A (en) | 1990-05-28 |
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| Publication number | Publication date |
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