JPH02129158A

JPH02129158A - 光学活性なグリシン誘導体及びその製造方法

Info

Publication number: JPH02129158A
Application number: JP27932288A
Authority: JP
Inventors: Maki Yamato; 真樹大和; Shuichi Mitamura; 三田村　修一
Original assignee: Nippon Steel Corp; Nippon Steel Chemical Co Ltd
Current assignee: Nippon Steel Corp; Nippon Steel Chemical and Materials Co Ltd
Priority date: 1988-11-07
Filing date: 1988-11-07
Publication date: 1990-05-17

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は光学活性なグリシン誘導体及びその製造法並び
にその誘導体を用いて種々の光学活性化合物を分離する
方法に関する。

〔従来の技術〕

近年、光学異性体は医薬や農薬はもちろんのこと、食品
添加物、強誘電性液晶材、さらには非線形光学材料等の
分野にその応用分野は広がりつつあり、それらの光学活
性な化合物を容易に分析、分離する方法が望まれている
。従来、光学異性体を分離する方法としては、（１）ラ
セミ混合物の晶形による選別、（２）優先結晶法、（３
）光学活性な媒体中での結晶化、（４）ジアステレオマ
ーに誘導して分離、（５）酵素による動力学的分離、（
６）クロマトによる分離等が知られている。

これらの中でも液体クロマトによる方法、その中でも光
学活性な充填剤を用いる方法が注目され、既にいくつか
の充填剤が市販されている。また大変簡便な方法として
、通常の液体クロマト用充填剤を使用し、その移動相に
光学活性な化合物を添加し分離する方法も報告されてい
る。

〔発明が解決しようとする課題〕

しかし、ラセミ混合物の晶形による選別、優先結晶法、
光学活性な媒体中での結晶化等の分離方法は、技術者の
経験によるところが多く一般的でない、またジアステレ
オマーに誘導して分離する方法は、数段の工程を経なく
てはならない。更に市販されている液体クロマト用の充
填剤は、何れも高価なもので、容易に入手出来るもので
はなく、しかもその分離対象の化合物も限られている。

移動相への光学活性な添加剤に関しても、その分離対象
の化合物の範囲が限定されている。

従って、本発明の目的は、安価かつ容易に入手でき、簡
単な操作により再現性良く広範な種々の光学異性体に対
して優れた光学異性体の分離能を持つ、液体クロマト用
添加剤を提供することにある。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、上記の問題点を解決するために鋭意努力
を重ねた結果、新規な光学活性グリシン誘導体を合成し
、更にそれらの誘導体が種々の光学活性な化合物の分離
に優れた機能を持つことを見いだし本発明を完成した。

即ち本発明は、−船人（１）％式％（式中、Ｃ０は不斉炭素を表し、Ｒ１は置換もしくは非
置換の脂肪族炭化水素基または置換もしくは非置換の芳
香族炭化水素基を表し、Ｒｚ　、　Ｒｓ。

Ｒ４，Ｒ５及びＲ”は、それぞれ独立に、水素、置換も
しくは非置換の脂肪族炭化水素基または置換もしくは非
置換の芳香族炭化水素基を表し、Ｒ１とＲ５は一体とな
って環状構造を形成してもよい）で示される光学活性な
グリシン誘導体またはその塩並びにその誘導体またはそ
の塩を用いる光学活性化合物の分離方法を提供するもの
である。

本発明化合物は、何れも文献未載の新規化合物で、−船
人（２）（式中、Ｃ０は不斉炭素を表し、Ｒ１は置換もしくは非
置換の脂肪族炭化水素基または置換もしくは非置換の芳
香族炭化水素基を表し、Ｒ２，Ｒ３゜Ｒ４及びＲＳは、
水素、置換もしくは非置換の脂肪族炭化水素基または置
換もしくは非置換の芳香族炭化水素基を表し、Ｒ１とＲ
５は一体となって環状構造を形成してもよい）で表され
る光学活性なアミノアルコールと一般式（３）（Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ７は置換もしくは非置換
の脂肪族炭化水素基または置換もしくは非置換の芳香族
炭化水素基を表す）で表される２−ハロ酢酸エステルと
の反応により製造される。

Ｒ＋の置換もしくは非置換の脂肪族炭化水素基としては
、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、２−ブ
チル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、２−メチルチオメチ
ル、１−ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２
−カルバモイルエチル、４−ヒドロキシベンジル、２−
インドリルメチル、４−イミダゾイルメチル等の置換も
しくは非置換の脂肪族炭化水素基、またＲ１の置換もし
くは非置換の芳香族炭化水素基としてはフェニル、ベン
ジル、フルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル
、４−ヒドロキシ−２−フルオロフェニル、４−ヒドロ
キシ−３−フルオロフェニルなどのごとき置換もしくは
非置換の芳香族炭化水素基が例示できる　Ｒ１とＲ５が
一体となって環状構造を形成したものとしては、ピロリ
ジン、ピペリジン、３−ヒドロキシピロリジン等が例示
できる。Ｒ２゜Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の置換もしく
は非置換の脂肪族炭化水素基としては、メチル、エチル
、イソプロピル、イソブチル、２−ブチル、し−ブチル
、ネオペンチル、オクチル、デシル、ドデシル、ビニル
、アリル、ブテニル、エチニルなどのごとき置換もしく
は非置換の脂肪族炭化水素基が例示できる＠　Ｒ”　＋
　　Ｒ”　　＊　Ｒ’　＋　　Ｒ’及びＲ６の置換もし
くは非置換の芳香族炭化水素基としては、フェニル、ト
リル、キシリル、ベンジル、フェネチル、シンナミル、
ナフチル、フルオロフェニル、トリフルオロメチルフェ
ニルなどのごとき置換もしくは非置換の芳香族炭化水素
基が例示できる。

前記アミノアルコール（２）は、市販の試薬として入手
可能なものもあるが、それ以外のものにっいても容易な
誘導反応を行うことで入手できる。

そのような誘導反応としては、アミノ酸のカルボキシル
基の通常の還元剤による還元反応、アミノ酸エステルと
有機金属との反応等が例示できる。

２−ハロ酢酸エステルのＲ７としては、メチル、エチル
、イソプロピル、イソブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル
などのごとき置換もしくは非置換の脂肪族炭化水素基、
フェニル、トリル、キシリル、ベンジル、フェネチル、
シンナミル、ナフチル、フルオロフェニル、トリフルオ
ロメチルフェニルなどのごとき置換もしくは非置換の芳
香族炭化水素基が例示できる。２−ハロ酢酸エステルは
、市販の試薬として入手可能なものもあるが、それ以外
のものについても通常の誘導反応を行うことで入手でき
る。そのような誘導反応としては、２−ハロ酢酸クロラ
イドと適当なアルコールとの反応により容易に得られる
。

一般式（２）の光学活性アミノアルコールと一般式（３
）の２−ハロ酢酸エステルとの反応は種々の反応条件下
で行うことが出来る。この反応は、例えば上記光学活性
アミノアルコール（２）（７）溶液に、塩基を加えて、
加熱しながら撹拌することによって進行する。

かかる反応の溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシ
レンなどのごとき芳香族系有機溶媒、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンな
どのごときアミド系有機溶媒、またメチレンクロライド
、クロロホルム、四塩化炭素などのごときハロゲン系有
機溶媒が例示できる。また前記反応に使用する塩基とし
ては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどのごとき
アルカリ金属の水酸化物や炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ムなどのごときアルカリ金属の炭酸塩が例示できる。添
加する塩基の量は、前記アミノアルコールに対して少な
くとも１モル当量以上用いる。

特に上限はないが、８当量以上の大過剰を用いることは
、経済的ではない。反応を促進するために、触媒を添加
することが好ましい、添加する触媒としては、ピリジン
、４−ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジルピリジ
ン、４−（４−メチルピペリジル）ピリジン等が例示で
きる。添加する触媒の量は、該アミノアルコール（２）
に対して１〜２０ｍｏ１％の範囲で用いる０反応は、例
えばアルゴンや窒素などの不活性ガス雰囲気下、温度１
５〜１５０″Ｃの条件で行う。反応時間は例えば数時間
ないし１〜４日撹拌を続けることによって行われる。

反応終了後、反応混合物から溶媒を留去、常法に従って
精製することにより前記グリシン誘導体（１）のエステ
ルが得られる。該グリシン誘導体（１）のうちＲｈが水
素のものは、上記のようにして得られたグリシン誘導体
のエステルを塩基条件下で加水分解することで容易に得
ることが出来る。塩基とは、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムのごときアルカリ金属水酸化物で例示される。

溶媒としては、該エステルが可溶であればいかなるもの
でもよいが、好ましくは、メタノール、エタノールのご
とき低級脂肪族アルコールである。

反応は、０〜３０　”Ｃの温度範囲で、１〜４８時間撹
拌を続けることによって行われる。

本発明の光学活性なグリシン誘導体（１）を光学活性な
化合物の分離に用いるには、液体クロマトの移動相に金
属塩と共に添加することにより可能になる。分離対象物
としては、各種のアミノ酸、ヒドロキシカルボン酸のラ
セミ体混合物等である。

アミノ酸としては、アラニン、バリン、ロイシン、イソ
ロイシン、セリン、トレオニン、プロリン、メチオニン
、シスチン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトフ
ァン、オキシプロリン、アスパラギン酸、グルタミン酸
、アルギニン、ヒスチジン、リジン、オルチニンなどが
例示できる。ヒドロキシカルボン酸としては、マンデル
酸、乳酸、４−メチル−２−ヒドロキシ吉草酸、フェニ
ル乳酸などが例示できる。移動相に添加する金属塩とし
ては、水溶性であればいかなるものでもよいが、元素周
期表の１ｂ族及びｎｂ族の金属塩が効果的である。好ま
しい金属塩は２価の銅（ＩＩ）及び亜鉛（ＩＩ）の金属
塩である。金属塩の陰イオンとしては水溶性のイオンで
あればいかなるものでもよいが、好ましくは無機または
有機の陰イオンである。そのような無機陰イオンとして
は、塩素陰イオン、臭素陰イオン、硫酸陰イオン等が例
示でき、有機陰イオンとしては、酢酸、ギ酸、グルコン
酸等のカルボン酸の陰イオンが例示できる。

添加する量としては、前記グリシン誘導体を０．５ｍＭ
〜２．５ｍＭの濃度になるように水に加える。

金属塩は該グリシン誘導体に対して１倍当量以上１０倍
当量以下、好ましくは１倍当量以上５倍当量以下の範囲
で加える。

カラムの充填剤としては、いかなるものでもよいが、好
ましくは安価に入手できる市販の液体クロマト用無機充
填剤または有機充填剤である。無機充填剤としてはシリ
カゲル、アルミナ、マグネシア、酸化チタン、ガラス、
ケイ酸塩、カオリン等の無機充填剤が例示できる。これ
らの充填剤は、シランカップリング剤等の表面処理剤に
より修飾したものも用いることが出来る。そのようなシ
ランカップリング剤としては、ジメトキシジフェニルシ
ラン、３−アミノプロピルトリメトキシシラン、３−メ
ルカプトプロピルトリメトキシシラン、オクタデシルト
リエトキシシラン等の通常のシランカップリング剤が広
範囲に使用できる。有機充填剤としては、ポリビニルア
ルコール、ポリスチレン、ポリメタクリレートなどのポ
ーラスゲルを素材とする有機充填剤が例示できる。

分析温度としては、−１０〜７０°Ｃの範囲、好ましく
は０〜６０°Ｃの温度範囲で行う。移動相の流速は、０
．２〜５．０　ｍｌ　／　ｗｉｎの範囲、好ましくは０
．５〜２．　Ｑ　ｍｌ　／　ｎ＋ｉｎの範囲で分析する
。

〔実施例〕

以下、実施例に従って本発明を更に詳細に説明するが、
本発明の範囲をこれらの実施例に限定するものでないこ
とはいうまでもない。

なお実施例中に用いられた用語の定義は以下の通りであ
る。

実五ｌ吐上マグネシウムリボン３０．１ｇを乾燥テトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）９０ａ１に分散し、この混合物に、臭化ベ
ンゼン１２０−を乾燥ＴＨＦ２５０−に溶解した溶液を
、ゆっくりと加えた。このように調整したフェニルマグ
ネシウムブロマイド溶液を０℃に冷却し、Ｌ−バリンエ
チルエステル塩酸塩３０．６ｇを少量ずつ加えた。この
反応溶液を、１６時間撹拌した後、飽和塩化アンモニア
水５０−１氷２００ｇを加えて反応を停止した。水層は
、酢酸エチルで抽出し、有機層と抽出した有機層を混合
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。このものから溶媒を
減圧下で溶去することにより粗生成物４９．４ｇを得た
。この粗生成物をヘキサン５０−で洗浄することにより
ほぼ純粋な白色の生成物として（２Ｓ）ｌ−ヒドロキシ
−１，１−ジフェニル−２−アミノ−３−メチル−ブタ
ンを得た。更に、このものを、エタノール−水の混合溶
媒から再結晶することにより、白色針状結晶１５．７ｇ
を得た。

得られた結晶の物性は以下の通りであった。

ａ＋ｐ：１００〜１０１　°Ｃ元素分析（Ｃ＋Ｊｚ＋ＮＯとして）：計算値　Ｃニア９．９６　、　Ｈ：８．２９　、　Ｎ：
５．４９実測値　Ｃ：８０．０９　、　Ｈ：８．６Ｂ　
、　Ｎ：５．８０ＩＲ（ＫＢｒ）　：３３４０．３０５
０．２９００．２８５０．１６４５．１５９５．１４８
５゜１４４０、１３８０．１３６０．１１？０．１０４
０．９６０，９３８，８９０，７４０゜７００　ｃｍ−
’ ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆ　３）６０．８７（ｄ、３）
１．Ｊ＝６．８３Ｈｚ）。

０．９２（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ）。

１．１５（ｂｒ　５２Ｈ）、１．７５（ａ＋、ＩＨ，Ｊ
−２，４４，６，８４Ｈｚ）。

３．８４（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ）、４．４２（
ｂｒ　ｓ、１ｔｌ）。

７．１３〜７．２０（ｍ、３Ｈ）、　　７．２５〜７．
３３（ｍ、３Ｈ）。

７．４８〜７．５１（ｍ、２Ｈ）、　７．６０〜？、６
２（ｍ、２）１）”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊｌ！り６＋１
６．６５．２２．９４．２７．８１．６０．１５゜７９
．６６、１２５．４６．１２５，８８．１２６．２２．
１２６．５４゜１２７．９８．１２８．３５．１４４．
８８．１４８．０２実施貫Ｉ実施例１で合成したアミノアルコール１１．０８ｇ、ブ
ロモ酢酸エチル１９．２−及び炭酸カリウム１０．６ｇ
をトルエン６０ａｆに加えた。この溶液に触媒である４
−ジメチルアミノピリジン０．５ｇを加えて、窒素雰囲
気下、９０°Ｃで４８時間撹拌した。析出した固体及び
炭酸カリウムを濾過し、濾液を水１００−及び飽和食塩
水１００ｍＺで洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去し粗生成物１０．８　ｇを得た。

これをエタノールより再結晶し、結晶粉末としてＮ−（
（２Ｓ）−２−（１−ヒドロキシ−１，１−ジフェニル
−２−アミノ−３メチル）ブチルコグリシンエチルエス
テル７．０ｇが収率４７％を得た。得られた結晶の物性
は以下の通りであった。

ｍｐ　：　９５〜９７℃ 元素分析（Ｃ□＋ＨｚｔＮＯｓとして）：計算値　Ｃニ
ア３．８９　、　Ｈニア、９７　、　Ｎ：４．１０実測
値　Ｃニア４．３９　、　Ｈ：８．３９　、　Ｎ：４．
２０ＩＲ（ＫＢｒ）　３３５０，３０５０．２９４０．
１７３０．１４４５．１３７０，１２１０゜１１８０、
１１３０．１０９０，１０５０．１０２０，９９０，９
００，８６０゜８２０．７９０，７４０．７００Ｃ１ｌ
−’’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆｉ　３）δ０．８１　
（ｄ、　３）１．　Ｊ＝６．８３Ｈ２）　。

０．９８（ｄ、３８．Ｊ＝７．３２Ｈｚ）。

１．２０（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．１９１１ｚ）、１．８７
（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）。

１．９７（ｍ、　ＩＨ，Ｊ＝１．９１．６．８３．７．
３２Ｈｚ）　。

２、９２．３．０１　（ＡＢ、　２１１．　Ｊ＝　１７
．２Ｈｚ）　、　３．５９　（ｓ　、　ＩＩＩ、　Ｊ＝
１．９６Ｈｚ）”　Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＥ　ｓ）δ１４
．１０．１５．９Ｂ、　２２．５６．２８．７８゜５１
．２４．６０．７８．７Ｂ、５５．１２５．５４．１２
６．１０．１２６．４５゜１２７．８９．１２８．１０
．１４５．２５．１４８．７７、１７２．１２ス五ｌ吐
ｌ実施例２で得られたエステル６．０ｇをメタノール５０
ｍ１に溶解し、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液２０ＩＴ１
７を加えた。この反応溶液を、窒素雰囲気下、室温で２
４ｈｒ撹拌した。得られた反応溶液からメタノールを減
圧留去し、白色固体としてＮ−（（２Ｓ）−２−（１−
ヒドロキシ−１，１−ジフェニル−２−アミノ−３−メ
チル）フチル〕クリシンのナトリウム塩を得た。生成物
の物性は以下の通りであった。

ｍｐ：２８０°Ｃ（分解温度）元素分析（ＣｔＪｘＪＯＪａとして）：計算値　Ｃ：６
８．０５　、　Ｈ；６．６１　、　Ｎ：４．１８実測値
　Ｃ：６８．１０　、　Ｈ：６．９０　、　Ｎ：４．２
０ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００，３０５０．２９５０．１
６２０．１５９０．１４７０．１４４０゜１４１０．１
３２０．１２７０．１１７０．７４０．６９０Ｃ１１−
’’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ／！　り６０．７９（ｄ、３Ｈ
，Ｊ−６，０Ｈｚ）。

１．０４　（ｄ、　３Ｈ，Ｊ−６，０Ｈ２）　。

１．９８（１１，ＩＨ）、２．７６．３．２１（ＡＢ、
２Ｈ，Ｊ＝１６．７Ｈ２）。

３．４９（ｄ、１１１．Ｊ＝２．０Ｈｚ）、４．８２（
ｓ、２Ｈ）。

７．０〜７．４（ｍ、６Ｈ）、７．４〜７．８（ｍ、４
Ｈ）”　Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｓ）δ１４．９２．　
２１．６３．　２８．０Ｂ、　　５４．２５゜６Ｂ、６
５．　７８．５２．　１２５．００．　１２５．２７．
　１２６．６８．　１２６．８９゜１４４．７２，１４
７．８０，１７７．３３実Ｊｆｉｌ先実施例３で得られたグリシン誘導体のナトリウム塩を、
５０−メタノールに溶解し飽和塩化アンモニア酸を２〇
−加えて、室温で１時間撹拌した。

析出した白色の固体を濾別し、酢酸エチル、水で洗浄し
白色粉末のＮ−（（２Ｓ）　−２−（１−ヒドロキシ−
１，１−ジフェニル−２−アミノ−３メチル）ブチルコ
グリシンを得た。得られた生成物の物性は以下の通りで
あった。

ｍｐ：　　２１９〜２２０　°Ｃ元素分析（Ｃ＋ＪｚＪＯ３として）；計算値　Ｃニア２．８２　、　Ｈニア、４０　、　Ｎ：
４．４７実測値　Ｃニア２．９Ｂ　、　）Ｉニア、９０
　、　Ｎ：４．５０ＩＲ（ＫＢｒ）　３４００．３０５
０，２９５０．２８５０．１６２０．１６００．１４７
０゜１４４０、１４００．１３９０．１３６０．１２５
０．１１Ｂ０．１０６０．１０４０゜７４０．７００Ｃ
１１−’ １１舅工実施例３で得た新規な光学活性グリシン誘導体を液体ク
ロマトの移動相に添加し、市販のＯＤＳカラムを使用し
て、種々のＤＬ−アミノ酸の分析を行い、その結果を表
１に示した。移動相Ａは、硫酸ｗ４５水和物６２６■、
光学活性なグリシン誘導体ナトリウム塩３５２■を水１
０００−に溶かして調整した。詳細な分析条件を以下に
示す。

カラム　　：東ソー社製ＯＤＳ−８０ＴＭ（粒子径５　
ｕ　、　４．６ｍ／ｍ　Ｘ　２５０ｍ／ｍ）移動相　　
：移動相Ａ：メタノール＝９０　：　１０流！　　　　
：　１．０　ａＺ／ｓｉｎ検出波長　：　２５４ｎｍカラム温度：５０°Ｃ表−」− 【発明の効果〕本発明のグリシン誘導体は、新規な光学活性アミノ酸で
、食品工業、医薬品工業においてその利用が期待され、
その産業的意義は大きい。

更に本発明のグリシン誘導体は、液体クロマトの移動相
に添加することにより種々の光学異性体の分離を可能に
することが出来る０例えばフェニルアラニンは、本発明
のグリシン誘導体を移動相に添加した系では、１．４０
という高い分離係数（α）を示す。

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（１）（式中、Ｃ＾＊は不斉炭素を表し、Ｒ＾１は置換もしく
は非置換の脂肪族炭化水素基または置換もしくは非置換
の芳香族炭化水素基を表し、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、
Ｒ＾５及びＲ＾６は、それぞれ独立に、水素、置換もし
くは非置換の脂肪族炭化水素基または置換もしくは非置
換の芳香族炭化水素基を表し、Ｒ＾１とＲ＾５は一体と
なって環状構造を形成してもよい）で示される光学活性
なグリシン誘導体またはその塩。２、一般式（２） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（２）（式中、Ｃ＾＊は不斉炭素を表し、Ｒ＾１は置換もしく
は非置換の脂肪族炭化水素基または置換もしくは非置換
の芳香族炭化水素基を表し、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４及
びＲ＾５は、それぞれ独立に、水素、置換もしくは非置
換の脂肪族炭化水素基または置換もしくは非置換の芳香
族炭化水素基を表し、Ｒ＾１とＲ＾５は一体となって環
状構造を形成してもよい）で表される光学活性なアミノ
アルコールと一般式（３） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（３）（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ＾７は置換もしく
は非置換の脂肪族炭化水素基または置換もしくは非置換
の芳香族炭化水素基を表す）で表される２−ハロ酢酸エ
ステルとを反応せしめることを特徴とする請求項１記載
の光学活性なグリシン誘導体の製造方法。３、請求項１記載の光学活性なグリシン誘導体またはそ
の塩を用いることを特徴とする光学活性な化合物を分離
する方法。