JPH02107267A - 創傷充填用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 逸ｉ且１ 本発明は創傷の治療の分野に関し、そして特に皮膚の潰
瘍のような傷に適用されて傷の治癒を可能にするまたは
助ける組成物に関する。他の一つの態様において、本発
明はｆｆｌ傷に適用するための多糖キトサンを含有する
組成物およびドレッシング（包帯などの手当用品）に関
する。

１且鬼韮ｊ 皮膚のｆＩｉ傷、例えば裂傷、切り傷、熱傷、および潰
瘍、の治療のために多くの進歩が近年報告されている。

そのような進歩は、例えば、創傷を湿潤に保つが、水に
浸らせないこと、創傷を微生物汚染のないように保つこ
となどが望ましいと提唱した。創傷の治療は、柔軟性、
湿気透過性、低刺激性、感染の保護などの点で殆ど皮膚
に近似の緒特性を有する不活性ドレッシングのような物
の使用へと次第に発展してきた。

不活性ドレッシング自身に加えて、いろいろな組成物、
補助剤、要素が従来記述されたが、それらは単独でまた
は不活性ドレッシングと組合せて、例えば、抗菌活性、
吸収能を与えるため、組織の再生を促進するなどのため
に使用される。ある方法は創傷の治癒を増進するために
多糖キチンおよびその誘導体、特に脱アセチル形のキト
サンの使用を含む。例えば、Ｕ、Ｓ、Ｐａｔ、Ｎｏ、　
３．９０３．２６８はキチン、解重合された４−チン、
またはキチン誘導体を含有する＃Ｉ傷冶治療組成物を記
載している。

ｔｌ、ｓ、Ｐａｔ、Ｎｏ、　４　、６０５　、６２３は
筋細胞を懸濁液中で培養する方法を記載しているが、こ
の方法はそのような筋細胞の三次元的成長を可能にする
ためおよび望ましからぬ細胞、例えば線維芽細胞、Ｎ瘍
細胞、ミコブラスマおよびバクテリア、を抑制するため
に十分なキトサン水溶液の使用を含ム。（１，ｓ、Ｐａ
ｔ、Ｎｏ、　４　、３９４　、３７３は、創傷、血管移
植片、心臓の弁などにおける止血を達成するためにキト
サンの、液体または粉末の形での、使用を記載している
。

皮膚の潰瘍のような傷はその治療に関して特別の問題を
提起する。そのような傷は、例えば、下側にある皮膚の
上への身体の連続的圧力により形成される潰瘍を含み、
その−例は制限された位置に長期間束縛される患者にし
ばしば現われる「とこずれ」である。もし有効に処置さ
れないと、そのような傷は大きくなり、健康な組織を冒
し、液のにじみ出る＊ａとなることがあり、それが非常
に深くなって、下にある組織または骨に作用し、さらに
はそれらを露出させることさえあり得る。

それらはしばしば多量の滲出液を産み、そして感染の部
位となることもあり、それは生命の危険を含む感染を含
む。

皮膚のｍｗＡの治療についているいろな方法が従来述べ
られたが、それらのあるものは開いた空隙をドレッシン
グで充填することを含むが、そのドレッシングは正常な
組織により以前に占められていた空間に大体において形
の一致するように意図されているものである。初期の処
置方法はそのような傷を包むために薬をしみこませたガ
ーゼを使用することを含んでいた。さらに近年では、深
い傷を充填しかつ傷の滲出液を吸収する能力を有する組
成物が使用されるようになった。

市販製品「バード吸収ドレッシング」 （’　Ｂａｒｄ　Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ　Ｄｒｅｓｓｉ
ｎｇ”　、Ｃ，Ｉｔ、ＢａｒｄＩｎｃ、、　Ｂｅｒｋｅ
ｌｅｙ　Ｈｅｉｇｈｔｓ、　ＮＪ）は創傷の処置または
充填に使用するための乾燥粉末として販売されている。

この製品は［トウモロコシｆンプンの上にカルボキシル フト共重合により作られた乾燥多糖誘導体」と説明され
ており、そして一部に乾燥粉末を他の一部に水を含む二
成分用小袋に入れて販売されている。

その二成分は使用の直前に混合されなければならない。

その結果中ずるゲル状の組成物は有用な軟度を有する。

しかし、それは水または滲出液を速やかに吸収して、傷
を乾燥させることができ、それにより患者に不快感を起
させる。その上、この組成物は抗菌活性または傷を冶ｍ
させる特性を備えず、むしろそれは［局所的投薬と共存
できる」と述べられている。

その他の市販製品の例には次のものが含まれる。

（１）「スパント−ゲル　顆粒ゲル」 （”　５ｐａｎｄ−Ｇｅｔ　Ｇｒａｎｕｌａｔｅｄ　Ｇ
ｅｌ“、発売元Ｈｅｄｉ−Ｔｅｃｈ　Ｉｎｔｅｒｎａｔ
ｉｏｎａｌ　Ｃｏｒｐ、、　Ｂｒｏｏｋｌｙｎ。

ＮＹ）、これはポリアクリルアミドにより結合された滅
菌水から成るとドロゲルで、かつ「橋かけされた超性能
吸収剤重合炭水化物ビーズ」を含むものと説明されてい
る。

（２）「デブリサンロ１傷浄化ビーズとペースト」（’
　ＤｅｂｒｉｓａｎＴＨＷｏｕｎｄ　Ｃｌｅａｎｉｎｇ
　Ｂｅａｄｓ　ａｎｄＰａｓｔｅ　”　、発売元Ｊｈｏ
ｎｓｏｎ　＆　Ｊｏｈｎｓｏｎ　Ｃｏ、、　ＮｅｗＢｒ
ｕｎｓｗｉｃｋ、ＨＪ）　、これはポリエチレングリコ
ールと［球形親水性デキストラノマーのビーズ」との混
合物と説明されている。

（３）「フフルマシール・ヒドラグラン吸収ドレッシン
グ」（１″Ｐｈａｒｍａｓｅａｌ　Ｈｙｄｒａ　Ｇｒａ
ｎＡｂｓｏｒｂｅｎｔ　Ｄｒｅｓｓｉｎｇ”、発売元＾
１ｅｒｉｃａｎｆ’ｈａｒｍａｓｅａｌ　Ｃｏ、、　Ｖ
ａｌｅｎｃｉａ、　ＣＡ）　、これは人の血清中で自重
の２２倍まで吸収でき、そして「細菌汚染と壊死組織片
を捕獲する」ことができると説明されている。

（４）「ゲリパームｆｌ１ｍ処置システム」（”　　Ｇ
ｅ１ｉＤｅｒｌ　　ｗｏｕｎｄ　　１ａｎａｏｅｌｅｎ
ｔ　　５ｙＳｔｅ−“　、　発売元ａｅｔｓ口ｉｃｈ−
Ｐｈａｒｍａ、　Ｗｏｌｈｕｓｅｎ。

５ＷｉｔＺｅｒｌａｎｄ　）　、これは「ポリアクリル
アミド／′４天網状組織により結合された滅菌水から成
る不活性ヒドロゲル配合物」と説明されており、そして
滑らかな透明のゲルシートとしてもまたゲルに似た軟度
を有する「顆粒」としても入手できる。上記の市販製品
はいずれもそれ自身抗菌活性を有する成分を含有してい
るとは見えないが、ある製造業者はいろいろな方法、例
えば、物理的なａｍの除去（吸収剤組成物の吸引力によ
る）により、細菌の侵入に対する物理的障壁を造ること
によるなどで抗菌効果を達成すると主張している。

その他のドレッシングの例に含まれるものは、「ヒドラ
グラン吸収ドレッシングＪ　　（’　ＨｙｄｒａＧｒａ
ｎ　Ａｂｓｏｒｂｅｎｔ　Ｄｒｅｓｓｉｎｇ“、Ａｌｅ
ｒｉＣａｌ’ｌ　ＧｅｎｅｒａｌＨｅａｌｔｈ　　Ｃａ
ｒｅ、　Ｇｌｅｎｄａｌｅ、　ｃＡ）　、Ｉ’［Ｉ傷滲
出液吸収剤Ｊ　　（”　Ｗｏｕｎｄ　Ｅｘｕｄａｔｅ　
八ｂｓｏｒｂｅｒ“Ｈｏ１ｌｉｓｔｅｒ、　Ｉｎｃ、、
　Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ、　Ｉ！　）、［デュオダ
ーム水活性顆粒Ｊ　　（”　Ｄｕｏｄｅｒｍ　Ｈｙｄｒ
ｏａｃｔｉｖｅａｒａｎｕ＋ｅｓ“、ｃｏｎｖａ　Ｔｅ
ｃ、　ｐｒｔｎｃｅｔｏｎ、　ｔ４Ｊ）　、および［コ
ンフィール潰瘍システム」　（”ＣｏｍｆｅｅｌＵｌｃ
ｕｓ　　Ｓｙｓｔｅｍ″　、　Ｃｏ１ｏｐｌａｓｔ、　
　Ｉｎｃ、、　　Ｔａｕａ、　　Ｆｌ）である。

さらに他の製品が特許文献に記載されている。

例えば、Ｕ、Ｓ、Ｐａｔ、Ｎｏ、　４　、５８３　、６
０３は、なかんずく、創傷部位を充＠するための顆粒状
製品の使用を記載しており、この部位はその場合に前記
特許に記載された閉塞性ドレッシングにより覆われるこ
とができる。前記の顆粒状製品の中には、水分散性ヒト
Ｏコロイド物質、例えば、ナトリウムまたはカルシウム
カルボキシメチルセルロースペクチン、ゼラチーン、グ
アーガム、〇ーカストビーンガム、コラーゲン、および
カフＶガムがある。

そのような物質はまたドレッシング自身の接着剤層の中
にも含まれる。これらの物質の目的は、ドレッシングと
傷自身との間にいわゆる［ウェット・タック」　（湿潤
粘着）を与え、それにより結局ドレッシングを皮膚に接
着することと記載されている。

皮膚の潰瘍のような傷の処置に使用するためこれまで記
載された配合物の中には、キチンまたはその誘導体を含
む配合物があるが、そのいずれも広く商業的に採用され
たものはないようである。

ＢａｌａＳＳａらの「創傷治癒促進におけるキチンおよ
びキトサンの応用Ｊ　”　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ｏ
ｆ　Ｃｈｌｔｉｎａｎｄ　Ｃｈｉｔｏｓａｎ　ｉｎ　Ｗ
ｏｕｎｄＪＩｅａｌｉｎｇ　Ａｃｃｅｌｅｒａｔｉｏｎ
“Ｃｈｉｔｏｓａｎ，　　Ｅｄ．Ｈｕｚｚａｒｅｌｌｉ
，　　ｅｔ　ａｌ．、　　ＨＩＴ　ＳｅａＧｒａｎｔ　
　Ｒｅｐｏｒｔ　ＨＩＴＳＧ　７８−７　（ＨａＶ　　
１　９７８）はキチン、キトサンおよびＮｆｉ合キチン
による「遅い治癒性および非治癒性創傷（潰瘍）」の両
者における治癒の促進を記載している。

Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ、４，６５９，７００は、キトサ
ンを酸ー水ーグリセリン溶液中に溶解させてから、その
溶液を塩基で中和させることにより製造されるゲルまた
はゲル類似の膜を開示している。それらのゲルはいろい
ろな他の薬剤のための有用な担体であると記載している
が、しかし明らかにそれ自身は傷の滲出液の良い吸収剤
ではないようである。

キトサンが他の高分子電解質と共にある組成物を製造す
るために使用されていたことに出願人が気づいた各例に
おいて、その組成物は（１）均一なゲルでなくて、例え
ば、その代りに乾いた、水性の、あるいは多相の（すな
わち二組以上の）組成物であるか、または（２）ゲルま
たはゲル類似の組成物であるが、液相から組成物の分離
、沈殿、または乾燥により、例えば本論の目的のため、
いわゆる「シネレシス」により、形成されるかいずれか
である。

ＥＰＯ特許出願Ｎα８５１０１４９０　２は、例えば、
半透過性膜、および微生物細胞のような生物学的活性物
質を含む液体のコアー（＠）を有するカプセルの製造法
を記載している。それらのカプセルは、例えば、隙イオ
ンポリマー化合物（例えば、アルギン酸塩またはカラジ
ーナン）と陽イオンポリマー化合物（例えば、キトサン
）との滴状の組合せにより形成され、その場合に前記化
合物の一つは活性物質を含んでいる。その結果得られる
カプセルは液体のコアーを含み、そして水性媒体の中で
使用される。

Ｕ、Ｓ、Ｐａｔ、Ｎｏ、　４　、５０１　、８３５に記
載の他の一つの例では、ポリアクリル酸／キトサン高分
子電解質錯体が酸性水溶液中でｗ！４製される。その錯
体の被膜を乾燥することにより膜またはフィルムを形成
することができる。

乾燥キトサン含有組成物がＥＰＯ特許出１１ＮＱ８６３
０００３９．４に、（１）キチン、キトサン、またはそ
れらの混合物、（２）少なくとも１種の陰イオンポリマ
ー化合物、および（３）少なくとも１種の薬学的活性薬
剤を含有する持効性薬剤として記載されている。これら
の成分は［例えば、錠剤、顆粒、結晶粒、粉末、デンタ
ルコーン、フィルム、または硬質カプセル」の形をして
いると記載されている。

また創傷治療のためのキトサン／高分子電解質組成物の
使用を含む唯一の例において、Ｕ、　Ｓ、　Ｐａｔ。

）ｋｉ４，５７０．６２９は、（ａ）ケラチンから誘導
される水溶性線状陰イオンタンパク質高分子電解賀成分
、および（ｂ）水溶性線状陽イオンビオポリマー高分子
電解質成分から成る親水性ビオポリマー共重合電解質を
記載している。第１の成分が水の存在で第２の成分と接
触させられると、「それらの成分は自発的に自分ら自身
を再転位して水に不溶性の、水でｆ！潤する、固い凝集
塊になる。」前記陽イオン成分は、ゲルコサミノグリカ
ンとコラーゲンから選択される少なくとも１種のビオポ
リマーから誘導され、そしてキトサンアセタート、コラ
ーゲンアセタート、およびそれらの混合物を含むと記載
されている。それらの水化合物形において、そのような
共重合電解質はＳ傷用ドレッシングとして有用な耐応力
性ヒドロゲルとして記載されている。

現在まで、１ｍのような傷に使用するため有効な、用途
の広い、傷の充填材料として望ましい緒特性、例えば、
粘度、吸収能、抗菌活性、創傷治癒能力、有効に滅菌さ
れる能力など、を備えた単独の組成物に対する要求がな
お存在することは明らかである。

発明の要約 本発明は皮膚の潰瘍のような傷の処置のために望ましい
若干の特性を示す創傷充填用組成物を提供する。本発明
の組成物は次の成分を含む。

（ａ）治癒を促進しおよび／または抗菌性を与えるため
有効量のキトサン、 （ｂ）キトサン以外の少なくとも１種の相容性あるヒド
ロコロイド物質、および （ｃｌ水。

その際前記組成物は皮膚の潰瘍に塗布されそしてそこに
留まることを可能にするため適当な初期粘廓を有する均
一なゲルであるが、前記組成物はシネレシスにより形成
されないしまたシネレシスをも示さない。

本発明の好ましい組成物は出願人に知られたいかなる他
の組成物またはドレッシングにも見出されない諸特性の
組合せを備えるものであり、それらの特性は抗菌活性（
寸なわら、殺菌および／または静菌的活性）およびｆｉ
ｌｌ　勺治癒能力（例えば、肉芽形成および／またはｆ
ｉｌｌ　（１閉塞）しこれらはおもにキトサンの存在の
おかげで与えられる］、並びにそれらの意図された用途
に適する粘度、および十分な量の創傷滲出液を吸収する
能力［これは共存するヒドロコロイド物質の存在により
与えられる１を含む。

本発明の好ましい組成物はゲル状の組成物であり、それ
が大きな空隙を示す傷（例えば、皮膚潰瘍）の中に充填
されることを、その傷がさかさまの位置にあるときでも
、可能にする粘度を有する。

それらの組成物は傷の中に留まり、その傷の中にあって
元のままの状態を維持し、そして（ｐに傷の部位から容
易に除かれる。

詳細な説明 本発明の創傷充填用組成物は、 （ａ）治癒を促進しおよび／または微生物の成長を抑制
するため有効最のキトサン、 （ｂ）キトサン以外の少なくとも１種の相容性あるヒド
ロコロイド物質、および （ｃ）水 を含み、その際組成物は皮膚の１１瘍に塗布され、そし
てそこに留まることを可能にするため適当な初期粘度を
有する均一なゲルであるが、前記組成物はシネレシスに
より形成されないしまたシネレシスをも示さない。

本発明の好ましい組成物は皮膚潰瘍に塗布され、そして
、そこに留まることを可能にするため適当な初期粘廓を
有する。その上、それはその製造、貯蔵、または使用の
間のいかなる時点においてもシネレシスを示さない。そ
れはかなりの吊の９Ｉ傷滲出液を創傷部位の不都合な乾
燥なしに吸収することを可能にするため適当な吸収能を
有する。またそれは創傷部位に抗菌活性および創傷治癒
能力を与える。

用語「創傷充填用組成物」とは、皮膚潰瘍内の空隙を実
質的に充填することのできるゲル状の組成物のことを言
う。そのような組成物は一般にそのＩｆｌｌｌ傷区域を
像区域るためドレッシング（例えば、包帯）で覆われる
。

用語「皮膚潰瘍」はここで用いられるとき、用語ｒ　ｆ
ｉｌ傷」と相互交換可能に使用され、そして例えば、じ
よく渣潰瘍またはうつ血性潰瘍によるように、表面組織
の触火を伴なう皮膚の開いた外傷または破損のことを言
う。

用語「シネレシス」はここで用いられるとき、血清から
の血餅の収縮のように、水相を伴なう収縮によるゲルの
形成、および／またはゲルの製造後時間の経過と共に起
るゲルの収縮、およびその結果起るゲルから水相の分離
を意味する。特に、ここで使用されるとき、この用語は
ｆＩＩＪ　ｌ充填用組成物がその意図された目的のため
もはや適当でなくなる程度にまでその組成物からの水相
の分離を意味する。シネレシスのため適当な試験法を後
記にさらに詳細に述べる。

用語「キトサン」はここで用いられるとき、本発明の組
成物に望ましい抗菌活性および創傷治癒能力の組合Ｕを
与えるすべての形のキチン、キトサン、および脱アセチ
ル化および／または解重合キチンを意味する。例えば、
Ｕ、Ｓ、Ｐａｔ、Ｎｏ、　４．３９４．３７３を参照さ
れたい。この開示は引用によりここに組込まれる。適当
な形のキトサンは、例えば、Ｐｒｏｔａｎ　Ｌａｂｏｒ
ａｔｏｒｉｅｓ、　Ｉｎｃ、　Ｒｅｄａ＋ｏｎｄ１４Ａ
から市販品が得られるが、あるいは例えば、Ａ。

Ｄｏｉａｒｄ　ａｎｄ　Ｈ，Ｒｉｎａｎｄｏ、　Ｉｎｔ
、　　Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｈａｃｒｏｍｏｌ、。

５　：　４９　（１９８３）に記載の方法により製造す
ることができる。好ましい形のキサンは水に容易に溶解
するもので、キトサンリンゴ酸塩とキトサングルタミン
酸塩のようなキトサンの塩を含むが、これらに限定され
ない。

キトサンは治癒を促進しおよび／または微生物の成長を
抑制するために有効である最終濃度で使用される。好ま
しくは約０．１％〜約１０％（組成物の重量に基づく重
量％）の最終濃度で使用される。特に好ましくはキトサ
ンは約０．５％〜約５％の濃度である。用語「創傷治治
」とはここで用いられるとき、肉芽形成組織が形成され
る速度および／または傷が閉塞する速度を増加させるキ
トサンの能力を意味する。

本発明の組成物はまた少なくとも１種のキトサン以外の
相容性あるヒドロコロイド物質をも含有する。用語「相
容性の」とはここで用いられるとき、溶液中に混合され
て所望の粘度を達成し、そしてシネレシスを示さない組
成物を生成づることのできるヒドロコロイド物質のこと
を意味する。

用語［ヒドロコロイド物質］とはここで用いられるとき
、水系においてキトサンと混合して、適当に吸収能のあ
る、すなわち、水を吸引することのできる能力を有し、
かつまたその意図された用途に適当な粘度を有するゲル
を形成することのできるポリマー成分（単独または複数
の）のことを意味する。用語「ゲル」および「ゲル状組
成物」はここで用いられるとき、そのような目的に適当
な粘度を有する組成物、例えば、へらで塗布され、そし
て皮膚潰瘍中に留まることを可能にする粘度を有する組
成物を意味する。用語「均一な」とは、不連続な液相ま
たは固相を含まないゲルのことを意味する。

ヒドロコロイド物質は便宜上ポリカチオン、ポリアニオ
ン、または中性のいずれかとして分類されることができ
る。例えば、何時係属出願のＩＪ、Ｓ、Ｓ、Ｎ、１８９
．６１４　（１９８８年５月３日出願）の開示を参照さ
れたい。この開示は引用によりここに組込まれる。水に
加えて、本発明の組成物はキト丈ン（それ自身はポリカ
チオンヒドロコロイド物質に分類されることができる）
、並びに少なくとも１種の他のヒドロコロイド物質、す
なわち、キトサン以外のポリカチオンヒドロコロイド物
質、またはポリアニオンまたは中性ヒドロコロイド物質
を含む。

適当な相容性ヒドロコロイド物質は、生体相容性、粘度
、吸収能、および湿った＃１匍組織への最小限の粘着力
のような特性の望ましい組合せを示す。適当な相容性ヒ
ドロコロイド物質は多糖ガムを含むがこれに限定されな
い。

好ましいヒドロコロイド物質は、溶液中でキトサンと直
接に混合されることのできるもので、すなわち、水溶液
中でキトサンと容易に結合されて、シネレシスを受けな
い組成物を結果として生成するものである。

好ましいヒトＯゲル物質の選択はしばしば物質自身の溶
液の粘度を評価することによりなされ得る。好ましいヒ
ドロコロイド物質は脱イオン水に１％（重石）の濃度で
溶解するものであり、かつまたその濃度において（調製
後２４時間そして２５℃において）少なくとも約１ポア
ズの粘度（「ブルックフィールド」粘度計を使用して測
定、後記実施例でさらに詳細に述べる）を示すものであ
る。

好ましい相容性ヒドロコロイド物質の例はローカストビ
ーンガム、カラヤガム、トラガカントガム、グアーガム
およびヒドロキシプロピル　グアー　（１−ＩＰグアー
）のようなグアーガム誘導体のような多糖ガムである。

ヒドロコロイド物質は単独でまたは他の化合物、例えば
、他のしドロコロイド物質と組合せて使用されることが
できる。ある種のヒドロコロイド物質、例えば、カラヤ
ガム、トラガカントガム、およびＨＰグアーガムは自己
凝集性を示すので、比較的高い濃度において、それらは
本発明の組成物に「粘質」の特徴を与える傾向があり、
それにより組成物の適用を困難にする。

そ°の他のヒドロコロイド物質（例えば、ローカストビ
ーンガム）は本発明の組成物に顆粒的軟度を与え、そし
て他のヒドロコロイドにより示される自己凝集性を減少
させることが判った。組成物はローカストビーンガムな
しで調製されることができるが、ローカストビーンガム
を含有する組成物は好まれ、そして特にカラヤガム、ト
ラガカントガム、および／またはＨＰグアーガムと組合
せてｑ−力ストガムを含む組成物が好まれる。

ヒドロコロイド物質は本発明の組成物中に所望の吸収能
と粘度を生じさせるため十分な合計量で存在する。好ま
しくは、ヒドロコロイド物質は約５％〜約２５％（最終
の組成物の重量に基づく重量％）の合計最終濃度で存在
し、そして特に組成物は約１０％〜約２０％〈重量）の
合計濃度のヒドロコロイド物質を含む組成物が好ましい
。

いろいろな任意の成分が本発明の組成物に含まれること
ができる。それらは、例えば、ポリプロピレングリコー
ル、グリセリン、およびその他の生理学的に許容される
低分子量（例えば、３，０００以下の分子量）のポリオ
ールぐある。そのような成分は、例えば、数種の組成物
の混和を容易にするため、下に横たわる組織のためドレ
ッシングの粘着を抑制するため、および／または組成物
の粘度を修正するために役立つことができる。

本発明の組成物はまた少量の他の成分、例えば、酸化防
止剤、脱臭剤、香料、抗菌剤およびその他の当業界にお
いて入手可能な薬学的活性薬剤も含むことができる。

本発明の組成物は、いろいろな方法を用いて、例えば、
混合して、製造されることができる。−殻内には、に１
ｒｋ−Ｏｔｈｉ＋ｅｒ　Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ　ｏ
ｆＣｈｅｍｉｃａｌ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、　　３ｄ
　ｅｄ、、　　Ｖｏｌ、１５、Ｘ１旧ｘｉｎｇ　ａｎｄ
　Ｂｌｅｎｄｉｎｇ“ｔｌＦｌ、６０４−６３７（１９
８１）を参照されたい。成分の添加順序は通常決定的に
重要ではないが、低剪断混合機によリグリセリンまたは
プロピレングリコールのような界面活性剤を、例えば、
組成物の重量に基づいて、約１％〜約２０％（重量）の
、そして好ましくは約３％〜約１０％の、最終濃度で添
加することはしばしば成分のより速やかな分散を得る助
けとなる。また低剪断混合機により、成分に水を増加し
て添加するとしばしば塊のできるのを最小になし、そし
てそれがまた総混合時間を短かくする。

本発明の組成物は類似の性質の組成物を滅菌するために
普通に用いられる方法（例えば、水系組成物を保持する
密閉容器中で過剰の圧力の蓄積を避けるように留意する
方法）に従って滅菌されることができる。好ましくは、
本発明の組成物はオートクレーブ中で「空気過圧」法に
より熱滅菌されるが、その場合に本発明の組成物はオー
トクレーブ滅菌条件に耐えることのできるヒートシール
されたホイル袋の中に詰められる。そのような袋は、例
えば、ポリエステル、ホイルおよび改質ポリプロピレン
から成る積層フィルムと説明されている、そしてにａｐ
ａｋ　Ｃｏｒｐ、、　Ｓｔ、Ｌｏｕｉｓ　Ｐａｒｋ、　
ＨＮから発売されている「トリラミネート」 （”Ｔｒｉｌａｍｉｎａｔｅ　″）から作られた袋であ
る。

そのような「空気過圧」システムは一般に水噴射冷却サ
イクルを含み、そして袋内部の圧力と袋外部の圧力との
圧力差を、オートクレーブ内の水蒸気圧が減じられると
き、小さくするために用いられる。空気過圧システムは
正常の水蒸気圧の上に約１　、７に９／ｃｍ２（５ＤＳ
ｉ　）のオートクレーブ室圧を保ち、かくして袋の破裂
を防ぐ。水噴射冷却サイクルは袋の内側の温度と圧力を
速やかに低下させ、そしてそれはまた冷却サイクルの間
に袋の破裂を防ぐ助けとなる。

ヒドロコロイド物質の１％溶液の粘度は、前記のように
ブルックフィールド粘度計の使用により測定されるのが
最も便利であるが、滅菌後の組成物の粘度は一般にブル
ックフィールド粘度計の使用により測定されるには高過
ぎる。しかしいろいろな適当な技術により測定すること
ができる。好ましくは粘度は、例えば、皮膚潰瘍に塗布
されかつそこに留まる性能について組成物を評価するこ
とにより、定性的に測られる。特に好ましくは、創傷が
逆様の位置、（例えば、患者の下側）にあるときでも組
成物がその傷に塗布されかつそこに留まることのできる
組成物である。この仕方では、組成物の適用の間に患者
の経験する不快感は最小になるであろう。

粘度はまた定量的に測定されることもできる。

好ましくは、滅菌された組成物の粘度は、後記の実施例
においてさらに詳しく述べるように、「レオメトリクス
・システムスｒｖ　」（Ｒｈｅｏｎ＋ｅｔｒｉｃｓＳｙ
ｓｔｅｇ＋ｓ　ＩＶ　）レオメータ−（Ｒｈｅｏｍｅｔ
ｒｉｃｓ、　Ｉｎｃ、　。

Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、　ＮＪ）のような平行板レオメ
ータ−を使用して、定常剪断粘度として測定される。

このようにして測定されるとき、本発明の組成物は、滅
菌（例えば、前記の空気過圧滅菌法による）の後に、約
３Ｘ１０４〜約２×１０５ポアズの初期粘度（すなわち
、創傷に適用する前に）を有する。好ましい組成物は約
５×１０４〜約１．５Ｘ１０５ポアズの粘度を有し、そ
して特に約６×１０４〜約１×１０５ポアズの粘度を有
する組成物が好まれる。

シネレシスは、あるゲルが本発明の組成物としてもはや
使用に適しなくなる程度までのゲルからの水相の外観的
分離として定性的に測定されるのが最も良いが、組成物
がシネレシスを受ける傾向の指示は後記の実施例におい
て述べられるようになされることができる。

吸収能は、例えば組成物の創傷滲出液を吸収する能力を
評価することにより、そしてそれを創傷部位の望ましか
らぬ乾燥を防ぐ組成物の能力と比較することにより定性
的に測定することもまたできる。同時に、組成物が滲出
液を吸収するとき、その元のままの状態を保ちかつそれ
により傷に留まる組成物自身の能力を考えることもまた
重要である。

吸収能の半定量的査定は一定量のゲルを風袋量を計った
瓶の底に置き、そしてその瓶の底の上にゲルを均等に広
げることにより行うことができる。

子牛の血清を加えてから瓶を密封し、そして室温に予定
された期間放置する。次に液をゲルの上から傾斜させて
除き、その内容物を秤量する。重囲の増加があればそれ
は吸収された血清によるものである。

本発明の適当な組成物は、１０ｇの子牛の血清を４ｇの
本発明の組成物と共に４時間インキュベーター内に保温
すると、その自重の約３０〜約１５０％を吸収する。

本発明の組成物は慣用の方法に従って包装されてから貯
蔵されることができる。好ましくは、そのような組成物
は、例えば注射器で、ホイル袋の中に充填され、その袋
はそれから熱シールされてから滅菌される。

滅菌の後組成物は従来の方法で皮ｉ潰瘍に適用されるこ
とができる。例えば、そのような組成物を収容している
袋の一隅を切除して、組成物を直接０１傷の中に絞り出
す。その際組成物は傷の中へ充填され、あるいは、例え
ば無菌のスパチュラまたはトング−ドレッサー（ｔｏｎ
（Ｊｔｌｅ　ｄｒｅｓｓｏｒ）で軽く叩いて塗り込まれ
ることができる。充填された創傷部位は次に保護用ドレ
ッシング、例えば、ガーゼまたはテープ、または好まし
くは現代の皮膚近似ドレッシング［例えば、■ｅｇａｄ
ｅｒｇａ銘柄のフィルムドレッシング（３Ｍ　　ｃｏｕ
ａｎｙ、　Ｓｔ、ＰａｕｌＨｉｎｅｓｏｔａ）　］によ
り被覆されてよい。

本発明の組成物は一般に数日の程度（例えば、２〜３日
）の間１１１　傷部位に留まることができ、その期間に
組成物は十分な串の滲出液を吸収してしまうこともある
から、新しい組成物と交換されなければならない。

本発明の好ましい組成物の特別の利点は、好ましい組成
物が完全な「栓」として創傷部位から取り除くことがで
きることであり、そしてまたそのような栓の除去の後に
残される残留物はすべて通例の方法、例えば、傷の洗浄
（例えば、３５ｄ注銅器により１９ゲージ針を通して手
圧の下に放出される液により及ぼされる圧力を用いる洗
浄）により容易に除去されることができることである。

一般には、Ｔ、１ｌｕｎｔ　ａｎｄ　Ｊ、Ｄｕｎｐｈｙ
、　ｅｄｓ、、　Ｄｌｌ、４０８−４１３、’　Ｆｕｎ
ｄａｍｅｎｔａｌ　ｏｆ　ＷｏｕｎｄＨａｎａ（ｌｅｌ
ｅｎｔ＃、ＡＤＩ）ＩｅｔＯｎ−Ｃ［１ｔｌｊｒｙ−Ｃ
ｒ０４ｔＳ、　ＮＹ、　１９７９を参照されたい。

本発明は次の実施例によりさらに説明されるが、これら
の実施例中に引用される特定の材料およびその値、並び
に条件および詳細事項、は本発明を不当に制限すると解
釈されてはならない。特に指示されなければ、すべての
けは組成物全体に比較された成分の重量％として表現さ
れている。

友−厘−１ 実施例１　創傷充填用ゲルの製造 水（１６８ｇ）をブレンダー（Ｗａｒｉｎｇ）に仕込ん
だ。プロピレングリコール（１０ｇ）、＊トザンリンゴ
酸ｆＡ（２９）　、ＨＰグアーガム（６ｇ）（ｆｌｉ−
Ｔｅｋ　Ｐｏｌｙｍｅｒｓ、　Ｉｎｃ、、　Ｌｏｕｉｓ
ｖｉｌｌｅ、にＹ）およびローカストビーンガム（１４
ｇ）（旧−ＴｅｋＰｏｌｙｍｅｒｓ）を加えた。その混
合物を滑らかな軟度が得られるまで（約１０分）ブレン
ドした。その結果得られたゲル状組成物を空気過圧法に
より１１８℃（２４５下）で５２分間、空気過圧機構を
備えつけたオートクレーブ中で、外観の劣化またはシネ
レシスなしに、滅菌した。

その結果生成した組成物はクリーム色の、濃厚な、そし
てペースト状のものであった。それは後記の実施例２に
述べるような平行板レオメータ−で測定されたとき、６
．２×１０４ポアズの定常剪断粘度と約４．８の生理学
的に許容されるｐＨを有していた。

実施例２　適当なヒドロコロイド物質の検定Ｊ３よびそ
れからのゲルの製造 第１表に列記されたヒドロコロイド物質は脱イオン水中
の１％（重量）溶液としてｇ４製され、そしてブルック
フィールド争モデルＬＶＴ粘度計（Ｂｒｏｏｋｆｉｃｌ
ｄ　ＥｎｏｉｎｅｅｒｉｎｇＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ
、　Ｉｎｃ、。

Ｓｔｏｕｇｈｔｏｎ、　ＨＡ）を使用し、３０　ｒｐｍ
および２３℃でブルックフィールド粘度について評価さ
れた。

それぞれのヒドロコロイド物質は多糖ガムであり、そし
てデキストラン（Ｐｈａｒｎ＋ａｃｉａ　Ｉｎｃ。

Ｐ＋ｓｅａｔａｗａｙ、　ＮＪ）　、およびローカスト
ビーンガムとＨＰグアーガム（旧−Ｔｅｋ　Ｐｏ１ｙｉ
ｅｒｓ　）以外は５ｉｕａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、
、　Ｓｔ　Ｌｏｕｉｓ、　８０から得られた。

このようにして調製されたとき約１ポアズより大きい粘
度を示す物質は次に後記のようにキトサンと混合される
ときのシネレシスの形跡について目視で検査されたが、
その結果もまた第１表に列記されている。

シネレシスは１２ｇの評価されるヒドロコロイドと６ｇ
のキトサンリンゴ酸塩を実験用プレンダ−（１４８ｒｉ
ｎ（１＞中で１８２ｇの脱イオン水と共に混合すること
により評価された。混合は滑らかな、よく分散したゲル
を得るまで約５分間継続された。

そのゲル（８ｇ）を１０ｄ！のＷ！閉された小瓶に移し
、そしてオーブンの中に３８℃（１００下）に３日装置
いた。それからゲルを水相の存在について目視で検査し
た。

本実施例の目的のために、１％溶液中で約１ボイズ以上
の粘度を有し、そして前記の条件下にキトサンと混合さ
れて組成物を形成するどき水相の目に見える形成を示さ
ない（すなわち、シネレシスを全く示さない）ヒドロコ
ロイド物質が第１表において検定され、そして後記のよ
うに使用された。一般に、本発明の適当な組成物は約１
０％またはそれより少ないシネレシスを示す（すなわち
、ゲルの元の重Ｍの約１０％以下が、３８℃で３日間の
後に水相として現われる）。好ましい組成物は約５％以
下のシネレシスを示し、そして約１％以下のシネレシス
を示す組成物は特に好まれる。

第　　１　　表 ヒドロコロイド物質　１％における粘度（ポアズ） ストラクス　　　　　　　不　溶 ダンマルグレードエ　　　不　溶 ポンチアナ　　　　　　　不　溶 エレミ　　　　　　　　　　不　溶 アスチツク　　　　　　　不　溶 ロジン　　　　　　　　　不　溶 ダンマルグレード■　　　不　溶 グアヤク　　　　　　　　不　溶 アクロイド　　　　　　　不　溶 デキストラン ガラティ アラビア 寒天 ０．０３ ０．０４２ ０．０３ カラジーナンタイブ■ ローカストビーン トラガカント カラヤ キサンタン カラジーナンタイプ■ ＨＰグアー グアー シネレシス あり なし なし なし あり あり なし なし 下の第２表に列記された成分を有する組成物は実施例１
に述べたように混合により［４された。

”ＰＰＧ“はポリプロピレングリコールを意味し、Ｕｎ
ｉｏｎ　Ｃａｒｂｉｄｅ　Ｃｏｒｐ、より得られたもの
である。

これらの組成物はそれから空気過圧法により１１８℃で
５２分間滅菌され、そして平行板レオ−メーターで次の
条件下に評価された。

試　　験：定常速度スィーブ 試験形状：平行板 間　　　　隙　：１．５ａｍ 直　　　径　：２５ｍ 測定筒滅菌時間＝０．３分 定常速度範囲：ｌＸ１０３〜１０．０８１−１チヤ一ト
レコーダー速度＝１α／分 チャートレコーダースパン：１ボルト のへ一？ＣＯ■の００寸のののＯ寸〜囚０へ％　　Ｃｏ
トＹ（ＯＣＯロトト唖Ｑ■口Ｑ■［Ｆ］■■Ｄｃｐ　　
　ｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏ。

ｃＬ−一一一一一一一一一一一一一一一一一〇− 半成１ ０寸　寸ＣＤｏ　ｗ　ｏ　ｏ　ｃｏ　ｏ　ｃ。

セー　　　　　　　　　豐−ｒ−へ　　　ＣすＣ−妄 α　−への寸０■トの■Ｏ−への寸わ■トの瓢　　　　
　　　　　　　　　　　　ｒｒｒｒｒつ、２２第２表の
結果から判るように、組成物はいろいろな種類、組合せ
および濃度のヒドロコロイド物質を使用して製造される
ことができ、またシネレシスを示すことなく広範囲の粘
度を有することができる。試料Ｎα１−３は創傷の充填
に使用するため適当なほど十分に粘稠でないこと、試料
ＮＱ４−８は適当な粘度の下の境界線上にあり、試料Ｎ
ａ９−１５は非常に適当であり、そして試料ＮＱ１６−
１８はそのような用途のための粘度の上の境界線上にあ
ることが観察された。

実施例３　　ＰＰＧの効果 実施例２の第２表、試料１１に記載されたような組成物
がＰＰＧを含みおよび含まずに調製された。その試験結
果は、下の第３表に示されるように、両試料共とも同様
な性能を有することを示す。

しかし、ＰＰＧの存在は組成物の混和作業の助けになる
ように見える。特に低剪断力の生産用混合機が使用され
る場合にその効果があるようである。

そのような混合機で混合する場合にＰＰＧが添加されな
ければ完全な混和には約１２時間がかかるのに、もしＰ
ＰＧが約５％の濃度に添加されるならば１時間以下の程
度しかかからない。

実施例４　抗菌効果 増加する間のキトサンを含有する組成物が、抗菌活性を
与えるためのキトサンの効果を測定するために、実施例
２に述べた方法で調製された。そのような組成物を市販
の６１傷充填用材料、［バード・アブソープション・ド
レッシングＪ（’″ＢａｒｄＡｂＳＯｒＤｔｉＯｎ　　
Ｄｒｅｓｓｉｎｇ”、発売元Ｃ，Ｒ，Ｂａｒｄ、　Ｉｎ
ｃ、。

Ｂｅｒｋｅｌｅｙ　Ｈｅ１ａｈｔｓ、　ＮＪ）と比較し
た。後者はその説明書の指示に従って調製された。

組成物は３％ＨＰグアーガム、７％ローカストビーンガ
ム、５％ＰＰＧ、および下の第４表記載の濃度のキトサ
ンリンゴ酸塩を含んで調製された。

各組成物の試料１ｇを無菌のフリットグラス製組織グラ
インダーの中に５ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　Ｆａｅｃ
ａ！ｉｓの細菌接種物３ｄと共に置き、そして混合して
粘稠な液を作った。１ｏｏ１１Ｉ！Ｊの試料を取り出し
て、９．９７の無菌食塩水で希釈した。次に培養板を［
Ｍ−エンテロコックス媒液Ｊ （“Ｈ−ＯｎｔＱｒＯＣＯＣＣＵＳ　ｍｅｄｉｕａ＋　
＃　、Ｂ１１　　ＢｅＣｔＯｎＤｉｃｋｉｎｓｏｎ、　
Ｃｏｃｋｅｙｓｖｉｌｌｅ、　８口）によりいろいろな
希釈度に調製し、そして３５℃で２４時間保温した。各
板の細胞数計測を次にごオドラン■オートマチック・コ
ロニー・カウンター（ＢｉｏｔｒａｎＡｕｔｏｍａｔ＋
ｃ　Ｃｏ１ｏｎｙ　ｃｏｕｎｔｅｒ　　Ｎｅｗ　Ｂｒｕ
ｎｓｗｉｃｋＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｃｏ、、　Ｉｎｃ
、、　Ｅｄｉｓｏｎ、　ＮＪ）を使用して測定した。最
初の接種物は約２．ｌＸ１０５コロニー形成単位（”Ｃ
ＦＵ″）／ｄ！であると測定された。それ故もし細胞数
が一定に留まれば（すなわち、細胞の複製または死滅が
な番）れば）各試料中に期待されるＣＦＵは約１．６ｘ
１０３ＣＦＵであったであろう。

第４表の結果は増加するキトサンリンゴ酸塩濃度の静菌
的および／または殺菌的効力を示す。試験された条件の
下では、細胞成長の静的水準はキトサンの０．５％濃度
で始まるように見えた。そして１０％の濃度はすべての
細胞成長を抑制するため十分であった。０．５％より少
ない濃度（例えば、約０．１％またはそれより下の濃度
）はその他の条件、またはその他の目的、例えば創傷の
治療、には効果があるかも知れない。そして１０％より
高い濃度（例えば、約１５％までの濃度）は適当に調製
されかつ使用されることができる。

Ｂａｒｄ！Ｊ品は静菌的または殺菌的効果のいずれをも
示さなかった。

第　　４　　表 キトサンリンゴ酸塩 （％） ０．１ ０、５ １．０ ５．０ １０．０ １５．０ 細　　胞　　数 （ｃＦＬＩ） １．９Ｘ１０１ ４．９Ｘ１０” ７．６Ｘ１０３ ２．０Ｘ１０３ １．８Ｘ１０６ 実施例５ 実施例２の試料１１に記載のようにｍ製された組成物を
豚の皮膚に実験的に発生させた０１傷を充填するために
用いた。この組成物は半透明な、石油ゼリー色のゲルで
あり、僅かな酵母のような臭いがあり、鈍い光沢、およ
び粗いまたは殆ど顆粒の外観を有している。それは触れ
るとある程度粘着性があり、そして指に僅かの湿った残
留物を残すが、それはある形に作られそしてその形を維
持することができる点で適合性がある。

残留物を、１９ゲージの針を有する３５ｃｃの注射器か
らの食塩水を使用して、簡単な洗浄により除去すること
を容易にした。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）（ａ）治癒を促進しおよび／または抗菌活性を与
   えるため有効量のキトサン、 （ｂ）キトサン以外の少なくとも１種の相容性あるヒド
   ロコロイド物質、および （ｃ）水 から成る創傷充填用組成物において、前記組成物は皮膚
   の潰瘍に塗布されそしてそこに留まることを可能にする
   ため適当な初期粘度を有する均一なゲルであるが、前記
   組成物はシネレシスにより形成されないしまたシネレシ
   スをも示さない、創傷充填用組成物。
2. （２）組成物は約３×１０＾４〜約２×１０＾５ポイズ
   の初期定常剪断粘度を有する、請求項（１）記載の組成
   物。
3. （３）キトサンは組成物の重量に基づき約０．１％〜約
   １０％（重量）の濃度で存在する、請求項（１）記載の
   組成物。
4. （４）ヒドロコロイド物質は組成物の重量に基づき約５
   〜約２５％（重量）の合計濃度で存在する、請求項（１
   ）記載の組成物。
5. （５）ヒドロコロイド物質は多糖ガムから成る、請求項
   （１）記載の組成物。
6. （６）多糖ガムはローカストビーンガム、カラヤガム、
   トラガカントガム、グアーガム、およびヒドロキシルプ
   ロピルガムから成る群より選択される、請求項（５）記
   載の組成物。
7. （７）組成物は創傷滲出液の吸収能を示す、請求項（１
   ）記載の組成物。
8. （８）組成物は、その重量の約３０％〜約５０％をその
   組成の実質的劣化を伴なわずに吸収することができる、
   請求項（７）記載の組成物。
9. （９）さらにポリプロピレングリコール、グリセリン、
   および低分子量ポリオールから成る群より選択される１
   種以上の補助剤を含む、請求項（１）記載の組成物。
10. （１０）請求項（１）記載の創傷充填用組成物を創傷に
    適用することから成る創傷を処置する方法。