JPH01503460A - Use of aldose reductase inhibitors to enhance insulin sensitivity in diabetes - Google Patents

Use of aldose reductase inhibitors to enhance insulin sensitivity in diabetes

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JPH01503460A
JPH01503460A JP63503190A JP50319088A JPH01503460A JP H01503460 A JPH01503460 A JP H01503460A JP 63503190 A JP63503190 A JP 63503190A JP 50319088 A JP50319088 A JP 50319088A JP H01503460 A JPH01503460 A JP H01503460A
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insulin
aldose reductase
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ヨーク、ビリー　エム・ジユニア
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アルコン　ラボラトリーズ、インコーポレイテツド
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。 (57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

【発明の詳細な説明】 糖尿病における、インシュリン感受性を増強させるためのアルドース還元酵素阻 害剤の使用発明の背景 本発明は糖尿病の治療の分野に関する。より詳細には、本発明はアルドース還元 酵素阻害活性を有する化合物（以下では「アルドース還元酵素阻害剤ｊと称する ）を使用して、糖尿病に伴う異常代射経路を是正することにより、インシュリン 感受性を増強および／または回復させることに関する。[Detailed description of the invention] Aldose reductase inhibition to enhance insulin sensitivity in diabetes. Background of the invention using harmful agents The present invention relates to the field of diabetes treatment. More specifically, the present invention provides aldose reduction Compounds with enzyme inhibitory activity (hereinafter referred to as "aldose reductase inhibitors") ) by correcting the abnormal alternative pathway associated with diabetes. Concerning enhancing and/or restoring sensitivity.

「糖尿病（ｌｉａｂｅｔｅｓ　ｍｅｌｌｉｔｕｓ）　Ｊという用語は、慢性高血 糟およびグリコースの毒性による副作用を記載するのに用いる。糖尿病には２種 の一般的分類群、すなわちインシュリン依存型（Ｉ型）と非インクニリン依存型 （■型）がある０本発明はＩ型と■型の糖尿病、特に■型の糖尿病の治療に関す るものである。``The term diabetes (diabetes mellitus) J refers to chronic hyperemia. Used to describe side effects due to lees and glycose toxicity. There are two types of diabetes. common taxonomic groups, namely insulin-dependent (type I) and non-insulin-dependent types (Type ■)0 This invention relates to the treatment of type I and type ■ diabetes, particularly type ■ diabetes. It is something that

上掲の糖尿病の分類は、疾病状態の際にインシュリンが演する役割に基づいてい る。１型糖尿病は一般にインシュリンの欠乏によって生じる。他方、■型糖尿病 に見られる糖尿病の症候群が単純なインシュリンの欠乏だけで生じるものでない ことは明らかである。この結論を裏づけでいるのは以下の観察、すなわち（］） 多くの■型糖尿病患者ではインシュリンの欠乏が見られないこと、および（２） インシュリンの分泌に障害があり、その結果インシュリンの欠乏をきたした■型 糖尿病患者においてでさえ、インシュリン抵抗性が高血糖状態の原因であること を示すことができることである。この点のさらなる背景については以下の文献を 挙げておく。The classification of diabetes listed above is based on the role that insulin plays during the disease state. Ru. Type 1 diabetes is generally caused by insulin deficiency. On the other hand, type diabetes The diabetic syndrome seen in patients is not caused solely by a simple insulin deficiency. That is clear. This conclusion is supported by the following observations: (]) Insulin deficiency is not observed in many patients with type ■ diabetes, and (2) Type ■ where there is a disorder in insulin secretion, resulting in insulin deficiency Insulin resistance is the cause of hyperglycemic conditions, even in diabetic patients It is important to be able to demonstrate the following. For further background on this point, see I'll list it.

リーベン（Ｒｅａｖｅｎ）ら、「非ケト−シス型糖尿病：インシニリンの欠乏か インシュリン抵抗性か（Ｎｏｎｋｅｔｏｔｉｃ　ｄｉａｂｅｔｅｓ　ｍｅｌｌｉ ｔｕｓ：　１ｎｓｕｌｉｎ　ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ　ｏｒ　１ｎｓｕｌｉｎ　ｒ ｅｓｉｓｔａｎｃｅ？　）　Ｊ　、アメリカ医学雑誌（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｊｏ ｕｒｎａｌ　ｏｆ　？１ｅｄｉｃｉｎｅ）　、第６０巻第８０頁（１９７６）； アルフォード（Ａｆｆｏｒｄ）ら、ｒ弱異常性の経ログルコース忍容力の重要性 および解釈（Ｔｈｅ　５１ｇｎ１ｆｉｃａｎｃｅ　ａｎｄ　１ｎｔｅｒｐｒｅｔ ａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｍ１ｌｄｌｙ　ａｂｎｏｒｍａｌ　ｏｒａｌ　ｇｌｉｃｏｓ ｅ　ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）」、ジアベトロギア（Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ）　 、第７巻第１７３頁（１９７１）：およびデフロンジ（Ｄｅ　Ｆｒｏｎｚｏ）ら 、「成人発症糖尿病におけるインシュリン感受性およびインシュリンの単球結合 性（ｌｎＳｕｌｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　ａｎｄ　１ｎｓｕｌｉｎ　ｂｉｎ ｄｉｎｇ　ｔｏ　ｗ＋ｏｎｏｃｙｔｅｓ　ｉｎ　ｍａｔｕｒｉｔｙ　−ｏｎｓｅ ｔ　ｄｉａｂｅｔｅｓ）　Ｊ　、Ｂ床研究雑誌（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃ１１ ｎｉｃａｌ　Ｉｎ−νｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）、第６３巻第９３９頁（１９７９ ）。Reaven et al., “Non-ketotic diabetes: inciniline deficiency? Insulin resistance? tus:　1nsulin　deficiency　or　1nsulin　r resistance? ) J, American Medical Journal Urnal of? 1edicine), Volume 60, Page 80 (1976); Afford et al., Importance of Oral Glucose Tolerance in R-Weak Abnormalities and interpretation (The 51gn1ficance and 1nterpret ation of m1ldly abnormal oral glicos ``e tolerance'', Diabetologia , Vol. 7, p. 173 (1971): and De Fronzo et al. , “Insulin sensitivity and monocyte binding of insulin in adult-onset diabetes. Sulinsensitivity and 1nsulin bin ding to w+onocytes in maturity -onse t diabetes) J, B bed research journal (Journal of C11 nical In-νestigation), Vol. 63, p. 939 (1979 ).

ｎ型糖尿病患者に伴うインシュリン抵抗性、およびその結果生じる高血垢は、頻 繁にインシュリンを注封することによつて一部回復できることが知られている。Insulin resistance and the resulting high blood plaque associated with Type N diabetes are frequently It is known that partial recovery can be achieved by frequently administering insulin.

ｎ型糖尿病患者におけるインシュリン受容体の機能が、持続的かつ厳格なカロリ ーおよび／または炭水化物制限、経口血糖降下剤による治療、インシュリン注射 、および／または体重減を生じる肉体運動によって変更可能であることも知られ ている。単独または組合せて行われるこれらの治療法（すなわちダイエツト、運 動、インシュリン、および／または経口血糖降下剤）では、全体としての正味の 効果は血中の糟を長時間にわたって低下させることにある。この効果は「誘発低 血糖」と呼ばれている。公知の治療上の低血糖誘発法、およびその結果生じるイ ンシュリン受容体の機能の変更に関するさらなる背景については以下の記事を挙 げておく、サバグ（Ｓａｖａｇ）ら、「糖尿病における、インシュリンおよびグ ルカゴン分泌異常、およびインシュリン受容体の結合異常のダイエツトによって 誘発された改善（Ｄｉｅｔ　１ｎｄｕｃｅｄ　ｉｎｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ　ｏｆ 　ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ　ｉｎ　１ｎｓｕｌｉｎａｎｄ　ｇｌｕｃａｇｏ ｎ　５ｅｃｒｅｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｉｎ　１ｎｓｕｌｉｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　 ｂｉｎｄｉｎｇ　１ｎｄｅｉａｂｅｔｅｓ　ｍｅｌｌｉｔｕｓ）　Ｊ　、１ｇ尿 病治療（Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｃａｒｅ）、第５巻第９９９−１００７頁（１９７ ９）；ベック−ニールセン（Ｂｅｃｋ−Ｎｉｅｌｓｅｎ）ら、「グリベンクラミ ドによる治療の後の肥満患者の治療の間の、インシュリン感受性および細胞での インシュリン結合の正常化（Ｎｏｒｍａｌｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｉｎ ５ｕｌｉｎ　５ｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｃｅｌｌｕｌａｒ　１ ｎｓｕｌｉｎ　ｂｉｎｄｉｎｇｄｕｒｉｎｇ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｏｂ ｅｓｅ　ｐａｔ−４ｅｎｔｓ　ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｗｉ ｈｔ　ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）　Ｊ　、アクタ・エンドクリノロジー（Ａ ｃｔａ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）　、第９０巻第１０３−１１２頁（１９ ７９）、ベック−ニールセンら、「肥満患者のグリベンクラミドによる治療後の 、増加したインシュリン感受性および細胞でのインシュリン結合（Ｉｎｃｒｅａ ｓｅｄ　１ｎｓｕｌｉｎ　５ｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　ａｎｄ　ｃｅｌｌｕａｒ　 １ｎｓｕｌｉｎ　ｂｉｎｄｉｎｇ　ｉｎ　ｏｂｅｓｅ　ｄｉａｂｅｔｅｓ　ｆｏ ｌｌｏｗｉｎｇｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｗｉｈｔ　ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ） 　」、アクタ・エンドクリノロジー（Ａｃｔａ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ） 、第９０巻第１０３−１１２頁（１９７９）；ベック−ニールセンら、「肥満愚 者のグリベンクラミドによる治療後の、増加したインシュリン感受性および細胞 でのインシュリン結合（Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　１ｎｓｕｌｉｎ　５ｅｎｓｉｔｉ ｖｉｔｙ　ａｎｄ　ｃｅｌｌｕｌａｒｉｎｓｕｌｉｎ　ｂｉｎｄｉｎｇ　ｉｎ　 ｏｂｅｓｅ　ｄｉａｂｅｔｅｓ　ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ　ｔｒｅａｔ＋ｎｅｒ＋ｔ 　ｗｉｔｈｇＨｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）　Ｊ　、アクタ・エンドクリノロジー、 第９０巻第４５１−４６２頁（１９７９）；リズカラ（Ｒ３ｚｋａｌｌａ）ら、 「■型糖尿病では短期間のインシュリン治療の後にインシュリン受容体が変化す る（Ｉｎｓｕｌｉｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｃｈａｎｇｅｓ　ｉｎ　ＴｙｐｅＩｌ 　ｄｉａｂｅｔｅｓａｆｔｅｒ　ｓｈｏｒｔ−ｔｅｒｍ　１ｎｓｕｌｉｎ　ｔｒ ｅａｔｍｅｎｔ）　Ｊ　、ホルモン仇討研究（Ｒｏｒｍ、　Ｍｅｔａｂｏｌ、　 Ｒｅｓ、）第１７巻第５１２−５１７頁（１９８５）；スカーレット（Ｓｃａｒ ｌｅｔ）ら、「インシュリン治療は■型糖尿病のインシュリン抵抗性を逆転させ る（Ｉｎｓｕｌｉｎ　ｔｒｅａｔ＋ｎｅｎｔ　ｒｅｖｅｒｓｅｓ　ｔｈｅ　１ｎ ｓｕｌｉｎ　ｒｅｓｉｓｔａｎｅ　ｏｆ　ＴｙｐｅＩＩ　ｄｉａｂｅｔｅｓ　ｍ ｅｌｌｉｔｕｓ）　」、糖尿病医療（Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｃａｒｅ）、第５巻第 ３５３−３６３頁（１９８２）；およびセリグ（Ｓｅｌｉｇ）、「正常男性にお ける長期間の運動の間の低血１ｉ　（Ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉａ　ｄｕｒｉｎｇ 　ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ　ｅｘｅｒｃｉｓｅ　ｉｎｎｏｒｍａｌ　ｍｅｎ）　Ｊ　 、内分泌学（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、第１９８３巻、第２０９−２１２ 頁（１９８３）。Insulin receptor function in patients with type N diabetes and/or carbohydrate restriction, treatment with oral hypoglycemic agents, and insulin injections. It is also known that it can be altered by physical exercise resulting in weight loss and/or weight loss. ing. These treatments, used alone or in combination (i.e. diet, exercise) (insulin, and/or oral hypoglycemic agents), the overall net The effect is to lower blood sludge over a long period of time. This effect is called “induced low It is called "blood sugar". Known methods of inducing therapeutic hypoglycemia and the resulting effects For further background on altering insulin receptor function, see the following articles: ``Insulin and insulin in diabetes'' Diet for abnormal lactic secretion and insulin receptor binding Diet of induced improvement Abnormalities in 1nsulinand glucago n 5 ecretion and in 1 nsulin receptor binding 1ndeiabetes mellitus) J, 1g urine Diabetes Care, Vol. 5, pp. 999-1007 (197 9); Beck-Nielsen et al., “Glibenclami Insulin sensitivity and cellular changes during treatment of obese patients after treatment with Normalization of insulin binding 5ulin 5 intensity and the cellular 1 nsulin binding during treatment of ob ese pat-4ents following treatment wi ht glibenclamide) J, Acta Endocrinology (A cta Endocrinology), Vol. 90, pp. 103-112 (19 79), Beck-Nielsen et al., “After treatment with glibenclamide in obese patients. , increased insulin sensitivity and insulin binding in cells (Increa sed 1 nsulin 5 sensitivity and celluar 1nsulin binding in obese diabetes fo (lowing treatment with glibenclamide) ", Acta Endocrinology 90, pp. 103-112 (1979); Beck-Nielsen et al. Increased insulin sensitivity and cellularity after treatment with glibenclamide in patients Increased insulin binding at vity and cellular insulin binding in obese diabetes following treat+ner+t withgHbenclamide) J, Acta Endocrinology, Vol. 90, pp. 451-462 (1979); Rzkalla et al. “In type diabetes, insulin receptors change after short-term insulin treatment. (Insulin receptor changes in Type Il 　diabetesafter　short-term　1nsulin　tr eatment) J, Hormone revenge research (Rorm, Metabol, Res, Vol. 17, pp. 512-517 (1985); Scarlet let) et al., “Insulin treatment reverses insulin resistance in type II diabetes. (Insulin treat+nent reverses the 1n Sulin resistane of Type II diabetes Diabetes Care, Volume 5 pp. 353-363 (1982); and Selig, “Normal Men Hypoglycemia during prolonged exercise prolonged exercise normal men) J , Endocrinology, Vol. 1983, No. 209-212 Page (1983).

いずれの理論にも拘束されるものではないが出願人の考えでは、低血糖を誘発す ると時間を経て■型糖尿病のインシュリン感受性が増大する。さらに、たとえば 高カロリーの食事および運動不足によりで誘発された高血糟の多くの例では、最 終的にインシュリン感受性が低下し、■型糖尿病が誘発されることになる。上述 の慢性過程は、不適切なライフスタイルと老齢化によって誘発されたグルコース の「セットポイント」の潜行性の変化であるとして説明することができる。■型 糖尿病に関連したインシュリン感受性の消失、および同時に生じるグルコース代 謝の変化の基礎となる生化学的機構には、ＮＡＤＰ）１とひきかえに行われる、 アルドース糟であるグルコースからソルビトールへのエネルギー的に高くつ←酵 素による転化が関与していると考えられる。このＮＡＤＰＨ補因子の消失によっ て、酸化グルタチオンから還元グルタチオンへの極めて動的な還元が実質的に抑 制される。還元グルタチオンは、標的細胞でのインシュリン受容体の正常な機能 の維持に関与していると考えられる。Although not bound by any theory, it is the applicant's belief that Over time, insulin sensitivity increases in type II diabetes. Furthermore, for example In many cases of hyperemia induced by a high-calorie diet and lack of exercise, most Eventually, insulin sensitivity decreases and type 2 diabetes is induced. mentioned above Chronic process of glucose deficiency induced by improper lifestyle and aging can be explained as an insidious change in the 'set point' of ■Type Diabetes-related loss of insulin sensitivity and concomitant glucose costs The biochemical mechanisms underlying changes in metabolism include Energy-efficient fermentation from glucose, an aldose residue, to sorbitol It is thought that conversion by elements is involved. This loss of NADPH cofactor causes As a result, the highly dynamic reduction of oxidized glutathione to reduced glutathione is substantially suppressed. be controlled. Reduced glutathione contributes to the normal functioning of insulin receptors in target cells. It is thought that it is involved in the maintenance of

グルコースに応答したインシュリンの放出が、ランゲルハンス島細胞のチオール の酸化還元状態と関連しており、還元グルタチオンがグルコースのインシュリン 放出誘発能力を増強することは従来から例証されている。ホールマン（Ｈａｌｌ ｍａｎ）ら、「チオールによるインシュリン放出の刺激（Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏ ｎ　ｏｆ　１ｎｓｕｌｉｎ　ｒｅｌｅａｓｅ　ｂｙ　ｔｈｉｏｌｓ）　Ｊ、（バ イオケム・バイオフイズ・アクタ（Ｂｉｏｃ−ｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａ ｃｔａ）　、第３９２巻第１０１−１０９頁（１９７５）；およびアモン（Ａｍ ｍｏｎ）ら、「システィン類領物質が、インビトロでのグルコース誘発性のイン シュリン放出を増強する（Ｃｙ−ｓｔｅｉｎｅ　ａｎａｌｏｇｕｅｓ　ｐｏｔｅ ｎｔｉａｔｅ　ｇｌｕｃｏｓｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ　１ｎｓｕｌｉｎ　ｒｅｌｅａ ｓｅｉｎ　ｖｉｔｒｏ）　Ｊ　、Ｆ’尿病（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）　、第３５巻第 １３９０−１３９６頁（１９８６）をそれぞれ参照されたい、糖尿病の隙の細胞 グルタチオンの代謝の変化が、また別の可逆なチオール−ジスルフィドによって 制御された代謝の変化をひき起こし、その結果細胞での糟新生の正味の増加が生 じることも提冥されている。チーグラー（Ｚｉｅｇｌｅｒ）、［代謝制御におけ る酵素チオールジスルフィドの可逆な酸化還元の役割（Ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｒｅｖ ｅｒｓｉｂｌｅ　ｏｘｉｄａｔｉｏｎ−ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｅｎｚｙｍ ｅ　ｔｈｉｏｌＪｉｓｕｌｆｉｄｅ　ｉｎ　ｍｅｔａｂｏｌｌｉｃ　ｒｅｇｕｌ ａｔｉｏｎ）」、アニュアル・レビユー・オフ゛・バイオケミストリー（Ａｎｎ ａ。The release of insulin in response to glucose is caused by the release of thiols in islets of Langerhans cells. It is related to the redox state of glucose, and reduced glutathione converts glucose into insulin. Enhancement of the ability to induce release has been previously demonstrated. Hallman et al., “Stimulation of insulin release by thiols” n of 1 nsulin release by thiols) J, (ba Bioc-hem, Biophys, A cta), Vol. 392, pp. 101-109 (1975); and Am mon) et al., “Cysteine-like substances inhibit glucose-induced inhibition in vitro. Enhances Cy-steine release (Cy-steine analogues pote) ntiate glucose-induced 1nsulin releasea sein vitro) J, F' Diabetes, Volume 35, No. Diabetic gap cells, see pages 1390-1396 (1986), respectively. Changes in glutathione metabolism are caused by another reversible thiol-disulfide. Causes controlled metabolic changes that result in a net increase in cell neoplasia It is also said that it is a curse. Ziegler, [in metabolic control] The reversible redox role of the enzyme thiol disulfide (Role of rev ersible oxidation-reduction of enzyme e thiol Jisulfide in metabolic regul ation), Annual Review of Biochemistry (Ann a.

Ｒｅｖ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、）、第５６巻第３０５−３２９頁（１９８４）を参 照されたい。Rev. Biochem, Vol. 56, pp. 305-329 (1984). I want to be illuminated.

発明の開示 本発明は、糖尿病にかかっている患者、又は糖尿病にかかりやすい素因を有する 患者に、１種以上のアルドース還元酵素阻害剤を投与することによって、標的組 織内でのインシュリン感受性を増強することに関する。アルドース還元酵素阻害 剤の適当な投与を行うと、インシュリン感受性の消失を防止および／または回復 することができる。このアルドース還元酵素阻害剤による治療の結果、標的細胞 のインシュリン受容体の正常な機能が増強されることによって、インシュリン抵 抗性が徐々に低下する。インシュリン受容体の機能に対するこの正の効果は、怒 染細胞の酸化還元状態の正常化（すなわち、ｉＢ胞円内酸化グルタチオンら還元 グルタチオンへの転化の正常化）の結果であると考えられる。さらに具体的には 、インシュリン受容体の怒受性の増大は、還元グルタチオンの細胞レベルでの増 大から直接帰結すると考えられる。Disclosure of invention The present invention is directed to patients suffering from diabetes or having a predisposition to diabetes. By administering to a patient one or more aldose reductase inhibitors, the target population is Concerning increasing insulin sensitivity within tissues. Aldose reductase inhibition Appropriate administration of drugs can prevent and/or restore insulin sensitivity. can do. As a result of treatment with this aldose reductase inhibitor, target cells Insulin resistance is enhanced by enhancing the normal function of insulin receptors in the body. resistance gradually decreases. This positive effect on insulin receptor function Normalization of the redox state of stained cells (i.e., reduction of oxidized glutathione in iB cells) This is thought to be the result of normalization of conversion to glutathione. More specifically , the increase in insulin receptor responsiveness is due to an increase in reduced glutathione at the cellular level. This is thought to be a direct consequence of the above.

出願人はいずれの理論にも拘束されるものではないが、上述のグルタチオン代謝 の正常化は、アルドース還元酵素阻害剤による異常代謝経路の遮断の間接的結果 であると考える。さらに詳細には、糖尿病にはアルドース糟であるグルコースが ＮＡＤＰＨによってソルビトールに転化されるという異常な代謝経路が関与して いると考えられる。ＮＡＤＰＨのこの消失は、酸化グルタチオンから還元グルタ チオンへの転化が低減することにより、インシュリン受容体で利用可能な還元グ ルタチオンの量が低減するというかたちで、細胞の酸化還元状態に影響する。還 元グルタチオンは、直接的または間接的に（たとえばトランスフェラーゼを介し て）インシュリン受容体を還元チオール状態に維持している。インシュリン受容 体の活性部位は、インシュリンとインシュリン受容体との間に混合ジスルフィド 結合または活性化複合体が形成するためには還元チオール状態である必要がある 。アルドース還元酵素阻害剤は、グルコース還元酵素、たとえばアルドース還元 酵素およびＬ−ヘキソネート脱水素酵素を阻害することによって、上述のＮＡＤ ＰＨの欠乏およびその結果性じる細胞での還元グルタチオンレベルおよびチオー ル還元電位の低下を防止し、それにより内因性と外因性の双方のインシュリンの インシュリン受容体部位への結合を促進する。Although Applicant is not bound by any theory, the above-mentioned glutathione metabolism normalization is an indirect result of blocking the abnormal metabolic pathway with aldose reductase inhibitors. I believe that. More specifically, diabetes is caused by glucose, which is an aldose. An abnormal metabolic pathway is involved in which it is converted to sorbitol by NADPH. It is thought that there are. This loss of NADPH is due to the conversion of oxidized glutathione to reduced glutathione. Reduced conversion to thiones reduces the availability of reduced glucose at the insulin receptor. It affects the redox status of the cell by reducing the amount of lutathione. return Ex-glutathione can be directly or indirectly (e.g. via transferases) ) maintains the insulin receptor in a reduced thiol state. insulin receptor The active site of the body is a mixed disulfide between insulin and the insulin receptor. Requires reduced thiol state for binding or activation complexes to form . Aldose reductase inhibitors inhibit glucose reductase, e.g. By inhibiting the enzyme and L-hexonate dehydrogenase, the NAD PH deficiency and the resulting reduced glutathione levels and thioreactivity in cells. prevents reduction of the reduction potential of both endogenous and exogenous insulin. Promotes binding to insulin receptor sites.

本発明の方法は、１型と■型の両方の糖尿病の治療、および■型糖尿病の回復お よび防止に用いることができ、治療上有効な量のアルドース還元酵素阻害剤を投 与する工程よりなる。アルドース還元酵素阻害剤の適切な投与を行うと、内因性 およ・び外因性インシュリンの作用が増強されることによって、Ｉ型および■型 糖尿病の患者の血中グルコースレベルが効果的に低減される。アルドース還元酵 素阻害剤のＩ型糖尿病患者への適切な投与の結果、正常な血中グルコースレベル の維持に必要なインシュリンの量を低減することができる。インシュリン治療を 受けている■型糖尿病愚者についても同様の結果が期待される。インシュリンと アルドース還元酵素阻害剤の組合せによる治療を受けている■型糖尿病患者では 、比較的短期間（たとえば数週間）のこの組合せによる治療の後はインシュリン の使用を停止し、その後はアルドース還元酵素阻害剤による治療のみを使用して 、正常な血中グルコースレベルを維持することができる。The method of the present invention can be used for the treatment of both type 1 and type 2 diabetes, and for the recovery and recovery of type 1 diabetes. administration of therapeutically effective amounts of aldose reductase inhibitors. It consists of the process of providing With proper administration of aldose reductase inhibitors, endogenous Type I and ■ type Blood glucose levels in diabetic patients are effectively reduced. Aldose reduction fermentation As a result of proper administration of this inhibitor to type I diabetic patients, normal blood glucose levels can reduce the amount of insulin required to maintain insulin treatment Similar results are expected for patients with type 2 diabetes who are undergoing treatment. insulin and In type II diabetic patients treated with a combination of aldose reductase inhibitors, , after a relatively short period (e.g., several weeks) of treatment with this combination, insulin is not recommended. and then using only aldose reductase inhibitor treatment. , can maintain normal blood glucose levels.

本発明は、■型糖尿病にかかりやすい素因を有する患者の発症を防止し、あるい は少なくとも遅延させる方法も提供する。■型糖尿病のＩ！ｎ床上の診断では、 空腹時の血中グルコースレベルが一般に血液１ｄｆ当り１４０ｍｇ以上である。The present invention prevents the onset of type 2 diabetes in patients who are predisposed to it, or also provides a way to at least delay it. ■Type I diabetes! In the on-bed diagnosis, Fasting blood glucose levels are generally greater than 140 mg/df of blood.

他方、空腹時の血中グルコースレベルが血液１ｄｆ当りｌｏｏ＋ｎｇ以上かつ１ ４０＋ｎｇ以下の患者はｒ高血糖」であると考えられる。臨床的な意味ではまだ 糖尿病ではないが、糖尿病にかかりやすい素因を有する一群の患者もさらに存在 する。このような愚者は「潜在性」または「化学的」糖尿病と称される０本発明 では、高血糟の患者と潜在的または化学的糖尿病であると認定することのできる 愚者の両方で、原因となる病状の進行を遅らせ、それによって愚者の病状が臨床 的に■型糖尿病患者であると診断される点まで進行するのを予防することができ る。このような予防、すなわち発症防止は、上述のようにして内因性インシュリ ンの作用を増強することによって防止することができる。On the other hand, if the fasting blood glucose level is loo+ng or more per 1 df of blood and 1 Patients with 40+ng or less are considered to have "rhyperglycemia." Not yet in a clinical sense There is also a further group of patients who do not have diabetes but have predispositions to diabetes. do. Such fools are referred to as ``subclinical'' or ``chemical'' diabetes. In this case, patients with hypertemia can be identified as having subclinical or chemical diabetes. In both cases, it slows down the progression of the underlying pathology, thereby preventing it from becoming clinical. can prevent the disease from progressing to the point where one is diagnosed with type 1 diabetes. Ru. Such prevention, that is, prevention of onset, is achieved by increasing endogenous insulin as described above. This can be prevented by enhancing the action of

発明の詳細な説明 本発明で用いることのできるアルドース還元酵素阻害剤は、インシニＩＪン感受 性を増強するのに治療上有効なアルドース還元酵素阻害活性を有し、ヒトおよび 他の哺乳類で使用するのに安全なアルドース還元酵素阻害活性を有する任意の化 合物である０本発明の方法で使用するのに特に適当なアルドース還元酵素阻害剤 は、本出願の譲受人に譲渡された米国特許第４，５３７，８９２号、４，４３６ ，７４５号、および第４，４３８，２７２号に開示されている。以下の特許には 、本発明で使用可能なアルドース還元酵素阻害剤のさらなる例が開示されている 。米国特許第３．８２１．３８３号、第４．１１７，２３０号、第４゜１３０． ７１４号、および第４．１８１，７２８号。上掲の特許の全内容を、本発明の明 細書に参考として組込むものである。以下の化合物が、特に好適なアルドース還 元酵素阻害剤である。Detailed description of the invention The aldose reductase inhibitor that can be used in the present invention is It has aldose reductase inhibitory activity that is therapeutically effective in enhancing sexual activity in humans and Any compound with aldose reductase inhibitory activity that is safe for use in other mammals. Aldose reductase inhibitors that are particularly suitable for use in the methods of the invention No. 4,537,892, 4,436, assigned to the assignee of this application. , No. 745, and No. 4,438,272. The following patents include , further examples of aldose reductase inhibitors that can be used in the present invention are disclosed. . U.S. Patent Nos. 3,821,383, 4,117,230, 4°130. No. 714, and No. 4.181,728. The entire contents of the above-mentioned patents are incorporated herein by reference. It is incorporated into the detailed documentation as a reference. The following compounds are particularly suitable aldose reducing compounds. It is a former enzyme inhibitor.

７．９−ジフルオロ−２−メチルスピロ（５ｕ−インデノ　［１゜２−ｂ］ピリ ジン−５，３７−ピロリジン）　−２７，５／　−ジオン ｂ。7.9-difluoro-2-methylspiro(5u-indeno[1°2-b]pyri gin-5,37-pyrrolidine)-27,5/-dione b.

７．９−ジフルオロ−２−メチルスピロ（５旦−インデノ　〔１゜２−ｂ］ピリ ジン−５，４′イミダゾリジン）−２’、５’−ジオン ２．７−ジフルオロ−４−メチルスピロ（９且−フルオレン−９，４′−イミダ ゾリジン）−２’、５’−ジオン７−フルオロ−２−メチルスピロ（５且−イン デノ　［１，２−ｂ］ピリジン−５，４′イミダゾリジン）−２’、５’−ジオ ン２、　７−シフルオロー４−メチルチオスピロ（９Ｈ−フルオレン−９，４’ −イミダゾリジン）−２’、５’−ジオンｆ。7.9-difluoro-2-methylspiro(5dan-indeno[1°2-b]pyri gin-5,4'imidazolidine)-2',5'-dione 2,7-difluoro-4-methylspiro(9and-fluorene-9,4'-imida Zolidine)-2',5'-dione 7-fluoro-2-methylspiro(5-yne Deno[1,2-b]pyridine-5,4'imidazolidine)-2',5'-dio 2, 7-cyfluorene-4-methylthiospiro (9H-fluorene-9,4' -imidazolidine)-2',5'-dione f.

７．９−ジフルオロ−２−メチルチオスピロ（５且−イデノ　［１，２−ｂ］ピ リジン−５，４′イミダゾリジン）−２’、５’−ジオン ２．５．フートリフルオロ−４−メチルスピロ（９ｆｌ−フルオレン−９，４′ −イミダプリジン）−２’、５’　−ジオンｈ。7.9-difluoro-2-methylthiospiro(5-ideno[1,2-b]pi Lysine-5,4'imidazolidine)-2',5'-dione 2.5. Futrifluoro-4-methylspiro (9fl-fluorene-9,4' -imidapridine)-2',5'-dione h.

２．５．７−）リフルオロ−４−メチルチオスピロ（９且−フルオレン−９，４ ′−イミダゾリジン）　２／、５／　−ジオン７−メチルチオスピロ（５Ｈ−イ デノ［１，２−ｂ］ピリジン−５，３′−ピロリジン）−２’、５’−ジオン２ ．７−ジフルオロスピロ（９ｆｌ−フルオレン−９，４′イミダｋ。2.5.7-)lifluoro-4-methylthiospiro(9and-fluorene-9,4 '-imidazolidine) 2/, 5/-dione 7-methylthiospiro (5H-i deno[1,2-b]pyridine-5,3'-pyrrolidine)-2',5'-dione 2 ．． 7-difluorospiro(9fl-fluorene-9,4' imidak.

２．７−ジフルオロスピロ（９且−フルオレン−９，５′−オキサゾリジン）− ２’、５’−ジオン ！。2.7-difluorospiro(9and-fluorene-9,5'-oxazolidine)- 2',5'-dione ! .

２．７−ジフルオロスピロ（９Ｈ−一フルオレンー９．３′−ピロ（Ｓ）−６− フルオロスピロ［クロマン−４，４′−イミダゾリジンコー２／、５／ジオン（ ツルビニル（ＳＯＲＢＩＮＩＬ　）　とも称される）；Ｎ−［ｒ５−）リフルオ ロメチル）−６−メドキシー１−ナフタレニルコチオキソメチル］−ｎ−メチル グリシン（トルレスタント（丁０ＬＲＥＳＴＡＴ　）　とも称される）；および Ｈ−フタルアジン−ニーイル される）。2.7-difluorospiro(9H-monofluorene-9.3'-pyro(S)-6- Fluorospiro[chroman-4,4'-imidazolidine 2/, 5/dione ( SORBINIL (also called SORBINIL); N-[r5-) refluor methyl)-6-medoxy1-naphthalenylkothioxomethyl]-n-methyl Glycine (also referred to as tolrestant); and H-phthalazine-neeyl ).

本発明では、糖尿病にかかっている愚者、および糖尿病にかかりやすい素因を有 する愚者を、インシュリン怒受性を増強するのに有効な量（すなわち「治療に有 効な」量）の１種以上のアルドース還元酵素阻害剤で治療する。アルドース還元 酵素阻害剤は、当業者が容易に理解できるような各種の投与形態および投与経絡 によって愚者に投与することができる．経口投与が一般に好ましいが、局所的投 与および注射による投与の方が場合によっては好ましい．投薬方法（すなわち量 および頻度）は、臨床医が愚者の物理的状態、および用いる薬剤組成物の作用期 間といった要因に基づいて決定する。The present invention targets people who have diabetes and those who are predisposed to diabetes. Insulin susceptibility (i.e., ``therapeutically effective dose'') treatment with one or more aldose reductase inhibitors (in effective amounts). Aldose reduction Enzyme inhibitors can be administered in a variety of dosage forms and routes as readily understood by those skilled in the art. can be administered to fools by Although oral administration is generally preferred, topical administration Administration by administration and injection is preferable in some cases. Dosing method (i.e. amount) (and frequency) are determined by the clinician based on the patient's physical condition and the duration of action of the drug composition used. The decision will be based on factors such as:

国際調査報告international search report

Claims (2)

【特許請求の範囲】[Claims] １．糖尿病患者のインシュリン感受性を増強させるにあたり、治療上有効な量の アルドース還元酵素阻害剤を患者に投与する方法。1. In enhancing insulin sensitivity in diabetic patients, therapeutically effective amounts of A method of administering an aldose reductase inhibitor to a patient. ２．ＩＩ型糖尿病にかかりやすい素因を有する患者の発症を防止または遅延させ るにあたり、治療上有効な量のアルドース還元酵素阻害剤を患者に投与する方法 。2. Preventing or delaying the onset of type II diabetes in patients predisposed to it A method for administering a therapeutically effective amount of an aldose reductase inhibitor to a patient .
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