JPH01501709A - カフェインの経鼻投与 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 カフェインの経鼻投与 本発明はカフェインを治療薬として単独で、あるいは、二以上の生理活性物質の うちの一つとして含有する経鼻用組成物中のカフェインの経鼻投与に関する。本 発明は°また、そうした処置を必要とする哺乳動物に対する鼻を経由するカフェ インの投与方法に関する。

カフェインは、中枢神経刺激剤であり、その治療作用については多く記述されて いるので詳細な検討を必要としない。それは単独で、また、他の生理活性化合物 、例えば鎮痛剤、を含有する様々な治療用混合物中で、利用してのカフェインの みならず、無毒で製薬学上許容され得、カフェイン様の作用を有するカフェイン の塩または誘導体ならばいずれも包含することを意味する。例えば、Ｔｈｅ　Ｍ ｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ、第９版、Ｍｅｒｃｋ　＆　Ｃｏ、、　Ｉｎｃ、　Ｒａｈ ｗａｙ。

Ｎ、　Ｊ、　（１９７６）　、　ｐｐ、　２０７−２０８のカフェイン塩、誘導 体及び混合物に関する説明を参照され度い。これらは本発明の組成物において有 用であることが判明し得る。しかしながら無水粉末ベースとしてのカフェインが 現在のところより好んで用いられるので、下記の個々のカフェイン量は無水ベー スのダで示す。

製薬学上許容され得る担体と共にカフェインを含有す１．２９８，６７０→明細 書は、カフェインを含有するチューインガム組成物を記している。種々の薬剤担 体や食品中に書に記述されている。米国特許第４，４６４．３７６号明細書にお いて５ｕｎｓｈｉｎｅらは、非催眠性／非ステロイド抗炎症剤、催眠性鎮痛剤、 あるいはこれら双方と共にカフェインを含有する製薬学的混合物を記している。

これらの特許のいずれも経鼻用組成物またはその使用については特記していない 。

通常、カフェインは錠剤、カプセル、エリキジール剤、懸濁液あるいはシロップ の経口処方により投与される。

しかしながらそうした経口処方は消化管から迅やかに吸収されず、短時間のうち に所望の高血中レベルが得られないことがしばしばある。所望物質（ｐｒｏｄｕ ｃｔ　）の中には吸収される前に***されるものもある。更にカフェインは胃粘 膜に対する刺激剤であることが知られている。

注射可能な溶液や懸濁液は、カフェインに使用されることはまれであるが、迅速 に高血中レベルを得るという点では、満足のいくものである。しかしその様な組 成物は通常医院や病院の外来の熟練した医療スタッフの監視下で投与されなけれ ばならない。多くの人は注射を嫌う。

カフェイン含有組成物を哺乳動物に対し新規鼻用組成物として投与することによ り現在最新の投与方法と比較しても低い服用量で全身的（ｓｙｓｔｅｍｉｃ　） 治療反応を引き出し、生物学的有効性（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ　）を 増加させ、血中レベルにおけるバラつきを減少させ、活性をより迅速に開始させ 、投与を容易にし且つ副作用をより少なくすることができ、有用であることがわ かった。

本発明の経鼻投与方法は、経口あるいは非経口投与よりも効果的でありその差は 有意である。ポケットや財布に入れて容易に携帯し得る点眼用容器、エアロゾル 、その他の加圧容器（ｐｒｅｓｓｕｒｉｚｅｄ　ｃｏｎｔａｉｎｅｒｓ　）やチ ューブの様な簡単で小型の容器を投与に使用することができる。カフェインはし ばしば、特に自動車やトランクの運転手が眠気を妨げる刺激剤として用いる。そ うした用途には活性が迅やかに開始することが明らかに重要である。

治療薬の経鼻投与は幾年も前から良く知られている。

例えば、米国特許第４，４２８，８８３号；第４　、２８４　、６４８号及び第 ４，３９４，３９０号明細書及びＰＣＴ出願国際公開番号Ｗ０８３　／　００２ ８６を参照。また、Ｈｕ　ｓ　ｓ　ａ　ｉ　ｎら、Ｊ、Ｐｈａｒｍ。

８ｃｉ、　：　６８　、　Ａ　８１１９６　（１９７９）　；　−灸９１２４０ 　（１９８０）及び６９　（１９８０）を参照。

哺乳動物、特にヒトへの特定治療薬の経鼻投与は既知であるが、そうした知識か ら全ての治療薬がこのルートによって有用に投与され得るものと必ずしも結論さ れるわけではない。事実、多くの薬は鼻を経由する方法では、有用に投与され得 ないことが示されてきた。それは、本発明の化合物が有用に経鼻投与され、より 高い生物学的有効性（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ　）と維持されｔ、：、 ａｍ的血中ｖベルを達成し得ることの示唆にはならないことは確かである。

例えばＺａｔｕｃｈｉｎｉｎらは「女性及び男性避紙薬としてのＬＦＩＲＨペプ チドＪ　（ＬＨＲＨＰｅｐｔｉｄｅｓ　ａｓ　Ｆｅｍａｌｅ　ａｎｄＭａｌｅ　 Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅｓ　）　Ｈａｒｐｅｒ　＆　Ｒｏｗ、　Ｐｕｂｌｉ ｓｈｅｒｓ（１９７６）の中で、ＬＨＲＨペプチドは鼻内投与した場合効果はあ るが、非経口投与の場合よりもはるかに高い服用量を必要とすることを報告した 。

ＣｈｉｌｄｒｅｙとＥｓ５ｅｘは、イヌにおいて、ＩＷ９のニコチンの注射の際 直ちに、しかも顕著な昇圧反応（ｐｒｅｓｓｏｒｒｅｓｐｏｎｓｅ　）があるが 、同量またはそれを上回る量のニコチンをイヌまたはネコの副鼻１１　（５ｉｎ ｕｓ　）に注射した際には極くわずかの効果が見られたかあるいは全く効果がな かったことを報告した。Ａｒｃｈ、　Ｏｌｏｌａｒｙｎｇｏｌ、、上ユ５６４　 （１９３１）。

Ｈｕ　ｓ　ｓ　ａ　ｉ　ｎらは、ペプチドは鼻粘膜からは少量しか吸収されない と結論した。％Ｔｒａｎｓｎａｓａｌ　Ｓｙｓｔｅｍｉｃ　Ｍｅｄｉｃａ−ｔｉ ｏｎｓ　’Ｙ、　Ｗ、　Ｃｈｉｅｎ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ　５ｃｉｅｎｃｅ　Ｐ ｕｂｌｉｓｈｅｒｓ。

１９８５　、　ｐ１２１以下ｐ１２２を参照。

本発明は、いずれも鼻粘膜を通じた効果的な量のカフェインの治療的投与を可能 にする経鼻投与の為に特に処方されたゲル、スプレー、滴量薬として投与される 溶液を包含するカフェイン含有組成物を提供する。

更に詳細には、本発明の組成物は、鼻投与の為のものであり、治療上効果的な量 のカフェインを含有する。それらは選択されたｐＨに緩衝液によって調整され得 る等張水溶液、懸濁液、または粘性組成物として供すれば便利である。粘性組成 物は、ゲル、ローション、軟膏、クリーム等々の形状にし得、典型的には、粘度 が約２５００乃至６５００　ＣｐＳとなる様に十分量の濃化剤を含有する。

もつとも１０，０ＯＯｃｐｓにも達するより粘度の高い組成物を使用しても良い 。粘度２５００乃至５０００　ｃｐｓを有する組成物がより好ましい。なぜなら ばこの範囲を越えると投与するのがより困難になるからである。

液体スプレーや滴量薬は通常、ゲルその他の粘性組成物よりも調製が容易である 。加うるにそれらは特に多重投与（ｍｕｌｔｉ　−ｄｏｓｅ　）の場合、投与が 幾分便利である。

一方、粘性組成物は、本発明の実施においてはるかに、より好ましい。なぜなら ば鼻粘膜との接触期間をより長くする為に適切な粘度の範囲にそれらを処方し得 、従って、所望の結果を得る為に必要な、服用単位（ｄｏｓａｇｅｕｎｉｔ　） 当たりのカフェイン量を減らすことができるからである。

本発明のカフェインはｐＨが４乃至６であれば最も効果的に嚢膜を通じて吸収さ れる。しかしながら組成物のｐＨは３から７の幅があっても良い。ｐＨは、生理 学的に許容され得る緩衝液によって適切に維持される。酢酸、リン酸、フタル酸 またはホウ酸塩緩衝液が適している。

便利でしかも経済的であることがら酢散塩緩衝液が好ましい。

カフェイン濃度は処置の行われる条件、患者の年令、サイズ、その他立会う医師 あるいは獣医部によって容易に評価され得る要因によって多少異なる。他の生理 活性物質が存在する場合は、治療上効果的なカフェインの量には幾分変化があり 得る。しかしながら、一般九は、バルク（ｂｕｌｋ　）であるいは単位服用形態 で本発明の組成物は、選択された薬剤を約２５乃至２ｏｏｏｍＶ−の濃度で含む のが典型的である。服用単位（ｄｏｓａｇｅ　ｕｎｉｔ　）の体積は典型的には 約０．０５乃至０．３１Ｒ１である。

組成物の所望の等優性は塩化ナトリウムまたは他の製薬学的に許容され得る、デ キストロース、ホウ酸、酒石酸ナトリウム、プロピレングリコールその他の無機 あるいは有機の溶質といった薬剤によって得ることができる６ナトリウムイオン を含有する緩衝液には塩化ナトリウムが特に好ましい。

組成物の粘度は、治療学士許容し得る濃化剤を用いて、選択されたレベルに維持 することができる。容易且つ経済的入手し得、取り扱いが簡単であることから、 メチルセルロースがより好ましい。他の適切な濃化剤には、例えば、キサンタン ガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロビルセルロース、カルボマ ー（ｃａｒｂｏ　ｍｅｒ　）等々が包含される。濃化剤の好ましい濃度は、選択 された試薬によって異なる。重要な点は、選択された粘度を達成する量を使用す ることである。粘性組成物は、通常、そうした濃化剤を添加することによって溶 液から調製される。

本発明の範囲内において好ましい組成物は、粘膜の乾燥を凪止し刺激を防止する 湿潤剤を含有する。治療学士許容され得る種々の湿潤剤のうちいずれも使用され 得、それには例えばソルビトール（５ｏｒｂｉｔｏｎｌ　）プロピレングリフー ルまたはグリセロールが含まれる。濃化剤に関する様に濃度は、選択された薬剤 によって異なる。もつとも、これらの薬剤の存否またはそれらの濃度は本発明の 本質的特徴ではない。

嚢膜を通じた吸収の増大は治療学士許容し得る表面活性剤の使用によって達成さ れる。これら治療用組成物に対して典型的に有用な表面活性剤は、ツイーン８０ 、ポリオキシル４０ステアレート、ポリオキシエチレン５０ステアレート及びオ クトキシノールといった様な無水ソルビトールの脂肪酸部分エステルのポリオキ シエチレン誘導体を包含する。通常の濃度は、総重量に対し１％乃至１０％であ る。

治療学士許容され得る防腐剤が一般に組成物の保存期間を増す為に用いられる。

種々の防腐剤、例えば、パラベア　チ）ｌ　ｏサール、クロロブタノールまたは 塩化ベンザルコニウムも使用され得るが、ベンジルアルコールが適している。防 腐剤の適切な濃度は、選択された薬剤によって多少の差があり得るが、総重量に 対し、０．０２％乃至２％である。

当業者らは、組成物の構成成分には、活性薬剤（ａｃｔｉｖｅａｃｒｅｎｔ　） 　Ｖ　ｅＪ　１　イｋ　蛍　ａ　Ｖ　Ｘ　？Ｅ　叔ｋ　すｒ　東　σ’ｒ　ｆＺ 　Ｊｌ　七７　’Ｋ　ｈ　すＦｌ÷　→１ばならないことをＲ識するであろう。

このことは化学及び製薬学の原理に精通する者には何ら問題を提示しないか、あ るいは標準的テキストの参照や簡単な実験によって容易に問題を回避し得る。

本発明の組成物には、カフェインと共に他の治療用活性薬剤を含有させても良い 。これらＫは、例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、７アナ七チンといっ た様な鎮痛剤、抗炎症剤及び解熱剤（ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ　ａｇｅｎｔｓ　 ）あるいはその他通常カフェインと共に使用される治療薬が含まれる。組成物が 鎮痛を目的とする場合は、それらはコディン、プロポキシフェン、オキシフトン またはその他の麻酔鎮痛剤を含有し得る。その他の有用な組合せ治療は、５ｕｎ ｓｈｉｎｅらの上記特許に記されたものを包含する。これらは、例えば、ナプロ キセン、フェノプロフェン、インドプロフェン、ジフルニザール、インドメタシ ンまたはメツアミン駿（ｍｅｆａｍｍｉｃ　ａｃｉｄ　）といった様な非−ステ ロイド系抗炎症剤を包含する。前述の特許において指摘されている様にカフェイ ンは抗炎症剤の活性を増幅する。具体例から判る様にカフェインが必ずしも本発 明組成物における主要な治療用活性剤であるわけではない。

本発明の治療上効果的な組成物は、一般的に受け入れられている方法に従い、成 分を混合することにより調製される。例えば、選択された構成成分をブレ／グー または他の標準的装置によって単に混合して濃縮混合物を得、次いでそれを最終 的な濃度及び粘度に水または濃化剤の添加により調整し得る。

本発明の典型的な組成物は１０〇−当たり以下の構成成分を含有する： ペンジルアルコール、ＮＦ−１，５０＋ｄ塩化ナトリウム、ＮＳＰ　−Ｑ、Ｓ。

メチルセルロース、ＵＳ　Ｆ　（４００ｃｐＳ）　２−００　ｇｍ酢酸、ＮＦ− ｑ、Ｓ 酢酸ナトリウム（無水、Ｕ　Ｓ　Ｐ　）　ｑ、ｓソＡ／ビトール５ｏｌｎ、　、 　Ｕ　Ｓ　Ｐ　−５，００ｍｌカフェイン　］−２２０ｇ ｍ精製水−Ｑ、５１００ｍ／ 最大限の吸収と最小限の局所刺激を確保する為、ｐＨと等優性（ｔｏｎｉｃｉｔ ｙ　）は適宜（ｑ、ｓ、　）とする。それらは、カフェインの濃度やその用いら れる形状、例えば、フリーベース、塩、水和物等の要因に依存する。

以下の非限定的具体例は例示としてのみ呈示され、本発明の限定としては考える べきではない。これらに対する明白なバリエーションがその思想、範囲から逸脱 することなく、可能である。

具体例１ 以下の組成物は表示された成分を混合することにより調製される。

フェニルマーキュリツクアセテ−）　ＮＦ　Ｏ，００２９ホウ酸　ＮＦｑ−５・ メチルセルローｘ（４０００ｃｐｓ）ＵＳＰ　２−０００９酢酸　ＮＦ　ｑ、ｓ 。

酢酸ナトリウム（無水）　Ｕ　Ｓ　Ｐ　ｑ、Ｓ。

／　！Ｊ　七す７　Ｕ　Ｓ　Ｐ　５．０００　ｔｄｍカフェイン　ＺＯ９ 精製水　Ｕ　Ｓ　Ｐ　ｑ、ｓ、１００．０００　ｙｄ塩化ペンザルフニウム　Ｎ 　Ｆ　Ｏ，０２０９塩化カリウム　ｔｒ　ｓ　ｐ　ｑ、ｓ。

ヒトｏ＃シｘｆルセルｏ−ス（３５００−４０００ｃｐｓ）ＮＦ　１．０００　 ９酢酸　Ｎ　Ｆ　ｑ、ｓ。

酢酸ナトリウム（無水）ＵＳＰ　ｑ、ｓ。

プロピレングリコール　Ｕ　Ｓ　Ｐ　５．０００　ｍカフェイン　２０．０　ｇ ｉｓ水　Ｕ　Ｓ　Ｐ　ｑ、ｓ、１００．０００　＋ｄチメロザー＃　ＵＳＰ　０ ．００２９ デキストロース　Ｕ　Ｓ　Ｐ　ｑ、Ｓ。

ポリンにヘ−）　８０　ＵＳＰ　１０．０００９メチｘ七ルｏ　、Ｘ（４０００ ｃｐｓ　）　Ｕ　Ｓ　Ｐ　１．３３９酢酸　Ｎ　Ｆ　ｑ、ｓ。

酢酸ナトリウム（無水）　Ｕ　Ｓ　Ｐ　ｑ、Ｓ。

グリ七り：ｙ　ＵＳＦ　５．０００− カフェイン　５．０９ 精製水　ｑ、ｓ、１００．０００　ｔｄメチルパラベン　Ｎ　Ｆ　Ｏ，０２０９ プロピルパラベン　Ｎ　Ｆ　Ｏ，０１０９塩化ナトリウム　Ｕ　Ｓ　Ｐ　０．８ ２０９キサンタンガム　Ｎ　Ｆ　１０００９ 酢酸　Ｎ　Ｆ　Ｏ，１００９ 酢酸ナトリウム（無水）　Ｕ　Ｓ　Ｐ　０．２７０９プロピレングリフール　Ｕ 　Ｓ　Ｆ　５．０００９カフエイン　２１）　９ 精製水　ｑ、ｓ、１００．０００　ｍｌチメロザール　Ｕ　Ｓ　Ｐ　０．００２ ９デキストロース　Ｕ　Ｓ　Ｐ　ｑ−５゜ポリソルベー）　８０　ＵＳＰ　１ｏ 、ｏｏｏｇメチルセルロース（４０００ｃｐｓ）　ＵＳＰ　１．３３９酢酸　Ｎ 　Ｆ　ｑ−ｓ・ 酢酸ナトリウム（無水）ＵＳＰ　ｑ、ｓ。

グリセリン　Ｕ　Ｓ　Ｆ　５．０００　ｍカフェイン　１０９ アスピリン　５．０９ 精製水　ｑ、ｓ、１００．０００　ｄ メチルパラベン　Ｎ　Ｆ　Ｏ，０２０９プロピルパラベン　ＮＦ　Ｏ，０１（１ 塩化ナトリウム　Ｕ　Ｓ　Ｐ　０．８２０９キサンタンガム　Ｎ　Ｆ　１００　 ｇ 酢酸　ＮＦ　Ｏ，１０（１ 酢酸ナトリウム（無水）　Ｕ　Ｓ　Ｐ　０．２７０９プロピレングリフール　Ｕ 　Ｓ　Ｐ　５．０００９カフエイン　４．０ｇ コディン　１．０ｇ 精製水　ｑ、ｓ、１００．０００　ｍｌチメロザール　Ｕ　Ｓ　Ｐ　０．００２ ９デキストロース　Ｕ　Ｓ　Ｐ　ｑ、ｓ。

ポリソルベート　８０　Ｕ　Ｓ　Ｐ　１０．０００メチルセルロース（４０００ ｃｐｓ　）　Ｕ　Ｓ　Ｆ　１．３３９酢酸　Ｎ　Ｆ　ｑ、ｓ。

酢酸ナトリウム（無水）　Ｕ　Ｓ　Ｐ　ｑ、ｓ。

グリセリン　Ｕ　Ｓ　Ｆ　５．０００　ｍカフェイン　１．０９ アスピリン　３ｇ ア七トドアミノフェン　１．５ｇ サリチルアミド　２ｇ メチルパラベン　Ｎ　Ｆ　Ｏ，０２０９プロピルパラベン　ＮＦ　Ｏ，０１０ｇ 塩化ナトリウム　Ｕ　Ｓ　Ｐ　０．８２０９キサンタンガム　Ｎ　Ｆ　１０００ ９ 酢酸　Ｎ　Ｆ　０．１００９ 酢酸ナトリウム（無水）　Ｕ　Ｓ　Ｐ　５．０００９カフエイン　１０９ インドメタシン　１．０９ 精製水　ｑ、ｓ、ｉｏｏ、ｏｏｏ　ａｄ上記の全ての組成物の粘度は上で定義し た粘度の範囲内である。溶液は濃化剤を除外して調製される。

手　続　補　正　書（自発） 昭和６３年１０月１’ｉ　日

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. １．全身的治療反応を引き出す為に効果的な量のカフェインから成り、上記カフ ェインがｐＨ３乃至７の等張緩衝水溶液中に存在している、経鼻投与の為の治療 用組成物。
2. ２．粘度が約２５００乃至６５００ｃｐｓとなるために十分量の治療学上許容さ れ得る濃化剤を含有する、請求項第１項の治療用組成物。
3. ３．ｐＨ約３乃至７の等張緩衝水溶液中に２５乃至２０００ｍｇ／ｍｌのカフェ インを含有する服用単位の形態による経鼻投与の為の治療用組成物。
4. ４．粘度が約２５００乃至６５００ｃｐｓとなるために十分量の治療学上許容さ れ得る濃化剤を含有する請求項第３項の治療用組成物。
5. ５．生理的に活性な薬剤を更に含有する請求項第１項または２項の治療用組成物 。
6. ６．生理的に活性な薬剤を更に含有する請求項第３項または４項の治療用組成物 。
7. ７．全身的な治療反応を引き出す為に効果的な量のカフェインを含有する組成物 の経鼻投与から成り、上記カフェインがｐＨ約３乃至７の等張緩衝水溶液中に存 在している、カフエインを用いた治療を必要とする哺乳動物の治療方法。
8. ８．粘度が約２５００乃至６５００ｃｐｓとなるために、組成物が十分量の治療 学的に許容され得る濃化剤を含有する請求項第７項における方法。
9. ９．ｐＨ約３乃至７の等張緩衝水溶液中に２５乃至２０００ｍｇ／ｍｌのカフエ イγを含有する組成物を服用単位の形態で経鼻投与することから成る、カフエイ ンを用いた治療を必要とする哺乳動物の治療方法。
10. １０．粘度が約２５００乃至６５００ｃｐｓとなるために十分量の治療学的に許 容され得る濃化剤を含有する請求項第９項における方法。
11. １１．組成物が生理的に活性な薬剤を更に含有する請求項第７項または８項にお ける方法。
12. １２．組成物が生理的に活性な薬剤を更に含有する請求項第９項または１０項に おける方法。