JPH0148259B2 - - Google Patents

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JPH0148259B2
JPH0148259B2 JP56050535A JP5053581A JPH0148259B2 JP H0148259 B2 JPH0148259 B2 JP H0148259B2 JP 56050535 A JP56050535 A JP 56050535A JP 5053581 A JP5053581 A JP 5053581A JP H0148259 B2 JPH0148259 B2 JP H0148259B2
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JP
Japan
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multiplet
formula
piperidinylmethyl
cis
phenoxy
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Application number
JP56050535A
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Japanese (ja)
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JPS57165348A (en
Inventor
Takeo Shibata
Toshihisa Itaya
Nobuaki Yamagoshi
Shigeru Kurata
Naoyuki Koizumi
Masao Taruya
Hideki Sakuma
Kunihiro Konishi
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Aska Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Teikoku Hormone Manufacturing Co Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]

本発明は新規なアルキルベンゼン誘導体に関
し、さらに詳しくは、下記式（） 式中、R1及びR2はそれぞれ独立に低級アルキ
ル基を表わすか、或いはR1及びR2はこれらが結
合している窒素原子と一緒になつて１−ピロリジ
ニル、１−ピペリジニル又は１−パーヒドロアゼ
ピニル基を表わし；R3は水素原子又は低級アル
キル基を表わし； Ｑは−CH＝CH−又は−Ｃ≡Ｃ−を表わし； R4は水素原子、置換基を有していてもよい低
級アルキル基［ここで、置換基はヒドロキシル
基、低級アルコキシル基、低級アルカノイルオキ
シ基又はベンゾイルオキシ紐である］、フエニル
基又はピリジル基を表わし；ｍは０又は１であ
り；ｎは１〜４の整数である、但し、基 The present invention relates to a novel alkylbenzene derivative, more specifically, the following formula () In the formula, R 1 and R 2 each independently represent a lower alkyl group, or R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are bonded represent 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl or 1-per Represents a hydroazepinyl group; R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group; Q represents -CH=CH- or -C≡C-; R 4 represents a hydrogen atom, even if it has a substituent represents a lower alkyl group [wherein the substituent is a hydroxyl group, a lower alkoxyl group, a lower alkanoyloxy group or a benzoyloxy group], a phenyl group or a pyridyl group; m is 0 or 1; n is 1 to is an integer of 4, provided that the base

【式】はアミ ノアルキル基に対してメタ−又はパラ−位に結合
しており、Ｑが−Ｃ≡Ｃ−である場合にはｍはｌ
を表わすものとする、 の化合物又はその塩に関する。 上記式（）の化合物及びその塩は優れた胃酸
分泌抑制作用を示し、抗潰瘍剤の有効成分として
有用である。 ところで胃又は十二指腸に潰瘍が生ずる１つの
大きな要因は胃酸の異常に多量の分泌であり、こ
れに対処するための従来の抗潰瘍剤は、胃酸を中
和する作用をもつものと、抗コリン作用をもつも
のとに大別される。ところが胃酸を中和するタイ
プのものは持続性に乏しく効果も弱く、また、抗
コリン作用をもつタイプのものは副作用が強く望
ましくない。 一方、胃酸の分泌はヒスタミンH2受容体を介
して刺激されることが既に知られており、最近、
このヒスタミンH2受容体拮抗作用を有する新規
なタイプの胃酸分泌抑制剤が開発され、いくつか
提案されている［例えば、特公昭53−24422号公
報、特公昭56−1309号公報、特開昭53−18557号
公報、特開昭53−149936号公報、特開昭56−8352
号公報等参照］。 本発明により提供される上記式（）の化合物
は、アミノアルキルベンゼン誘導体の該アミノア
ルキル基に対しメタ−又はパラ−位に結合する脂
肪鎖中に不飽和結合（−CH＝CH−又は−Ｃ≡
Ｃ−）を有する点で特徴的な、従来の文献に未載
の新規な化合物であり、ヒスタミンH2受容体拮
抗作用にもとづく優れた胃酸分泌抑制作用を有
し、新しいタイプの抗潰瘍剤として有用な化合物
である。 本明細書において用いる「低級」なる語は、こ
の語が付された化合物又は基が６個以下、好まし
くは４個以下の炭素原子を有していることを意味
する。 「低級アルキル基」は直鎖状又は分岐鎖状のい
ずれであつてもよく、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
sec−ブチル、tert−ブチル基等が挙げられ、「低
級アルカノイルオキシ基」は低級アルキル部分が
上記の意味を有する低級アルキルカルボニルオキ
シ基であり、例えばアセチルオキシ、プロピオニ
ルオキシ基等が包含され、また、「低級アルコキ
シ基」は低級アルキル部分が上記の意味を有する
低級アルキルオキシ基であり、例えばメトキシ、
エトキシ、プロポキシ基等が挙げられる。 上記式（）において基[Formula] is bonded to the aminoalkyl group in the meta- or para-position, and when Q is -C≡C-, m is l
Relating to a compound or a salt thereof, which represents The compound of the above formula () and its salt exhibit excellent gastric acid secretion suppressing action and are useful as active ingredients of anti-ulcer agents. By the way, one of the major causes of ulcers in the stomach or duodenum is the secretion of abnormally large amounts of gastric acid, and the conventional anti-ulcer drugs to deal with this are those that have the effect of neutralizing gastric acid and those that have anticholinergic effects. It is broadly divided into those with . However, the type that neutralizes gastric acid is short-lasting and weakly effective, and the type that has anticholinergic effects has strong side effects and is undesirable. On the other hand, it is already known that gastric acid secretion is stimulated via histamine H2 receptors, and recently,
A new type of gastric acid secretion inhibitor that has this histamine H2 receptor antagonistic effect has been developed, and several proposals have been made [for example, Japanese Patent Publication No. 53-24422, Japanese Patent Publication No. 56-1309, 53-18557, JP 53-149936, JP 56-8352
Please refer to the publication number, etc.] The compound of the above formula () provided by the present invention has an unsaturated bond (-CH=CH- or -C≡
C-), which has not been described in previous literature, has an excellent gastric acid secretion suppressing effect based on histamine H2 receptor antagonism, and is being used as a new type of anti-ulcer agent. It is a useful compound. The term "lower" as used herein means that the compound or group to which this term is attached has no more than 6 carbon atoms, preferably no more than 4 carbon atoms. The "lower alkyl group" may be linear or branched, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl,
sec-butyl, tert-butyl groups, etc., and "lower alkanoyloxy group" is a lower alkylcarbonyloxy group in which the lower alkyl moiety has the above meaning, and includes, for example, acetyloxy, propionyloxy group, etc. , "lower alkoxy group" is a lower alkyloxy group in which the lower alkyl moiety has the above meaning, such as methoxy,
Examples include ethoxy and propoxy groups. In the above formula (), the group

【式】として好 適なものとしては[Formula] As suitable

【式】又は[Formula] or

【式】が挙げられ、またR3としては水素 原子又はメチル基が挙げられる。 他方、R4によつて表わされる基の好適具体例
としては、水素原子、メチル、エチル、ヒドロキ
シメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、
エトキシメチル、メトキシエチル、アセトキシメ
チル、アセトキシエチル、プロピオニルオキシメ
チル、ベンゾイルオキシメチル、フエニル、ピリ
ジル基等を挙げることができる。 さらに、式（）における不飽和結合Ｑは−
CH＝CH−及び−Ｃ≡Ｃ−のいずれかであるこ
とができ、特に前者の−CH＝CH−が好ましい。
この二重結合の各炭素原子上に１個ずつ存在する
水素原子は互にシス[Formula] is mentioned, and R 3 is a hydrogen atom or a methyl group. On the other hand, preferred specific examples of the group represented by R 4 include hydrogen atom, methyl, ethyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, methoxymethyl,
Examples include ethoxymethyl, methoxyethyl, acetoxymethyl, acetoxyethyl, propionyloxymethyl, benzoyloxymethyl, phenyl, and pyridyl groups. Furthermore, the unsaturated bond Q in formula () is −
It can be either CH=CH- or -C≡C-, with the former -CH=CH- being particularly preferred.
The hydrogen atoms present on each carbon atom of this double bond are mutually cis

【式】又はトランス[Formula] or transformer

【式】のいずれの立体配置をとつてもよ い。 なお、前記式（）においてｍは０又は１であ
り且つｎは１〜４の整数であるが、両者の和（ｍ
＋ｎ）は２〜４の範囲内にあるのが望ましい。 本発明により提供される前記式（）の化合物
の代表例としては、後記実施例に掲げたもののほ
かに次のものを挙げることができる。 Ｎ−［４−（３−ジメチルアミノメチルフエノキ
シ）trans−２−ブテニル］アセトキシアセトア
ミド、 Ｎ−［４−［３−（１−ピロリジニルメチル）フ
エノキシ］−cis−２−ブテニル］プロピオンアミ
ド、 Ｎ−［４−［４−（１−ピロリジニルメチル）フ
エノキシ］−cis−２−ブテニル］ヒドロキシアセ
トアミド、 Ｎ−［４−［４−（１−ピロリジニルメチル）フ
エニル］−trans−３−ブテニル］ベンズアミド、 Ｎ−［４−［３−［１−（１−ピロリジニル）エチ
ル］フエノキシ］trans−２−ブテニル］アセト
アミド、 Ｎ−［４−［３−［１−（１−ピロリジニル）エチ
ル］フエニル］−cis−３−ブテニル］ヒドロキシ
アセトアミド、 Ｎ−［４−［３−［１−（１−ピロリジニル）エチ
ル］フエノキシ］−２−ブチニル］ホルムアミド、 Ｎ−［４−［３−［１−（１−ピロリジニル）エチ
ル］フエノキシ］−cis−２ブテニル］イソニコチ
ンアミド、 Ｎ−［４−［４−［１−（１−ピロリジニル）エチ
ル］フエノキシ−cis−２−ブテニル］アセトキ
シアセトアミド、 Ｎ−［４−［３−（１−ピペリジニルメチル）フ
エノキシ］−trans−２−ブテニル］エトキシアセ
トアミド、 Ｎ−［４−［３−（１−ピペリジニルメチル）フ
エノキシ］−trans−２−ブテニル］プロピオニル
オキシアセトアミド、 Ｎ−［５−［３−（１−ピペリジニルメチル）フ
エノキシ］−cis−３−ペンテニル］アセトアミ
ド、 Ｎ−［６−［３−（１−ピペリジニルメチル）フ
エノキシ］−cis−４−ヘキセニル］ヒドロキシル
アセトアミド、 Ｎ−［４−［３−（１−ピペリジニルメチル）フ
エノキシ］−２−ブチニル］アセトキシアセトア
ミド、 Ｎ−［４−［４−（１−ピペリジニルメチル）フ
エニル］−cis−３−ブテニル］エトキシアセトア
ミド、 Ｎ−［４−［３−（１−ピペリジニル）エチル］
フエノキシ］−cis−２−ブテニル］アセトアミ
ド、 Ｎ−（３−ヒドロキプロピオニル）−４［３−［１
−（１−ピペリジニル）エチル｝フエニル］−
trans−３−ブテニルアミン、 Ｎ−［４−［３−［１−（１−ピペリジニル）プロ
ピル］フエノキシ］−trans−２−ブテニル］アセ
トキシアセトアミド、 Ｎ−［４−［３−（１−パーヒドロアゼピニルメ
チル）フエノキシ］−trans−２−ブテニル］−ヒ
ドロキシアセトアミド、 Ｎ−［４−［３−（１−パーヒドロアゼピニルメ
チル）フエニル］−cis−３−ブテニル］アセトア
ミド、 Ｎ−［４−［３−［１−（１−パーヒドロアゼピニ
ル）エチル］フエノキシ］−cis−２−ブテニルホ
ルムアミド等。 本発明によれば、前記式（）の化合物の塩も
また提供される。かかる塩の例としては、塩化水
素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機
酸、及び酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、
酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との
酸付加塩が挙げられ、中でも、薬理学的に許容し
得る塩が適している。 本発明に従えば、前記式（）の化合物又はそ
の塩は、 (a) 式 式中、R1、R2、R3、Ｑ、ｍ及びｎは前記の
意味を有する、 の化合物又はその反応性誘導体を式 R4−COOH （） 式中、R4は前記の意味を有する、 のカルボン酸又はその反応性誘導体と反応させ
るか、 (b) 前記式（）において、R3が水素原子を表
わし、ｍがｌである場合の化合物を得るため、
下記式（） 式中、X1はハロゲン原子を表わし、R4、Ｑ
及びｎは前記の意味を有する、 の化合物を前記式（）すなわち、式 式中、R1、R2は前記の意味を有する、 の化合物と反応させることにより製造すること
ができる。 上記方法(a)によれば、前記式（）のアミン化
合物又はその反応性誘導体が、式（）のカルボ
ン酸又はその反応性誘導体によりアミド化され
る。 本アミド化反応において一方の出発原料として
用いられる式（）のアミン化合物の反応性誘導
体としては、ペプチド化学の分野においてアミド
化反応を行なうに際してアミノ基の活性化に使用
されているものはいずれも使用可能であり、例え
ば次のものが挙げられる。 (i) イソシアネート（又はイソチオシアネート） Ｅ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（又はＳ） （−１） (ii) フオスフアゾ化合物 Ｅ−Ｎ＝Ｐ−NH−Ｅ （−２−１） 又は (iii) フオスフオロアミダイド化合物 (iv) フオスフオロアミデート化合物 Ｏ＝Ｐ（NH−Ｅ）3 （−４−１） 又は 上記式中、Ｅは を表わし、R5及びR6は同一もしくは相異なり、
各々アルキル基、アリール基又はアラルキル基を
表わすか、或いはR5とR6は一緒になつてアルキ
レン基又はｏ−フエニレン基を表わす。 一方、上記アミド化反応において他方の出発原
料として用いられる式（）のカルボン酸はそれ
自体公知の化合物であり、またその反応性誘導体
としては、ペプチド化学の分野においてアミド化
反応を行なうに際しカルボキシル基の活性化に使
用されているものはいずれも使用可能であり、例
えば次のものが挙げられる。 (i) 酸ハライド R4−COX2 （−１） (ii) エステル R4−COOR7 （−２） (iii) （混合）酸無水物 R4−COOR8 （−３） (iv) 活性アミド R4−COR9 （−４） (v) 酸アジド R4−CON3 （−５） 上記式中、X2はハロゲン原子を表わし、R7は
低級アルキル基又は活性エステル残基（例えば、
−CH2CN、[Formula] may have any configuration. In addition, in the above formula (), m is 0 or 1, and n is an integer from 1 to 4, but the sum of both (m
+n) is preferably within the range of 2 to 4. Representative examples of the compound of formula () provided by the present invention include the following in addition to those listed in the Examples below. N-[4-(3-dimethylaminomethylphenoxy)trans-2-butenyl]acetoxyacetamide, N-[4-[3-(1-pyrrolidinylmethyl)phenoxy]-cis-2-butenyl]propion Amide, N-[4-[4-(1-pyrrolidinylmethyl)phenoxy]-cis-2-butenyl]hydroxyacetamide, N-[4-[4-(1-pyrrolidinylmethyl)phenyl]-trans -3-butenyl]benzamide, N-[4-[3-[1-(1-pyrrolidinyl)ethyl]phenoxy]trans-2-butenyl]acetamide, N-[4-[3-[1-(1-pyrrolidinyl) ) ethyl]phenyl]-cis-3-butenyl]hydroxyacetamide, N-[4-[3-[1-(1-pyrrolidinyl)ethyl]phenoxy]-2-butynyl]formamide, N-[4-[3- [1-(1-pyrrolidinyl)ethyl]phenoxy]-cis-2-butenyl]isonicotinamide, N-[4-[4-[1-(1-pyrrolidinyl)ethyl]phenoxy-cis-2-butenyl]acetoxyacetamide , N-[4-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]-trans-2-butenyl]ethoxyacetamide, N-[4-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]-trans- 2-Butenyl]propionyloxyacetamide, N-[5-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]-cis-3-pentenyl]acetamide, N-[6-[3-(1-piperidinylmethyl) ) phenoxy]-cis-4-hexenyl]hydroxylacetamide, N-[4-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]-2-butynyl]acetoxyacetamide, N-[4-[4-(1- piperidinylmethyl)phenyl]-cis-3-butenyl]ethoxyacetamide, N-[4-[3-(1-piperidinyl)ethyl]
phenoxy]-cis-2-butenyl]acetamide, N-(3-hydroxypropionyl)-4[3-[1
-(1-piperidinyl)ethyl}phenyl]-
trans-3-butenylamine, N-[4-[3-[1-(1-piperidinyl)propyl]phenoxy]-trans-2-butenyl]acetoxyacetamide, N-[4-[3-(1-perhydroase) Phenylmethyl)phenoxy]-trans-2-butenyl]-hydroxyacetamide, N-[4-[3-(1-perhydroazepinylmethyl)phenyl]-cis-3-butenyl]acetamide, N-[4 -[3-[1-(1-perhydroazepinyl)ethyl]phenoxy]-cis-2-butenylformamide and the like. According to the invention, salts of the compounds of formula () above are also provided. Examples of such salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and acetic acid, propionic acid, lactic acid, citric acid,
Examples include acid addition salts with organic acids such as tartaric acid and p-toluenesulfonic acid, among which pharmacologically acceptable salts are suitable. According to the present invention, the compound of the formula () or a salt thereof has the formula (a) A compound of the formula R 4 -COOH () in which R 1 , R 2 , R 3 , Q, m and n have the meanings given above, or a reactive derivative thereof is represented by the formula R 4 -COOH (), where R 4 has the meanings given above. , or a reactive derivative thereof, or (b) to obtain a compound of the above formula () in which R 3 represents a hydrogen atom and m is l,
The following formula () In the formula, X 1 represents a halogen atom, R 4 , Q
and n have the above meanings, a compound of the above formula (), i.e., the formula In the formula, R 1 and R 2 have the above-mentioned meanings, and can be produced by reacting with the compound. According to the above method (a), the amine compound of the formula () or a reactive derivative thereof is amidated with the carboxylic acid of the formula () or a reactive derivative thereof. The reactive derivatives of the amine compound of formula () used as one of the starting materials in this amidation reaction include all those used for activating amino groups in the amidation reaction in the field of peptide chemistry. Examples of possible uses include: (i) Isocyanate (or isothiocyanate) E-N=C=O (or S) (-1) (ii) Phosphazo compound E-N=P-NH-E (-2-1) or (iii) Phosphoramidide compound (iv) Phosfluoramidate compound O=P(NH-E) 3 (-4-1) or In the above formula, E is , R 5 and R 6 are the same or different,
Each represents an alkyl, aryl or aralkyl group, or R 5 and R 6 together represent an alkylene or o-phenylene group. On the other hand, the carboxylic acid of formula () used as the other starting material in the above amidation reaction is a known compound per se, and its reactive derivatives are used in the field of peptide chemistry to carry out the carboxyl group when carrying out the amidation reaction. Any of those used for activation can be used, including the following: (i) Acid halide R 4 -COX 2 (-1) (ii) Ester R 4 -COOR 7 (-2) (iii) (Mixed) acid anhydride R 4 -COOR 8 (-3) (iv) Activated amide R 4 −COR 9 (−4) (v) Acid azide R 4 −CON 3 (−5) In the above formula, X 2 represents a halogen atom, and R 7 represents a lower alkyl group or an active ester residue (e.g.
−CH2CN ,

【式】【formula】

【式】等）を表わし、、R8は基−CO −R4、[Formula] etc.), R 8 is a group -CO -R 4 ,

【式】（式中、R5及びR6は前記の意味を 有する）又は低級アルキルオキシカルボニル基を
表わし、R9は置換又は未置換の１−イミダゾリ
ル又は１−ピラゾリル基を表わし、R4は前記の
意味を有する。 式（）のアミン化合物又はその反応性誘導体
と式（）のカルボン酸又はその反応性誘導体と
のアミド化反応はそれ自体公知の種々の方法に従
つて行なうことができる。 例えば、該アミド化は式（）のアミン化合物
と式（）のカルボン酸との直接縮合により行な
うことができる。反応は無溶媒の状態で行なうこ
ともできるが、一般に不活性有機溶媒中、例えば
ベンゼン、トルエン、キシレンの如き芳香族炭化
水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメ
トキシエタン、ダイグライムの如きエーテル類；
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドの
如きアミド類；ジクロロメタン、クロロホルムの
如きハロゲン化炭化水素類；ジメチルスルホキシ
ドなどの中で行なうのが好ましい。反応温度及び
圧力に特に制約はなく、使用する原料物質等に応
じて広範に変化させることができるが、通常反応
温度は約０℃乃至反応混合物の還流温度、好まし
くは室温乃至200℃であり、圧力は有利には常圧
である。また、反応は必要に応じて、縮合剤の存
在下に実施することができ、使用し得る縮合剤と
しては、例えばルイス酸、特に四塩化硅素、トリ
クロロフエニルシラン及び四塩化チタン等、Ｎ−
エチル−N′−ジエチルアミノプロピルカルボジ
イミド、Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド等；トリアリールフオスフインとジスルフイ
ドとの組合せ；アンバーライトIR−120等の強酸
性イオン交換樹脂が挙げられる。 また、本発明によるアミド化は、前記式（）
のアミン化合物の前述した如き反応性誘導体と前
記式（）の遊離カルボン酸との間で、或いは前
記式（）の遊離アミン化合物と前記式（）の
カルボン酸の前述した如き反応性誘導体との間で
行なうこともできる。本アミド化もまた、必要に
応じて溶媒を用いずに行なうこともできるが、通
常上記した如き不活性有機溶媒又は高沸点のアル
コール類（例えばエチレングリコール、グリセリ
ン等）中で行なうのが有利である。反応温度及び
圧力は臨界的ではないが、通常反応温度として
は、約−20℃乃至反応混合物の還流温度、好まし
くは０℃乃至180℃であり、圧力は有利には常圧
である。 上記アミド化反応において、式（）のアミン
化合物又はその反応性誘導体に対する式（）の
カルボン酸又はその反応性誘導体の使用量は臨界
的ではなく、用いる該アミド化剤の種類に応じて
広範に変えうるが、一般には、式（）の化合物
又はその誘導体１モル当り式（）のカルボン酸
又はその反応性誘導体を少なくとも１モル、好ま
しくは１〜10モル、さらに好ましくは１〜２モル
の範囲で使用するのが有利である。 前記方法(b)によれば、前記式（）の化合物を
前記式（）の化合物と反応させることにより、
前記式（）においてR3が水素原子を表わし、
ｍが１である場合の化合物を製造することができ
る。 前記式（）の化合物と前記式（）の化合物
との反応は、通常、不活性有機溶媒中、例えばエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
の如きエーテル類；ベンゼン、トルエンの如き芳
香族炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミドの如きアミド類；ジメチルスルホ
キシド等の中において、好ましくは脱酸剤の存在
下に行なうことができる。 用いうる脱酸剤としては、例えば、トリエチル
アミン、トリメチルアミンの如き脂肪族第三級ア
ミン類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムの如き無機塩基類等
が挙げられ、これらは上記式（）の化合物１モ
ル当り約１〜約５当量の割合で使用することが好
ましい。 上記反応において、式（）の化合物は、式
（）の化合物１モル当り、一般に１〜10モル、
好ましくは１〜４モルの範囲内で使用するのが有
利である。 反応温度及び圧力は臨界的ではなく、使用する
原料物質、溶媒等に応じて広範に変えるこができ
るが、通常、反応温度は約０℃乃至混合物の還流
温度、好ましくは室温乃至反応混合物の還流温度
の範囲内であり、反応圧力は常圧で充分である。 上記反応(a)において出発原料として使用される
前記式（）の化合物又はその塩は、新規な化合
物であり、ｍが０である場合の式（）の化合
物、すなわち下記式（−ａ） 式中、R1、R2、R3及びｎは前記の意味を有す
る、 の化合物は、例えば下記式（） 式中、R1、R2及びR3は前記の意味を有する、 の化合物を下記式（） 式中、X3はハロゲン原子を表わし、ｎは前記
の意味を有する、 の化合物と反応させ、得られる下記式（） 式中、R1、R2、R3及びｎは前記の意味を有す
る、 の化合物をヒドラジン分解に付することにより製
造することができる。 上記式（）の化合物と式（）の化合物との
反応はそれ自体公知のウイチツヒ（Wittig）反応
によつて行なうことができ、またかくして得られ
る上記式（）の化合物からのフタロイル基の離
脱はそれ自体公知のヒドラジン分解法によつて行
なうことができる。 かくして、上記式（−ａ）において二重結合
部分の水素原子が互いにシス−配位をもつ化合物
が得られる。 他方、上記式（−ａ）において二重結合部分
の水素原子が互いにトランスに配位した化合物
は、例えば下記の反応式に示す経路によつて合成
することができる。 上記式中、R1、R2、R3、X3及びｎは前記の意
味を有し、R10は低級アルキル基を表わし、X4は
ハロゲン原子を表わし、M1は水素原子又はアル
カリ金属を表わす。 上記反応式において、式（）の化合物と式
（）の化合物の反応はそれ自体公知のウイチツ
ヒ反応に従つて行なうことができ、得られる式
（）の化合物をそれ自体公知のエステル化法に
従い、式R10OHのアルコール又はそのエステル
形成性反応性誘導体と反応させることにより上記
式（XI）のエステルに変える。次いでこの式
（XI）のエステルを例えばリチウムアルミニウム
ハイドライド、ｔ−ブトキシリチウムアルミニウ
ムハイドライド等の錯金属水素化物を用い、それ
自体公知の方法で還元し、該エステルを式（XII）
のアルコールに変え、得られる式（XII）のアルコ
ールを例えばチオニルハライド、スルフリルハラ
イド、五ハロゲン化燐、三ハロゲン化燐等のハロ
ゲン化剤で処理して上記式（）の化合物を生
成せしめる。 生成した式（）の化合物は次いでフタルイ
ミド又はそのアルカリ金属と、フタルイミドを用
いる場合には水素化アルカリ金属の存在下に、ジ
メチルスルホキシド中で反応させて式（）
の化合物を製造し、次いでそれをそれ自体公知の
ヒドラジン分解に付すことにより、トランス体の
式（−ａ）の化合物が得られる。 なお、前記式（−ａ）においてR3が水素原
子を表わす場合の化合物（トランス体）は下記の
反応式に従つて合成することもできる。その反応
条件の詳細については後記製造例10のＢ法を参照
されたい。 上記各式中、R1、R2、R10、X3、X4、M1及び
ｎは前記の意味を有し、R11は低級アルキル基を
表わす。 また、ｍが１である場合の式（）の化合物、
すなわち下記式（−ｂ） 式中、R1、R2、R3、Ｑ及びｎは前記の意味を
有する、 の化合物は、例えば下記式（） 式中、R1、R2及びR3は前記の意味を有する、 の化合物を、それ自体公知の方法（例えば前記特
開昭53−149936号公報に記載の方法）により、下
記式（） X5−CH2−Ｑ（−CH2）−oＡ （） 式中、X5はハロゲン原子を表わし、Ａは保護
されたアミノ基、例えばフタルイミノ基、アセチ
ルアミノ基等を表わし、Ｑ及びｎは前記の意味を
有する、 の化合物と反応させ、次いでアミノ保護基を離脱
させることにより容易に製造することができる。 上記式（）の化合物と式（）の化合
物との反応は、式（）の化合物をフエノラー
トの形態で式（）の化合物と反応させる
か、或いは式（）の化合物を塩基の存在下で
式（）の化合物と反応させることにより行
なうことができる。 式（）の化合物のフエノラートは、一般に
下記式（−ａ） 式中、R1、R2及びR3は前記の意味を有する、 で表わされる。 また、上記塩基としては例えば炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアジド、
ナトリウムアミド、等が挙げられ、これらは一般
に式（）の化合物１モル当り少なくとも１当
量、好ましくは１〜５当量、さらに好ましくは１
〜1.5当量の量で使用することができる。 式（）は式（−ａ）の化合物と式（
）の化合物との反応は、溶媒の存在下に、或
いは不活性溶媒、例えば水；メタノール、エタノ
ール、ブタノールの如きアルコール類；アセト
ン、メチルエチルケトンの如きケトン類；ベンゼ
ン、トルエンの如き芳香族炭化水素類；ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミドの如きアミ
ド類；ジメチルスルホキシド等の中で行なうこと
ができる。反応温度は臨界的ではなく、用いる出
発原料の種類等に応じて広範に変えうるが、一般
に、ほぼ室温乃至反応混合物の還流温度間、好ま
しくは約20℃乃至反応混合物の還流温度間の温度
が適している。 式（）又は式（−ａ）の化合物に対す
る前記式（）の化合物の使用量もまた臨界
的ではなく広範に変えうるが、一般には、式（
）又は式（−ａ）の化合物１モル当り、式
（）の化合物を少なくとも１モル、好まし
くは１〜10モル、さらに好ましくは１〜２モルの
割合で使用するのが有利である。 かくして、下記式（） 式中、R1、R2、R3、Ｑ、Ａ及びｎは前記の意
味を有する、 の化合物が得られ、次いでそれ自体公知の方法、
例えばヒドラジノリシス又は穏和な加水分解によ
つてアミノ保護基を離脱せしめることにより、前
記式（−ｂ）の目的化合物を得ることができ
る。 なお、前記式（−ｂ）においてR3が水素原
子を表わす場合の化合物、すなわち下記式（−
ｂ−１） 式中、R1、R2、Ｑ及びｎは前記の意味を有す
る、 の化合物は、例えば の３−（又は４−）ヒドロキシベンジルアルコー
ルを前記式（）、すなわち式 X5−CH2Q（−CH2）−oＡ （） 式中、Ｅ、X5、Ａ及びｎは前記の意味を有す
る、 の化合物と、式（）の化合物と式（）
の化合物との反応について前記したと同様にして
反応させ、得られる下記式（） 式中、Ｑ、Ａ及びｎは前記の意味を有する、 の化合物を、それ自体公知の方法によりハロゲン
化する、例えば、ハロゲン化水素酸、チオニルハ
ライド、スルフリルハライド、五ハロゲン化燐、
三ハロゲン化燐等のハロゲン化剤で処理すること
により下記式（） 式中、X6はハロゲン原子を表わし、Ｑ、Ａ及
びｎは前記の意味を有する、 の化合物に変え、この化合物を次いで、適当な不
活性有機溶媒、例えばエチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等
の中で、前記式（Ｖ）、すなわち式 式中、R1及びR2は意味を有する、 の化合物と、脱酸剤、例えばトリエチルアミン、
水酸化ナトリウム炭酸ナトリウム等の存在下に室
温乃至反応混合物の還流温度において反応させ、
得られる化合物から前記の方法でアミノ保護基を
離脱せしめることによつても製造することができ
る。 また、上記反応(b)において出発原料として用い
る前記式（）の化合物も、従来の文献に未載の
新規な化合物であり、例えば、前記式（）、
すなわち、式 式中、Ｑ、Ａ及びｎは前記の意味を有する、 の化合物から前記の方法でアミノ保護基を離脱せ
しめ、得られる下記式（） 式中、Ｑ及びｎは前記の意味を有する、 の化合物を、前記方法(a)におけると同様にして前
記式（）のカルボン酸と反応させ、かくして得
られる下記式（） 式中、Ｑ、R4及びｎは前記の意味を有する、 の化合物を、前記（）の化合物のハロゲン
化と全く同様にしてハロゲン化することにより製
造することができる。 上記の方法によつて得られる前記式（）にお
いて、R4がヒドロキシアルキル基を表わす場合、
それをそれ自体公知の方法でアシル化又はエーテ
ル化することにより、R4が低級アルカノイルオ
キシ低級アルキル基又は低級アルコキシ低級アル
キル基を表わす場合の対応する式（）の化合物
を得ることができる。 以上述べた方法により製造される前記式（）
の化合物は、必要に応じて対応する塩に変えるこ
とができる。造塩反応はそれ自体公知の方法に従
い、式（）の化合物を前記した如き無機酸又は
有機酸で処理することにより容易に行なうことが
できる。 かくして、本発明の方法に従い製造される前記
式（）の化合物又はその塩は、それ自体公知の
手段、例えば再結晶、蒸留、カラムクロマトグラ
フイー、薄層クロマトグラフイー等の方法によ
り、反応混合物から単離し及び／又は精製するこ
とができる。 以上に説明した本発明の式（）で表わされる
アミノアルキルベンゼン誘導体及びその塩は、優
れたヒスタミンH2受容体拮抗作用にもとづく胃
酸分泌抑制作用を有し、胃酸に起因する疾病、た
とえば胃又は十二指腸潰瘍の治療に極めて有用な
化合物である。 本発明の式（）で表わされる化合物が優れた
ヒスタミンH2受容体拮抗作用を有することは以
下の動物実験により立証される。 なお、以下の動物実験に用いた本発明の化合物
は次の記号で代表させる。 化合物 Ａ：Ｎ−［４−［３−（１−ピペリジニルメチル）
フエノキシ］−cus−２−ブテニル］アセトアミ
ド、 Ｂ：Ｎ−［４−［３−（１−ピペリジニルメチル）
フエノキシ］−cis−２−ブテニル］ヒドロキシ
アセトアミド、 Ｃ：Ｎ−［４−［３−（１−ピペリジニルメチル）
フエノキシ−２−ブテニル］アセトアミド。 (1) モルモツト右心房標本によるヒスタミンH2
受容体拮抗作用の測定 ハートレイ系モルモツト（雄：400〜550ｇ）
を頭部を打撲し放血し、心臓を摘出した。酸素
を飽和したタイロード液内で右心房を剥離し、
その両端に絹糸をつけた。36℃に保つたタイロ
ード液を有し、混合ガス（O295％：CO2 ５％）
を通気しているマグヌス管（25ml）内に、両端
につけた絹糸を用い張力700mgで心房を懸垂し
た。心房の収縮運動をフオース・デイスプレイ
スメント・トランスジユーサー（Force−dis−
placement−transducer）により記録し、心摶
数を算出した。 ヒスタミン（二燐酸塩の形で用いる、以下同
じ）を、添加量の対数値が１／２の等間隔とな
る用量で、心摶数増加の最大反応が得られるま
で、１×10-8M〜１×10-4M濃度で累加的にマ
グヌス管内加え、ヒスタミンの用量反応曲線
（Dose−respons curve）を得た。マグヌス管
内を数回洗浄し、心芳を１時間安定させた後再
び前述の操作を繰り返し、ヒスタミンの用量反
応曲線を得た。マグヌス管内を数回洗浄後、組
織を50分間安定させた。次いで、試験化合物
（１×10-5M）をマグヌス管内に加え、20分後
に試験化合物存在下におけるヒスタミンの用量
反応曲線を得た。 第２回目のヒスタミンの用量反応曲線と第３
回目の試験化合物存在下のヒスタミンの用量反
応曲線からJ.M.Van Rossumの方法（Arch.
int.Pharmacodyn.、143、299、1963）により、
各試験化合物のPA2値（一定反応をおこすのに
要するマグヌス管内のヒスタミン濃度を２倍に
するのに必要な、試験化合物のモル濃度の対数
値の負数（negative logarithm））を算出し
た。その結果を下記表−１に示す。 表−１ 化合物 PA2 Ａ 7.34 Ｂ 6.49 Ｃ 6.78 かくして、本発明の式（）で表わされる化
合物は、抗潰瘍剤としては、人間その他の温血
動物に対する治療、措置のために、経口又は非
経口投与（例えば筋注、静注、皮下投与、直腸
投与、経皮投与など）することができるが、特
に経口投与が好ましい。 本発明の化合物は、薬剤として用いる場合、経
口又は非経口投与に適した種々の形態に製剤する
ことができる。例えば、本発明の化合物は、この
種薬剤に通常使用される無毒性の賦形剤、結合
剤、滑沢剤、崩壊剤、防腐剤、等張化剤、安定化
剤、分散剤、酸化防止剤、着色剤、香味剤、緩衝
剤等の添加物を使用して製剤することができる。 かかる薬剤は、その用途に応じて、固体形態
（例えば錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆
粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ錠など）、
半固体形態（例えば坐薬、軟膏など）及び液体形
態（注射剤、乳剤、懸濁液、シロツプ、スプレー
など）のいずれかの製剤形態に調製することがで
きる。しかして、使用し得る無毒性の上記添加物
としては、例えばでん粉、ゼラチン、ブドウ糖、
乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシウム、メ
タケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸ア
ルミニウム、無水ケイ酸、タルク、ステアリン酸
マグネシウム、メチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロースまたはその塩、アラビアゴム、ポ
リエチレングリコール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸
アルキルエステル、シロツプ、エタノール、プロ
ピレングリコール、ワセリン、カーボワツクス、
グリセリン、塩化ナトリウム、亜硫酸ソーダ、リ
ン酸ナトリウム、クエン酸等が挙げられる。該薬
剤はまた、治療学的に有用な他の薬剤を含有する
こともできる。 該試薬中における本発明の化合物の含有量はそ
の剤形に応じて異なるが、一般に固体及び半固体
形態の場合には５〜100重量％の濃度で、そして
液体形態の場合には0.1〜10重量％の濃度で該活
性化合物を含有していることが望ましい。 本発明の化合物の投与量は、対象とする人間を
はじめとする温血動物の種類、投与経路、症状の
軽重、医者の診断等により広範に変えることがで
きるが、一般に１日当り、0.2〜80mg/Kg、好適に
は、0.5〜50mg/Kgとすることができる。しかし、
上記の如く患者の症状の軽重、医者の診断に応じ
て、上記範囲の下限よりも少ない量又は上限より
も多い量を投与することももちろん可能である。
上記投与量は１日１回又は数回に分けて投与する
ことができる。 以下実施例により本発明をさらに説明する。 実施例 １ Cis−４−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フ
エノキシ〕−２−ブテニルアミン200mg、ギ酸ナト
リウム200mgおよびギ酸0.6mlの混合物を１時間還
流する。減圧下に大部分の溶媒を留去した後、水
を加え、アンモニア水を加えてアルカリ性とし
て、生成物をクロロホルムで抽出する。抽出物を
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、
TLC（展開溶媒；クロロホルム：メタノール
（９：１））で分離精製して、Ｎ−〔４−〔３−（１
−ピペリジニルメチル）フエノキシ〕−cis−２−
ブテニル〕ホルムアミド120mgを油状物をして得
た。 IR（液膜、cm-1）：3260、1665。 NMR（CDCl3、δ）：1.2〜1.8（6H、多重線）、2.2
〜2.6（4H、多重線）、3.47（2H、一重線）、3.8
〜4.2（2H、多重線）、4.4〜4.7（2H、多重線）、
5.3〜6.2（2H、多重線）、6.6〜7.4（4H、多重
線）、8.17（1H、一重線）。 実施例 ２ cis−４−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フ
エノキシ〕−２−ブテニルアミン200mgをピリジン
１mlに溶かし、無水酢酸0.12mlを加えて室温に４
時間放置する。減圧下にピリジンを留去した後、
少量の水および炭酸カリウムを加える。クロロホ
ルムで抽出し、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥
して、溶媒を留去する。残留物をTLC（展開溶
媒；クロロホルム；メタノール（９：１））で精
製して、Ｎ−〔４−〔３−（１−ピペリジニルメチ
ル）フエノキシ〕−cis−２−ブテニル〕アセトア
ミド160mgを油状物として得た。 IR（液膜、cm-1）：3280、1650。 NMR（CDCl3、δ）：1.1〜1.9（6H、多重線）、
1.97（3H、一重線）、2.2〜2.6（4H、多重線）、
3.46（2H、一重線）、3.8〜4.2（2H、多重線）、
4.4〜4.8（2H、多重線）、5.3〜6.2（3H、多重
線）、6.6〜7.4（4H、多重線）。 実施例 ３ 実施例２において、cis−４−〔３−（１−ピペ
リジニルメチル）フエノキシ〕−２−ブテニルア
ミンの代りにcis−４−（３−ジメチルアミノメチ
ルフエノキシ）２−ブテニルアミン250mgを用い
て同様に操作して、Ｎ−〔４−（３−ジメチルアミ
ノメチルフエノキシ）−cis−２−ブテニル〕アセ
トアミド220mgを油状物として得た。 IR（液膜、cm-1）：3260、1647。 NMR（CDCl3、δ）：1.94（3H、一重線）、2.23
（6H、一重線、3.40（2H、一重線）、3.7〜4.2
（2H、多重線）、4.4〜4.7（2H、多重線）、5.3〜
6.2（2H、多重線）、6.6〜7.6（4H、多重線）。 実施例 ４ 実施例２において、cis−４−〔３−（１−ピペ
リジニルメチル）フエノキシ〕−２−ブテニルア
ミンの代りにcis−４−〔３−〔１−（１−ピロリジ
ニル）エチル〕フエノキシ〕−２−ブテニルアミ
ン250mgを用いて同様に操作して、Ｎ−〔４−〔３
−〔１−（１−ピロリジニル）エチル〕−フエノキ
シ〕−cis−２−ブテニル〕アセトアミド230mgを
油状物として得た。 IR（液膜、cm-1）：3270、1645。 NMR（CDCl3、δ）：1.36（3H、二重線、Ｊ＝
6Hz）、1.5〜2.0（4H、多重線）、1.96（3H、一重
線）、2.1〜2.8（4H、多重線）、3.15（1H、四重
線）、3.7〜4.2（2H、多重線）、4.4〜4.8（2H、多
重線）、5.3〜6.2（2H、多重線）、6.6〜7.4（4H、
多重線）。 実施例 ５ 実施例２において、cis−４−〔３−（１−ピペ
リジニルメチル）フエノキシ〕−２−ブテニルア
ミンの代りにtrans−４−〔３−（１−ピペリジニ
ルメチル）フエノキシ〕−２−ブテニルアミン300
mgを用いて同様に操作して、Ｎ−〔４−〔３−（４
−ピペリジニルメチル）フエノキシ〕−trans−２
−ブテニル〕アセトアミド290mgを油状物として
得た。 IR（液膜、cm-1）：3280、1655。 NMR（CDCl3、δ）：1.2〜1.9（6H、多重線）、
1.99（3H、一重線）、2.2〜2.7（4H、多重線）、
3.44（2H、一重線）、3.7〜4.1（2H、多重線）、
4.3〜4.7（2H、多重線）、5.5〜6.4（2H、多重
線）、6.6〜7.3（4H、多重線）。 実施例 ６ 実施例２において、cis−４−〔３−（１−ピペ
リジニルメチル）フエノキシ〕−２−ブテニルア
ミンの代りにcis−４−〔３−（１−ピペリジニル
メチル）フエニル〕−３−ブテニルアミン1.0ｇを
用いて同様に操作して、Ｎ−〔４−〔３−（１−ピ
ペリジニルメチル）フエノキシ〕−cis−３−ブテ
ニル〕アセトアミド1.0ｇを油状物として得た。 IR（液膜、cm-1）：3280、1660。 NMR（CDCl3、δ）：1.2〜1.8（8H、多重線）、
1.92（3H、一重線）、2.2〜2.8（6H、多重線）、
2.9〜3.1（2H、多重線）、3.47（2H、一重線）、
5.3〜6.0（1H、多重線）、6.55（1H、二重線、Ｊ
＝12Hz）、7.0〜7.5（4H、多重線）。 実施例 ７ 実施例２において、cis−４−〔３−（１−ピペ
リジニルメチル）フエノキシ〕−２−ブテニルア
ミンの代りにtrans−４−〔３−（１−ピペリジニ
ルメチル）フエニル〕−３−ブテニルアミン300mg
を用いて同様に操作して、Ｎ−〔４−〔３−（１−
ピペリジニルメチル）フエニル〕−trans−３−ブ
テニル〕アセトアミド170mgをを油状物として得
た。 IR（液膜、cm-1）：3270、1640。 NMR（CDCl3、δ）：1.1〜1.9（6H、多重線）、
1.95（3H、一重線）、2.1〜2.7（6H、多重線）、
3.1〜3.7（2H、多重線）、3.44（2H、一重線）、
5.6〜6.7（2H、多重線）、7.0〜7.5（4H、多重
線）。 実施例 ８ 実施例２において、cis−４−〔３−（１−ピペ
リジニルメチル）フエノキシ〕−２−ブテニルア
ミンの代りにcis−６−〔３−（１−ピペリジニル
メチル）フエニル〕−５−ヘキセニルアミン150mg
を用いて同様に操作して、Ｎ−〔６−（３−（１−
ピペリジニルメチル）フエニル〕−cis−５−ヘキ
セニル〕アセトアミド100mgを油状物として得た。 IR（液膜、cm-1）：3280、1650。 NMR（CDCl3、δ）：1.1〜1.9（10H、多重線）、
1.92（3H、一重線）、2.0〜2.6（6H、多重線）、
2.9〜3.4（2H、多重線）、3.46（2H、一重線）、
5.3〜6.0（1H、多重線）、6.40（1H、二重線、Ｊ
＝12Hz）、7.0〜7.9（4H、多重線）。 実施例 ９ 実施例２において、cis−４−〔３−（１−ピペ
リジニルメチル）フエノキシ〕−２−ブテニルア
ミンの代りに、cis−４−〔３−（１−パーヒドロ
アゼピニルメチル）フエノキシ〕−２−ブテニル
アミン250mgを用いて同様に操作して、Ｎ−〔４−
〔３−（１−パーヒドロアゼピニルメチル）フエノ
キシ〕−cis−２−ブテニル〕アセトアミド200mg
を油状物として得た。 IR（液膜、cm-1）：3250、1636。 NMR（CDCl3、δ）：1.4〜1.9（8H、多重線）、
1.95（3H、一重線）、2.4〜2.9（4H、多重線）、
3.61（2H、一重線）、3.7〜4.3（2H、多重線）、
4.4〜4.8（2H、多重線）、5.3〜6.2（2H、多重
線）、6.5〜7.6（4H、多重線）。 実施例 10 実施例２において、cis−４−〔３−（１−ピペ
リジニルメチル）フエノキシ〕−２−ブテニルア
ミンの代りにcis−４−〔４−（１−ピペリジニル
メチル）フエノキシ〕−２−ブテニルアミン260mg
を用いて同様に操作して、Ｎ−〔４−〔４−（１−
ピペリジニルメチル）フエノキシ〕−cis−２−ブ
テニル〕アセトアミド220mgを油状物として得た。 IR（液膜、cm-1）：3270、1650。 NMR（CDCl3、δ）：1.2〜1.8（6H、多重線）、
1.94（3H、一重線）、2.1〜2.6（4H、多重線）、
3.39（2H、一重線）、3.7〜4.2（2H、多重線）、
4.3〜4.8（2H、多重線）、5.3〜6.2（2H、多重
線）、6.6〜7.4（4H、多重線）。 実施例 11 実施例２において、cis−４−〔３−（１−ピペ
リジニルメチル）フエノキシ〕−２−ブテニルア
ミンの代りに４−〔３−（１−ピペリジニルメチ
ル）フエノキシ〕２−ブテニルアミン40mgを用い
て同様に操作して、Ｎ−〔４−〔３−（１−ピペリ
ジニルメチル）フエノキシ〕−２−ブチニル〕ア
セトアミド22mgをを油状物として得た。 IR（液膜、cm-1）：2220、1655。 NMR（CDCl3、δ）：1.3〜1.8（6H、多重線）、
1.96（3H、一重線）、2.2〜2.6（4H、多重線）、
3.45（2H、一重線）、3.9〜4.2（2H、多重線）、
4.5〜4.8（2H、多重線）、5.85（1H、一重線）、
6.6〜7.4（4H、多重線）。 実施例 12 cis−４−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フ
エノキシ〕−２−ブテニルアミン250mgをメトキシ
酢酸600mgと共に窒素気流下、200℃で２時間加熱
する。冷却した後、水を加え、アンモニア水でア
ルカリ性としてクロロホルムで抽出する。水洗
後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去す
る。残留物をTLC（展開溶媒；クロロホルム：メ
タノール（９：１））で精製し、Ｎ−〔４−〔３−
（１−ピペリジニルメチル）フエノキシ〕−cis−
２−ブテニル〕メトキシアセトアミド210mgを油
状物として得た。 IR（液膜、cm-1）：3240、1666。 NMR（CDCl3、δ）：1.2〜1.9（6H、多重線）、2.2
〜2.7（4H、多重線）、3.39（2H、一重線）、3.88
（2H、一重線）、3.8〜4.2（2H、多重線）、4.4〜
4.8（2H、多重線）、5.3〜6.2（2H、多重線）、6.6
〜7.4（4H、多重線）。 実施例 13 実施例12において、cis−４−〔３−（１−ピペ
リジニルメチル）フエノキシ〕−２−ブテニルア
ミンの代りにcis−４−〔３−〔１−（１−ピロリジ
ニル）エチル〕フエノキシ〕−２−ブテニルアミ
ン300mgを用いて同様に操作して、Ｎ−〔４−〔３
−〔１−（１−ピロリジニル）エチル〕フエノキ
シ〕−cis−２−ブテニル〕メトキシアセトアミド
180mgを油状物として得た。 IR（液膜、cm-1）：3300、1665。 NMR（CDCl3、δ）：1.36（3H、二重線、Ｊ＝
6Hz）、1.5〜2.0（4H、多重線）、2.1〜2.8（4H、
多重線）、3.16（1H、四重線）、3.37（3H、一重
線）、3.86（2H、一重線）、3.8〜4.2（2H、多重
線）、4.3〜4.8（2H、多重線）、5.3〜6.2（2H、多
重線）、6.6〜7.4（4H、多重線）。 実施例 14 cis−４−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フ
エノキシ〕−２−ブテニルアミン400mgをヒドロキ
シ酢酸126mgと共に窒素気流下、200℃で２時間加
熱する。冷却した後、水を加え、アンモニア水で
アルカリ性としてクロロホルムで抽出する。水洗
後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去す
る。残留物をTLC（展開溶媒；クロロホルム：メ
タノール（９：１））で精製し、Ｎ−〔４−〔３−
（１−ピペリジニルメチル）フエノキシ〕−cis−
２−ブテニル〕ヒドロキシアセトアミド211mgを
油状物として得た。 IR（液膜、cm-1）：3250、1650。 NMR（CDCl3、δ）：1.2〜1.8（6H、多重線）、2.2
〜2.6（4H、多重線）、3.44（2H、一重線）、3.8
〜4.2（2H、多重線）、4.00（2H、一重線）、4.3
〜4.8（2H、多重線）、5.3〜6.2（2H、多重線）、
6.6〜7.4（4H、多重線）。 実施例 15 実施例14において、cis−４−〔３−（１−ピペ
リジニルメチル）フエノキシ〕−２−ブテニルア
ミンの代りにcis−４−〔３−〔１−（１−ピロリジ
ニル）エチル〕フエノキシ〕−２−ブテニルアミ
ン200mgを用いて同様に操作して、Ｎ−〔４−〔３
−〔１−（１−ピロリジニル）エチル〕フエノキ
シ〕−cis−２−ブテニル〕ヒドロキシアセトアミ
ド80mgを油状物として得た。 IR（液膜、cm-1）：3320、1650。 NMR（CDCl3、δ）：1.38（3H、二重線、Ｊ＝
6Hz）、1.5〜2.0（4H、多重線）、2.1〜2.9（4H、
多重線）、3.18（1H、四重線、Ｊ＝6Hz）、3.3〜
4.2（2H、多重線）、4.04（2H、一重線）、4.4〜
4.8（2H、多重線）、5.3〜6.2（2H、多重線）、6.6
〜7.4（4H、多重線）。 実施例 16 実施例14において、cis−４−〔３−（１−ピペ
リジニルメチル）フエノキシ〕−２−ブテニルア
ミンの代りにtrans−４−〔３−（１−ピペリジニ
ルメチル）フエノキシ〕−２−ブテニルアミン300
mgを用い同様に操作して、Ｎ−〔４−〔３−（１−
ピペリジニルメチル）フエノキシ〕−trans−２−
ブテニル〕ヒドロキシアセトアミド170mgを油状
物として得た。 IR（液膜、cm-1）：3340、1660。 NMR（CDCl3、δ）：1.2〜1.9（6H、多重線）、2.2
〜2.7（4H、多重線）、3.44（2H、一重線）、3.8
〜4.2（2H、多重線）、4.04（2H、一重線）、4.3
〜4.7（2H、多重線）、5.6〜6.4（2H、多重線）、
6.6〜7.3（4H、多重線）。 実施例 17 実施例14において、cis−４−〔３−（１−ピペ
リジニルメチル）フエノキシ〕−２−ブテニルア
ミンの代りにcis−４−〔３−（１−ピペリジニル
メチル）フエニル〕−３−ブテニルアミン1.0ｇを
用いて同様に操作して、Ｎ−〔４−〔３−（１−ピ
ペリジニルメチル）フエニル〕−cis−３−ブテニ
ル〕ヒドロキシアセトアミド1.1ｇを油状物とし
て得た。 IR（液膜、cm-1）：3320、1660。 NMR（CDCl3、δ）：1.2〜1.9（6H、多重線）、2.2
〜2.7（6H、多重線）、3.2〜3.7（2H、多重線）、
3.46（2H、一重線）、3.94（2H、一重線）、5.3〜
6.0（1H、多重線）、6.62（1H、二重線、Ｊ＝
12Hz）、7.0〜7.5（4H、多重線）。 実施例 18 実施例14において、cis−４−〔３−（１−ピペ
リジニルメチル）フエノキシ〕−２−ブテニルア
ミンの代りにtrans−４−〔３−（１−ピペリジニ
ルメチル）フエニル〕−３−ブテニルアミン350mg
を用いて同様に操作して、Ｎ−〔４−〔３−（１−
ピペリジニルメチル）フエニル〕−trans−３−ブ
テニル〕ヒドロキシアセトアミド220mgを油状物
として得た。 IR（液膜、cm-1）：3320、1655。 NMR（CDCl3、δ）：1.1〜1.9（6H、多重線）、2.1
〜2.7（6H、多重線）、3.2〜3.7（2H、多重線）、
3.43（2H、一重線）、3.97（2H、一重線）、5.6〜
6.7（2H、多重線）、7.0〜7.5（4H、多重線）。 実施例 19 Ｎ−〔４−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フ
エノキシ〕−cis−２−ブテニル〕ヒドロキシアセ
トアミド200mgと無水酢酸118mgをクロロホルム溶
液４ml中、還流下に１時間反応させる。冷却した
後、アンモニア水およびクロロホルム４mlを加
え、クロロホルム層を取つて水洗し、硫酸マグネ
シウムにて乾燥させる。溶媒を留去して得られた
残留物をTLC（展開溶媒；クロロホルム：メタノ
ール（９：１））で精製し、Ｎ−〔４−〔３−（１−
ピペリジニルメチル）フエノキシ〕−cis−２−ブ
テニル〕アセトキシアセトアミド210mgを油状物
として得た。 IR（液膜、cm-1）：3280、1750、1665。 NMR（CDCl3、δ）：1.2〜1.8（6H、多重線）、
2.10（3H、一重線）、2.2〜2.5（4H、多重線）、
3.43（2H、一重線）、4.00（2H、三重線、Ｊ＝
5Hz）、4.51（2H、一重線）、4.4〜4.7（2H、多重
線）、5.3〜6.2（2H、多重線）、6.6〜7.4（4H、多
重線）。 実施例 20 Ｎ−〔４−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フ
エノキシ〕−cis−２−ブテニル〕ヒドロキシアセ
トアミド200mgのピリジン1.0ml溶液中にベンゾイ
ルクロリド118mgを氷冷下に加え、滴下後室温に
て２時間撹拌する。減圧下にピリジンを留去後、
水を加え、アンモニア水にてアルカリ性としてク
ロロホルムで抽出する。水洗後、無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥して、溶媒を留去する。残留物を
TLC（展開溶媒；クロロホルム：メタノール
（９：１））にて精製して、Ｎ−〔４−〔３−（１−
ピペリジニルメチル）フエノキシ〕−cis−２−ブ
テニル〕ベンゾイルオキシアセトアミド160mgを
融点69.7〜72.2℃の結晶として得た。 IR（液膜、cm-1）：3280、1728、1666。 NMR（CDCl3、δ）：1.2〜1.8（6H、多重線）、2.2
〜2.6（4H、多重線）、3.43（2H、一重線）、4.04
（2H、三重線、Ｊ＝5Hz）、4.4〜4.7（2H、多重
線）、4.77（2H、一重線）、5.3〜6.2（2H、多重
線）、6.6〜8.2（9H、多重線）。 実施例 21 cis−４−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フ
エノキシ〕−２−ブテニルアミン150mgとγ−ブチ
ロラクトン149mgを、エタノール1.5ml中還流下に
８時間反応させた後、減圧下に溶媒を留去する。
残留物をTLC（展開溶媒；クロロホルム：メタノ
ール（４：１））で精製して、Ｎ−〔４−〔３−（１
−ピペリジニルメチル）フエノキシ〕−cis−２−
ブテニル〕−γ−ヒドロキシブタンアミド180mgを
を油状物として得た。 IR（液膜、cm-1）：3260、1640。 NMR（CDCl3、δ）：1.1〜2.1（8H、多重線）、2.1
〜2.7（6H、多重線）、3.46（2H、一重線）、3.5
〜4.2（4H、多重線）、4.3〜4.8（2H、多重線）、
5.3〜6.2（2H、多重線）、6.6〜7.4（4H、多重
線）。 実施例 22 cis−４−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フ
エノキシ〕−２−ブテニルアミン200mgのピリジン
1.0ml溶液中にベンゾイルクロリド130mgを滴下
し、室温にて１時間反応させる。減圧下にピリジ
ンを留去した後、アンモニア水を加えて、クロロ
ホルムで抽出する。水洗後無水硫酸マグネシウム
にて乾燥して、溶媒を留去する。残留物をTLC
（展開溶媒；クロロホルム：メタノール（９：
１））で精製して、Ｎ−〔４−〔３−（１−ピペリジ
ニルメチル）フエノキシ〕−cis−２−ブテニル〕
ベンズアミド190mgを油状物として得た。 IR（液膜、cm-1）：3300、1640。 NMR（CDCl3、δ）：1.2〜1.9（6H、多重線）、2.2
〜2.6（4H、多重線）、3.43（2H、一重線）、4.0
〜4.3（2H、多重線）、4.4〜4.8（2H、多重線）、
5.3〜6.2（2H、多重線）、6.6〜7.9（9H、多重
線）。 実施例 23 cis−４−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フ
エノキシ〕−２−ブテニルアミン200mgのピリジン
溶液２ml中にニコチノイルクロリド塩酸塩163mg
を加え、室温にて１時間反応させる。減圧下にピ
リジンを留去し、アンモニア水を加えてエーテル
で抽出する。水洗後硫酸マグネシウムにて乾燥し
て、溶媒を留去する。残留物をTLC（展開溶媒；
クロロホルム：メタノール（９：１））で精製し
て、Ｎ−〔４−〔３−（１−ピペリジニルメチル）
フエノキシ〕−cis−２−ブテニル〕ニコチンアミ
ド200mgを油状物として得た。 IR（液膜、cm-1）：3260、1640。 NMR（CDCl3、δ）：1.2〜1.8（6H、多重線）、2.2
〜2.6（4H、多重線）、3.44（2H、一重線）、4.0
〜4.4（2H、多重線）、4.4〜4.8（2N、多重線）、
5.3〜6.2（2H、多重線）、6.6〜9.1（8H、多重
線）。 上記実施例の原料は以下の製造例に従つて合成
した。 製造例 １ cis−４−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フ
エノキシ〕−２−ブテニルアミンの合成 Ａ法 ） 60％水素化ナトリウム1.15ｇを乾燥ジメチ
ルスルホキシド15mlに懸濁させて、３−（１−
ピペリジニルメチル）フエノール5.0ｇを固体
のままで少づつ加えて撹拌する。室温にて20分
間撹拌した後、Ｎ−（４−クロロ−cis−２−ブ
テニル）フタルイミド6.75ｇを加えて、室温に
て２時間撹拌する。反応液に氷水を加えエーテ
ルで抽出する。水洗後10％塩酸にて抽出し、水
層を集めてアンモニアでアルカリ性とした後、
クロロホルムで抽出する。水洗後無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥し、溶媒を留去して、Ｎ−
〔４−（３−（１−ピペリジニルメチル）フエノ
キシ〕−cis−２−ブテニル〕フタルイミド8.3
ｇを油状物として得た。 IR（液膜、cm-1）：1765、1706。 NMR（CDCl3、δ）：1.1〜1.9（6H、多重線）、
2.1〜2.6（4H、多重線）、3.45（2H、一重線）、
4.36（2H、二重線、Ｊ＝7Hz）、4.6〜5.0（2H、
多重線）、5.3〜6.2（2H、多重線）、6.7〜7.4
（4H、多重線）、7.5〜8.0（4H、多重線）。 ） Ｎ−〔４−〔３−（１−ピペリジニルメチル
フエノキシ〕−cis−２−ブテニル〕フタルイミ
ド8.3ｇ、抱水ヒドラジン8.3ml及びエタノール
83mlの混合物を室温にて４時間放置する。析出
したフタラジンを良くほぐして去し、ベンゼ
ンを加えて減圧下にて溶媒を留去し、不溶物が
析出したら去する。この操作を数回くり返し
た後、残留物を減圧蒸留して、cis−４−〔３−
（１−ピペリジニルメチル）フエノキシ〕−２−
ブテニルアミン4.2ｇを得た。沸点168〜170
℃／0.55mmHg。 IR（液膜、cm-1）：3240、1593。 NMR（CDCl3、δ）：1.1〜1.9（6H、多重線）、
2.1〜2.6（4H、多重線）、3.1〜3.7（2H、多重
線）、3.43（2H、一重線）、4.3〜4.7（2H、多
重線）、5.3〜6.0（2H、多重線）、6.6〜7.7
（4H、多重線）。 Ｂ法 60％水素化ナトリウム1.15ｇを乾燥ジメチルス
ルホキシド15mlに懸濁させて、３−（１−ピペリ
ジニルメチル）フエノール5.0ｇの固体のままで
少しずつ加えて撹拌する。室温にて20分間撹拌し
た後、この液をcis−１，４−ジクロロ−２−ブ
テン9.7ｇと乾燥ジメチルスルホキシド５mlの混
合物中に滴下する。室温にて１時間反応後、氷水
中にあけて、エーテルで抽出する。水洗後エーテ
ル層を10％塩酸にて抽出し、水層を集めて炭酸カ
リウムでアルカリ性とした後、再び、エーテルで
抽出する。水洗後無水硫酸マグネシウムにて乾燥
し、溶媒を留去して、１−クロロ−４−〔３−（１
−ピペリジニルメチル）フエノキシ〕−cis−２−
ブテン3.3ｇを油状物として得た。このものはそ
のまますぐに次の反応に用いる。 得られた１−クロロ−４−〔３−（１−ピペリジ
ニルメチル）フエノキシ〕−cis−２−ブテン3.3
ｇを、60％水素化ナトリウム0.53ｇ、乾燥ジメチ
ルスルホキシド7.3ml及びフタルイミド1.92ｇよ
り製した液の中へ滴下する。 室温に２時間反応後、氷水を加えてエーテルで
抽出する。水洗後無水硫酸マグネシウムにて乾燥
し、溶媒を留去して、Ｎ−〔４−〔３−（１−ピペ
リジニルメチル）フエノキシ〕−cis−２−ブテニ
ル〕フタルイミド2.4ｇを油状物として得た。こ
の化合物はＡ法）で得た化合物と完全に一致し
た。 製造例 ２ ） 製造例１のＡ法）において、Ｎ−（１−
クロロ−cis−２−ブテニル）フタルイミドの
代りにＮ−（４−クロロ−trans−２−ブテニ
ル）フタルイミド6.75ｇを用いて同様に操作し
て、Ｎ−〔４−〔３−（１−ピペリジニルメチル）
フエノキシ〕−trans−２−ブテニル〕フタルイ
ミド8.1ｇを油状物として得た。 IR（液膜、cm-1）：1762、1706。 NMR（CDCl3、δ）1.1〜1.9（6H、多重線）、
2.1〜2.7（4H、多重線）、3.45（2H、一重線）、
3.9〜4.7（4H、多重線）、5.6〜6.4（2H、多重
線）、6.6〜7.3（4H、多重線）、7.5〜8.0（4H、
多重線）。 ） 製造例１のＡ法 ）において、Ｎ−〔４
−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フエノキ
シ〕−cis−２−ブテニル〕フタルイミドの代り
にＮ−〔４−〔３−（１−ピペリジニルメチル）
フエノキシ〕−trans−２−ブテニル〕フタルイ
ミド8.1ｇを用いて同様に操作して、trans−４
−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フエノキ
シ〕−２−ブテニルアミン4.0ｇを油状物として
得た。 NMR（CDCl3、δ）：1.1〜1.9（6H、多重線）、
2.1〜2.7（4H、多重線）、3.2〜3.8（2H、多重
線）、3.46（2H、一重線）、4.3〜4.7（2H、多
重線）、5.6〜6.4（2H、多重線）、6.6〜7.3
（4H、多重線）。 製造例 ３ ） 製造例１のＡ法）において、３−（１−
ピペリジニルメチル）フエノールの代りに３−
〔１−（１−ピペリジニルメチル）エチル〕フエ
ノール1.0ｇを用いて同様に操作して、Ｎ−〔４
−〔３−〔１−（１−ピロリジニル）エチル〕フ
エノキシ〕−cis−２−ブテニル〕フタルイミド
1.7ｇを油状物として得た。 IR（液膜、cm-1）：1770、1712。 NMR（CDCl3、δ）：1.37（3H、二重線、Ｊ＝
6Hz）、1.5〜2.0（4H、多重線）、2.1〜（4H、
多重線）、3.16（1H、四重線、Ｊ＝6Hz）、4.2
〜4.6（2H、多重線）、4.6〜5.0（2H、多重
線）、5.3〜6.2（2H、多重線）、6.6〜7.4（4H、
多重線）、7.5〜8.0（4H、多重線）。 ） 製造例１のＡ法）において、Ｎ−〔４−
〔３−（１−ピペリジニルメチル）フエノキシ〕
−cis−２−ブテニル〕フタルイミドの代りに
Ｎ−〔４−〔３−〔１−（１−ピロリジニル）エチ
ル〕フエノキシ〕−cis−２−ブテニル〕フタル
イミド1.7ｇを用いて同様に操作して、cis−４
−〔３−〔１−（１−ピロリジニル）エチル〕フ
エノキシ〕−２−ブテニルアミン0.9ｇを油状物
として得た。 NMR（CDCl3、δ）：1.38（3H、二重線、Ｊ＝
6Hz、）1.5〜2.0（4H、多重線）、2.2〜2.8
（4H、多重線）、3.17（1H、四重線、Ｊ＝
6Hz）、3.2〜3.7（2H、多重線）、4.3〜4.8
（2H、多重線）、5.3〜6.2（2H、多重線）、6.6
〜7.4（4H、多重線）。 製造例 ４ ） 製造例１のＡ法）において、３−（１−
ピペリジニルメチル）フエノールの代りに３−
ジメチルアミノメチルフエノール1.0ｇを用い
て同様に操作して、Ｎ−〔４−（３−ジメチルア
ミノメチルフエノキシ）−cis−２−ブテニル〕
フタルイミド1.0ｇを油状物として得た。 IR（液膜、cm-1）：1775、1720。 NMR（CDCl3、δ）：2.23（6H、一重線）、3.39
（2H、一重線）、4.2〜4.6（2H、多重線）、4.7
〜4.9（2H、多重線）、5.3〜6.2（2H、多重
線）、6.6〜7.4（4H、多重線）、7.5〜8.0（4H、
多重線）。 ） 製造例１のＡ法）において、Ｎ−〔４−
〔３−（１−ピペリジニルメチル）フエノキシ〕
−cis−２−ブテニル〕フタルイミドの代りに
Ｎ−〔４−（３−ジメチルアミノメチルフエノキ
シ）−cis−２−ブテニル〕フタルイミド1.0ｇ
を用いて同様に操作して、cis−４−（３−ジメ
チルアミノメチルフエノキシ）−２−ブテニル
アミン0.7ｇを油状物として得た。 NMR（CDCl3、δ）：2.22（6H、一重線）、3.2〜
3.5（2H、多重線）、3.36（2H、一重線）、4.3
〜4.8（2H、多重線）、5.3〜6.0（2H、多重
線）、6.6〜7.7（4H、多重線）。 製造例 ５ ） 製造例１のＡ法）において、３−（１−
ピペリジニルメチル）フエノールの代りに３−
（１−パーヒドロアゼピニルメチル）フエノー
ル1.0ｇを用いて同様に操作して、Ｎ−〔４−
〔３−（１−パーヒドロアゼピニルメチル）フエ
ノキシ〕−cis−２−ブテニル〕フタルイミド
1.1ｇを油状物として得た。 IR（液膜、cm-1）：1772、1719。 NMR（CDCl3、δ）：1.4〜1.9（8H、多重線）、
2.4〜2.9（4H、多重線）、3.60（2H、一重線）、
4.2〜4.6（2H、多重線）、4.7〜4.9（2H、多重
線）、5.3〜6.1（2H、多重線）、6.5〜7.4（4H、
多重線）、7.5〜8.0（4H、多重線）。 ） 製造例１のＡ法）において、Ｎ−〔４−
〔３−（１−ピペリジニルメチル）フエノキシ〕
−cis−２−ブテニル〕フタルイミドの代りに
Ｎ−〔４−〔３−（１−パーヒドロアゼピニルメ
チル）フエノキシ〕−cis−２−ブテニル〕フタ
ルイミド1.1ｇを用いて同様に操作して、cis−
４−〔３−（１−パーヒドロアゼピニルメチル）
フエノキシ〕−２−ブテニルアミン0.8ｇを油状
物として得た。 NMR（CDCl3、δ）：1.3〜1.9（8H、多重線）、
2.3〜2.8（4H、多重線）、3.1〜3.6（2H、多重
線）、3.58（2H、一重線）、4.3〜4.7（2H、多
重線）、5.3〜6.0（2H、多重線）、6.5〜7.6
（4H、多重線）。 製造例 ６ ） 製造例１のＡ法）において、３−（１−
ピペリジニルメチル）フエノールの代りに４−
（１−ピペリジニルメチル）フエノール1.0ｇを
用いて同様に操作して、Ｎ−〔４−〔４−１−ピ
ペリジニルメチル）フエノキシ〕cis−２−ブ
テニル〕フタルイミド1.4ｇを油状物として得
た。 IR（液膜、cm-1）：1770、1710。 NMR（CDCl3、δ）：1.1〜1.9（6H、多重線）、
2.1〜2.7（4H、多重線）、3.40（2H、一重線）、
4.35（2H、二重線、Ｊ＝6Hz）、4.6〜5.1（2H、
多重線）、5.3〜6.2（2H、多重線）、6.7〜7.4
（4H、多重線）、7.5〜8.0（4H、多重線）。 ） 製造例１のＡ法）において、Ｎ−〔４−
〔３−（１−ピペリジニルメチル）フエノキシ〕
−cis−２−ブテニル〕フタルイミドの代りに
Ｎ−〔４−〔４−（１−ピペリジニルメチル）フ
エノキシ〕−cis−２−ブテニル〕フタルイミド
1.4ｇを用いて同様に操作して、cis−４−〔４
−（１−ピペリジニルメチル）フエノキシ〕−２
−ブテニルアミン0.78ｇを油状物として得た。 NMR（CDCl3、δ）：1.1〜1.9（6H、多重線）、
2.1〜2.6（2H、多重線）、3.2〜3.5（2H、多重
線）、3.37（2H、一重線）、4.3〜4.7（2H、多
重線）、5.3〜6.2（2H、多重線）、6.7〜7.4
（4H、多重線）。 製造例 ７ ） 製造例１のＡ法）において、Ｎ−（４−
クロロ−cis−２−ブテニル）フタルイミドの
代りに、Ｎ−（４−クロロ−２−ブチニル）フ
タルイミド0.7ｇを用いて同様に操作して、Ｎ
−〔４−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フエ
ノキシ〕−２−ブチニル〕フタルイミド95mgを
油状物として得た。 IR（液膜、cm-1）：2220、1775、1725。 NMR（CDCl3、δ）：1.3〜1.8（6H、多重線）、
2.2〜2.6（4H、多重線）、3.45（2H、一重線）、
4.3〜4.8（4H、多重線）、6.6〜7.4（4H、多重
線）、7.6〜8.0（4H、多重線）。 ） 製造例１のＡ法）において、Ｎ−〔４−
〔３−（１−ピペリジニルメチル）フエノキシ〕
−cis−２−ブチニル〕フタルイミドの代りに
Ｎ−〔４−〔３−（１−ピペリジニルメチル〕フ
エノキシ−２−ブチニル〕フタルイミド9.5mg
を用いて同様に操作して、４−〔３−（１−ピペ
リジニルメチル〕フエノキシ〕−２−ブチニル
アミンを油状物として得た。このものはそのま
ますぐに実施例11の原料とした。 製造例 ８ ） THF140ml中に３−フタルイミノプロピル
トリフエニルホスホニウムブロミド24ｇと、60
％水素化ナトリウム1.8ｇを懸濁させて、氷冷
下15分間撹拌した後、３−（１−ピペリジニル
メチル）ベンズアルデヒド7.0ｇを加える。室
温につ1.5時間撹拌した後、減圧下に溶媒を留
去し、氷水を加えてエーテルで抽出する。水洗
後10％塩酸にてエーテル層から抽出し、水層を
集めてアンモニアでアルカリ性とした後、クロ
ロホルムで抽出する。水洗後無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥し、溶媒を留去して、Ｎ−〔４−
〔３−（１−ピペリジニルメチル）フエニル〕−
cis−３−ブテニル〕フタルイミド9.2ｇを油状
物として得た。 IR（液膜、cm-1）：1770、1700。 NMR（CDCl3、δ）：1.1〜1.9（6H、多重線）、
2.2〜2.6（4H、多重線）、2.70（2H、四重線）、
3.49（2H、一重線）、3.70（2H、三重線、Ｊ＝
7Hz）、5.2〜5.6（1H、多重線）、6.49（1H、２
重線、Ｊ＝12Hz）、7.0〜7.4（4H、多重線）、
7.5〜8.0（4H、多重線）。 ） 製造例１のＡ法）において、Ｎ−〔４−
〔３−（１−ピペリジニルメチル）フエノキシ〕
−cis−２−ブテニル〕フタルイミドの代りに
Ｎ−〔４−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フ
エニル〕−cis−３−ブテニル〕フタルイミド
9.2ｇを用いて同様に操作して得た油状物を減
圧蒸留して、140〜142℃／0.15mmHgのcis−４
−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フエニル〕
−３−ブテニルアミン0.4ｇを得た。 NMR（CDCl3、δ）：1.1〜1.9（6H、多重線）、
2.2〜2.6（6H、多重線）、2.6〜3.0（2H、多重
線）、3.45（2H、一重線）、5.2〜6.0（1H、多
重線）、6.51（1H、二重線、Ｊ＝12Hz）、7.0
〜7.4（4H、多重線）。 製造例 ９ ） 製造例８の）において、３−フタルイミ
ノプロピルトリフエニルホスホニウムブロミド
の代りに５−フタルイミノペンチルトリフエニ
ルホスホニウムブロミド4.6ｇを用いて同様に
操作して、Ｎ−〔６−〔３−（１−ピペリジニル
メチル）フエニル〕−cis−５−ヘキセニル〕フ
タルイミド1.5ｇを油状物として得た。 IR（液膜、cm-1）：1765、1700。 NMR（CDCl3、δ）：1.1〜2.0（10H、多重線）、
2.1〜2.6（6H、多重線）、3.44（2H、一重線）、
3.5〜3.9（2H、多重線）、5.2〜6.0（1H、多重
線）、6.40（1H、二重線、Ｊ＝12Hz）、7.0〜
8.0（8H、多重線）。 ） 製造例１のＡ法）において、Ｎ−〔４−
〔３−（１−ピペリジニルメチル）フエノキシ〕
−cis−２−ブテニル〕フタルイミドの代りに
Ｎ−〔６−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フ
エニル〕−cis−５−ヘキセニル〕フタルイミド
1.5ｇを用いて同様に操作して、cis−６−〔３
−（１−ピペリジニルメチル）フエニル〕−５−
ヘキセニルアミン1.0ｇを油状物として得た。 NMR（CDCl3、δ）：1.1〜1.9（10H、多重線）、
2.0〜3.0（8H、多重線）、3.44（2H、一重線）、
5.2〜6.0（1H、多重線）、6.40（1H、二重線、
Ｊ＝12Hz）、7.0〜7.9（4H、多重線）。 製造例 10 trans−４−〔３−（１−ピペリジニルメチル）
フエニル〕−３−ブテニルアミンの合成 Ａ法 ） 60％水素化ナトリウム2.1ｇをテトラヒド
ロフラン15ml及び乾燥ジメチルスルホキシド15
mlに懸濁させて、氷冷下撹拌下オキシカルボニ
ルエチルトリフエニルホスホニウムクロリド
10.1ｇを固体のままで少しづつ加える。氷冷下
に10分間撹拌後、３−（１−ピペリジニルメチ
ル）ベンズアルデヒド5.0ｇのテトラヒドロフ
ラン５ml溶液を加えて室温にて４時間撹拌す
る。少量の水を加えた後、減圧下にテトラヒド
ロフランを留去し、氷水30mlを加え、エーテル
で振る。水層を取り、減圧下にほとんどの水を
留去する。残留物にエーテルを加えて振り、静
置してエーテル層をデカントで除く、この操作
を数回くり返した後に、メタノール20mlを加
え、次いで20％塩酸エーテル溶液25mlを加え
る。析出した不溶物を去した後加熱してエー
テルを留去し、10分間還流する。減圧下にメタ
ノールを留去し、氷水を加えて、炭酸カリウム
にてアルカリ性とした後、エーテルで抽出す
る。水洗後、芒硝で乾燥させ溶媒を留去する。
残留物をTLC（展開溶媒；クロロホルム：メタ
ノール（９：１）にて精製して、３−〔３−（１
−ピペリジニルメチル）フエニル〕−trans−２
−ブテン酸メチル3.0ｇを油状物として得た。 IR（液膜、cm-1）：1735。 NMR（CDCl3、δ）：1.2〜1.9（6H、多重線）、
2.2〜2.6（4H、多重線）、3.1〜3.4（2N、多重
線）、3.49（2H、一重線）、3.68（3H、一重
線）、6.0〜7.0（2H、多重線）、7.1〜7.5（4H、
多重線）。 ） 乾燥したテトラヒドロフラン50mlに水素化
リチウムアルミニウム1.2ｇを懸濁させておい
て、氷冷撹拌下、３−〔３−（１−ピペリジニル
メチル）フエニル〕−trans−２−ブテン酸メチ
ル3.0ｇの乾燥テトラヒドロフラン10ml溶液を
滴下する。氷冷下にて１時間反応後氷水を滴下
し、塩化ナトリウム３ｇを加えて不溶物を去
する。液から減圧下に溶媒を留去し、残留物
をTLC（展開溶媒；クロロホルムメタノール
（９：１）にて精製して、４−〔３−（１−ピペ
リジニルメチル）フエニル〕−trans−３−ブテ
ニルアルコール2.5ｇを油状物として得た。 IR（液膜、cm-1）：3330。 NMR（CDCl3、δ）：1.2〜1.9（6H、多重線）、
2.1〜2.7（6H、多重線）、3.41（2H、一重線）、
3.68（2H、三重線、Ｊ＝6Hz）、5.7〜6.7（2H、
多重線）、7.0〜7.9（4H、多重線）。 ） ４−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フエ
ニル〕−trans−３−ブテニルアルコール2.5ｇ
をチオニルクロリド中１時間還流する。減圧下
にチオニルクロリドを留去し氷水を加え、炭酸
カリウムにてアルカリ性とした後、エーテルで
抽出する。水洗後芒硝にて乾燥し、溶媒を留去
して、１−クロロ−４−〔３−（１−ピペリジニ
ルメチル）フエニル〕−trans−３−ブテン1.75
ｇを油状物として得た。 NMR（CDCl3、δ）：1.1〜1.9（6H、多重線）、
2.1〜2.9（6H、多重線）、3.43（2H、一重線）、
3.4〜3.8（2H、多重線）、5.6〜6.7（2H、多重
線）、7.0〜7.5（4H、多重線）。 ） １−クロロ−４−〔３−（１−ピペリジニル
メチル）フエニル〕−trans−３−ブテン1.7ｇ、
フタルイミドカリウム5.1ｇ及びジメチルスル
ホキシド17mlを蒸気バード上で30分間加熱した
後、冷却し、氷水を加え、エーテルで抽出す
る。水洗後、10％塩酸にて抽出し、水層を集め
てアンモニアでアルカリ性とした後、クロロホ
ルムで抽出する。水洗後、無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥し、溶媒を留去する。残留物を
TLC（展開溶媒；クロロホルム：メタノール
（19：１））にて精製して、Ｎ−〔４−〔３−（１
−ピペリジニルメチル）フエニル〕−trans−３
−ブテニル〕フタルイミド0.8ｇを油状物とし
て得た。 IR（液膜、cm-1）：1770、1710。 NMR（CDCl3、δ）：1.1〜1.9（6H、多重線）、
2.1〜2.9（6H、多重線）、3.42（2H、一重線）、
3.5〜4.0（2H、多重線）、5.6〜6.7（2H、多重
線）、7.0〜7.4（4H、多重線）、7.5〜8.0（4H、
多重線）。 ） 製造例１のＡ法）において、Ｎ−〔４−
〔３−（１−ピペリジニルメチル）フエノキシ〕
−cis−２−ブテニル〕フタルイミドの代りに
Ｎ−〔４−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フ
エニル〕−trans−３−ブテニル〕フタルイミド
2.6ｇを用いて同様に操作して、trans−４−
〔３−（１−ピペリジニルメチル）フエニル〕−
３−ブテニルアミン1.3ｇを油状物として得た。 NMR（CDCl3、δ）：1.1〜1.9（6H、多重線）、
2.1〜3.0（8H、多重線）、3.43（2H、一重線）、
5.6〜6.7（2H、多重線）、7.0〜7.5（4H、多重
線）。 Ｂ法 ） 乾燥テトラヒドロフラン−乾燥ジメチルス
ルホキシド（１：１）混液37ml中に60％水素化
ナトリウムを懸濁させておいて、氷水撹拌下オ
キシカルボニルエチルトリフエニルホスホニウ
ムクロリド15.8ｇを一度に加える。氷冷下に20
分間撹拌後、３−（エトキシカルボニル）ベン
ズアルデヒド7.5ｇの乾燥テトラヒドロフラン
（7.5ml）溶液を一度に加える。氷冷下に２時間
撹拌後、室温で３時間撹拌する。氷水100mlと
エーテル300mlを加えて振り、水層を取つて塩
酸々性とした後エーテル抽出する。水洗後エー
テルを留去して得られた残留物をメタノール80
mlにとかし、塩酸ガスを吹込んで、30分間還元
する。減圧下にメタノールを留去し、エーテル
を加えて抽出する。５％炭酸カリウム水溶液で
振つた後、水洗し、芒硝にて乾燥し、減圧下に
溶媒を留去する。得られた粗オイルをカラムク
ロマト（wakogel−Ｃ−200、クロロホルム流
出）にて精製した後減圧蒸留して、沸点150〜
154℃／0.6mmHgの３−〔３−（エトキシカルボ
ニル）フエニル〕−trans−２−ブテン酸メチル
4.5ｇを得た。 IR（液膜、cm-1）：1720。 NMR（CDCl3、δ）：1.37（3H、三重線）、3.0〜
3.5（2H、多重線）、3.70（3H、一重線）、3.39
（2H、一重線）、4.45（2H、四重線、Ｊ＝
7Hz）、6.0〜7.0（2H、多重線）、7.1〜8.3
（4H、多重線）。 ） 水素化リチウムアルミニウム10ｇを乾燥テ
トラヒドロフラン500mlに懸濁させておいて、
３−〔３−（エトキシカルボニル）フエニル〕−
trans−２−ブテン酸メチル25ｇの乾燥テトラ
ヒドロフラン（100ml）溶液を氷冷撹拌下、内
温10℃以下で滴下する。室温にて１時間反応
後、氷冷撹拌下内温10℃以下で水50mlを滴下す
る。 室温にて30分間撹拌した後、塩化ナトリウム
50ｇを加えて不溶物を去する。減圧下に溶媒
を留去した後残留物を減圧蒸留して、沸点167
〜170℃／１mmHgの４−（３−ハイドロキシメ
チルフエニル）−trans−３−ブテニルアルコー
ル14ｇを得た。 IR（液膜、cm-1）：3320。 NMR（CDCl3、δ）：2.37（2H、四重線、Ｊ＝
7Hz）、3.57（2H、三重線、Ｊ＝7Hz）、4.50
（2H、一重線）、5.7〜6.7（2H、多重線）、6.9
〜7.5（4H、多重線）。 ） ４−（３−ハイドロキシメチルフエニル）−
trans−３−ブテニルアルコール14ｇをチオニ
ルクロリド50ml中に室温にて少しづつ加える。
還流下にて１時間反応後、減圧下にチオニルク
ロリドを留去する。残留物をエーテルに溶かし
て５％炭酸カリウム水溶液で２回振り、水洗
後、芒硝にて乾燥させて溶媒を留去する。残留
物をカラムクロマト（wakogel−ｃ−200、ク
ロロホルム流出）にて精製して、１−クロロ−
４−（３−クロロメチルフエニル）−trans−３
−ブテン15.5ｇを油状物として得た。この化合
物を減圧蒸留すると、沸点123〜126℃／0.6mm
Hgにて蒸留されるが、分解が激しく、収率は
低下する。 NMR（CDCl3、δ）：2.56（2H、四重線、Ｊ＝
7Hz）、3.59（2H、三重線、Ｊ＝7Hz）、4.54
（2H、一重線）、5.7〜6.7（2H、多重線）、7.0
〜7.5（4H、多重線）。 ） １−クロロ−４−（１−クロロメチルフエ
ニル）−trans−３−ブテン4.1ｇ、ピペリジン
3.3ｇ及びテトラヒドロフラン41mlの混合物を
２時間加熱還流する。減圧下に溶媒を留去し、
エーテルを加えて析出した不溶物を去する。
液を10％塩酸にて抽出し、水層を集めて、炭
酸カリウムにてアルカリ性とした後、クロロホ
ルム抽出する。水洗後無水硫酸ナトリウムにて
乾燥し、溶媒を留去して、１−クロロ−〔３−
（１−ピペリジニルメチル）フエニル〕−trans
−３−ブテン3.7ｇを油状物として得た。この
化合物は製造例10のＡ法）で得た化合物と完
全に一致した。 製造例 11 Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド100
ｇ、トリフエニルホスフイン100ｇ及びベンゼン
200mlの混合物を一夜還流する。析出した結晶を
取し乾燥して、融点216〜217℃の３−フタルイ
ミノプロピルトリフエニルホスホニウムブロミド
128ｇを得た。 IR（KBr、cm-1）：3400、1770、1700。 NMR（CDCl3、δ）：1.8〜2.5（2H、多重線）、3.5
〜4.3（4H、多重線）、7.5〜8.1（19H、多重線）。 製造例 12 Ｎ−（５−ブロモペンチル）フタルイミド5.0ｇ
及びトリフエニルホスフイン4.4ｇを140〜145℃
にて30分間加熱して反応させる。反応後アセトン
を加えて一度溶液とし、次いでエーテルを加えて
分離した油状物からエーテルをデカントで除く。
エーテルで扱つて、デカントを数回くり返した
後、減圧ポンプで良く溶媒を留去して、アモルフ
アス状で、かつ、吸湿性の５−フタルイミノペン
チルトリエチルホスホニウムブロミド4.6ｇを得
た。 IR（KBr、cm-1）：3400、1760、1700。 NMR（CDCl3、δ）：1.4〜2.0（6H、多重線）、3.2
〜4.0（4H、多重線）、7.4〜8.1（19H、多重線）。 製造例 13 乾燥ジメチルスルホキシド20ml中に60％水素化
ナトリウム2.8ｇを懸濁させておいて、フタルイ
ミド10ｇを固体のまま少しづつ加える。室温にて
20分間撹拌した後、この液を１，４−ジクロロ−
cis−２−ブテン16.8ｇの乾燥ジメチルスルホキ
シド16ml溶液中に室温にて滴下する。室温にて２
時間放置後、氷水中にあけてｎ−ヘキサン50mlを
加え、撹拌し、放置する。析出した結晶を炉取し
水洗した後、ｎ−ヘキサンで洗い、湿つた結晶を
エーテル50mlで６回抽出する。エーテル層を芒硝
にて乾燥した後、溶媒を留去する。粗結晶をｎ−
ヘキサンより再結晶して、融点66.9〜68.6℃のＮ
−〔４−クロロ−cis−２−ブテニル）フタルイミ
ド5.0ｇを得た。 IR（KBr、cm-1）：1760、1700。 NMR（CDCl3、δ）：3.9〜4.6（4H、多重線）、5.4
〜6.1（2N、多重線）、7.5〜8.0（4H、多重線）。 製造例 14 製造例13において、１，４−ジクロロ−cis−
２−ブテンの代りに１，４−ジクロロ−trans−
２−ブテン27.2ｇを用いて、同様に操作して得た
粗結晶を、アセトン−ｎ−ヘキサンより再結晶し
て、融点104.5〜105.7℃のＮ−（４−クロロ−
trans−２−ブテニル）フタルイミド13.2ｇを得
た。 IR（KBr、cm-1）：1765、1705。 NMR（CDCl3、δ）：3.9〜4.6（4H、多重線）、5.5
〜6.2（2H、多重線）、7.5〜8.0（4H、多重線）。 本発明の化合物を含有する薬剤の製造例を示す
と以下の通りである。 実施例 Ａ カプセル剤 １カプセル当り50mg及び100mgの活性成分を含
有するカプセル剤の処方例は次の通りである。 処方１−ａ 50mgカプセル mg／カプセル 活性成分 50 粉末乳糖 100メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 50 200mg 処方１−ｂ 100mgカプセル mg／カプセル 活性成分 100 粉末乳糖 200メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 100 400mg 製造方法は以下の通りである。 粉末乳糖及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウ
ムの混合粉末に、活性成分を加えて練合する。こ
れを乾燥させ、良く粉砕した後カプセルに充填す
る。 実施例 Ｂ 注射液 活性成分 20mg ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル 1.2mg塩化ナトリウム 6.0mg 注射用蒸留水を加え全体を１mlとする。 製造方法は以下の通りである。 注射用蒸留水にｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル
を撹拌溶解し、次に、活性成分と塩化ナトリウム
を加えた後、希塩酸を加えpH7.0付近に調整す
る。この溶液をメンブランフイルター（0.2ミク
ロン）で明菌過し、アンプルに充填熔封する。[Formula] (wherein R 5 and R 6 have the above meanings) or a lower alkyloxycarbonyl group, R 9 represents a substituted or unsubstituted 1-imidazolyl or 1-pyrazolyl group, and R 4 represents a substituted or unsubstituted 1-imidazolyl or 1-pyrazolyl group; has the meaning given above. The amidation reaction between the amine compound of formula () or its reactive derivative and the carboxylic acid of formula () or its reactive derivative can be carried out according to various methods known per se. For example, the amidation can be carried out by direct condensation of an amine compound of formula () with a carboxylic acid of formula (). Although the reaction can be carried out without a solvent, it is generally carried out in an inert organic solvent, such as aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, and diglyme;
Preferably, the reaction is carried out in amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; and dimethylsulfoxide. There are no particular restrictions on the reaction temperature and pressure, and they can be varied widely depending on the raw materials used, but the reaction temperature is usually about 0°C to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably room temperature to 200°C. The pressure is advantageously normal pressure. Further, the reaction can be carried out in the presence of a condensing agent, if necessary. Examples of condensing agents that can be used include Lewis acids, particularly silicon tetrachloride, trichlorophenylsilane, titanium tetrachloride, etc.
Examples include ethyl-N'-diethylaminopropylcarbodiimide, N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, etc.; a combination of triarylphosphin and disulfide; and strongly acidic ion exchange resins such as Amberlite IR-120. Moreover, the amidation according to the present invention is carried out by the above formula ()
between a reactive derivative of the amine compound as described above and a free carboxylic acid of the formula (), or between a free amine compound of the formula () and a reactive derivative of the carboxylic acid of the formula () as described above. It can also be done in between. This amidation can also be carried out without using a solvent if necessary, but it is usually advantageous to carry out in an inert organic solvent such as those mentioned above or a high boiling point alcohol (e.g. ethylene glycol, glycerin, etc.). be. Although the reaction temperature and pressure are not critical, the reaction temperature is usually from about -20°C to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably from 0°C to 180°C, and the pressure is advantageously normal pressure. In the above amidation reaction, the amount of the carboxylic acid of formula () or its reactive derivative to be used relative to the amine compound of formula () or its reactive derivative is not critical, and may vary widely depending on the type of amidation agent used. Although this may vary, generally at least 1 mole, preferably in the range of 1 to 10 moles, more preferably in the range of 1 to 2 moles of carboxylic acid of formula () or reactive derivative thereof per mole of compound of formula () or derivative thereof. It is advantageous to use it in According to the method (b), by reacting the compound of the formula () with the compound of the formula (),
In the above formula (), R 3 represents a hydrogen atom,
Compounds where m is 1 can be produced. The reaction between the compound of formula () and the compound of formula () is usually carried out in an inert organic solvent, for example, ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; dimethyl Among amides such as formamide and dimethylacetamide; dimethyl sulfoxide, etc., the reaction can be carried out preferably in the presence of a deoxidizing agent. Examples of usable deoxidizing agents include aliphatic tertiary amines such as triethylamine and trimethylamine; inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, and potassium carbonate; It is preferred to use about 1 to about 5 equivalents per mole of compound (). In the above reaction, the compound of formula () is generally 1 to 10 mol per mol of the compound of formula (),
It is advantageous to use preferably within the range of 1 to 4 mol. The reaction temperature and pressure are not critical and can be varied widely depending on the raw materials, solvents, etc. used, but the reaction temperature is usually from about 0°C to the reflux temperature of the mixture, preferably from room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture. The temperature is within the range, and normal pressure is sufficient for the reaction pressure. The compound of the formula () or its salt used as a starting material in the reaction (a) above is a new compound, and the compound of the formula () when m is 0, that is, the compound of the following formula (-a) In the formula, R 1 , R 2 , R 3 and n have the above-mentioned meanings. For example, the compound of the following formula () In the formula, R 1 , R 2 and R 3 have the above meanings, and a compound of the following formula () In the formula, X 3 represents a halogen atom, and n has the above-mentioned meaning. In the formula, R 1 , R 2 , R 3 and n have the above-mentioned meanings, and the compound can be produced by subjecting to hydrazine decomposition. The reaction between the compound of the above formula () and the compound of the formula () can be carried out by the Wittig reaction, which is known per se, and the separation of the phthaloyl group from the compound of the above formula () thus obtained can be carried out by the Wittig reaction, which is known per se. This can be carried out by a hydrazine decomposition method known per se. In this way, a compound in the above formula (-a) in which the hydrogen atoms of the double bond portions have cis-coordination with each other is obtained. On the other hand, a compound in which the hydrogen atoms of the double bond portions in the above formula (-a) are trans-coordinated with each other can be synthesized, for example, by the route shown in the reaction formula below. In the above formula, R 1 , R 2 , R 3 , X 3 and n have the above-mentioned meanings, R 10 represents a lower alkyl group, X 4 represents a halogen atom, and M 1 represents a hydrogen atom or an alkali metal atom. represents. In the above reaction formula, the reaction between the compound of formula () and the compound of formula () can be carried out according to the Witschutsch reaction, which is known per se. It is converted into an ester of formula (XI) above by reaction with an alcohol of formula R 10 OH or an ester-forming reactive derivative thereof. This ester of formula (XI) is then reduced by a method known per se using a complex metal hydride such as lithium aluminum hydride or t-butoxylithium aluminum hydride, and the ester is converted into formula (XII).
The resulting alcohol of formula (XII) is treated with a halogenating agent such as thionyl halide, sulfuryl halide, phosphorus pentahalide, phosphorus trihalide, etc. to produce the compound of formula (). The resulting compound of formula () is then reacted with phthalimide or its alkali metal in dimethyl sulfoxide in the presence of an alkali metal hydride when phthalimide is used to form the compound of formula ().
By preparing a compound of formula (-a) and then subjecting it to a hydrazinolysis known per se, a compound of formula (-a) in the trans form is obtained. In addition, the compound (trans form) in which R 3 represents a hydrogen atom in the above formula (-a) can also be synthesized according to the following reaction formula. For details of the reaction conditions, please refer to Method B in Production Example 10 below. In each of the above formulas, R 1 , R 2 , R 10 , X 3 , X 4 , M 1 and n have the above-mentioned meanings, and R 11 represents a lower alkyl group. Also, a compound of formula () when m is 1,
That is, the following formula (-b) In the formula, R 1 , R 2 , R 3 , Q and n have the above-mentioned meanings. For example, the compound of the following formula () In the formula, R 1 , R 2 and R 3 have the above-mentioned meanings. A compound of the following formula () 5 -CH 2 -Q(-CH 2 )- o A () In the formula, X 5 represents a halogen atom, A represents a protected amino group, such as a phthalimino group, an acetylamino group, etc., and Q and n are It can be easily produced by reacting with a compound having the above meaning and then removing the amino protecting group. The reaction between the compound of formula () and the compound of formula () can be carried out by reacting the compound of formula () with the compound of formula () in the form of a phenolate, or by reacting the compound of formula () with the compound of formula () in the presence of a base. This can be carried out by reacting with the compound (). The phenolate of the compound of formula () is generally represented by the following formula (-a) In the formula, R 1 , R 2 and R 3 have the above meanings. In addition, examples of the base include sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, sodium azide,
sodium amide, etc., which generally contain at least 1 equivalent, preferably 1 to 5 equivalents, more preferably 1 equivalent per mole of compound of formula ().
Can be used in amounts of ~1.5 equivalents. Formula () is a compound of formula (-a) and formula (
) in the presence of a solvent or an inert solvent such as water; alcohols such as methanol, ethanol, and butanol; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene. ; amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; dimethyl sulfoxide and the like. The reaction temperature is not critical and can vary widely depending on the type of starting materials used, but generally the temperature is between about room temperature and the reflux temperature of the reaction mixture, preferably between about 20°C and the reflux temperature of the reaction mixture. Are suitable. The amount of the compound of formula () used relative to the compound of formula () or formula (-a) is also not critical and may vary widely, but in general,
) or of formula (-a) in a proportion of at least 1 mol, preferably from 1 to 10 mol, more preferably from 1 to 2 mol of compound of formula (). Thus, the following formula () A compound is obtained in which R 1 , R 2 , R 3 , Q, A and n have the meanings given above, and then by methods known per se,
For example, by removing the amino protecting group by hydrazinolysis or mild hydrolysis, the target compound of formula (-b) can be obtained. In addition, a compound in which R 3 represents a hydrogen atom in the above formula (-b), that is, a compound of the following formula (-
b-1) In the formula, R 1 , R 2 , Q and n have the above-mentioned meanings. 3- ( or 4-)hydroxybenzyl alcohol of the above formula (), i.e. , the formula , a compound of formula () and a compound of formula ()
The following formula () is obtained by reacting in the same manner as described above for the reaction with the compound In the formula, Q, A and n have the above-mentioned meanings, and the compound is halogenated by a method known per se, for example, hydrohalic acid, thionyl halide, sulfuryl halide, phosphorus pentahalide,
By treating with a halogenating agent such as phosphorus trihalide, the following formula () can be obtained. In the formula, X 6 represents a halogen atom, and Q, A and n have the meanings given above. toluene,
Among dimethylformamide, dimethylacetamide, etc., the formula (V), i.e., the formula and a deoxidizing agent such as triethylamine, wherein R 1 and R 2 have meanings.
Reacting in the presence of sodium hydroxide, sodium carbonate, etc. at room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture,
It can also be produced by removing the amino protecting group from the resulting compound using the method described above. Furthermore, the compound of the formula () used as a starting material in the reaction (b) is also a novel compound that has not been described in conventional literature, such as the formula (),
That is, the expression In the formula, Q, A and n have the above-mentioned meanings, and the amino protecting group is removed from the compound by the above-mentioned method to obtain the following formula () wherein Q and n have the above-mentioned meanings, is reacted with the carboxylic acid of the formula () in the same manner as in the method (a) to obtain the following formula (): In the formula, Q, R 4 and n have the above-mentioned meanings. It can be produced by halogenating the compound in exactly the same manner as the halogenation of the compound in () above. In the formula () obtained by the above method, when R 4 represents a hydroxyalkyl group,
By acylation or etherification thereof in a manner known per se, the corresponding compounds of formula () in which R 4 represents a lower alkanoyloxy-lower alkyl group or a lower alkoxy-lower alkyl group can be obtained. The formula () produced by the method described above
The compounds can be converted into corresponding salts if necessary. The salt-forming reaction can be easily carried out by treating the compound of formula () with an inorganic or organic acid as described above, according to a method known per se. Thus, the compound of the formula () or a salt thereof produced according to the method of the present invention can be prepared from a reaction mixture by means known per se, such as recrystallization, distillation, column chromatography, thin layer chromatography, etc. can be isolated and/or purified from The aminoalkylbenzene derivatives represented by the formula () and salts thereof of the present invention described above have an effect of suppressing gastric acid secretion based on an excellent histamine H 2 receptor antagonism, and can be used to treat diseases caused by gastric acid, such as the stomach or duodenum. It is an extremely useful compound in the treatment of ulcers. The following animal experiments demonstrate that the compound represented by formula () of the present invention has excellent histamine H 2 receptor antagonism. The compounds of the present invention used in the following animal experiments are represented by the following symbols. Compound A: N-[4-[3-(1-piperidinylmethyl)
Phenoxy]-cus-2-butenyl]acetamide, B:N-[4-[3-(1-piperidinylmethyl)
phenoxy]-cis-2-butenyl]hydroxyacetamide, C:N-[4-[3-(1-piperidinylmethyl)
Phenoxy-2-butenyl]acetamide. (1) Histamine H2 from Guinea pig right atrium specimen
Measurement of receptor antagonism Hartley guinea pig (male: 400-550g)
His head was bruised, he was exsanguinated, and his heart was removed. The right atrium is dissected in oxygen-saturated Tyrode's solution;
A silk thread was attached to both ends. It has Tyrode's liquid kept at 36℃ and mixed gas (95% O 2 : 5% CO 2 ).
The atrium was suspended in a Magnus tube (25 ml) with a tension of 700 mg using silk threads attached to both ends. The contraction movement of the atrium is controlled by a force displacement transducer (Force-dis-
placement-transducer), and the heart rate was calculated. Histamine (used in the form of diphosphate, the same applies hereinafter) was administered at 1 × 10 -8 M at evenly spaced doses of 1/2 the logarithm of the added dose until the maximum response of increasing heart rate was obtained. A dose-response curve of histamine was obtained by adding cumulatively into a Magnus tube at a concentration of ˜1×10 −4 M. After washing the inside of the Magnus tube several times and stabilizing the heart for 1 hour, the above procedure was repeated again to obtain a histamine dose-response curve. After washing the Magnus tube several times, the tissue was allowed to stabilize for 50 minutes. Then, the test compound (1×10 −5 M) was added into the Magnus tube, and after 20 minutes, a dose-response curve of histamine in the presence of the test compound was obtained. The second histamine dose-response curve and the third
From the dose-response curve of histamine in the presence of the test compound, JMVan Rossum's method (Arch.
int.Pharmacodyn., 143 , 299, 1963),
The PA 2 value (the negative logarithm of the molar concentration of the test compound required to double the histamine concentration in the Magnus tube required to produce a given response) for each test compound was calculated. The results are shown in Table 1 below. Table 1 Compound PA 2 A 7.34 B 6.49 C 6.78 Thus, the compound represented by the formula () of the present invention can be used orally or parenterally as an anti-ulcer agent for the treatment and treatment of humans and other warm-blooded animals. It can be administered (for example, intramuscularly, intravenously, subcutaneously, rectally, transdermally, etc.), but oral administration is particularly preferred. When used as a medicament, the compounds of the invention can be formulated into a variety of forms suitable for oral or parenteral administration. For example, the compounds of the invention may be added to non-toxic excipients, binders, lubricants, disintegrants, preservatives, tonicity agents, stabilizers, dispersants, antioxidants, etc. commonly used in such drugs. It can be formulated using additives such as agents, colorants, flavoring agents, and buffering agents. Depending on the use, such drugs may be in solid form (e.g., tablets, hard capsules, soft capsules, granules, powders, fine granules, pills, pastilles, etc.);
It can be prepared in either semi-solid forms (eg suppositories, ointments, etc.) and liquid forms (injections, emulsions, suspensions, syrups, sprays, etc.). Therefore, examples of the above-mentioned non-toxic additives that can be used include starch, gelatin, glucose,
Lactose, fructose, maltose, magnesium carbonate, magnesium aluminate metasilicate, synthetic aluminum silicate, silicic anhydride, talc, magnesium stearate, methylcellulose, carboxymethylcellulose or its salts, gum arabic, polyethylene glycol, alkyl p-hydroxybenzoate Ester, syrup, ethanol, propylene glycol, petrolatum, carbo wax,
Examples include glycerin, sodium chloride, sodium sulfite, sodium phosphate, citric acid, and the like. The medicament may also contain other therapeutically useful agents. The content of the compound of the invention in the reagent varies depending on its dosage form, but generally in a concentration of 5 to 100% by weight for solid and semisolid forms and 0.1 to 10% for liquid forms. It is desirable to contain the active compound in a concentration of % by weight. The dosage of the compound of the present invention can vary widely depending on the type of warm-blooded animal including humans, route of administration, severity of symptoms, doctor's diagnosis, etc., but in general, it is 0.2 to 80 mg per day. /Kg, preferably 0.5 to 50 mg/Kg. but,
As mentioned above, depending on the severity of the patient's symptoms and the doctor's diagnosis, it is of course possible to administer an amount smaller than the lower limit or larger than the upper limit of the above range.
The above dosage can be administered once a day or in divided doses. The present invention will be further explained below with reference to Examples. Example 1 A mixture of 200 mg of Cis-4-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]-2-butenylamine, 200 mg of sodium formate and 0.6 ml of formic acid is refluxed for 1 hour. After most of the solvent is distilled off under reduced pressure, water is added, aqueous ammonia is added to make alkaline, and the product is extracted with chloroform. After drying the extract over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off,
Separate and purify with TLC (developing solvent: chloroform:methanol (9:1)) and N-[4-[3-(1
-piperidinylmethyl)phenoxy]-cis-2-
120 mg of [butenyl]formamide was obtained as an oil. IR (liquid film, cm -1 ): 3260, 1665. NMR ( CDCl3 , δ): 1.2-1.8 (6H, multiplet), 2.2
~2.6 (4H, multiplet), 3.47 (2H, singlet), 3.8
~4.2 (2H, multiplet), 4.4~4.7 (2H, multiplet),
5.3-6.2 (2H, multiplet), 6.6-7.4 (4H, multiplet), 8.17 (1H, singlet). Example 2 200 mg of cis-4-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]-2-butenylamine was dissolved in 1 ml of pyridine, 0.12 ml of acetic anhydride was added, and the mixture was heated to room temperature for 4 hours.
Leave it for a while. After distilling off the pyridine under reduced pressure,
Add a little water and potassium carbonate. Extract with chloroform, wash with water, dry over magnesium sulfate, and evaporate the solvent. The residue was purified by TLC (developing solvent: chloroform: methanol (9:1)) to obtain 160 mg of N-[4-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]-cis-2-butenyl]acetamide. Obtained as an oil. IR (liquid film, cm -1 ): 3280, 1650. NMR ( CDCl3 , δ): 1.1-1.9 (6H, multiplet),
1.97 (3H, singlet), 2.2~2.6 (4H, multiplet),
3.46 (2H, singlet), 3.8~4.2 (2H, multiplet),
4.4-4.8 (2H, multiplet), 5.3-6.2 (3H, multiplet), 6.6-7.4 (4H, multiplet). Example 3 In Example 2, 250 mg of cis-4-(3-dimethylaminomethylphenoxy)2-butenylamine was used instead of cis-4-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]-2-butenylamine. 220 mg of N-[4-(3-dimethylaminomethylphenoxy)-cis-2-butenyl]acetamide was obtained as an oil. IR (liquid film, cm -1 ): 3260, 1647. NMR ( CDCl3 , δ): 1.94 (3H, singlet), 2.23
(6H, singlet, 3.40 (2H, singlet), 3.7~4.2
(2H, multiplet), 4.4~4.7 (2H, multiplet), 5.3~
6.2 (2H, multiplet), 6.6-7.6 (4H, multiplet). Example 4 In Example 2, cis-4-[3-[1-(1-pyrrolidinyl)ethyl]phenoxy was used instead of cis-4-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]-2-butenylamine. ]-2-Butenylamine (250 mg) was used to prepare N-[4-[3
230 mg of -[1-(1-pyrrolidinyl)ethyl]-phenoxy]-cis-2-butenyl]acetamide was obtained as an oil. IR (liquid film, cm -1 ): 3270, 1645. NMR ( CDCl3 , δ): 1.36 (3H, doublet, J=
6Hz), 1.5-2.0 (4H, multiplet), 1.96 (3H, singlet), 2.1-2.8 (4H, multiplet), 3.15 (1H, quartet), 3.7-4.2 (2H, multiplet), 4.4~4.8 (2H, multiplet), 5.3~6.2 (2H, multiplet), 6.6~7.4 (4H,
multiplet). Example 5 In Example 2, trans-4-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]- was substituted for cis-4-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]-2-butenylamine. 2-butenylamine 300
N-[4-[3-(4
-piperidinylmethyl)phenoxy]-trans-2
290 mg of -butenyl]acetamide were obtained as an oil. IR (liquid film, cm -1 ): 3280, 1655. NMR ( CDCl3 , δ): 1.2-1.9 (6H, multiplet),
1.99 (3H, singlet), 2.2~2.7 (4H, multiplet),
3.44 (2H, singlet), 3.7~4.1 (2H, multiplet),
4.3-4.7 (2H, multiplet), 5.5-6.4 (2H, multiplet), 6.6-7.3 (4H, multiplet). Example 6 In Example 2, cis-4-[3-(1-piperidinylmethyl)phenyl]- was substituted for cis-4-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]-2-butenylamine. The same procedure was carried out using 1.0 g of 3-butenylamine to obtain 1.0 g of N-[4-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]-cis-3-butenyl]acetamide as an oil. IR (liquid film, cm -1 ): 3280, 1660. NMR ( CDCl3 , δ): 1.2-1.8 (8H, multiplet),
1.92 (3H, singlet), 2.2~2.8 (6H, multiplet),
2.9~3.1 (2H, multiplet), 3.47 (2H, singlet),
5.3~6.0 (1H, multiple line), 6.55 (1H, double line, J
= 12Hz), 7.0-7.5 (4H, multiplet). Example 7 In Example 2, trans-4-[3-(1-piperidinylmethyl)phenyl]- was substituted for cis-4-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]-2-butenylamine. 3-butenylamine 300mg
Perform the same operation using N-[4-[3-(1-
170 mg of piperidinylmethyl)phenyl]-trans-3-butenyl]acetamide were obtained as an oil. IR (liquid film, cm -1 ): 3270, 1640. NMR ( CDCl3 , δ): 1.1-1.9 (6H, multiplet),
1.95 (3H, singlet), 2.1~2.7 (6H, multiplet),
3.1~3.7 (2H, multiplet), 3.44 (2H, singlet),
5.6-6.7 (2H, multiplet), 7.0-7.5 (4H, multiplet). Example 8 In Example 2, cis-6-[3-(1-piperidinylmethyl)phenyl]- was used instead of cis-4-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]-2-butenylamine. 5-hexenylamine 150mg
Similarly, N-[6-(3-(1-
100 mg of piperidinylmethyl)phenyl]-cis-5-hexenyl]acetamide were obtained as an oil. IR (liquid film, cm -1 ): 3280, 1650. NMR ( CDCl3 , δ): 1.1-1.9 (10H, multiplet),
1.92 (3H, singlet), 2.0~2.6 (6H, multiplet),
2.9~3.4 (2H, multiplet), 3.46 (2H, singlet),
5.3~6.0 (1H, multiple line), 6.40 (1H, double line, J
= 12Hz), 7.0 to 7.9 (4H, multiplet). Example 9 In Example 2, cis-4-[3-(1-perhydroazepinylmethyl) was used instead of cis-4-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]-2-butenylamine. In the same manner using 250 mg of phenoxy]-2-butenylamine, N-[4-
[3-(1-perhydroazepinylmethyl)phenoxy]-cis-2-butenyl]acetamide 200mg
was obtained as an oil. IR (liquid film, cm -1 ): 3250, 1636. NMR ( CDCl3 , δ): 1.4-1.9 (8H, multiplet),
1.95 (3H, singlet), 2.4~2.9 (4H, multiplet),
3.61 (2H, singlet), 3.7~4.3 (2H, multiplet),
4.4-4.8 (2H, multiplet), 5.3-6.2 (2H, multiplet), 6.5-7.6 (4H, multiplet). Example 10 In Example 2, cis-4-[4-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]- was substituted for cis-4-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]-2-butenylamine. 2-butenylamine 260mg
Perform the same operation using N-[4-[4-(1-
220 mg of piperidinylmethyl)phenoxy]-cis-2-butenyl]acetamide were obtained as an oil. IR (liquid film, cm -1 ): 3270, 1650. NMR ( CDCl3 , δ): 1.2-1.8 (6H, multiplet),
1.94 (3H, singlet), 2.1~2.6 (4H, multiplet),
3.39 (2H, singlet), 3.7~4.2 (2H, multiplet),
4.3-4.8 (2H, multiplet), 5.3-6.2 (2H, multiplet), 6.6-7.4 (4H, multiplet). Example 11 In Example 2, 4-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]2-butenylamine was used instead of cis-4-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]-2-butenylamine. The same procedure was carried out using 40 mg of the product to obtain 22 mg of N-[4-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]-2-butynyl]acetamide as an oil. IR (liquid film, cm -1 ): 2220, 1655. NMR ( CDCl3 , δ): 1.3-1.8 (6H, multiplet),
1.96 (3H, singlet), 2.2~2.6 (4H, multiplet),
3.45 (2H, singlet), 3.9~4.2 (2H, multiplet),
4.5~4.8 (2H, multiplet), 5.85 (1H, singlet),
6.6-7.4 (4H, multiplet). Example 12 250 mg of cis-4-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]-2-butenylamine is heated with 600 mg of methoxyacetic acid at 200° C. for 2 hours under a nitrogen stream. After cooling, add water, make alkaline with aqueous ammonia, and extract with chloroform. After washing with water, drying with magnesium sulfate and distilling off the solvent. The residue was purified by TLC (developing solvent: chloroform:methanol (9:1)) to obtain N-[4-[3-
(1-piperidinylmethyl)phenoxy]-cis-
210 mg of 2-butenyl]methoxyacetamide was obtained as an oil. IR (liquid film, cm -1 ): 3240, 1666. NMR ( CDCl3 , δ): 1.2-1.9 (6H, multiplet), 2.2
~2.7 (4H, multiplet), 3.39 (2H, singlet), 3.88
(2H, singlet), 3.8~4.2 (2H, multiplet), 4.4~
4.8 (2H, multiplet), 5.3 to 6.2 (2H, multiplet), 6.6
~7.4 (4H, multiplet). Example 13 In Example 12, cis-4-[3-[1-(1-pyrrolidinyl)ethyl]phenoxy was substituted for cis-4-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]-2-butenylamine. ]-2-Butenylamine (300 mg) was used to prepare N-[4-[3
-[1-(1-pyrrolidinyl)ethyl]phenoxy]-cis-2-butenyl]methoxyacetamide
Obtained 180 mg as an oil. IR (liquid film, cm -1 ): 3300, 1665. NMR ( CDCl3 , δ): 1.36 (3H, doublet, J=
6Hz), 1.5~2.0 (4H, multiplet), 2.1~2.8 (4H,
multiplet), 3.16 (1H, quartet), 3.37 (3H, singlet), 3.86 (2H, singlet), 3.8-4.2 (2H, multiplet), 4.3-4.8 (2H, multiplet), 5.3 ~6.2 (2H, multiplet), 6.6-7.4 (4H, multiplet). Example 14 400 mg of cis-4-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]-2-butenylamine is heated with 126 mg of hydroxyacetic acid at 200° C. for 2 hours under a nitrogen stream. After cooling, add water, make alkaline with aqueous ammonia, and extract with chloroform. After washing with water, drying with magnesium sulfate and distilling off the solvent. The residue was purified by TLC (developing solvent: chloroform:methanol (9:1)) to obtain N-[4-[3-
(1-piperidinylmethyl)phenoxy]-cis-
211 mg of 2-butenyl]hydroxyacetamide was obtained as an oil. IR (liquid film, cm -1 ): 3250, 1650. NMR ( CDCl3 , δ): 1.2-1.8 (6H, multiplet), 2.2
~2.6 (4H, multiplet), 3.44 (2H, singlet), 3.8
~4.2 (2H, multiplet), 4.00 (2H, singlet), 4.3
~4.8 (2H, multiplet), 5.3 ~ 6.2 (2H, multiplet),
6.6-7.4 (4H, multiplet). Example 15 In Example 14, cis-4-[3-[1-(1-pyrrolidinyl)ethyl]phenoxy was substituted for cis-4-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]-2-butenylamine. ]-2-Butenylamine (200 mg) was used to prepare N-[4-[3
80 mg of -[1-(1-pyrrolidinyl)ethyl]phenoxy]-cis-2-butenyl]hydroxyacetamide was obtained as an oil. IR (liquid film, cm -1 ): 3320, 1650. NMR ( CDCl3 , δ): 1.38 (3H, doublet, J=
6Hz), 1.5~2.0 (4H, multiplet), 2.1~2.9 (4H,
multiplet), 3.18 (1H, quartet, J=6Hz), 3.3~
4.2 (2H, multiplet), 4.04 (2H, singlet), 4.4~
4.8 (2H, multiplet), 5.3 to 6.2 (2H, multiplet), 6.6
~7.4 (4H, multiplet). Example 16 In Example 14, trans-4-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]- was substituted for cis-4-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]-2-butenylamine. 2-butenylamine 300
N-[4-[3-(1-
piperidinylmethyl)phenoxy]-trans-2-
170 mg of [butenyl]hydroxyacetamide was obtained as an oil. IR (liquid film, cm -1 ): 3340, 1660. NMR ( CDCl3 , δ): 1.2-1.9 (6H, multiplet), 2.2
~2.7 (4H, multiplet), 3.44 (2H, singlet), 3.8
~4.2 (2H, multiplet), 4.04 (2H, singlet), 4.3
~4.7 (2H, multiplet), 5.6 ~ 6.4 (2H, multiplet),
6.6-7.3 (4H, multiplet). Example 17 In Example 14, cis-4-[3-(1-piperidinylmethyl)phenyl]- was substituted for cis-4-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]-2-butenylamine. The same procedure was carried out using 1.0 g of 3-butenylamine to obtain 1.1 g of N-[4-[3-(1-piperidinylmethyl)phenyl]-cis-3-butenyl]hydroxyacetamide as an oil. IR (liquid film, cm -1 ): 3320, 1660. NMR ( CDCl3 , δ): 1.2-1.9 (6H, multiplet), 2.2
~2.7 (6H, multiplet), 3.2 ~ 3.7 (2H, multiplet),
3.46 (2H, singlet), 3.94 (2H, singlet), 5.3~
6.0 (1H, multiplet), 6.62 (1H, doublet, J=
12Hz), 7.0~7.5 (4H, multiplet). Example 18 In Example 14, trans-4-[3-(1-piperidinylmethyl)phenyl]- was substituted for cis-4-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]-2-butenylamine. 3-butenylamine 350mg
Perform the same operation using N-[4-[3-(1-
220 mg of piperidinylmethyl)phenyl]-trans-3-butenyl]hydroxyacetamide were obtained as an oil. IR (liquid film, cm -1 ): 3320, 1655. NMR ( CDCl3 , δ): 1.1-1.9 (6H, multiplet), 2.1
~2.7 (6H, multiplet), 3.2 ~ 3.7 (2H, multiplet),
3.43 (2H, singlet), 3.97 (2H, singlet), 5.6~
6.7 (2H, multiplet), 7.0-7.5 (4H, multiplet). Example 19 200 mg of N-[4-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]-cis-2-butenyl]hydroxyacetamide and 118 mg of acetic anhydride are reacted in 4 ml of chloroform solution under reflux for 1 hour. After cooling, aqueous ammonia and 4 ml of chloroform are added, and the chloroform layer is washed with water and dried over magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was purified by TLC (developing solvent: chloroform:methanol (9:1)) to obtain N-[4-[3-(1-
210 mg of piperidinylmethyl)phenoxy]-cis-2-butenyl]acetoxyacetamide were obtained as an oil. IR (liquid film, cm -1 ): 3280, 1750, 1665. NMR ( CDCl3 , δ): 1.2-1.8 (6H, multiplet),
2.10 (3H, singlet), 2.2~2.5 (4H, multiplet),
3.43 (2H, single line), 4.00 (2H, triple line, J=
5Hz), 4.51 (2H, singlet), 4.4-4.7 (2H, multiplet), 5.3-6.2 (2H, multiplet), 6.6-7.4 (4H, multiplet). Example 20 118 mg of benzoyl chloride was added to a solution of 200 mg of N-[4-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]-cis-2-butenyl]hydroxyacetamide in 1.0 ml of pyridine under ice cooling, and after the dropwise addition. Stir at room temperature for 2 hours. After distilling off the pyridine under reduced pressure,
Add water, make alkaline with aqueous ammonia, and extract with chloroform. After washing with water, it is dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent is distilled off. residue
It was purified by TLC (developing solvent: chloroform:methanol (9:1)) and N-[4-[3-(1-
160 mg of piperidinylmethyl)phenoxy]-cis-2-butenyl]benzoyloxyacetamide was obtained as crystals with a melting point of 69.7-72.2°C. IR (liquid film, cm -1 ): 3280, 1728, 1666. NMR ( CDCl3 , δ): 1.2-1.8 (6H, multiplet), 2.2
~2.6 (4H, multiplet), 3.43 (2H, singlet), 4.04
(2H, triplet, J=5Hz), 4.4-4.7 (2H, multiplet), 4.77 (2H, singlet), 5.3-6.2 (2H, multiplet), 6.6-8.2 (9H, multiplet). Example 21 150 mg of cis-4-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]-2-butenylamine and 149 mg of γ-butyrolactone were reacted in 1.5 ml of ethanol under reflux for 8 hours, and then the solvent was removed under reduced pressure. to remove.
The residue was purified by TLC (developing solvent: chloroform:methanol (4:1)) to give N-[4-[3-(1
-piperidinylmethyl)phenoxy]-cis-2-
180 mg of [butenyl]-γ-hydroxybutanamide was obtained as an oil. IR (liquid film, cm -1 ): 3260, 1640. NMR ( CDCl3 , δ): 1.1-2.1 (8H, multiplet), 2.1
~2.7 (6H, multiplet), 3.46 (2H, singlet), 3.5
~4.2 (4H, multiplet), 4.3~4.8 (2H, multiplet),
5.3-6.2 (2H, multiplet), 6.6-7.4 (4H, multiplet). Example 22 cis-4-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]-2-butenylamine 200 mg of pyridine
Add 130 mg of benzoyl chloride dropwise into the 1.0 ml solution and allow to react at room temperature for 1 hour. After pyridine is distilled off under reduced pressure, aqueous ammonia is added and extracted with chloroform. After washing with water, it is dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off. TLC the residue
(Developing solvent; chloroform: methanol (9:
1)) to give N-[4-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]-cis-2-butenyl]
190 mg of benzamide was obtained as an oil. IR (liquid film, cm -1 ): 3300, 1640. NMR ( CDCl3 , δ): 1.2-1.9 (6H, multiplet), 2.2
~2.6 (4H, multiplet), 3.43 (2H, singlet), 4.0
~4.3 (2H, multiplet), 4.4~4.8 (2H, multiplet),
5.3-6.2 (2H, multiplet), 6.6-7.9 (9H, multiplet). Example 23 163 mg of nicotinoyl chloride hydrochloride in 2 ml of a solution of 200 mg of cis-4-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]-2-butenylamine in pyridine.
and react at room temperature for 1 hour. Pyridine is distilled off under reduced pressure, aqueous ammonia is added, and the mixture is extracted with ether. After washing with water, drying with magnesium sulfate, and distilling off the solvent. The residue was analyzed by TLC (developing solvent;
Purification with chloroform:methanol (9:1)) gave N-[4-[3-(1-piperidinylmethyl)]
200 mg of phenoxy]-cis-2-butenyl]nicotinamide were obtained as an oil. IR (liquid film, cm -1 ): 3260, 1640. NMR ( CDCl3 , δ): 1.2-1.8 (6H, multiplet), 2.2
~2.6 (4H, multiplet), 3.44 (2H, singlet), 4.0
~4.4 (2H, multiplet), 4.4~4.8 (2N, multiplet),
5.3-6.2 (2H, multiplet), 6.6-9.1 (8H, multiplet). The raw materials for the above examples were synthesized according to the following production examples. Production Example 1 Synthesis of cis-4-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]-2-butenylamine Method A) Suspend 1.15 g of 60% sodium hydride in 15 ml of dry dimethyl sulfoxide to prepare 3-( 1-
Add 5.0 g of (piperidinylmethyl)phenol in solid form little by little and stir. After stirring at room temperature for 20 minutes, 6.75 g of N-(4-chloro-cis-2-butenyl)phthalimide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Add ice water to the reaction solution and extract with ether. After washing with water and extracting with 10% hydrochloric acid, the aqueous layer was collected and made alkaline with ammonia.
Extract with chloroform. After washing with water, drying with anhydrous magnesium sulfate, distilling off the solvent, and
[4-(3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]-cis-2-butenyl]phthalimide 8.3
g was obtained as an oil. IR (liquid film, cm -1 ): 1765, 1706. NMR ( CDCl3 , δ): 1.1-1.9 (6H, multiplet),
2.1~2.6 (4H, multiplet), 3.45 (2H, singlet),
4.36 (2H, double line, J=7Hz), 4.6~5.0 (2H,
multiplet), 5.3 to 6.2 (2H, multiplet), 6.7 to 7.4
(4H, multiplet), 7.5-8.0 (4H, multiplet). ) N-[4-[3-(1-piperidinylmethylphenoxy]-cis-2-butenyl]phthalimide 8.3 g, hydrazine hydrate 8.3 ml and ethanol
83 ml of the mixture is left at room temperature for 4 hours. The precipitated phthalazine is thoroughly loosened and removed, benzene is added and the solvent is distilled off under reduced pressure, and when insoluble matter is precipitated, it is removed. After repeating this operation several times, the residue was distilled under reduced pressure to obtain cis-4-[3-
(1-piperidinylmethyl)phenoxy]-2-
4.2 g of butenylamine was obtained. Boiling point 168-170
°C/0.55mmHg. IR (liquid film, cm -1 ): 3240, 1593. NMR ( CDCl3 , δ): 1.1-1.9 (6H, multiplet),
2.1~2.6 (4H, multiplet), 3.1~3.7 (2H, multiplet), 3.43 (2H, singlet), 4.3~4.7 (2H, multiplet), 5.3~6.0 (2H, multiplet), 6.6~ 7.7
(4H, multiplet). Method B: Suspend 1.15 g of 60% sodium hydride in 15 ml of dry dimethyl sulfoxide, add 5.0 g of 3-(1-piperidinylmethyl)phenol as a solid little by little, and stir. After stirring for 20 minutes at room temperature, this liquid is added dropwise into a mixture of 9.7 g of cis-1,4-dichloro-2-butene and 5 ml of dry dimethyl sulfoxide. After reacting at room temperature for 1 hour, the mixture was poured into ice water and extracted with ether. After washing with water, the ether layer is extracted with 10% hydrochloric acid, the aqueous layers are collected, made alkaline with potassium carbonate, and extracted again with ether. After washing with water, it was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and 1-chloro-4-[3-(1
-piperidinylmethyl)phenoxy]-cis-2-
3.3 g of butene were obtained as an oil. This product is used immediately in the next reaction. Obtained 1-chloro-4-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]-cis-2-butene 3.3
g is added dropwise into a solution prepared from 0.53 g of 60% sodium hydride, 7.3 ml of dry dimethyl sulfoxide and 1.92 g of phthalimide. After reacting at room temperature for 2 hours, ice water was added and extracted with ether. After washing with water, it was dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent was distilled off to obtain 2.4 g of N-[4-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]-cis-2-butenyl]phthalimide as an oil. Ta. This compound completely matched the compound obtained by method A). Production Example 2) In Method A of Production Example 1), N-(1-
The same procedure was carried out using 6.75 g of N-(4-chloro-trans-2-butenyl)phthalimide instead of chloro-cis-2-butenyl)phthalimide to obtain N-[4-[3-(1-piperidium). nylmethyl)
8.1 g of phenoxy]-trans-2-butenyl]phthalimide were obtained as an oil. IR (liquid film, cm -1 ): 1762, 1706. NMR ( CDCl3 , δ) 1.1-1.9 (6H, multiplet),
2.1~2.7 (4H, multiplet), 3.45 (2H, singlet),
3.9~4.7 (4H, multiplet), 5.6~6.4 (2H, multiplet), 6.6~7.3 (4H, multiplet), 7.5~8.0 (4H,
multiplet). ) In Method A of Production Example 1), N-[4
-[4-[3-(1-piperidinylmethyl)] instead of [3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]-cis-2-butenyl]phthalimide
In the same manner using 8.1 g of phenoxy]-trans-2-butenyl]phthalimide, trans-4
4.0 g of -[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]-2-butenylamine was obtained as an oil. NMR ( CDCl3 , δ): 1.1-1.9 (6H, multiplet),
2.1~2.7 (4H, multiplet), 3.2~3.8 (2H, multiplet), 3.46 (2H, singlet), 4.3~4.7 (2H, multiplet), 5.6~6.4 (2H, multiplet), 6.6~ 7.3
(4H, multiplet). Production Example 3) In Method A of Production Example 1), 3-(1-
3- instead of piperidinylmethyl)phenol
In the same manner using 1.0 g of [1-(1-piperidinylmethyl)ethyl]phenol, N-[4
-[3-[1-(1-pyrrolidinyl)ethyl]phenoxy]-cis-2-butenyl]phthalimide
Obtained 1.7 g as an oil. IR (liquid film, cm -1 ): 1770, 1712. NMR ( CDCl3 , δ): 1.37 (3H, doublet, J=
6Hz), 1.5~2.0 (4H, multiplet), 2.1~(4H,
multiplet), 3.16 (1H, quartet, J=6Hz), 4.2
~4.6 (2H, multiplet), 4.6~5.0 (2H, multiplet), 5.3~6.2 (2H, multiplet), 6.6~7.4 (4H,
multiplet), 7.5-8.0 (4H, multiplet). ) In method A) of Production Example 1, N-[4-
[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]
The same procedure was carried out using 1.7 g of N-[4-[3-[1-(1-pyrrolidinyl)ethyl]phenoxy]-cis-2-butenyl]phthalimide instead of -cis-2-butenyl]phthalimide. cis-4
0.9 g of -[3-[1-(1-pyrrolidinyl)ethyl]phenoxy]-2-butenylamine was obtained as an oil. NMR ( CDCl3 , δ): 1.38 (3H, doublet, J=
6Hz, ) 1.5~2.0 (4H, multiplet), 2.2~2.8
(4H, multiplet), 3.17 (1H, quartet, J=
6Hz), 3.2~3.7 (2H, multiplet), 4.3~4.8
(2H, multiplet), 5.3 to 6.2 (2H, multiplet), 6.6
~7.4 (4H, multiplet). Production Example 4) In Method A of Production Example 1, 3-(1-
3- instead of piperidinylmethyl)phenol
In the same manner using 1.0 g of dimethylaminomethylphenol, N-[4-(3-dimethylaminomethylphenoxy)-cis-2-butenyl]
1.0 g of phthalimide was obtained as an oil. IR (liquid film, cm -1 ): 1775, 1720. NMR ( CDCl3 , δ): 2.23 (6H, singlet), 3.39
(2H, singlet), 4.2 to 4.6 (2H, multiplet), 4.7
~4.9 (2H, multiplet), 5.3~6.2 (2H, multiplet), 6.6~7.4 (4H, multiplet), 7.5~8.0 (4H,
multiplet). ) In method A) of Production Example 1, N-[4-
[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]
1.0 g of N-[4-(3-dimethylaminomethylphenoxy)-cis-2-butenyl]phthalimide instead of -cis-2-butenyl]phthalimide
0.7 g of cis-4-(3-dimethylaminomethylphenoxy)-2-butenylamine was obtained as an oil. NMR ( CDCl3 , δ): 2.22 (6H, singlet), 3.2~
3.5 (2H, multiplet), 3.36 (2H, singlet), 4.3
~4.8 (2H, multiplet), 5.3 to 6.0 (2H, multiplet), 6.6 to 7.7 (4H, multiplet). Production Example 5) In Method A of Production Example 1), 3-(1-
3- instead of piperidinylmethyl)phenol
(1-Perhydroazepinylmethyl)phenol 1.0g was used in the same manner, N-[4-
[3-(1-perhydroazepinylmethyl)phenoxy]-cis-2-butenyl]phthalimide
Obtained 1.1 g as an oil. IR (liquid film, cm -1 ): 1772, 1719. NMR ( CDCl3 , δ): 1.4-1.9 (8H, multiplet),
2.4~2.9 (4H, multiplet), 3.60 (2H, singlet),
4.2~4.6 (2H, multiplet), 4.7~4.9 (2H, multiplet), 5.3~6.1 (2H, multiplet), 6.5~7.4 (4H,
multiplet), 7.5-8.0 (4H, multiplet). ) In method A) of Production Example 1, N-[4-
[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]
The same procedure was carried out using 1.1 g of N-[4-[3-(1-perhydroazepinylmethyl)phenoxy]-cis-2-butenyl]phthalimide instead of -cis-2-butenyl]phthalimide. cis−
4-[3-(1-perhydroazepinylmethyl)
0.8 g of phenoxy]-2-butenylamine was obtained as an oil. NMR ( CDCl3 , δ): 1.3-1.9 (8H, multiplet),
2.3~2.8 (4H, multiplet), 3.1~3.6 (2H, multiplet), 3.58 (2H, singlet), 4.3~4.7 (2H, multiplet), 5.3~6.0 (2H, multiplet), 6.5~ 7.6
(4H, multiplet). Production Example 6) In Method A of Production Example 1), 3-(1-
4- instead of piperidinylmethyl)phenol
In the same manner using 1.0 g of (1-piperidinylmethyl)phenol, 1.4 g of N-[4-[4-1-piperidinylmethyl)phenoxy]cis-2-butenyl]phthalimide was prepared as an oil. Obtained. IR (liquid film, cm -1 ): 1770, 1710. NMR ( CDCl3 , δ): 1.1-1.9 (6H, multiplet),
2.1~2.7 (4H, multiplet), 3.40 (2H, singlet),
4.35 (2H, double line, J=6Hz), 4.6~5.1 (2H,
multiplet), 5.3 to 6.2 (2H, multiplet), 6.7 to 7.4
(4H, multiplet), 7.5-8.0 (4H, multiplet). ) In method A) of Production Example 1, N-[4-
[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]
-cis-2-butenyl]phthalimide instead of N-[4-[4-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]-cis-2-butenyl]phthalimide
Perform the same operation using 1.4 g to obtain cis-4-[4
-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]-2
-0.78 g of butenylamine was obtained as an oil. NMR ( CDCl3 , δ): 1.1-1.9 (6H, multiplet),
2.1~2.6 (2H, multiplet), 3.2~3.5 (2H, multiplet), 3.37 (2H, singlet), 4.3~4.7 (2H, multiplet), 5.3~6.2 (2H, multiplet), 6.7~ 7.4
(4H, multiplet). Production Example 7) In method A of Production Example 1), N-(4-
In the same manner, using 0.7 g of N-(4-chloro-2-butynyl)phthalimide instead of chloro-cis-2-butenyl)phthalimide,
95 mg of -[4-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]-2-butynyl]phthalimide was obtained as an oil. IR (liquid film, cm -1 ): 2220, 1775, 1725. NMR ( CDCl3 , δ): 1.3-1.8 (6H, multiplet),
2.2~2.6 (4H, multiplet), 3.45 (2H, singlet),
4.3-4.8 (4H, multiplet), 6.6-7.4 (4H, multiplet), 7.6-8.0 (4H, multiplet). ) In method A) of Production Example 1, N-[4-
[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]
-cis-2-butynyl]phthalimide replaced with N-[4-[3-(1-piperidinylmethyl]phenoxy-2-butynyl]phthalimide 9.5 mg
4-[3-(1-Piperidinylmethyl]phenoxy]-2-butynylamine was obtained as an oily substance by the same procedure using . Example 8) 24g of 3-phthaliminopropyltriphenylphosphonium bromide in 140ml of THF,
After suspending 1.8 g of sodium hydride and stirring for 15 minutes under ice cooling, 7.0 g of 3-(1-piperidinylmethyl)benzaldehyde is added. After stirring at room temperature for 1.5 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure, ice water was added, and the mixture was extracted with ether. After washing with water, extract the ether layer with 10% hydrochloric acid, collect the aqueous layer, make alkaline with ammonia, and extract with chloroform. After washing with water, it was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and N-[4-
[3-(1-piperidinylmethyl)phenyl]-
9.2 g of cis-3-butenyl]phthalimide were obtained as an oil. IR (liquid film, cm -1 ): 1770, 1700. NMR ( CDCl3 , δ): 1.1-1.9 (6H, multiplet),
2.2~2.6 (4H, multiplet), 2.70 (2H, quartet),
3.49 (2H, single line), 3.70 (2H, triple line, J=
7Hz), 5.2 to 5.6 (1H, multiplet), 6.49 (1H, 2
Multiple line, J=12Hz), 7.0 to 7.4 (4H, multiple line),
7.5-8.0 (4H, multiplet). ) In method A) of Production Example 1, N-[4-
[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]
N-[4-[3-(1-piperidinylmethyl)phenyl]-cis-3-butenyl]phthalimide instead of -cis-2-butenyl]phthalimide
The oil obtained in the same manner using 9.2g was distilled under reduced pressure to give a cis-4 concentration of 140-142℃/0.15mmHg.
-[3-(1-piperidinylmethyl)phenyl]
0.4 g of -3-butenylamine was obtained. NMR ( CDCl3 , δ): 1.1-1.9 (6H, multiplet),
2.2 to 2.6 (6H, multiplet), 2.6 to 3.0 (2H, multiplet), 3.45 (2H, singlet), 5.2 to 6.0 (1H, multiplet), 6.51 (1H, doublet, J = 12Hz) , 7.0
~7.4 (4H, multiplet). Production Example 9) N-[6-[3 1.5 g of -(1-piperidinylmethyl)phenyl]-cis-5-hexenyl]phthalimide was obtained as an oil. IR (liquid film, cm -1 ): 1765, 1700. NMR ( CDCl3 , δ): 1.1-2.0 (10H, multiplet),
2.1~2.6 (6H, multiplet), 3.44 (2H, singlet),
3.5~3.9 (2H, multiplet), 5.2~6.0 (1H, multiplet), 6.40 (1H, doublet, J=12Hz), 7.0~
8.0 (8H, multiplet). ) In method A) of Production Example 1, N-[4-
[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]
N-[6-[3-(1-piperidinylmethyl)phenyl]-cis-5-hexenyl]phthalimide instead of -cis-2-butenyl]phthalimide
Perform the same operation using 1.5 g to obtain cis-6-[3
-(1-piperidinylmethyl)phenyl]-5-
1.0 g of hexenylamine was obtained as an oil. NMR ( CDCl3 , δ): 1.1-1.9 (10H, multiplet),
2.0~3.0 (8H, multiplet), 3.44 (2H, singlet),
5.2~6.0 (1H, multiplet), 6.40 (1H, doublet,
J=12Hz), 7.0-7.9 (4H, multiplet). Production example 10 trans-4-[3-(1-piperidinylmethyl)
Synthesis of phenyl]-3-butenylamine Method A) Add 2.1 g of 60% sodium hydride to 15 ml of tetrahydrofuran and 15 ml of dry dimethyl sulfoxide.
ml of oxycarbonylethyltriphenylphosphonium chloride under stirring under ice-cooling.
Add 10.1g in solid form little by little. After stirring for 10 minutes under ice cooling, a solution of 5.0 g of 3-(1-piperidinylmethyl)benzaldehyde in 5 ml of tetrahydrofuran was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After adding a small amount of water, tetrahydrofuran is distilled off under reduced pressure, 30 ml of ice water is added, and the mixture is shaken with ether. Take the aqueous layer and distill off most of the water under reduced pressure. Ether is added to the residue, shaken, left to stand, and the ether layer is removed by decantation. After repeating this operation several times, 20 ml of methanol is added, followed by 25 ml of a 20% hydrochloric acid solution in ether. After removing the precipitated insoluble matter, heat to distill off the ether, and reflux for 10 minutes. Methanol is distilled off under reduced pressure, ice water is added, the mixture is made alkaline with potassium carbonate, and then extracted with ether. After washing with water, it is dried with Glauber's salt and the solvent is distilled off.
The residue was purified using TLC (developing solvent; chloroform:methanol (9:1)) to give 3-[3-(1
-piperidinylmethyl)phenyl]-trans-2
-3.0 g of methyl butenoate were obtained as an oil. IR (liquid film, cm -1 ): 1735. NMR ( CDCl3 , δ): 1.2-1.9 (6H, multiplet),
2.2-2.6 (4H, multiplet), 3.1-3.4 (2N, multiplet), 3.49 (2H, singlet), 3.68 (3H, singlet), 6.0-7.0 (2H, multiplet), 7.1-7.5 ( 4H,
multiplet). ) Suspend 1.2 g of lithium aluminum hydride in 50 ml of dry tetrahydrofuran, and add 3.0 g of methyl 3-[3-(1-piperidinylmethyl)phenyl]-trans-2-butenoate while stirring on ice. Add dropwise a 10 ml solution of dry tetrahydrofuran. After reacting for 1 hour under ice-cooling, ice water was added dropwise, and 3 g of sodium chloride was added to remove insoluble materials. The solvent was distilled off from the solution under reduced pressure, and the residue was purified with TLC (developing solvent: chloroform methanol (9:1)) to give 4-[3-(1-piperidinylmethyl)phenyl]-trans- 2.5 g of 3-butenyl alcohol was obtained as an oil. IR (liquid film, cm -1 ): 3330. NMR (CDCl 3 , δ): 1.2-1.9 (6H, multiplet),
2.1~2.7 (6H, multiplet), 3.41 (2H, singlet),
3.68 (2H, triple line, J=6Hz), 5.7~6.7 (2H,
multiplet), 7.0 to 7.9 (4H, multiplet). ) 2.5 g of 4-[3-(1-piperidinylmethyl)phenyl]-trans-3-butenyl alcohol
is refluxed in thionyl chloride for 1 hour. Thionyl chloride is distilled off under reduced pressure, ice water is added, the mixture is made alkaline with potassium carbonate, and then extracted with ether. After washing with water, drying with Glauber's salt and distilling off the solvent, 1-chloro-4-[3-(1-piperidinylmethyl)phenyl]-trans-3-butene 1.75
g was obtained as an oil. NMR ( CDCl3 , δ): 1.1-1.9 (6H, multiplet),
2.1~2.9 (6H, multiplet), 3.43 (2H, singlet),
3.4-3.8 (2H, multiplet), 5.6-6.7 (2H, multiplet), 7.0-7.5 (4H, multiplet). ) 1-chloro-4-[3-(1-piperidinylmethyl)phenyl]-trans-3-butene 1.7 g,
After heating 5.1 g of potassium phthalimide and 17 ml of dimethyl sulfoxide on a steam bard for 30 minutes, it is cooled, ice water is added, and extracted with ether. After washing with water, extract with 10% hydrochloric acid, collect the aqueous layer, make alkaline with ammonia, and extract with chloroform. After washing with water, it is dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent is distilled off. residue
It was purified by TLC (developing solvent: chloroform:methanol (19:1)) and N-[4-[3-(1
-piperidinylmethyl)phenyl]-trans-3
0.8 g of -butenyl]phthalimide was obtained as an oil. IR (liquid film, cm -1 ): 1770, 1710. NMR ( CDCl3 , δ): 1.1-1.9 (6H, multiplet),
2.1~2.9 (6H, multiplet), 3.42 (2H, singlet),
3.5-4.0 (2H, multiplet), 5.6-6.7 (2H, multiplet), 7.0-7.4 (4H, multiplet), 7.5-8.0 (4H,
multiplet). ) In method A) of Production Example 1, N-[4-
[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]
N-[4-[3-(1-piperidinylmethyl)phenyl]-trans-3-butenyl]phthalimide instead of -cis-2-butenyl]phthalimide
Trans-4-
[3-(1-piperidinylmethyl)phenyl]-
1.3 g of 3-butenylamine was obtained as an oil. NMR ( CDCl3 , δ): 1.1-1.9 (6H, multiplet),
2.1~3.0 (8H, multiplet), 3.43 (2H, singlet),
5.6-6.7 (2H, multiplet), 7.0-7.5 (4H, multiplet). Method B) 60% sodium hydride is suspended in 37 ml of a dry tetrahydrofuran-dry dimethyl sulfoxide (1:1) mixture, and 15.8 g of oxycarbonylethyl triphenylphosphonium chloride is added at once while stirring in ice water. 20 on ice
After stirring for a minute, a solution of 7.5 g of 3-(ethoxycarbonyl)benzaldehyde in dry tetrahydrofuran (7.5 ml) is added in one portion. After stirring for 2 hours under ice-cooling, the mixture is stirred at room temperature for 3 hours. Add 100 ml of ice water and 300 ml of ether, shake, take the aqueous layer, make it hydrochloric acid, and then extract with ether. After washing with water, the ether was distilled off and the resulting residue was mixed with methanol 80%
ml, blow in hydrochloric acid gas, and reduce for 30 minutes. Methanol is distilled off under reduced pressure, and ether is added for extraction. After shaking with a 5% aqueous potassium carbonate solution, the mixture was washed with water, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained crude oil was purified by column chromatography (wakogel-C-200, chloroform emitted) and then distilled under reduced pressure to obtain a boiling point of 150~
Methyl 3-[3-(ethoxycarbonyl)phenyl]-trans-2-butenoate at 154℃/0.6mmHg
4.5g was obtained. IR (liquid film, cm -1 ): 1720. NMR ( CDCl3 , δ): 1.37 (3H, triplet), 3.0~
3.5 (2H, multiplet), 3.70 (3H, singlet), 3.39
(2H, singlet), 4.45 (2H, quartet, J=
7Hz), 6.0~7.0 (2H, multiplet), 7.1~8.3
(4H, multiplet). ) Suspend 10 g of lithium aluminum hydride in 500 ml of dry tetrahydrofuran,
3-[3-(ethoxycarbonyl)phenyl]-
A solution of 25 g of methyl trans-2-butenoate in dry tetrahydrofuran (100 ml) is added dropwise under ice-cooling and stirring at an internal temperature of 10°C or less. After reacting at room temperature for 1 hour, 50 ml of water was added dropwise while stirring under ice cooling at an internal temperature of 10°C or less. After stirring for 30 minutes at room temperature, sodium chloride
Add 50g and remove insoluble matter. After removing the solvent under reduced pressure, the residue was distilled under reduced pressure to obtain a boiling point of 167
14 g of 4-(3-hydroxymethylphenyl)-trans-3-butenyl alcohol was obtained at ~170°C/1 mmHg. IR (liquid film, cm -1 ): 3320. NMR ( CDCl3 , δ): 2.37 (2H, quartet, J=
7Hz), 3.57 (2H, triple line, J=7Hz), 4.50
(2H, singlet), 5.7 to 6.7 (2H, multiplet), 6.9
~7.5 (4H, multiplet). ) 4-(3-hydroxymethylphenyl)-
14 g of trans-3-butenyl alcohol is added portionwise to 50 ml of thionyl chloride at room temperature.
After reacting for 1 hour under reflux, thionyl chloride was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in ether, shaken twice with 5% aqueous potassium carbonate solution, washed with water, dried over Glauber's salt, and the solvent was distilled off. The residue was purified by column chromatography (wakogel-c-200, chloroform elution) to obtain 1-chloro-
4-(3-chloromethylphenyl)-trans-3
-15.5 g of butene were obtained as an oil. When this compound is distilled under reduced pressure, its boiling point is 123-126℃/0.6mm.
Although it is distilled with Hg, the decomposition is severe and the yield is low. NMR ( CDCl3 , δ): 2.56 (2H, quartet, J=
7Hz), 3.59 (2H, triple line, J=7Hz), 4.54
(2H, singlet), 5.7 to 6.7 (2H, multiplet), 7.0
~7.5 (4H, multiplet). ) 1-chloro-4-(1-chloromethylphenyl)-trans-3-butene 4.1 g, piperidine
A mixture of 3.3 g and 41 ml of tetrahydrofuran is heated under reflux for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure,
Add ether to remove precipitated insoluble matter.
The liquid was extracted with 10% hydrochloric acid, the aqueous layer was collected, made alkaline with potassium carbonate, and then extracted with chloroform. After washing with water, it was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and 1-chloro-[3-
(1-piperidinylmethyl)phenyl]-trans
3.7 g of -3-butene were obtained as an oil. This compound was completely identical to the compound obtained in Production Example 10 (Method A). Production example 11 N-(3-bromopropyl)phthalimide 100
g, triphenylphosphine 100g and benzene
Reflux 200 ml of the mixture overnight. The precipitated crystals were collected and dried to obtain 3-phthaliminopropyltriphenylphosphonium bromide with a melting point of 216-217°C.
Obtained 128g. IR (KBr, cm -1 ): 3400, 1770, 1700. NMR ( CDCl3 , δ): 1.8-2.5 (2H, multiplet), 3.5
~4.3 (4H, multiplet), 7.5~8.1 (19H, multiplet). Production example 12 N-(5-bromopentyl)phthalimide 5.0g
and triphenylphosphine 4.4g at 140-145℃
Heat for 30 minutes to react. After the reaction, acetone is added to make a solution, then ether is added and the separated oil is removed by decantation.
After treating with ether and repeating decantation several times, the solvent was thoroughly distilled off using a vacuum pump to obtain 4.6 g of amorphous and hygroscopic 5-phthaliminopentyltriethylphosphonium bromide. IR (KBr, cm -1 ): 3400, 1760, 1700. NMR ( CDCl3 , δ): 1.4-2.0 (6H, multiplet), 3.2
~4.0 (4H, multiplet), 7.4~8.1 (19H, multiplet). Production Example 13 Suspend 2.8 g of 60% sodium hydride in 20 ml of dry dimethyl sulfoxide, and add 10 g of phthalimide in solid form little by little. at room temperature
After stirring for 20 minutes, the solution was diluted with 1,4-dichloro-
A solution of 16.8 g of cis-2-butene in 16 ml of dry dimethyl sulfoxide is added dropwise at room temperature. 2 at room temperature
After standing for a while, pour into ice water, add 50ml of n-hexane, stir, and leave to stand. The precipitated crystals were taken out of the furnace and washed with water, then with n-hexane, and the wet crystals were extracted six times with 50 ml of ether. After drying the ether layer with Glauber's salt, the solvent was distilled off. Crude crystals are n-
Recrystallized from hexane with a melting point of 66.9-68.6℃
5.0 g of -[4-chloro-cis-2-butenyl)phthalimide was obtained. IR (KBr, cm -1 ): 1760, 1700. NMR ( CDCl3 , δ): 3.9-4.6 (4H, multiplet), 5.4
~6.1 (2N, multiplet), 7.5~8.0 (4H, multiplet). Production Example 14 In Production Example 13, 1,4-dichloro-cis-
1,4-dichloro-trans- instead of 2-butene
The crude crystals obtained in the same manner using 27.2 g of 2-butene were recrystallized from acetone-n-hexane to give N-(4-chloro-
13.2 g of trans-2-butenyl)phthalimide was obtained. IR (KBr, cm -1 ): 1765, 1705. NMR ( CDCl3 , δ): 3.9-4.6 (4H, multiplet), 5.5
~6.2 (2H, multiplet), 7.5~8.0 (4H, multiplet). An example of manufacturing a drug containing the compound of the present invention is as follows. Example A Capsules Examples of capsule formulations containing 50 mg and 100 mg of active ingredient per capsule are as follows. Formulation 1-a 50mg capsule mg/capsule Active ingredient 50 Powdered lactose 100 Magnesium aluminate metasilicate 50 200mg Formulation 1-b 100mg capsule mg/Capsule Active ingredient 100 Powdered lactose 200 Magnesium aluminate metasilicate 100 400mg The manufacturing method is as follows. It is. The active ingredient is added to a mixed powder of powdered lactose and magnesium aluminate metasilicate and kneaded. This is dried, ground well, and then filled into capsules. Example B Injection Active Ingredients 20mg Methyl p-hydroxybenzoate 1.2mg Sodium Chloride 6.0mg Add distilled water for injection to bring the total volume to 1ml. The manufacturing method is as follows. Methyl p-hydroxybenzoate is dissolved in distilled water for injection with stirring, then the active ingredient and sodium chloride are added, and then dilute hydrochloric acid is added to adjust the pH to around 7.0. This solution is filtered through a membrane filter (0.2 micron) and filled into ampoules and sealed.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １ 一般式 式中、R1及びR2はそれぞれ独立に低級アルキ
ル基を表わすか、或いはR1及びR2はこれらが結
合している窒素原子と一緒になつて、１−ピロリ
ジニル、１−ピペリジニル又は１−パーヒドロア
ゼピニル基を表わし； R3は水素原子又は低級アルキル基を表わし；
Ｑは−CH＝CH−又は−Ｃ≡Ｃ−を表わし； R4は水素原子、置換基を有していてもよい低
級アルキル基［ここで、置換基はヒドロキシル
基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ
基又はベンゾイルオキシ基である］、フエニル基
又はピリジル基を表わし； ｍは０又は１であり；ｎは１〜４の整数であ
る、但し、基 はアミノアルキル基に対してメタ−又はパラ−位
に結合しており、Ｑが−Ｃ≡Ｃ−である場合には
ｍは１を表わすものとする、 のアミノアルキルベンゼン誘導体又はその塩。[Claims] 1. General formula In the formula, R 1 and R 2 each independently represent a lower alkyl group, or R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are bonded represent 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl or 1- represents a perhydroazepinyl group; R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group;
Q represents -CH=CH- or -C≡C-; R4 is a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent [here, the substituent is a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a lower alkanoyl group] oxy group or benzoyloxy group], phenyl group or pyridyl group; m is 0 or 1; n is an integer of 1 to 4, provided that the group is bonded to the aminoalkyl group at the meta- or para-position, and when Q is -C≡C-, m represents 1, or an aminoalkylbenzene derivative or a salt thereof.
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JPS5553247A (en) * 1978-10-17 1980-04-18 Shionogi & Co Ltd Novel benzylamine derivative

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