JPH01319484A - ５―アリール―置換―２，３―ジヒドロ―イミダゾ［１，２―ａ］フロ及びチエノピリジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、５−アリール置換−２，３−ジヒドロ−イミ
ダゾ［１，２−ａｌ　フロー及びチエノーピリジン、及
びその血小板活性化因子（ＰＡＦ）受要体拮抗剤及び抗
腫瘍剤としての使用法に関する。更に本発明は、上述し
た化合物を活性成分として含有する製薬学的組成物及び
そのような組成物を、ＰＡＦ中介の気管支収縮及び内出
血の禁止に、ＰＡＦ又はアレルゲンによって誘導される
過剰反応性の気道の抑制に、内毒素に誘導された低血圧
及び死からの保護並びに腫瘍の処置に使用する方法に関
する。

米国特許筒３，８８７．５６６号は、鎮痛性、抗炎症性
、抗バクテリヤ性、抗ウイルス性、及び心臓血管影響性
を示す２．３−ジヒドロイミダゾイソキノリンを開示す
る。米国特許筒４，１００，１６５号は食欲減退剤及び
鎮静剤として有用である５位にビリジルー、チエニル−
又はフリル環を含有する５−ヒドロキシ−２，３，５，
６−チトラヒドロフランイミダゾ［２，１−ａｌ　イン
キノリンを開示する。米国特許筒４，１０１．５５３号
は食欲減退剤及び鎮静剤として有用である５位に随時置
換されたアリール基を含む５−ヒドロキシ−２゜３．５
．６−チトラヒドロフランイミダゾ［２，１−ａ１イソ
キノリンを開示する。Ｗｏ第８８１５８５号はＰＡＦ受
容体拮抗剤及び抗腫瘍性活性を示す５−アリール−また
は５−ヘテロアリール置換イミダゾ［２，１−ａｌ　イ
ソキノリンを開示する。

本発明は、式Ｉ ［式中、各Ｒは独立に水素又はメチルであり；（ａ）　
　　　　　　（ｂ） （ｃ）　　　　　　　　（ｄ） であり、但しＲ１は水素又はメチルであり：そして Ｒ２は直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜６アルキル；トリーＣ１−
３アルキルシリル；下式の基 −ＣＨ２Ｎ　（Ｒ３）！ 但し各Ｒ１は独立に直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜４アルキルで
あり、或いは２つのＲ１はそれらが結合する窒素原子と
一緒になって式 なおｎは整数４．５又は６ の基又は式 なおＸは一〇−２−５−又は−ＮＣＨ。

の基を形成する、 或いは下式の基 但しＹは−（ＣＨ２）ｌ〜ｓ、　０ＣＨｔ−又はＯＣＨ
２ＣＨｘ−であり、そして各Ｒ６は独立に水素又は０１
〜．アルコキシである、である１ の、遊離の塩基形又は酸付加塩形の化合物に関する。

式■におけるＲ２はフェニル環の３′又は４′位に結合
しているということが理解されよう。好ましくはそれは
４′位に結合する。

各Ｒは好ましくは水素である。Ｔは好ましくは上述した
如き基（ａ）、（Ｃ）又は（ｄ）、特に基（ｄ）である
。Ｒ８は好ましくはＣ１〜、アルキル、トリー〇、〜、
アルキルシリル又は式 ％式％ Ｒ，は好ましくは水素である。これがメチルである時、
それは好ましくは硫黄又は酸素原子に隣る位置において
炭素原子に結合する。ＣＩ−、アルキルは好ましくは炭
素数１〜４であり、特にｔｅｒｔ　−ブチルである。ト
リー０１−３アルキルシリルは好ましくはトリメチルシ
リルである。Ｃｌ−４アルキルは好ましくは炭素数１又
は２であり；特にメチルである。ｎは好ましくは４又は
５である。Ｘは好ましくは一〇−である。Ｒ３は好まし
くは式式Ｉの化合物群は、弐■′ ｌく ［式中、Ｒ２′は直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜４アルキル；ト
リＣ１〜、アルキルシリル；下式の基Ｒ，／ ／ −ＣＨ，−Ｎ ＼ Ｒ，／ 但し、Ｒ，／は同−且つ直鎖のＣ、−、アルキル或いは
２・つのＲ，／はそれらが結合する窒素原子と一緒にな
って式 なおｎは上述と同義 の基又は式 ％式％ 又は下式の基 、Ｒ、／ ＼ Ｒ４／ 但しＹは上述と同義及びＲ４′は同−且つＣＩ−、アル
コキシ、 であり、そして Ｒ及びＴは上述の通りである１ の、遊離の塩基形又は酸付加塩形の化合物である。

式Ｉの化合物の更なる群は弐■“ ［式中、Ｔ及びＲ２′は上述の通りである］の遊離の塩
基形又は酸付加塩形の化合物である。

式■の化合物の更なる群は式Ｉｓ ［式中、Ｔは上述の通りであり、そしてＦ？ｚａは直鎖
又は分岐鎖Ｃ１−４アルキル；トリー０１〜．アルキル
シリル；又は式 の基であり、但しＹｓは−（ｃ　Ｈｚ）＋〜、−であり
、また 各Ｒ４ｓは独立にＣ１−３アルコキシである］の、遊離
の塩基形又は酸付加塩形の化合物である。

式Ｉｓの化合物の準群において、Ｔは上述した如き（ａ
）、（ｃ）又は（ｄ）である。

式Ｉの化合物の更なる群は、上述の如き式■の、但しＴ
が上述の如き基（ｂ）又は（ｃ）以外の、遊離の塩基形
又は酸付加塩形の化合物である。

式Ｉの化合物は式Ｖ る１ の対応する化合物を脱水し、そして式Ｉの得られる化合
物を遊離の塩基形又は酸付加塩形で回収することを含ん
でなる方法によって製造しうる。

上記方法は公知の方法によって行なうことができる。脱
水は好ましくは不活性な有機溶媒中において、鉱酸例え
ば塩酸、ｉ酸、燐酸、或いは有機酸例えばアルキルカル
ボン酸例えば酢９、アリールカルホン酸例えば安息香酸
、アルキルスルホン酸例えばメタンスルホン酸、又はア
リールスルホン酸例えばｐ−トルエンスルホン酸であっ
てよい酸触媒の存在下に行なわれる。好適な酸触媒はア
ルカリカルボン酸、更に好ましくは酢酸、及びアリール
スルホン酸、更に好ましくはｐ−１ルエンスルホン酸で
ある。不活性な溶媒は普通脂肪族炭化水素例えばヘキサ
ン、ヘプタン、芳香族炭化水素例えばベンゼン、トルエ
ン、塩素化炭化水素例えばクロロホルム、塩化メチレン
、脂肪族エーテル例えばジエチルエーテル、環式エーテ
ル例えばテトラヒドロフラン、或いは過剰な液体酸触媒
、好ましくは酢酸、又はｐ−トルエンスルホン酸が溶媒
として役立ちうる。温度は好ましくは３５〜２００℃の
範囲、特に約７５〜約１２０°Ｃの範囲である。

出発物質は公知の方法に従い、例えば反応式反応式Ａ （ＩＩ） ［式中、Ｒ６は直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜４アルキルであり
、Ｔは上述の如き（ａ）、（ｂ）。

（Ｃ）又は（ｄ）であり、そしてＲは上述の通りである
１ 反応式Ｂ （ＩＶ） ［式中、Ｒ，、Ｔ、Ｒ，及びＲは上述の通りである］ に従って製造することができる。

反応Ａは一般に不活性な有機溶媒中で行なわれる。窒素
の不活性な雰囲気は好適である。リチウム化合物に対す
る錯化又は活性化剤、例えばテトラメチレンジアミンを
随時添加しうる。温度は約０〜約−７８℃、好ましくは
約−５０〜約−７８°Ｃの範囲である。

反応Ｂは普通第１工程が窒素雰囲気下に行なわれる。好
ましくは脂肪族炭化水素、或いは脂肪族又は環式エーテ
ルが溶媒として用いられる。温度は約−７８〜２５°Ｃ
１好ましくは一７８〜約２０°Ｃの範囲である。次いで
生成した付加物を、第２工程において例えば水、希鉱酸
、塩化アンモニウムを用いることにより加水分解する。

式■及び■の出発物質は公知であり及び／又は公知の方
法と同様にして常法で得ることができる。

最終生成物及び中間体は常法で単離且つ精製することが
できる。中間体は適当な場合、続く反応工程に精製しな
いで直接使用することができる。

同業者には明らかなように、式Ｉの化合物はラセミ体又
は対掌体形で存在していてよく、本発明はすべての形態
を網羅することが意図される。対掌体形は常法で、例え
ば最終又は中間体生成物の分割により又は光学活性出発
物質を用いることにより回収することができる。

製薬学的に許容しうる酸付加塩形の例は鉱酸例えば塩酸
、臭化水素酸、燐酸及び硫酸、及び有機酸例えば酒石酸
、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、メタンスル
ホン酸及びグルコン酸との塩であり、常法で製造するこ
とができる。

以下［本化合物Ｊとして言及される式Ｉの、遊離の塩基
形又は製薬学的に許容しうる酸付加塩形の化合物は、そ
れがＷＯ第８８１５８７号に記述されている如き人間の
血小板ＰＡＦ受容体分析試験（試験Ａ）に従い、［”Ｈ
］　−ＰＡＦの血小板に対する特異的結合を禁止する能
力によって示されるように、血小板活性化因子（ＰＡＦ
）受容体拮抗剤としての用途が示される。

更にＰＡＦ受容体拮抗剤としての活性を考えるに、本化
合物はＥＤ、。（５０％の応答を引き出すために必要と
される投薬量）を与えるＰＡＦ介在の気管支収縮の禁止
剤としての用途が示され、この性質はＷ○第８８１５８
７号に記述されているようにＰＡＦで誘導されｔ；肺の
膨張圧（Ｐ　Ｉ　Ｆ）の増加試験（試験Ｂ）によって評
価される。

更に、本化合物は、Ｗ○第８８１５８７号に記述されて
いる如きＰＡＦ−誘導の内出血試験（試験Ｃ）に従って
血液濃度の関数として測定されるＰＡＦ仲介の内出血（
血管の内腔から血管壁及び周囲の組織への血漿の浸出）
の禁止剤としての用途が示される。得られる値からＥＤ
、。が計算される。

更に本化合物はＰＡＦ又はアレルゲンによって誘導され
る過剰反応性気道を抑制する用途が示され、この性質は
次の方法（試験Ｄ）に従って測定することができる： 重さ２５０ｇの雄のハートレイ（Ｈａｒｔｌｅｙ）種の
モルモットを、エーロゾル吸入雰囲気にさらしてオバル
ミンに敏感にする。続いて試験動物を２〜３週間にわた
って繰返しく３〜６回）オバルブミンのエーロゾルで再
誘発する。最後のオバルブミンにさらした後に数回（１
〜３日間）、気道反応性をアセチルコリン投薬量応答曲
線によって評価する。試験化合物は、各オバルプミン抗
原にさらす前に、その許容しうる賦形剤中薬剤を強制投
与管で経口投与することにより、その過剰反応性気道を
抑制する能力に関して評価される。

更に本化合物は内毒素で誘導される低血圧からの保護に
おける使用が示され、この性質は次の方法に従って測定
することができる（試験Ｅ）：重さ２５０−２７０ｇの
雄のスプラグ（Ｓ　ｐｒａｇｕｅ）−ド〒レイ（Ｄａｖ
ｌｅｙ）種のラットを、ナトリウムベンドパルビタル（
５０ｍｇ／ｋｇ腹腔内）で麻酔をかけ、普通の左頚動脈
にカヌーレ（ＰＥ−５０管）を入れ、そしてＰ５０型圧
力変換器に連結する。平均の動脈血圧並びに心臓拡大及
び心臓収縮の測定を、ゴウルド（Ｇｏｕｌｄ）　２４０
０　Ｓ型フイジオグラフで測定する。腸間膜動脈の血流
を、補正した電磁流量計管で測定する。血液を大腿部動
脈からヘパリン処理した管に集め、遠心分離にかけてヘ
マトクリット値を決定する。

大腸菌血清型Ｏ１ｌにＢ４からの内毒素を毎日新しく準
備し、そしてトリスーチロード（Ｔｙｒｏｄｅ）緩衝剤
に入れて１〜５０　ｍｇ／　ｋｇの投与量範囲にわたり
試験動物に静脈内注射で投与し、投与一応答傾向を確立
する。内毒素の１５　ｍｇ／　ｋｇ静脈内での投与は、
平均動脈血圧を５４±８％低下させ、対応して腸間膜動
脈の血流を８０％減少させる。試験化合物は、これを内
毒素の投与後に静脈内投与し且つ血圧と腸間膜動脈血流
の回復を測定することによって内毒素で誘導される低血
圧からの保護の能力に関して評価される。試験化合物の
ＥＤ、。値は、５〜６回の投与（投与当り動脈３匹）か
らの禁止傾向を直線的回帰関数で処理して決定される。

更に本化合物は内毒素で誘導される死からの保護におけ
る使用が示され、この性質は次の方法に従って測定する
ことができる（試験Ｆ）：重さ２４−２７　ｇのヒール
・ンー（Ｈｅａｌ　仁ｈｙ）種の雄のバルブ（ＢＡＬＢ
）／Ｃマウスを１週間、飼料や水に近づけるようにして
順応させる。次いでこの試験動物を、尾に接近できるよ
うにした換気つきのプレキシガラス製拘束部屋内に入れ
る。

尾を暖（３８℃）水中に３０秒間浸した後、大腸菌血清
型０１１１：Ｂ＊からの内毒素を、２　ｍｇ／体重ｋｇ
で１回の注射により投与し、ＬＤ７０〜９０の所望の効
果での致死を作り出す。試験化合物は、これをｌ　ｍｇ
／体重ｋｇの量で１回の投薬により経口投与して、内毒
素に誘導される死から保護する能力に関して評価される
。各処理群は７〜１０匹の試験動物からなり、各投薬量
は別々の群として考慮し、そして対照群には賦形剤（水
、トリスーヂロード緩衝剤、１％ＣＭＣなど）だけを与
える。死（又は生存）のパーセントは観察期間内の死亡
数（又は生存数）で表現される。得られる値は再現性の
ために多数臼の結果を提示する１回の処置の平均及び平
均の標準誤差である。試験化合物のＥＤ、。値は有意に
対してスチユーデント−を一試験（２回試行）を用いて
決定される。

斯くして本化合物は、ＰＡＦ介在の気管支収縮及び内出
血の処置における使用、ＰＡＦ又はアレルゲンで誘導さ
れる過剰反応性気道の抑制、及び内毒素で誘導される低
血圧及び死からの保護に関して指示される。指示される
１日の投薬量は約１００〜約２０００ｍｇ、好ましくは
約１０−約３５０ｍｇである。典型的な経口投薬量は１
日２又は３回で５０〜１００ｍｇである。

更に本化合物は、抗！ＩＩ剤として、特にリンパ腫、肉
腫、骨髄腫及び白血病細胞種の生長を禁止するのに使用
することが示される。本化合物の腫瘍を処置する時の能
力はＷＯ第８８１５８７号に記述されるように腫瘍細胞
細胞毒性試験（ＴＣＣ試験）によって測定することがで
きる。

抗腫瘍活性は、Ｗ○第８８１５８７号に記述されている
如きＥＴ−１８−ＯＣＨ３の細胞毒性への影響試験（Ｉ
Ｃ−ＥＴ試験）或いはＷＯ第８８１５８７号に試験Ｆと
して記述されている試験を用いることによって示しても
よい。

斯くして本化合物は腫瘍の禁止における使用が更に示さ
れる。指示される１日の投薬量は約５００〜約２０００
　ｍｇ、好ましくは約１０００−約１５００ｍｇである
。典型的な経口投薬量は１日２又は３回で約４００ｍｇ
であり、或いは約２０　ｍｇ／　ｋｇが２４時間にわた
って静脈内投与される。

本化合物は１種又はそれ以上の製薬学的に許容しうる担
体及び随時１種又はそれ以上の他の通常の製薬学的助剤
と組合せることができ、そして錠剤、分散しうる粉剤、
顆粒剤、カプセル、エリキサ−剤、懸濁剤などの形で経
口的に或いは無菌の注射しうる溶液又は懸濁液の形で非
経口的に投与される。この組成物は常法で製造すること
ができる。

式■の化合物を遊離の塩基形で又は製薬学的に許容しう
る酸付加塩形で含んでなる製薬学的組成物も本発明の一
部である。

製薬学的組成物は以下の通りである： 重ＪＬ（ｍｇ） の化合物　　　　　　　　　　　５０５０］・ラガカン
ト　　　　　　　　　１０　　−ラクトース（噴霧乾燥
）　　　　　２１２．５　１００トウモロコシ殿粉　　
　　　　　１５　　−タルク　　　　　　　　　　　　
１０　　−ステアリン酸マグネシウム　　−２．５　　
二合計　　　　　　　　　　　　３００．０　１００重
ｉｔ（ｍｇ） の化合物　　　　　　　　　　４００　　４００トラガ
カント　　　　　　　　　　１０　　　−ラクトース（
噴霧乾燥）１９７．５　２５０トウモロコシ殿粉　　　
　　　　２５−タルク　　　　　　　　　　　　　１５
　　　−ステアリン酸マグネシウム　　　２．５　　二
合計　　　　　　　　　　　　６５０．０　６５０重量
（ｍｇ） 無菌注射経口液体 の化合物　　　　　　　　　５３ ナトリウムカルボキシ メチルセルロースＵＳＰ　　　　１　　　　８メチルセ
ルロース　　　　　０．３− ポリビニルピロリドン　　　２．７ レシチン　　　　　　　　　１．５ ベンジルアルコール　　　　０．Ｏ１ 珪酸マグネシウムアルミ ニウム　　　　　　　　　　　　　　２５風味　　　　
　　　　　　　　　　　十分量着色剤　　　　　　　　
　　　　　　十分量メチルパラベン、　ＵＳＰ　　　　
　−３プロピルパラベン、口ＳＰ　　　　　　　　　０
．７ポリソルベート８０（例えば ツウイーン８０）、ＵＳＰ　　　　　−５ソルビト一ル
溶液７０％、ＵＳＰ　　−１４５０水、分量にするのに
十分な量１ｍ（２５ｍ＋２製造の観点及び投与の容易さ
からの好適な製薬学的組成物は固体組成物、特にＰＡＦ
禁止の用途に関しては活性成分約ｌＯ〜約１００ｍｇ、
また腫瘍禁止に関しては活性成分約３５０〜約４５０ｍ
ｇを含有する液体又は硬質の充填されたカプセル及び錠
剤である。

実施例１の化合物、特に塩酸付加塩形の実施例１の化合
物は特に好適である。

次の結果は上記試験において得られた：実施例１の化合
物（塩酸塩）： 試験ＡｌＣ６゜−０，０１２Ｍ 試験Ｂ　：　Ｅ　Ｄ　ＳＯ＝　ｌ　、Ｏｍｇ／ｋｇ経口
試験Ｃ：ＥＤｓ。＝１．０ｍｇ／ｋｇ経口実施例２の化
合物（塩酸塩）： 試験Ａ：ＩＣ，。＝０．０７μＭ 試験Ｂ　：　ｌ　Ｏｍｇ／ｋｇ経口で３８％禁止試験Ｃ
：　ｌ　Ｏｍｇ／ｋｇ経口で５９％禁止本発明は、式■
の化合物を遊離の塩基形又は製薬学的に許容しうる酸付
加塩形で、製薬学的に許容しうる担体又は希釈剤と混合
することを含んでなる製薬学的組成物の製造法を含む。

本発明は、式Ｉの化合物を遊離の塩基形又は製薬学的に
許容しうる酸付加塩形で含んでなる製薬学的組成物の製
造にそのような化合物を使用することを含む。

更に本発明は、式■の、遊離の塩基形又は製薬学的に許
容しうる酸付加塩形の化合物の治療学的有効量を、上述
の処置の必要な対象に投与することを含かでなる上記指
示及び処置法にそのような化合物を使用することを含む
。

更に本発明は、上述の指示に使用するための、遊離の塩
基の形又は製薬学的に許容しうる酸付加塩形の式■の化
合物を含む。

次の実施例は本発明を例示する。実施例中、すべての温
度は°Ｃである。

実施例１ ２．３−ジヒドロ−５−［４−［２−（３，４，５−１
−リメトキンフェニル）エチル１フエニル１イミダゾ［
１゜２−３１チエノ　［２，３−ｃｌ　　ピリジン［Ｒ
−Ｈ、Ｒｚ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル
）エチル、４′位；Ｔ−基（ｄ）、但しＲ１はＨ］下記
の如く製造した化合物２．８ｇ（６，１ミリモル）の乾
燥ベンゼンｌｏｏｍ（２中溶液に、ｐ−トルエンスルホ
ン酸モノハイドレート０．３ｇをｉ加り、、得られた混
合物を、ディーンースターク捕集器を用いて水を除去し
ながら１６時間還流下に加熱した。次いで反応混合物を
室温まで冷却し、塩化メチレンで希釈し、水、飽和炭酸
水素ナトリウム及び食塩水で連続的に洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過した。次いで濾液を減圧下に蒸
発さセ、粗生成物を、塩化メチレンとメタノールの比９
：１の混合物を流出剤として用いるシリカゲルでのカラ
ムクロマトグラフィーにより精製して遊離の塩基形の標
題の化合物を黄色の泡状物として得　ｔこ　。

上記の遊離の塩基０．４ｇ（０，９ミリモル）の、無水
エタノール２０ｄ及び塩化メチレン５ｍＱの混合物中溶
液に、乾燥塩化水素ガスを５分間バブリングした。過剰
なガス及び溶媒を減圧下に蒸発させ、粗残渣を塩化メチ
レン及びエーテルの混合物から結晶化して精製し、塩酸
付加塩形（半ハイドレート）の標題の化合物を茶褐色の
固体（融点２４０〜２４２℃）として得た。

出発物質は次のように製造した。

４．５−ジヒドロ−２−（３−メチルナエン−２−イル
）−１Ｈ−イミダゾール１．ｏｇ　（６，１ミリモル）
の、乾燥テトラヒドロ７ラン４０ｍＱ及びＮ、Ｎ、Ｎ’
、Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン１．６９ｇ（１
５ミリモル）の混合物中溶液に、Ｎ−ブチルリチウムの
１．６Ｍヘキサン溶液８．４ｍＱを窒素雰囲気下に一７
８°Ｃで添加し、得られた混合物を一７８°Ｃで１５分
間撹拌した。

この混合物に、メチル−４−［２−（３，４，５−トリ
メトキンフェニル）エチル］ベンゾエート２．０ｇ　（
６，１ミリモル）の、乾燥テトラヒドロフランＩＯｍＱ
中溶液を添加し、そして反応混合物を室温まで暖め、次
いで室温で２時間撹拌した。

次いで混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で停止させ、
塩化メチレンで抽出した。次いで一緒にした有機抽出物
を水及び食塩水で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過した。次いで濾液を減圧下に蒸発させて橙
色の泡状物を得た。

次の化合物を同様の方法で製造した： 実施例２ ２．３−ジヒドロ−８−メチル−５−［４−［２−（３
，４，５−トリメトキシフェニル）エチル１フエニル１
イミダゾ［１，２−ａ］　７０［３，２−ｃｌ　　ピリ
ジン ［Ｒ’＝Ｈ；　Ｒ，＝２−　（３，４，５−トリメトキ
ンフェニル）エチル、４′位； Ｔ−基（ａ）、但しＲ３は酸素原子に隣るメチル１：遊
離の塩基形：黄褐色の泡状物。

塩酸付加塩形：明黄褐色固体（融点２２０〜２２２°Ｃ
） 原料：２．３，５．６−テトラヒドロ−８−メチル−５
−［４−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）
エチル１フエニル］イミダゾ［１゜２−ａ］アフロ３．
２−ｃｌ　ピリジン−５−オール（黄色泡状物）。

実施例３ ２．３−ジヒドロ−８−メチル−５−［４−［２−（３
，４，５−トリメトキンフェニル）エチル１フエニル１
イミダゾ［１，２−ａ］　チェノ　［３゜２−ｃｌ　ピ
リジン Ｒ’＝Ｈ；Ｒ２＝２−　（３，４，５−トリメトキジフ
ェニル）エチル、４′位； Ｔ−基（Ｃ）、但しＲ１は硫黄原子に隣るメチル］：遊
離の塩基形：橙色泡状物。

塩酸付加塩形：黄褐色固体（融点２４５〜２４７°ｃ） 原料：２．３，５．６−テトラヒドロ−８−メチル−５
−［４−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）
エチル１フエニル１イミタソ［１１２−ａ］チェノ　［
３，２−ｃｌ　ピリジン−５−オール（赤色泡状物）。

実施例４ ２．３−ジヒドロ−８−メチル−５−［４’−ｔ−ブチ
ルフェニル１イミタソ［１，２−ａ］チェノ　［３，２
−ｃｌ　ピリジン Ｒ’＝Ｈ；　Ｒ２＝　ｔ−ブチル、４′位；Ｔ−基（Ｃ
）、但しＲ，は硫黄原子に隣るメチル］：遊離の塩基形
：明黄色の固体。

塩酸付加塩形：明黄色固体（融点〉２８０°Ｃ）原料：
２．３，５．６−テトラヒドロ−８−メチル−５−［４
’−ｔ−ブチルフェニル１イミタソ−［１，２−ａ］　
チェノ　［３，２−ｃｌ　　ピリジン−５−オール（灰
色がかった固体）。

・実施例５ ２．３−ジヒドロ−８−メチル−５−［４’−）リメチ
ルシリルフェニル］イミダゾＮ、２−ａ］チェノ　［３
，２−ｃｌ　ピリジン Ｒ’−Ｈ；　Ｒ，−トリメチルシリル、４′位；Ｔ−基
（Ｃ）、但しＲ，は硫黄原子に隣るメチル］：遊離の塩
基形：明黄色の泡状物。

塩酸付加塩形：明黄色固体（融点〉２８０°Ｃ）原料：
２．３．５．６−テトラヒドロ−８−メチ／Ｌ−−５−
［４’−トリメチルシリルフェニル］イミダゾ−Ｎ、２
−ａ］チェノ　［３，２−ｃｌ　ピリジン−５−オール
（灰色がかった固体）。

本発明の特徴及び態様は以下の通りである：１、式Ｉ ［式中、各Ｒは独立に水素又はメチルであり；（ａ）　
　　　　　　（ｂ） （ｃ）　　　　　　　　　（ｄ） であり、但しＲ１は水素又はメチルであり；そして Ｒ２は直鎖又は分岐鎖Ｃ３〜、アルキル；トリー０１−
３アルキルシリル；下式の基 −ＣＨ２−Ｎ（Ｒ３）２ 但し各Ｒ３は独立に直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜４アルキルで
あり、或いは２つのＲ１はそれらが結合する窒素原子と
一緒になって式 なおｎは整数４．５又は６ の基又は式 なおＸは一〇−１−５−又は−ＮＣＲ。

の基を形成する、 或いは下式の基 ７Ｒ１ ゝ゛Ｒ４ 但しＹは−（ＣＨり１−３、ＯＣＲ２−又は−〇ＣＨ，
ＣＨ２−であり、そして各Ｒ４は独立に水素又はＣ４〜
、アルコキシである、である１ の、遊離の塩基形又は酸付加塩形の化合物。

２、式Ｉｓ て Ｒ，ｓは直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜４アルキル：トリーＣ＋
−ｓアルキルシリル；又は下式の基Ｒ，ｓ ／ ａｓ 但しＹｓは−（ＣＨｚ）＋−ｓであり且つ各Ｒ，ｓは独
立にＣ８〜、アルコキシである、 である１ の、遊離の塩基形又は酸付加塩形の上記ｌによる化合物
。

３、Ｔが式（ａ）、（ｃ）又は（ｄ）の基である式Ｉｓ
の、遊離の塩基形又は酸付加塩形の上記２による化合物
。

４、置換基が上記ｌに定義した通りである、但しＴが式
（ｂ）又は（Ｃ）の基以外である式Ｉの、遊離の塩基形
又は酸付加塩形の上記ｌによる化合物。

５、Ｒが水素であり、Ｒ２が４′位の２−　（３゜４．
５−トリメトキシフェニル）エチルであり、モしてＴが
基（ｄ）であり、但しＲ１が水素である、遊離の塩基形
又は酸付加塩形の上記ｌによる化合物。

６、Ｒが水素であり、Ｒ２が４位の２−（３，４゜５−
トリメトキシフェニル）エチルであり、そしてＴが基（
ａ）（但しＲ３は酸素原子に隣る位置でメチル）又は基
（Ｃ）（但しＲ１は硫黄原子に隣る位置でメチル）のい
ずれかであり、或いはＲが水素であり、Ｔが基（Ｃ）（
但しＲ１は硫黄原子に隣る位置でメチル）であり、モし
てＲ２が４′位のｔ−ブチル又は４′位のトリメチルシ
リルのいずれかである、 遊離の塩基形又は酸付加塩形の上記ｌによる化合物。

７、上記１〜６のいずれか１つによる化合物を遊離の塩
基形又は製薬学的に許容しうる酸付加塩形で含んでなる
製薬学的組成物。

８、製薬学的試剤として用いるための、遊離の塩基形又
は製薬学的に許容しうる酸付加塩形の上記１〜６のいず
れか１つによる化合物。

９、−ＰＡＦ介在の（Ｐ　Ａ　Ｆ　−ｍｅｄｉａｔｅｄ
）気管支収縮を禁止する、 −ＰＡＦ介在の内出血を禁止する、 −ＰＡＦ又はアレルゲンで誘導された過剰反応性気道を
抑制する、 一内毒素（ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ）で誘導された低血圧か
ら保護する、或いは 一内毒素で誘導された死から保護する、ことに使用する
ための上記８による化合物。

１０、リンパ腫、肉腫、骨髄腫及び白血病細胞種の生長
を禁止することに用いる上記８による化合物。

１１、式Ｖ １〈 ［式中、Ｒ，Ｔ及びＲ２は上記１と同義である］の対応
する化合物を脱水し、そして得られる式■の化合物を遊
離の塩基形又は酸付加塩形で回収することを含んでなる
上記ｌの、遊離の塩基形又は酸付加塩形の化合物の製造
法。

１２、上記ｌの、遊離の塩基形の又は製薬学的に許容し
うる酸付加塩形の式■の化合物を、製薬学的に許容しう
る担体又は希釈剤と混合することを含んでなる製薬学的
組成物の製造法。

１３、上記ｌの如き遊離の塩基形又は製薬学的に許容し
うる酸付加塩形の式Ｉの化合物を、上記ｌの方法による
製薬学的組成物の製造に使用すること。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中、各Ｒは独立に水素又はメチルであり； Ｔは▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）； ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ）； ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ）；ｏｒ▲数式
   、化学式、表等があります▼（ｄ） であり、但しＲ＿１は水素又はメチルであり；そして Ｒ＿２は直鎖又は分岐鎖Ｃ＿１＿〜＿６アルキル；トリ
   −Ｃ＿１＿〜＿３アルキルシリル；下式の基 −ＣＨ＿２−Ｎ（Ｒ＿３）＿２ 但し各Ｒ＿３は独立に直鎖又は分岐鎖Ｃ＿１＿〜＿４ア
   ルキルであり、或いは２つのＲ＿３はそれらが結合する
   窒素原子と一緒になって式 ▲数式、化学式、表等があります▼ なおｎは整数４、５又は６ の基又は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ なおＸは−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＣＨ＿３ の基を形成する、 或いは下式の基 ▲数式、化学式、表等があります▼ 但しＹは−（ＣＨ＿２）＿１＿〜＿３、−ＯＣＨ＿２−
   又は−ＯＣＨ＿２ＣＨ＿２−であり、そして各Ｒ＿４は
   独立に水素又はＣ＿１＿〜＿３アルコキシである、であ
   る］ の、遊離の塩基形又は酸付加塩形の化合物。 ２、特許請求の範囲第１項による化合物を遊離の塩基形
   又は製薬学的に許容しうる酸付加塩形で含んでなる製薬
   学的組成物。 ３、式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ ［式中、Ｒ、Ｔ及びＲ＿２は特許請求の範囲第１項記載
   と同義である］ の対応する化合物を脱水し、そして得られる式 I の化
   合物を遊離の塩基形又は酸付加塩形で回収することを特
   徴とする特許請求の範囲第１項記載の、遊離の塩基形又
   は酸付加塩形の化合物の製造法。 ４、特許請求の範囲第１項記載の、遊離の塩基形の又は
   製薬学的に許容しうる酸付加塩形の式 I の化合物を、
   製薬学的に許容しうる担体又は希釈剤と混合することを
   特徴とする製薬学的組成物の製造法。 ５、特許請求の範囲第１項記載の如き遊離の塩基形また
   は製薬学的に許容しうる酸付加塩形の式 I の化合物を
   、特許請求の範囲第１項記載の方法による製薬学的組成
   物の製造に使用すること。