JPH01316324A

JPH01316324A - コレステロール低下剤

Info

Publication number: JPH01316324A
Application number: JP1067900A
Authority: JP
Inventors: Yumiko Asami; 浅見　由美子; Katsuo Komiya; 克夫小宮; Hiroaki Sasaki; 佐々木　博朗; Hirokazu Aihara; 相原　弘和
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd; Tosoh Corp
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd; Tosoh Corp
Priority date: 1988-03-24
Filing date: 1989-03-20
Publication date: 1989-12-21

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、コレステロール低下剤に関し、更に詳しくは
、陰イオン交換樹脂を有効成分とするコレステロール低
下剤に関する。

（従来の技＃ｔ）古くから、血清詣質と動脈硬化性疾患との関係が議論さ
れてきたが、近年、血清コレステロール値を低下させる
ことにより虚血性心疾患の発症またはそれによる死亡を
予防できることが科学的に明かにされた［ジャーナルオ
ブザアメリカンメディカル　アソシエーション（ＪＡＭ
Ａ）、第２５１巻、第３５１〜３６４頁（１９８４年）
コ。

また、ある種の陰イオン交換樹脂が血清コレステロール
低下作用を有することは知られている。

この作用機序としては、陰イオン交換樹脂が腸管内で胆
汁酸と結合することにより胆汁酸の再吸収を阻害し、肝
臓において胆汁酸と平衡関係にあるコレステロールの胆
汁酸への変換が促進されることから血清コレステロール
が低下するものと考えられている。現在までに腸管内で
胆汁酸を結合除去するために開発きれた陰イオン交換樹
脂としては、英国特許第９２９３９１号明細書、特公昭
６１−５４４５７号公報、特開昭５６−１５００１７号
公報、同５７−１４２９２０号公報などがある。それら
の代表的なものとしては、たとえば、コレスチラミンが
知られている。

（発明が解決しようとする課題）しかし、これらは大きなイオン交換容量を有するが、腸
管内において胆汁酸以外に酸性物質が存在すると必ずし
も選択性よく胆汁酸を結合するものではない。すなわち
、腸管内には酸性タンパク質、アミノ酸、有機酸等の酸
性物質が混在し、これらが胆汁酸と同様に陰イオン交換
樹脂に対イオンとして結合する。このような条件下では
胆汁酸との結合量は必ずしも大きくはない。従って、胆
汁酸と効果的に結合するには、共存する他の酸性物質よ
り胆汁酸をより選択的に結合するように樹脂の組成を設
計する必要がある。コレスチラミンは有用な薬剤である
が、血清総コレステロールの増加抑制率は必ずしも十分
であるとは言えない。

本発明は、より選択的に胆汁酸と結合し、血清総コレス
テロールの増加抑制作用が強いコレステロール低下剤を
提供することを目的とする。

（課題を解決するための手段）本発明者らは、上記目的に鑑み鋭意検討を行った結果、
ある特定の組成を有する陰イオン交換樹脂が顕著な血清
コレステロール低下作用を示すことを見出し、本発明を
完成した。

かくして本発明により、下記構造式（Ｉ）、（Ｉｆ）、
（Ｉ［［）および（ＩＶ）で示されるモノマー単位から
なる陰イオン交換樹脂であって、（Ｉ）のモノマー単位
を６０〜９５モル％、（ＩＦ）のモノマー単位を０〜２
５モル％、（■）のモノマー単位を０〜３０モル％およ
び（ＩＶ）のモノマー単位を１〜６モル％含有する陰イ
オン交換樹脂を有効成分とするコレステロール低下剤が
提供される。

（Ｉ）　　　　　　　　　　　　　　　（ＩＦ）（ＩＩ
Ｉ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　（ＩＶ）（ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ１は同一も
しくは異なって水素原子、低級アルキル基またはベンジ
ル基であり、Ｒ４は水素原子、低級アルキル基またはヒ
ドロキシメチル基であり、Ｘはハロゲン原子である。）本発明において、低級アルキル基とは炭素数１〜４のア
ルキル基であり、たとえば、メチル基、エチル基、プロ
ピル基などである。ハロゲン原子とは塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子などである。

本発明に係る陰イオン交換樹脂は、陰イオン交換基とし
て７０当量パーセント以上のジメチルベンジルアンモニ
ウム基を有し、総イオン交換容量が乾燥ゲル単位グラム
当り１ミリ当量以上であり、スチレンおよびジビニルベ
ンゼンを生モノマー単位とする架橋ポリマーマトリック
スを有し、水溶液中の膨潤状態での排除限界分子量がポ
リエチレンオキサイドで８００以上２００００以下であ
る細孔を有する全多孔性陰イオン交換樹脂である。

本発明に係る陰イオン交換樹脂は種々の方法によって製
造することが可能であるが、通常用いられる方法の一例
を示せば次のとおりである。すなわち、スチレンおよび
ジビニルベンゼンモノマーに油溶性ラジカル重合開始剤
を溶解したものを水中油滴型分散系で共重合した後、未
反応モノマーおよび不純物を洗浄除去しクロロメチルエ
ーテルと混合し、フリーデルタラフト触媒でクロロメチ
ル化し、さらにジメチルベンジルアミンと接触させてア
ミノ化することによって合成する方法である。また、別
法として、クロロメチルスチレンとジビニルベンゼンモ
ノマーを先と同様に共重合し未反応モノマー等を洗浄後
、ジメチルベンジルアミンと接触することによって合成
する方法がある。これらの方法で用いられる原料モノマ
ーは必ずしも高純度品でなくともよく、特にジビニルベ
ンゼンの一般工業用のものは純度５５吐％で約４５ｗｔ
％のエチルビニルベンゼンを含有しているが、これらも
モノマー全体の３０ｗｔ％を超えない範囲では好ましい
モノマーである。その他、この種のモノビニルモノマー
としてはビニルトルエン等が使用できる。

また、先の製造法において、クロロメチルスチレン、ジ
ビニルベンゼンなどのモノマー単位からなる共重合体と
三級アミンは反応して四級アンモニウム基を生成するが
、反応条件および三級アミンの種類によりクロロメチル
スチレン単位が未反応のまま残存することもある。しか
し、この量が構成モノマー単位の１５モル％以下であれ
ば、フレステロール低下作用に悪影響はない。また、水
存在下塩基性条件でアミノ化反応を行なう場合、−部の
クロロメチル基が加水分解しヒドロキシメチル基に変化
しヒドロキシメチルスチレン単位が副生ずるが、陰イオ
ン交換樹脂の全構成モノマー単位の１０モル％以下であ
れば、コレステロール低下作用に悪影響はない。

従って、本発明に係る陰イオン交換樹脂にはアミノ化未
反応物としてのクロロメチルスチレン単位および／また
は副生物としてのヒドロキシメチルスチレン単位が含ま
れていてもよい。

また、上記方法によれば種々の粒径の陰イオン交換樹脂
を得ることができるが、コレステロール低下剤として用
いるためには粒径８〜４００μｍのものが適当である。

本発明に係る陰イオン交換樹脂をコレステロール低下剤
として用いるためには、常用の担体や希釈剤に分散して
錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の経口投与用固体製
剤に調製される。また、この陰イオン交換樹脂を果物ジ
ュースや他の飲み物のような飲用できる液体に加えるこ
ともできる。

それらは慣用的な製剤技術に従って製造される。

経口投与用固体製剤の調製に使用できる担体としては、
乳糖、ブドウ糖、結晶セルロース、マンニトール、コー
ンスターチ、砂糖などの賦形剤、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロ−スアゴムなどの結合剤、グリセリン、エチレングリコール
などの湿潤剤、コーンスターチ、バレイショデンプン、
カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒド
ロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤、ステアリン酸
カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリ
エチレングリコール、硬化油などの滑沢剤があり、この
他必要に応じて界面活性剤、着色剤、矯味剤などを使用
することができる。

高コレステロール血症を治療するためには、本発明に係
る陰イオン交換樹脂を成人に対して経口投与で１日あた
り０．６〜１５ｇを１〜数回に分けて投与する。この投
与量は患者の年齢、体重および症状により適宜増減する
ことができる。本発明に係る陰イオン交換樹脂はヒトや
哺乳動物に対する毒性が極めて低く、一般にラット（雄
性）に対する急性経口毒性（ＬＤ、。）値は、Ｌｏｇ／
ｋｇ体重より低毒性なレベルにある。

（実施例）以下、製造例および実施例によって本発明をさらに具体
的に説明するが、本発明はそれらに限定されるものでは
ない。

製造例１スチレン５０重量部、５５％純度ジビニルベンゼン３．
５重量部、過酸化ベンゾイル０．５重量部を混合溶解し
、２重量パーセントのポリビニルアルコール水溶液１５
０重量部中に投入し、激しく撹拌しなから８０°Ｃに昇
温して２０時間反応し、１５０ミクロン以下の架橋ポリ
マー球状粒子を得た。これをグラスフィルター上で純水
およびアセトンを用いてよく洗浄し、ポリビニルアルコ
ール、未反応上ツマ−および不純物を除去後、減圧乾燥
した。乾燥した粒子５重量部にクロロメチルエーテル３
０重量部および塩化亜鉛５重量部を添加混合し、５０°
Ｃで８時間反応許せた後アセトンで洗浄した。塩素含有
量２０％のクロロメチル化スチレン系ポリマー粒子を得
た。これを５重量部、純水５０重量部およびＮ、Ｎ−ジ
メチルベンジルアミン４重量部とを混合し４０°Ｃで２
４時間反応させた後、０．１規定塩酸および純水で洗浄
して過剰のアミンを除去し、本発明の陰イオン交換樹脂
を得た。

得られた陰イオン交換樹脂は、式（Ｉ）のモノマー単位
８０．７モル％、式く■）のモノマー単位０モル％、式
（ＩＩＩ）のモノマー単位２．３モル％、式（ＩＶ）の
モノマー単位２．８モル％、さらに未反応のクロロメチ
ルスチレン単位９．６モル％、ヒドロキシメチルスチレ
ン単位４．６モル％であった。

なお、その物性は、以下のとおりであった。

総イオン交換容量　１．２ミリ当量／　ｇ　（乾燥）排
除限界分子量　　７０００（水溶液中のポリエチレンオ
キサイドの分子量）細孔容量　　　　　　３．２ｍｇ／ｇ（水溶液中）見か
け密度　　　　０．２２ｇ／ｍｅ粒径分布　　　　　３０〜１３０μｍ［排除限界分子量の測定法は、「高速液体クロマトグラ
フィー、（Ｊ、Ｊ、カークランド編、講談社）、第２０
３〜２０４頁に記載のゲル浸透クロマトグラフィー法に
従った。ポリエチレンオキサイド標準試料としでは和光
純薬社および東ソー社製を用い、溶離液は０．１Ｍ塩化
ナトリウム水溶液を用いて室温にて測定した。以下同様
である。］製製造例クロロメチルスチレン１４８重量部、５５％純度ジビニ
ルベンゼン５．５重量部、２．２’−アゾビスイソブチ
ルニトリル５．０重量部を混合溶解し、５重量パーセン
トのポリビニルアルコール水溶液３７０重量部中に投入
し、激しく撹拌しながら８０°Ｃに昇温して１０時間反
応し、６０ミクロン以下の架橋ポリマー球状粒子を得た
。これをグラスフィルター上で純水およびアセトンを用
いてよく洗浄し、ポリビニルアルコールを除去した。次
いで、得られた架橋ポリマー球状粒子（グラスフィルタ
ー上サクションドライ　ケーキ）１９０重量部、純水２
４００重量部およびＮ、Ｎ−ジメチルベンジルアミン４
重量部４を部とを混合し、２５℃で１６時間反応させた
後、トリエチルアミン塩酸塩２５重量部および固形水酸
化ナトリウム１０重量部を添加し、２５℃で４時間反応
させた。反応物を０．１規定塩酸、アセトンおよび純水
で順次洗浄後乾燥して本発明の陰イオン交換樹脂を得た
。

得られた陰イオン交換樹脂は、式（Ｉ）のモノマー単位
７８．８モル％、式（ｎ）のモノマー単位１１．９モル
％、式（Ｉ［［）のモノマー単位２．０モル％、式（Ｉ
Ｖ）のモノマー単位２．４モル％、さらに未反応のクロ
ロメチルスチレン単位１．６モル％、ヒドロキシメチル
スチレン単位３．６モル％であった。

なお、その物性は、以下のとおりであった。

総イオン交換容量　１．９ミリ当量／　ｇ　（乾燥）排
除限界分子量　　７０００（水溶液中のポリエチレンオ
キサイドの分子量）細孔容量　　　　　　５．２ｄ　／　ｇ　（水溶液中）
見かけ密度　　　　０．１４ｇ／ｄ粒径分布　　　　　２５〜１４０８ｍ製造例３クロロメチルスチレン３７０重量部、５５％純度ジビニ
ルベンゼン１６重量部、２．２’−アゾビス−２，４−
ジメチルバレロニトリル１３重量部を混合溶解し、４重
量パーセントのポリビニルアルコール水溶液１１００重
量部中に投入し、激しく撹拌しなから５５°Ｃに昇温し
て１６時間反応し、７０ミクロン以下の架橋ポリマー球
状粒子を得た。これをグラスフィルター上で純水を用い
てよく洗浄し、ポリビニルアルコールを除去した０次い
で、得られた架橋ポリマー球状粒子（グラスフィルター
上サクションドライ　ケーキ）２５０重量部、純水３２
００重量部およびＮ、Ｎ−ジメチルベンジルアミン１４
６重量部とを混合し、２５℃で１６時間反応させた後、
３０％トリメチルアミン水溶液７０重量部を添加し、２
５℃で４時間反応させた。反応物を０．１規定塩酸、ア
セトンおよび純水で順次洗浄後乾燥して本発明の陰イオ
ン交換樹脂を得た。

得られた陰イオン交換樹脂は、式（Ｉ）のモノマー単位
８５．０モル％、式（ＩＩ）のモノマー単位７．９モル
％、式（Ｉ［）のモノマー４１位２．３モル％、式（Ｉ
Ｖ）のモノマー単位２．８モル％、さらに未反応のクロ
ロメチルスチレン単位０．４モル％、ヒドロキシメチル
スチレン単位０．８モル％であった。

なお、その物性は、以下のとおりであった。

総イオン交換容量　２．５ミリ当量／　ｇ　（乾燥）排
除限界分子量　　３６００（水溶液中のポリエチレンオ
キサイドの分子量）細孔容量　　　　　３．７艷／　ｇ　（水溶液中）見か
け密度　　　　０．１８ｇ／ａｅ粒径分布　　　　　２５〜１４０８ｍ実施例１製造例１で得た樹脂６００ｇ、結晶セルロース１２０ｇ
およびコーンスターチ１２６ｇを混合して均一な混合粉
体とし、ヒドロキシプロピルセルロース４５ｇを結合剤
として湿式造粒法により顆粒を調製した。これにステア
リン酸マグネシウム９ｇを混合した後打錠し、直径９ｒ
ｎｆｌ＋、重量３００ｍｇの錠剤を得た。

実施例２製造例１で得た樹脂１０００ｇ、結晶セルロース５０ｇ
１コーンスターチ４５ｇおよびステアリン酸マグネシウ
ム５ｇを均一に混合した。この混合粉体を１カプセル当
り５５０ｍｇずつ適当な大きさの硬カプセルに充填し、
カプセル剤を得た。

実施例３製造例２で得た樹Ｊｆ１１２００ｇ、マンニトール３０
０ｇおよびコーンスターチ４５０ｇを混合して均一な混
合粉体とし、ヒドロキシプロピルセルロース５０ｇを結
合剤として湿式造粒法により顆粒剤を得た。

実施例４製造例１で得た樹脂２２００　ｇおよび乳糖８００ｇを
均一に混合して散剤を調製し、これを３０００ｍｇずつ
に分包した。

実施例５製造例３で得た樹脂　　　　２０００　ｇ乳糖　　　　
　　　　　　　９６０ｇアラビアゴム粉末　　　　　　２５ｇバラヒドロキシ安息香酸　　　１０ｇ香味料　　　　　　　　　　　５ｇ以上を均一に混合し、３０００ｍｇずつに分包してドラ
イシロップ剤を得た。

（発明の効果）本発明に係る陰イオン交換樹脂は、種々の原因によって
生ずるヒトや哺乳動物の高コレステロール血症の治療に
効果があり、この疾患の治療剤として使用することがで
きる。また、従来から知られている高詣血症治療剤と比
べ、非常に良い血清総コレステロールの低下作用を示す
、更に、動脈硬化を引き起こす原因となる低比重系の血
中リボ蛋白を特異的に抑制する。

本発明に係る陰イオン交換樹脂は、コレステロール負荷
によって実験的につくられた病態モデルに対して経口投
与で顕著なコレステロール低下作用を示した。

以下、その試験例を示す。

試験例１［コレステロール負荷高脂血症ラットに対する
作用］試験動物としてウィスター系雄性ラット（生後３週齢、
体重的７５ｇ）６匹を一群として用い、水および下記飼
料（１）〜（６）をそれぞれ自由に摂取させて試験に供
した。

（１〉二ラット用粉末飼料（オリエンタル酵母工業製）
（普通飼料群）（２）二うット用粉末飼料に１％のコレステロールおよ
び０．５％のコール酸ナトリウムを添加した飼料（高コ
レステロール群）（３）　：　（２）の高コレステロール飼料に２％の製
造例１で得た陰イオン交換樹脂を添加した飼料（本発明
群１）（４）　：　（２）の高コレステロール飼料に２％の製
造例２で得た陰イオン交換樹脂を添加した飼料（本発明
群２）（５）　：　（２）の高コレステロール飼料に２％の製
造例３で得た陰イオン交換樹脂を添加した飼料（本発明
群３）（６）　：　（２）の高コレステロール飼料に２％のコ
レスチラミンを添加した飼料（対照群）動物に飼料を５日間自由に摂取させた後、エーテル麻酔
下で採血を行い血清を分取し、オートアナライザー（日
立７１５０型）を用いて酵素法で血清中のコレステロー
ル値を測定し、下記式に従い増加抑制率を算出した。

その結果を第１表に示す。

第１表　高コレステロール血症ラットに対する作用”；
　Ｐ＜０．００１　（高コレステロール群に対する有意
差）試験例２［コレステロール負荷高脂血症ウサギに対
する作用］ＮＺＷ系雄性ウサギ（体重的３ｋｇ）３０匹を５匹ずつ
６群に分は試験に供した。６群にそれぞれ下記飼料（７
）〜（１２）を１日１００ｇずつ２週間摂取させ、試験
開始前および試験開始後１週毎に、早朝空腹時、耳介静
脈より採血を行い血清を分取し、オートアナライザー（
日立７１５０型）を用いて酵素法で血清中のコレステロ
ール値を測定し、試験例１の式に従い増加抑制率を算出
した。

（７）：ウサギ用固形飼料（オリエンタル酵母工業製）
（普通飼料群）（８）：ウサギ用固形飼料に１％のコレステロールを添
加した飼料（高コレステロール群）（９）　：゛（８）
の高コレステロール飼料に０．２５％の製造例１で得た
陰イオン交換樹脂を添加した飼料（本発明群４）Ｄｏ）　：　（８）の高コレステロール飼料に０．５％
の製造例１で得た陰イオン交換樹脂を添加した飼料（本
発明群５）（１１）　：　（８）の高コレステロール飼料に０．５
％の製造例２で得た陰イオン交換樹脂を添加した飼料（
本発明群６）（１２）　：　（８）の高コレステロール飼料に１％の
コレスチラミンを添加した飼料（対照群）また、最終日の血清につき沈殿法により血中高比重リボ
蛋白（ＨＤＬ）を分離し、その中のコレステロール値を
同様の方法で測定すると同時に、超低比重リポ蛋白＋低
比重リポ蛋白（ＶＬＤＬ＋ＬＤＬ）中のコレステロール
値を算出した。

結果を第２表および第３表に示した。

試験例３　急性毒性ウィスター系雄性ラット（体重１６０〜１８０ｇ　）　
１０匹を１群として試験に供した。製造例１で得た陰イ
オン交換樹脂を５％アラビヤゴム水溶液に懸濁して各種
濃度の被験薬を調製した。これをそれぞれ別々の群の動
物に、投与量が等比級数的になるように１回経口投与し
た。投与後１４日間観察を行い、Ｌ　Ｄ　ｓ。値を求め
た。

その結果、ＬＤ、。値は１０　ｇ／ｋ　ｇ以上であった
。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）下記構造式（ I ）、（II）、（III）および（I
V）で示されるモノマー単位からなる陰イオン交換樹脂
であって、（ I ）のモノマー単位を６０〜９５モル％
、（II）のモノマー単位を０〜２５モル％、（III）の
モノマー単位を０〜３０モル％および（IV）のモノマー
単位を１〜６モル％含有する陰イオン交換樹脂を有効成
分とするコレステロール低下剤 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ （ I ）（II） ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ （III）（IV）（ただし、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は同一もしくは
異なって水素原子、低級アルキル基またはベンジル基で
あり、Ｒ＾４は水素原子、低級アルキル基またはヒドロ
キシメチル基であり、Ｘはハロゲン原子である。）
（２）前記陰イオン交換樹脂が、陰イオン交換基として
７０当量パーセント以上のジメチルベンジルアンモニウ
ム基を有し、総イオン交換容量が乾燥ゲル単位グラム当
り１ミリ当量以上であり、スチレンおよびジビニルベン
ゼンを主モノマー単位とする架橋ポリマーマトリックス
を有し、水溶液中の膨潤状態での排除限界分子量がポリ
エチレンオキサイドで８００以上２００００以下である
細孔を有する全多孔性樹脂である請求項（１）記載のコ
レステロール低下剤