JPH01313469A - キナゾリン、その製法及びこれを含有する抗腫瘍作用を有する製薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規の抗腫瘍剤に関し、詳細には抗ｔｉ＠　瘍
活性？ｆ［するキナゾリン誘導体に関する。

本発明は新規のキナゾリン誘導体、その製法及びこの千
ナシリン誘導体を含有する温血動物、例えばヒトにおけ
る抗硬瘍効果ン有する装薬学的Ｍ底物を包宮する。

〔従来の技術〕

抗腫瘍剤の１群は、葉酸の拮抗物質、例えばアミノプテ
リン及びメソトレキセート （ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ　）である抗代謝物よりな
る。

臨床試験で著しい有望性を示したこの型のより新しい化
合物Ｕ、ＣＢ５７１７として知られ、かつ英国特許（Ｕ
ｎｉｔｅｄ　Ｋｉｎｇｄｏｍ　ＰａｔｅｎｔＳｐｅｃｉ
ｆｉｃａｔｉｏｎ　）　’Ｅ　２０６５６５３　Ｂ号明
細書に記載爆れ、かつ請求式れている。しかしながらヒ
トの乳癌、卵巣癌及び肝臓癌に対するその有望なる活性
にも拘らず、ＣＢ５７１７は、ヒトに牙、゛いて、詳細
には肝臓及び腎臓に関して毒性症状ケ示す〔カルバート
（Ｃａ１ｖｅｒｔ　）、アリマン（Ａ１１ｓｏｎ　）　
、バーランド（Ｈａｒｌａｎｄ　）、ロビンソン（Ｒｏ
ｂｉｎｓｏｎ　）　、ジャックマン（Ｊａｃｋｍａｎ　
）　、ジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ　）、ニュエル（、Ｎｅ
ｗｓｌｌ　）、シブツク（５ｉｄｄｉｋ　）、ホヮイル
ツシャウ（ＷｈｉｌｔＳｈａＷ　）　、マツクエルウェ
イン（ＭｃＥｌｗａｉｎ　）、スミス（Ｓｍ１ｔｈ　）
及びハラツブ（Ｉ（ａｒｒａｐ　）、Ｊ、　Ｃ１１ｍ、
　０ｎｃｏ１．．１９８６年、４巻、１２４５頁；カン
トウェル （Ｃａｎｔｗｅｌｌ　）、アーンショー（Ｅａｒｎｓｈ
ａｗ　）及びハリス（Ｈａｒｒｉｓ　）、キャンサー・
トリートメント・リボーツ（Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｒｅａｔ
ｍｅｎｔＲｓｐｏｒｔｓ　）、１９８６年、７０巻、１
３３５頁：パラセンデイン（Ｂａ５ｓｅｎｄｉｎｅ　）
、カーチン（Ｃｕｒｔｉｎ　）、ルーズ（Ｌｏｏｓｅ）
、ハリス（Ｈａｒｒ：Ｉｓ　）及びジｘ−ムス（Ｊａｍ
ｅＳ　）、Ｊ。

Ｈｅｐａｔｏｉ、、１９８７年、４巻、ろ９頁；ヴエス
ト（Ｖｅｓｔ　）、ボーク（Ｂｏｒｋ　）及びバーセン
（Ｆ（ａｓｅｎ　）、Ｂｕｒ、Ｊ　、Ｃａｎｃｅｒ　Ｃ
１１ｎ、０ｎｃｏ１．．１９８８年、２４巻、２ｆ］１
頁；カントウェル（Ｃａｎｔｗｅｌｌ　）、マツカラレ
イ（Ｍａｃａｕｌａｙ　）、ハリス（Ｈａｒｒｉｓ　）
、カイ（Ｋａｙｅ　）、スミス（ｓｍｔｔ、ｈ）、ミル
ステッド（Ｍｉｌｓｔｅａ　）及びカルバート（Ｃａ１
ｖｅｒｔ　）、Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｃ１１
ｎ。

０ｎｃｏ１０．１９８８年、２４巻、７６３頁；セッサ
（５ｅｓｓａ　）、ツケッチ（Ｚｕｃｃｈｅｔｔｉ　）
、ギニャー（Ｇ１ｎ１ｅｒ　）、ウィレムズ（Ｗｉｌｌ
ｅｍｓ　）、デイ９インカルシ（Ｄ’　Ｉｎｃａｉｃｉ
　）及びカバリ（Ｃａｖａｌｌｉ　　）、　Ｅｕｒ、Ｊ
、Ｃａｎｃｅｒ　Ｃ１１ｎ、　　ｏｎｃｏｌ、、１９８
８年、２４巻、７６９頁〕。

ＣＢ５７１７−型の化合物は、酵素テミジレートシンテ
ターゼを阻害することによって抗腫瘍剤として作用する
と思われる。ＣＢ５７１７の抗腫瘍活性は試験管内にお
いて前記酵素へのその阻害効果を測定することによって
かつ細胞培養において癌細胞系統、例えはマウス白血病
細胞系統Ｌ１２１０及びＲ５１７８Ｙ　　ＴＫ−１−及
び乳癌細胞系統ＭＣＦ　−７へのその阻害効果によって
評価され得る。

従ってＣＢ５７１７の他の化合物は、例えば同じ酵素及
び同じ癌細胞系統に吋するその活性によって評価されか
つＣＢ５７１７のそれと比較されるその抗腫瘍活性を有
し得る。

〔発明が解決しようとする課題〕

ところで、本発明のキナゾリン誘導体はＣＢ５７１７−
型活性を有することが判明した。

〔課題全解決するための手段〕

本発明により、式■： 〔式中Ｒ’　ｉ”ｒ水素原子又はアミノ基、又は各々６
個才での炭素原子を有するアルキル基）にアルコキシ基
であり、又はＲｌｕ　１個のヒドロキシ置換基７有する
か又は１個、２個又は３個の弗素機：換原子を有する３
個までの炭素原子のアルキル基であり、又はＲ１ば６個
までの炭素原子を有するヒドロキシアルコキシ基又は６
個までの炭素原子を有するアルコキシアルコキシ基であ
り、Ｒには水素原子、各々６個までの炭素原子を有する
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ
アルキル基又はハロゲノアルキル基であり、Ａｒ４’１
１．非置換の又はハロゲン原子、ヒドロキシ基及びアミ
ノ基から選択される１個又は２個の置換基全有してよい
フェニレン基又は４ＸＪ、素環基であり、Ｌは式：　−
Ｃ’０ＮＩ（−又は−〇〇ＮＲ３−の基であり、この際
Ｒ３は６個までの炭素原子を有するアルキル基であり、
かつＹは水素原子又は各々６個までの炭素原子を有する
アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基又はアル
キニル基であり、又はＹは式：−Ｙｌ　の基であり、こ
の際Ａは６個までの炭素原子を有するアルキレン基であ
りかつＹ１はヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シア
ノ基、メルカプト基又はハロゲン原子、又は各々６個ま
での炭素原子を有するアルコキシ基、アルキルアミノ基
、ジアルキルアミノ基、ハロゲノアルキル基、アルキル
チオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル
基又はシクロアルキル基であり、ただし式ニーＬ−Ｙの
基中において、成分メチレン基又はメチン基はどれも１
個以上のヘテロ原子に結合されないという条件を伴う〕
のキナゾリン又はその製薬学的に昭容性の塩會得る。本
明細書中、゛アルキル”とは直鎖及び分枝鎖のアルキル
基両方を包含するが、個々のアルキル基、例えば゛プロ
ピル”に関しては直鎖型のみに特定する。類似の取りき
めが他の総称語にもあてはまる。

本発明のキナゾリンは１個又は数個の不斉炭素原子を有
することができかつ従ってラセミ及び光学的に活性の形
で存在しうることが認められる。本発明は抗腫瘍活性を
有するキナゾリンのラセミ形及びそのいかなる光学的活
性形も包含すると解されるべきであり、ラセミ化合物が
いかにその光学的活性形に分画されるかは普通の一般的
知識の問題である。

前記に関する総称基の適当なものは次に挙げるもの全包
含する： ６個までの炭素原子全有するアルキル基である場合のＲ
１、Ｒ２、Ｒ３又はＹの適当なものは、例えばメチル基
、エチル基、プロピル基、イソブチル基、ブチル基、イ
ソブチル基、８〜ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基
、イソペンチル基、ｔ−ペンチル基、ヘキシル基又はイ
ソブチル基である。

シクロアルキル基である場合のＹ又はＹｌの適当なもの
は、例えばシクロプロピル基、シクロペンチル基又はシ
クロヘキシル基である。

アルケニル基である場合のＹの適当なものは、例エバプ
ロプー２−エニル基、ブ）−２−エニル基、ブドー３−
エニル基、２−メチルプロプ−２−エニル基、ヘキシ−
２−エニル基、ヘキシ−５−エニル基又は２，３−ジメ
チルブドー２−エニル基である。

アルキニル基である場合のＹの適当なものは、例えばプ
ロプ−２−イニル基、ブドー２−イニル基、ブドー６−
イニル基、ベント−２−イニル基、６−メチルペン）−
４−イニル基、へキシー２−イニル基又はヘキシ−５−
イニル基である。

６個までの炭素原子のアルコキシ基である場合のＲ１又
はｙｌの適当なものは、例えばメトキシ基、エトキシ基
、プロポキシ基、インプロポキシ基、ブトキシ基、イン
ブトキシ基、ペンチルオキシ基又はへキシルオキシ基で
ある。

６個までの炭素原子金回するアルキルチオ基である場合
のＹｌの適当なものは、例えばメチルチオ基、エチルチ
オ基、プロピルチオ基、インブチルチオ基、ブチルチオ
基、インブチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基、Ｓ−ブチル
チオ基、ペンチルチオ基又はヘキシルチオ基である。

ハロゲン原子である場合のｙｌの又はＡｒ上の置換基と
して存在してよい７％ロデン置換原子の適当なものは、
例えば弗素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子であ
る。

置換されたアルキル基である場合のＲ１の適当なものは
、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリ
フルオロメチル基、２−フルオロエチル基、６−フルオ
ロプロピル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエ
チル基又は６−ヒドロキシプロピル基である。

置換されたアルコキシ基である場合のＲ１の適白なもの
は、例えば２−ヒドロキシエトキシ基、２−メトキシエ
トキシ基、６−メトキシエトキシ基又は２−エトキシエ
トキシ基である。

アルケニルである場合のＲ２の適当なものは、例えばプ
ロプ−２−エニル基、２−メチルプロプ−２−エニル基
、ブドー２−エニル基又はブドー３−エニル基であり、
それがアルキニル基である場合には、例えばプロプ−２
−イニル基又はブドー６−イニル基でありかつそれがヒ
ドロキシアルキル基又はハロゲノアルキル基である場合
には、例えば２−ヒドロキシエチル基、６−ヒドロキシ
プロピル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル
基、２−ブロモエチル基、３−フルオロプロピル基又は
３−クロロプロピル基である。

フェニレン基である場合のＡｒの適当なものは、例えば
１，３−フェニレン基３１ｒ、１．４−フェニレン基で
ある。

複素環基である場合のＡｒの適当なものは、例えば酸素
原子、窒素原子及び硫黄原子よりなる群から選択される
６個までのヘテロ原子金倉性 有する５員又は６員の芳香Ｐ（これは完全に不飽和であ
る）複素環二端遊離基、例えばチェニレン基、ピリジレ
ン基又はチアゾリレン基である。

アルキレン基である場合のＡの適当なものは、例えばメ
チレン基、エチレン基、エチリデン基、トリメチレン基
、プロぎリデン基、プロピレン基、２−トリフルオロメ
チルエチレン基、１−エチルエチレン基、１−７’ロビ
ルエチレン基、１−インプロピルエチレン基、テトラメ
チレン基、ペンタメチレン基又はヘキサメチレン基であ
る。

アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ハロゲノアル
キル基、アルキルスルフィニル基又はアルキルスルホニ
ル基である場合のＹｌの適当なものは、例えばメチルア
ミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロ
ピルアミノ基、ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ヘ
キシルアミノ基、ジメチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−
メチルアミノ基、ジエチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−
プロピルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−インプロピルアミ
ノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ基、ジイソ
プロピルアミノ基、フルオロメチル基、ジフルオロメー
Ｆ−ル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル
！、３−フルオロプロピル基、ペンタフルオロエチル基
、ヘプタフルオロプロピル基、クロロメチル基、ジクロ
ロメチル基、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニ
ル基、プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィ
ニル基、ブチルスルフィニル基、イソブチルスルフィニ
ル基、Ｓ−ブチルスルフィニル基、ｔ−ブチルスルフィ
ニル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、フ
ロビルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチ
ルスルホニル基、インブチルスルホニルｉ、Ｓ−ブチル
スルホニル基又はｔ−ブチルスルホニル基テアル。

十分に塩基性である本発明のキナゾリンの適りフルオロ
酢酸、クエン酸又はマレイン酸との酸付加塩である。

本発明の特別な化合物は、式中Ｒ１は各々６個までの炭
素原子を有するアルキル基又はアルコキシ基であり、又
はＲ１は１個のヒドロキシ置換基を有する又は１個、２
個又は６個の弗素置換原子奮有する３個までの炭素原子
のアルキル基であり、又はＲ１は３個までの炭素原子を
有するヒドロキシアルコキシ基又は６個までの炭素原子
ヲ有するアルコキシアルコキシ基であジ　Ｒ２は水素原
子、各々６個までの炭素原子？有するアルキル基、アル
ケニル基、アルキニル基、ヒドロキシアルキル基又はハ
ロゲノアルキル基であり、Ａｒは非置換の又はノ１０デ
ン原子、ヒドロキシ基及びアミノ基から選択される１個
又は２個の置換基金回してよいフェニレン基又は複素環
基であり、Ｌは式：　−ＣＯＩＪＨ−又は−ＣＯＮＲ３
−の基であり、この際Ｒ３は６個までの炭素原子を有す
るアルキル基であり、Ｙは水素原子又は各々６個までの
炭素原子金回するアルキル基、シクロアルキル基、アル
ケニル基又はアルキニル基であり、又はＹは式：−Ｙｌ
の基であり、この際Ａは６個までの炭素原子を有するア
ルキレン基でありかつＹｌはヒドロキシ基、アミノ基、
ニトロ基又はシアノ基、又は各各６個までの炭素原子を
有するアルコキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルア
ミノ基、ハロゲノアルキル基、アルキルチオ基、アルキ
ルスルフィニル基又はアルキルスルホニル基であり、た
だし式ニーＬ−Ｙの基中において、成分メチレン基又は
メチン基はどれも１個以上のヘテロ原子に結合されずか
つ成分メチリデン基又はメチリジン基はどれもヘテロ原
子に結合されないという条件を伴う式Ｉのキナゾリン又
はその製薬学的に認容性の塩である。

更に特別な本発明の化合物は、式中Ｒ１は水素原子又は
アミノ基又は各々６個までの炭素原子を有するアルキル
基（殊にメチル基、エチル基及びイソプロピル基）又は
アルコキシ基（殊にメトキシ基及びエトキシ基）であり
、又はＲ１は１個のヒドロキシ基を有するか又は１個、
２個又は３個の弗素置換原子を有する３個までの炭素原
子のアルキル基（殊にフルオロメチル基、ジフルオロメ
チル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基
、ヒドロキシメチル基及び２−ヒドロキシエチル基）で
アリ、又ハＲ１は６個までの炭素原子を有するヒドロキ
シアルコキシ基又は６個までの炭素原子を有するアルコ
キシアルコキシ基（殊に２−ヒドロキシエトキシ基、２
−メトキシエトキシ基及び２−エトキシエトキシ基）で
あり、Ｒ２は水素原子、各各６個までの炭素原子ｒ有す
るアルキル基（殊にメチル基、エチル基及びプロピル基
）、アルケニル基（殊にプログ−２−エニル基）、アル
キニル基（殊にプロプ−２−イニル基〕、ヒドロキシア
ルキル基（殊に２−ヒドロキシエチル基及び６−ヒドロ
キシプロピル基）又はハロデノアルキル基（殊に２−フ
ルオロエチル基、２−クロロエチルａ、２−−ｆロモエ
チル基及ヒｓ−フルオロプロビル基）であり、Ａｒは非
置換であるか又はハロゲン原子（殊に弗素原子、塩素原
子及び臭素原子）、ヒドロキシ基及びアミノ基から選択
される１個又は２個の置換基を有するフェニレン基（殊
に１，４−フェニレン基）又は複素環基（殊にチェニレ
ン、ピリジレン及びチアゾリレン）であ５、Ｌは式：　
−ＣＯＮＨ−又は−〇〇ＮＲ３−の基であり、この際Ｒ
３は６個までの炭素原子に！するアルキル基（殊にメチ
ル−苓及びエチル基）であり、かりＹは水素原子又は各
々６個までの炭素原子を有するアルキル基（殊にメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基
、インブチル基及びｔ−ブチル基）、シクロアルキル基
（殊にシクロペンチル基及ヒシクロヘキシル基）、アル
ケニル基（殊にプロプ−２−エニル基及びブドー２−エ
ニル基）、又はアルキニル基（殊にプロプ−２−イニル
基及びブドー２−イニル基）でアリ、又はＹは式：−Ｙ
”の基であり、この際Ａは６個までの炭素原子を有する
アルキレン基（殊にメチレン基、エチレン基、エチリデ
ン基、トリメチレン基、クロビリデン基、プロピレン基
、２−トリフルオロメチルエチレン基、１−インプロピ
ルエチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基及
びヘキサメチレン基）でありかつＹ１はヒドロキシ基、
アミノ基、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基又はハロ
ゲン原子（殊に弗素原子、塩素原子及び臭素原子）、又
は各各６個までの炭素原子を有するアルコキシ基（殊に
メトキシ基及びエトキシ基）、アルキルアミノ基（殊に
メチルアミノ基、エチルアミノ基、インプロピルアミノ
基及びブチルアミノ基）、ジアルキルアミノ基（殊にジ
メチルアミノ基、ジエチルアミノ基及びジイソプロピル
アミノ基）、ハロデノアルキル基（殊にフルオロメチル
基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基及びペ
ンタフルオロエチル暴〕、アルキルチオ基（殊にメチル
チオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、インプロピル
チオ基、ブチルチオ基、インブチルチオ基及びｔ−ブチ
ルチオ基）、′アルギルスルフィニルー＋（殊にメチル
スルフィニル基、エチルスルフィニル基、イソブチルス
ルフィニル基、ブチルスルフィニル基、イソブチルスル
フィニル基及びｔ−ブチルスルフィニル基）、アルキル
スルホニル基（殊にメチルスルホニル基、エチルスルホ
ニル基及ヒイソプロビルスルホニル基）又はシクロアル
キル基（殊にシクロペンチル基及びシクロヘキシル基）
テあり、ただし、式ニーＬ−Ｙの基においては、成分メ
チレン基又はメチン基のどれも１個以上のヘテロ原子に
結合されないという条件を伴う弐Ｉのキナゾリン又は製
薬学的に軟容性の塩である。

本発明の■利な化合物は、式中Ｒ１は水素原子、アミノ
基、メチル基、エチル基、メトキシ基又はフルオロメチ
ル基であり　Ｒ２は水素原子、メチル基、エチル基、プ
ロピル基、プロプ−２−エール基、フロブー２−イニル
基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル
基、２−フルオロエチル基又は２−ブロモエチル基であ
り、Ａｒは非置換であるか又は弗素原子、塩素原子、ヒ
ドロキシ基及びアミノ基から選択てれる１個又は２個の
置換基を有する１゜４−フェニレン基、チエノー２．５
−ジイル基、ピリド−２，５−ジイル基又はチアゾルー
２゜５−ジイル基であり、Ｌは式：　−ＣＯＮＨ−又は
−ＣＯＮＲ’−の基であり、この際Ｒ３はメチル基又は
エチル基であり、Ｙは水素原子、メチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基又はｔ−ブ
チル基であり、又はＹは式：−Ｙｌの基であり、この際
Ａはメチレン基、エチレン基、エチリデン基、トリメチ
レン基、プロピレン基、２−１Ｊフルオロメチルエチレ
ン基、１−イソプロピルエチレン基、テトラメチレン基
、ペンタメチレン基又はヘキサメチレン基でありかつＹ
ｌはヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、メ
ルカプト基、塩素原子、メトキシ基、メチルアミノ基、
エチルアミノ基、ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、
ジエチルアミノ基、メチルチオ基、エテルチオ基、プロ
ピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｔ−ブチルチオ基、
メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、インプ
ロビルスルフイニルｉ、ｔ−ブチルスルフィニル基又は
メチルスルホニル基である式Ｉのキナゾリン又はその製
薬学的に認容性の塩である。

本発明のより有利な化合物は、式中Ｒ１はメチル基であ
り　Ｒ２はメチル基、エチル基又はプロプ−２−イニル
基であり、Ａｒは１，４−フェニレン基であり、Ｌは式
：　−ＣＯＮＨ−の基でありかつＹはプロピル基、イソ
プロピル基又はイソブチル基であり、又はＹは式：−Ｙ
”の基であり、この際人はメチレン基、エチレン基、ト
リメチレン基、２−メチルエチレン基、２−トリフルオ
ロメチルエチレン基、１−イソプロピルエチレン基、テ
トラメチレン基又１クヘンタメチレン基でありがつＹｌ
はヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、塩素原子、メト
キシ基、ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチル
アミノ基、メチルチオ基、エチルチオ基、メチルスルフ
ィニル基又はメチルスルホニル基である式Ｉのキナゾリ
ン又はその製薬学的に認容性の塩である。

本発明の特に有利な化合物は、式中Ｒ１はメチル基であ
り、Ｒ２は水素原子、メチル基、エチル基、プロプ−２
−イニル基又は２−フルオロエチル基でｈｖ、ｈｒは１
．４−フェニレン基又はチエン−２，５−ジイル基であ
り又は各各基−Ｌ−Ｙ）ｚ２−位に有するピリド−２，
５−ジイル基又はチアゾール−２，５−ジイル蟇であり
、又は基−Ｌ−Ｙ會１−位に有する２−フルオロ−１，
４−フェニレン基であり、Ｌは式ニーｃｏＮＨ−の基で
ありかつＹは水素原子、メチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基又はインブチル基である式Ｉのキナ
ゾリン又はその製薬学的に認容性の塩である。

本発明の更に特に有利な化合物は、式中Ｒ１はメチル基
であり、Ｒ２はエチル基又はプロプ−２−イニル基であ
り、Ａｒ１１，４−フェニレン基であり、Ｌは式：　−
ＣＯＮＥ（−の基でありかツＹ　１ｍ　７’ロピル基、
イソブチル基、２−　ヒドロキシ−２１’Ｊフルオロメ
チルエチル基、２−ヒドロキシ−１−インプロピルエテ
ル基、２−ヒドロキシエチル券、３−ヒドロキシブチル
基、４−ヒドロキシブチル基、６−ヒドロキシヘキシル
基、２−アミノエチル基、シアノメチル基、２−シアノ
エチル基、５−シアノペンチル基、ろ−クロロプロピル
基、２−メトキシエチル基、２−ブチルアミノエチル基
、２−ジメチルアミノエチル基、６−シメチルアミノプ
ロピル基、３−ジエチルアミノプロピル基、２−メチル
チオエチル基、２−エチルチオエチル基、２−メチルス
ルフィニルエチル基又は２−メチルスルホニルエテル基
である式■のキナゾリン又はその製薬学的に認容性の塩
である。

本発明の詳細な有利なキナゾリンは次のものを包含する
： ｐ−〔Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキ
ソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−
イニル）アミノ］−Ｎ−プロピルベンズアミド、Ｎ−シ
アノメチル−ｐ−〔Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチ
ル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（
プロプ−２−イニル）アミノ］ベンズアミド、ｐ−〔Ｎ
−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキノキナデ
リン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニルア
ミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−）リフルオロメチ
ルエチル）ベンズアミド、ｐ−〔Ｎ−（３，４−ジヒド
ロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチ
ル）−Ｎ−（プログ−２−イニル）アミノ：１−Ｎ−（
２−−ｒチルチオエチル）ベンズアミド、ｐ−〔Ｎ−（
３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン
−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミ
ノ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド、Ｎ−（
２−Ｎ−ブチルアミノエチル）−ｐ−〔Ｎ−（３，４−
ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イ
ルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ〕ベン
ズアミド、ｐ−〔Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル
−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プ
ロプ−２−イニル）アミノ］−Ｎ−（２−Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアミノエチル）ベンズアミド、ｐ−〔Ｎ−（３，４
−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−
イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ）−
Ｎ−（３−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノプロピル）ベンズア
ミド、Ｎ−（３−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノプロピル）　
−ｐ　−〔Ｎ　　（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４
−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ
−２−イニル）アミノ〕ベンズアミド、ｐ−〔Ｎ　−（
３、４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン
−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミ
ノ〕−Ｎ−（２−メチルチオエチル〕ベンズアミド、ｐ
−〔Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ
キナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ＝（プロプ−２−イ
ニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズ
アミド、ｐ−〔Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−
４−オキソキナゾリン−６−イルメチル−Ｎ−（プロプ
−２−イニル）アミノ］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピ
ル）ベンズアミド、ｐ−［１’Ｎ−（ろ。

４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６
−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ］
−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）ベンズアミド、ｐ−〔
Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナ
ゾリン−６−’ｆ　ルメｆルーｎ−（プログ−２−イニ
ル）アミノ］−Ｎ−（６−ヒドロキシヘキシル）ベンズ
７ミド、Ｎ−（３−クロロプロピル）−ｐ−〔Ｎ−（３
，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−
６−イルメチル−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ〕
ベンズアミド、Ｎ−（２−アミノエチル）−ｐ−〔Ｎ−
（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリ
ン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）ア
ミノコベンズアミド、Ｎ−（５−シアノペンチル）−ｐ
−〔Ｎ−（３＋　４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキ
ソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−
イニル）アミノ〕ベノズアミド及びＮ−（２−シアノエ
チノリ−ｐ−〔Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−
４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロ
プ−２−イニル）アミノ〕ペンダアミド。

本発明のキナゾリン又はその製薬学的に慴容性の塩は、
化学的に関係のある化合物の製造に適用可能であると知
られた任意の方法によ！ｌｌ製造されてよい。

本発明のキナゾリンの有利な製法は、式■：〔式中Ｒ１
は前記のものであＱまたたしＲ１がアミノ基、ヒドロキ
シアルキル基又はヒドロキシアルコキシ基である場合に
は、任意のアミノ基又はヒドロキシ基も慣用の保護基に
よって保護さγしるという条件を伴い、Ｒ４は水系原子
又は保護基でありかつ２は置換可能な基である〕の化合
物音式：　　ＨＮＲ２−Ａｒ　−Ｉ、−Ｙ〔式中Ｒ”、
Ａｒ、Ｌ及びＹは前記のものであり、ただしＲ２、Ａｒ
又はＹ中にメルカプト基、アミノ基、アルキルアミノ基
又はヒドロキシ基が存在する場合には、任意のメルカプ
ト基、アミノ基及びアルキルアミノ基も慣用の保護基に
よって保護嘔れかつ任意のヒドロキシ基も慣用の保護基
によって保護されてよいか又は任意のヒドロキシ基も保
噛される必簀はないという条件を伴う〕の化合物と反応
させ、その後にＲ１、Ｒ２、Ｒ’、Ａｒ及びＹ中の任意
の不所望の保ｉｋ除去することよりなる。

ヒドロキシ基又はメルカプト基のための適当な保護基は
、例えばエステル化基、例えばアセチル基又はベンゾイ
ル基であってよ（、これは塩基、例えば水酸化ナトリウ
ムとの加水分解により除去され得るか、又はＲ２、Ｌ及
びＹがアルケニル基又はアルキニル蟇を含有しないとい
う条件で、保護基は、例えばα−アリールアルキル基、
例えばベンジル基であってよ（、これは触媒、例えば木
炭上のパラジウムを介する水素添加により除去され得る
。

アミノ基又はアルキルアミノ基の：１ｅ１３ｔｉ”ｒｉ
当な保護基は例えばアルコキシカルボニル基、例えばｔ
−ブチルオキシカルボニル基であってよ（、これは有機
酸、例えばトリフルオロ酢酸での処理により除去され得
るか、又は例えばベンジルオキシカルボニル基であって
よく、これはリュイス酸、例えばトリス（トリフルオロ
酢酸）硼素（Ｂｏｒｏｎ　ｔｒｉｓ　（ｔｒｉｆｌｕｏ
ｒｏａｃｅｔａｔｅ　）’　）での処理によって除去さ
れ得る。舅−アミノ基のだめの適当な選択的保護基は、
例えばフタロイル基であり、これはアルキルアミノ、例
工ばジメチルアミノプロピルアミノでの又はヒドラジン
での処理によって除去され得る。

保護基である場合のＲ４の適当なものは、例えばｔバロ
イルオキシメチル基であり、これは塩基、例えばホウ化
ナトリウムとの加水分鱗により除去される。

２は例えばハロゲン原子又はスルホニルオキシ基、例え
ば塩素原子、臭素原子、メタンスルホニルオキシ基又は
トルエン−ｐ−スルホニルオキシ基であってよい。

前記の出発物質として使用される式： ％式％ 〔式中りは式：　−ＣｏＮＨ−又は−〇〇ＮＲ３−の基
であり、この際Ｒ３ＦＸ、前記のものである〕の化合物
線、式：　０２Ｎ−Ａｒ−ＣＯ２Ｈ〔式中Ａｒ　ｆｉ前
酷のものである〕の酸又はその反応性誘導体を、式：Ｈ
２Ｎ−Ｙ又はＲ３ＮＨ−Ｙ　［式中Ｒ３及びＹは前記の
ものでありかつＡｒ及びＹ中の任意のメルカプト基、ア
ミノ基及びアルキルアミノ基も前記のように慣用の保護
基によって保護されかつＡｒ及びＹ中の任意のヒドロキ
シ基も前記のように慣用の保護基によって保護式れてよ
いか又は任意のヒドロキシ基は保護される必要はない〕
のアミノと反応させることに゛よりて得ることができる
。その後にニトロ基全常法によってアミノ基に還元しこ
れを順に式：Ｒ”−Ｚ［式中Ｒ２及びｚＨＨ２Ｏもので
ある〕の化合物でアルキル化することができる。

前記式の酸の適当な反応性誘導体は、例えばアシルハラ
イド、例えば酸及び無機歳クロリド、例えば塩化チオニ
ルの反応によって生成されるアシルクロリド、混合無水
物、例えば酸及びクロロホルメート、例えはクロル＠酸
イソブチルの反応によって生成される無水物、アクルア
シト、例えば酸及びアジド、例えばジフェニルホスホリ
ルアジドの反応によって生ｇ−ｇれるアジド、アシルシ
アニド、例えば酸及びシアニド、例えばジエチルホスホ
リルシアニドの反応によって生成芒れるシアニド又は酸
及びカルボジイミド、例えばジシクロへキシルカルボジ
イミドの反応の生成物であってよい。

式中りが式：　−ＣＯＮＨ−又ｒ４−ＣＯＮＲ”−（７
）　基テロる本発明のキナゾリンの更に有利な製法は、
式： の酸又はその反応性誘導体と式：Ｈ２Ｎ−Ｙ又はＲ３Ｎ
Ｈ−Ｙの化合物との反応よりなジ〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ
３、Ｒ′、Ａｒ及びＹは前記のものでありかつＲ１、Ａ
ｒ及びＹ中の任意のアミノ基及びアルキルアミノ基も前
記のように慣用の保護基によって保護されかつＲ１、Ｒ
２、Ａｒ及びＹ中の任意のヒドロキシ基又はメルカプト
基も前記のように慣用の保護基で保護されてよいか又は
任意のヒドロキシ基又メルカプト基は保護感れる必要は
ない〕、その後に保護基を常法で除去する。

前記式の酸の適当な反応性誘導体は例えばアシルハライ
ド、例えば酸及び無機酸クロリド、例えば塩化チオニル
の反応によって生成されるアシルクロリド、混合無水物
、例えば酸及びクロロホルメート、例えばクロル蟻酸イ
ソブチルの反応によって生成される無水物、アシルアジ
ド、例えば酸及びアジド、例えばジフェニルホスホリル
アジドの反応によって生成てれるアジド、アシルシアニ
ド、例えば酸及びシアニド、例えばジエチルホスホリル
シアニドの反応ニよって生成されるシアニド又は酸及び
カルボジイミド、例えばジシクロへキシルカルボジイミ
ドの反応の生成物であってよい。

出発物質として使用されるカルボン酸は式■〔式中Ｒ１
、Ｒ４及び２は前記のものである〕の化合物と式：　Ｈ
ＮＲ”−Ａｒ−ＣＯ２Ｒ５〔式中Ｒ２及びＡｒは前記の
ものでありかっＲ５はカルボン酸を得るために除去され
得る保護基である〕の化合物との反応によって得られる
。

Ｒ５は例えばメチル基又はエチル基であってよ（、これ
は塩基、例えば水酸化ナトリウムでの加水分解によって
除去され又はＲ５は例えばｔ−ブチル基であってよ（、
これは有機酸、例えばトリフルオル酢酸での分解によっ
て除去されうる。

Ｒ５におけるカルボキシ基のための保護基は、例工ばエ
ステル化基であってよ（、これは除去きれ得るが、一方
Ｒ１におけるいかなるアミノ基、アルキルアミノ基及び
・ヒドロキシ基のための保護基も保持される。

式中Ｒ１がアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基又は
アルコキシアルコキシ基である本発明のキナプリンの更
に有利な製法は、式■：〔式中Ｒ１は前記のものであり
、ただしＲ１中にヒドロキシ置換基が存在する場合には
、これは前記のように慣用の保護基によって保護される
という条件全件いかつｚＨ置換可能な基である〕の化合
物を、式： ％式％ 〔式中Ｒ２、Ａｒ、Ｌ及びＹは前記のものであり、ただ
しＲ２、Ａｒ又はＹ中にメルカプト基、アミノ基、アル
キルアミノ基又はヒドロキシ基が存在する場合には、任
意のメルカプト基、アミノ基及びアルキルアミノ基も前
記のように慣用の保護基によって保霞爆れかつ任意のヒ
ドロキシ基は前記のように慣用の保護基によって保護爆
れてよいか又は任意のヒドロキシ基は保護される必要は
ないという条件を伴う〕の化合物と反応させることより
なり、この後に保護基を前記のように常法で除去しかつ
キナゾリン環の４−位にあるＲ１基全塩基、例えば水酸
化ナトリウムでの加水分解により脱離させ、本発明のキ
ナゾリン全生成する。

式中Ｙが式：−Ｙ１の基であり、この際Ｙ１はアルキル
スルフィニル基又はアルキルスルホニル基である本発明
のキナゾリンの更に有利な製法は、式中Ｙが式：−Ｙ”
の基であり、この際Ｙ１はアルキルチオ基である式Ｉの
化合物全適当な酸化剤で酸化することよりなる。

適当な酸化剤は、例えばチオ基會スルフィニル基又はス
ルホニル基に酸化するために知られた任意の酸化剤、例
えば過酸化水素、過酸、例えば３−クロロ過安息香酸又
はペルオキシ酢酸、又は三酸化クロムである。スルフィ
ニル基を有する化合物を必要とする場合には、必要とさ
れる化学量論的量の前記の酸化剤の任意の１種をスルホ
ニル基を有する化合物の生成を減らすために使用してよ
い。選択的により緩和な酸化剤、例えばメタ過ヨウ素酸
ナトリウム又はカリウムを使用してよい。′スルホニル
基を有する式Ｉの化合物全必要とする場合には、相応す
るスルフィニル化合物の酸化によってと同様に相応する
チオ化合物の酸化によっても得られる。

前記のように本発明のキナゾリン誘導体は抗腫瘍活性金
回する。この活性は、例えば次に挙げた方法の１以上の
方法で評価される：（ａ）＃素チミジレートシンテター
ゼ全阻害する試験化合物の能力を測定する試験管内検定
。チミジレートシンテターゼはＬｌ　２１０マウス白血
病細胞から特に精製された形で得られかつジャックマン
（Ｊａｃｋｍａｎ　）等によって記載された方法（Ｃａ
ｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、、１９８６年、４６巻、２８１０頁
）を用いて使用される。

（ｐ）　　細胞培養中の白血病細胞系統の成長全阻害す
る試験化合物の能力を測定する検定。試験は英国特許第
２０６５６５３Ｂ明細書に記載されたそれと同様である
。

（ｃｌ　　細胞培養中のヒト乳癌細胞系統ＭＣＦ　−７
の成長を阻害する試験化合物の能力を測定する検定。試
験はりツブマン（Ｌｉｐｐｍａｎ　）等によって記載さ
れたそれと同様である（　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、、１
９７６年、３６巻、４５９５頁）及び（ｄ）　　試験管
内で白血病細胞系統Ｌ５１７８ＹＴＫ−１−の成長全阻
害する試験化合物の能力上測定する検定。白血病細胞系
統Ｌ５１７８ＹＴＫ−１−は酵素チミジンキナーゼが欠
けていて、その酵素はチミジンヲリン酸化し、従って新
たに（ｄｅ　ｎｏｖｏ　）テミジレートの合成がチミジ
レートシンテターゼの阻害剤の有効蓋の存在によって妨
げられる場合にチミジレートの貯蔵會起こす作用をする
。ＬＳＩ　７８Ｙ　ＴＫ−１−〔Ｌ５１７８Ｙ　　ＴＫ
−１−は、例えばフィッシャー（Ｆｉｓｃｈｅｒ　）等
によって記載されている母細胞Ｌ５１７８Ｙ細胞系統の
突然変異によって得られる。メソツブ・イン・メディカ
ル・リサーチ（Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｍｅｄｉｃａｌ
　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　）、１９６４年、１０巻、２４７
頁〕。検定はコーテネイ（Ｃｏｕｒｔｅｎａｙ　）等に
よって記載されたそれに同様の二重層軟寒天クローニン
グ法（ｄｏｕｂｌｅ　１ａｙｅｒ　ｓｏｆｔ−ａｇａｒ
　ｃｌｏｎｉｎｇｔｅｃｈｎｉｑｕｅ　）　ｆ利用する
（　Ｂｒ１ｔｉｓｈ　Ｊ、　Ｃａｎｃｅｒ。

１９７６年、６４巻、３９頁）。各試験化合物を、細胞
培養中の指数的生長相に入ったＬ　５１７８　ｙ　　Ｔ
Ｋ−１−細胞１１１度ｍ囲テ加、ｉｃ。

かつ細胞全４〜２４時間恒温保持し、収穫し、新しい培
養媒体で洗浄しかつクローンに関する評価（ｃｌｏｎｏ
ｇｅｎｉｃ　ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　）のために軟寒天
中に置く。約１２日間後に細胞のコロニー奮染色しかつ
算出する。

本発明のキナゾリンはそれ自体活性であるか又は生体内
で活性化合物に変えられるブロー薬剤（ｐｒｏ　−ｄｒ
ｕｇ　）である。

本発明のキナゾリンの薬物学的特性は構造変化で変わる
が、一般に本発明のキナゾリンは前記の試験（ａ）〜（
■の１以上において活性を有する。

試験（（転）例えば０．１〜１０μＭ範囲で工Ｃ５゜試
験（ｂ）　　例えば０．１〜１００μＭ範囲で工Ｃ５゜
試験（ｃ）　　例えば０．１〜１００　／！７Ｍ範囲で
ＩＣ５゜試験（（ｐ　　生存細胞の分画全処理されたそ
れの１０優に減らすために必要な用量は例 えば５〜１００μＭの範囲にある。

一般に特に有利である本発明のそれらのキナゾリンは前
記の試験（ａ）〜（ｄ）の１以上で活性金有する： 試＠（ａ）　　例えばＱ、１．−５μＭの範囲で工Ｃ５
０試験（ｂＪ　　例えは０．１〜１０μＭの範囲でＩＣ
５゜試験（Ｃ）　　例えば０．１〜５μＭの範囲で工Ｃ
５゜試験（ｄ）　　生存細胞の分画全処理されたそれら
の１０係に減らすために必要な用量は例 えば５〜５０μＭの範囲にある。

従って、例として、キナゾリン、ｐ−（：Ｎ−（３，４
−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−
イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ］−
Ｎ−プロざルペンズアミドはチミジレートシンテターゼ
に対して１．８μＭのＩＣ５０ｋ有し〔試＠（ａ）］か
つＬ１２１０細胞系統に対して７μＭのＩＣ５ｏ　ｋ有
する。

本発明のキナゾリン又はその裏薬学的に認容性の塩は、
製薬学的に認容性の希釈剤又は賦形剤と共同してキナゾ
リンよりなる製薬学的組成物の形で、ヒ）ｋ含む温血動
物に投与される。

組成物は、錠剤又はカプセル剤として経口投与に適当な
形で、殊に無菌浴液、懸濁液又は乳化液として腸管外注
射のために適当な形で、又は軟膏又はクリームとして局
所投与に適白な形で、又は生薬として直腸投与に適当な
形であってよい。

組成物は本発明のキナゾリンに加えて、例えは有糸***
阻害剤、例えばビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎ
ｅ　）、アルキル化剤、例えばシスープラチン（ｃｉｓ
−ｐｌａｔｉｎ　）、カルポプラチン（ｃａｒｂｏｐｌ
ａｔｉｎ　）及びシクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈ
ｏｓｐｈａｍｉｄｅ　）　、他の抗代謝剤、例えば５−
フルオロウラシル／　（５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ
）、シトシンアラビノシド（ｃｙｔｏｓｉｎｅａｒａｂ
ｉｎｏｓｉｄｅ　）及びオキシ尿素（ｈｙｄｒｏｘｙｕ
ｒｅａ）、挿入抗生物質（ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｉｎｇ
　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、例えばアドリアマイシン
（ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ　）　及Ｕブレオマイシｙ　（
ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ　）、酵素、例えばアスパラギナー
ゼ（ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ　）、トポイソメラーゼ
（ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ　）阻害剤、例えばエト
ポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ　）及び生物学的反応変更
剤（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｍｏｄ
ｉｆｉｅｒｓ　）　、例えばインターフェロンから選択
される１珈又は数種の他の抗腫瘍シ吻５ｔを含有してよ
い。

キナゾリンは通例温血動物に動物の体面積（ｂｏｄｙ　
ａｒｅａ　）平方メートル当！５５０〜５０００〜の範
囲内の用液で、すなわち約１〜１００ｍ９／榴で投与さ
れかつＣれは治療的に有効な用量全得ると思われる。単
位用量形、例えば腸管外注射のための無菌溶液、懸濁液
又は乳化液、錠剤又はカプセル剤は通例、例えば有効成
分１〜２５０　ｍ９全含有する。

本発明の他の特徴により、そのような治療を必要とする
温血動物、例えばヒトに抗腫瘍効果を生み出す方法が得
られ、これは本発明のキナゾリン又はその製薬学的に認
容性の塩の有効量を前記の動物に投与することよりなる
。また本発明により、温血動物例えばヒトにおける抗腫
瘍効果を生じさせることに使用するだめの、本発明のキ
ナゾリン又はその製薬学的に認容性の塩を含有する新規
の薬剤が得られる。

本発明のキナゾリンは抗腫瘍活性の広い範囲金回すると
期待感れる。ＣＢ５７１７はヒトの乳痛、卵巣癌及び肝
癌に対する有望な活性全示し、従って本発明のキナゾリ
ンはこれらの癌に対する抗呻瘍活性？有すると期待され
る。更に、本発明のキナゾリンは白血病、リンパ性悪性
腫瘍及び固体腫瘍（５ｏｌｉｄ　ｔ、ｕｍｏｕｒｓ　）
、例えば癌及び肉腫の範囲に対して抗腫瘍活性を有する
と期待される。このような腫瘍は細胞のＤＮＡの合成の
ために必須ヌクレオチドの１つとしてチミジン−燐酸全
必要とする。チミジレートシンテターゼ阻害剤の有効量
、例えば本発明のキナゾリンの有効量の存在で、腫瘍生
長は阻害されることが期待される。

本発明上次の実施例につき説明するが、これに限定され
るものではない。

本発明の全ての化合物の構造は陽子磁気共鳴及び質量分
光学によって及び元素分析によって確かめられた。陽子
磁気共鳴スペクトルにジェオール（Ｊｅｏｌ　）　ＦＸ
９００又はプルツカ−（Ｂｒｕｋｅｒ　）　Ａ　Ｍ　２
００分光計を用いて２００ＭＨｚ　の磁界強度で操作し
て測定された。化学シフトは内部標準としてテトラメチ
ルシランがら下降磁界（ｄｏｗｎｆｉｅｌｄ　）　ｋ　
ｐｐｍで報告され（δスケール）かつピーク多重度は次
のように示す：８１単線；ｄ、二重線；　ｄ’ｓのｄ、
二重線の二重線；ｔ１三重線；ｍ１多重線。高速原子衝
撃（Ｆａｓｔ　−ａｔｏｍ　ｂｏｍｂａｒｄｍｅｎｔ　
）　（ＦＡＢ　）質量スペクトルデータはＶＧアナリテ
イカル（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ　）　Ｍ　８９分光計及
びキセノンガスに用いて得られかつ適当な所で陽イオン
データか陰イオンデータかいずれか會集めた。

カラムクロマトグラフィーはメルク・アート（Ｍｅｒｃ
ｋ　Ａｒｔ　）　９３８５シリカデルビ用いて行なった
。

中間体は一般に充分には特徴付けられずかつ純度は薄層
クロマトグラフィー、赤外線（ｒＲ）及び陽子磁気共鳴
分析の１又は数法で測定した。

例　　１ ジフェニルホスホリルアジド（Ｑ、４ｍＡ）およびトリ
エチルアミノ（０，５３ｄ）を連続的にｐ−（Ｎ−（３
，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−
６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イル）アミノ〕
安息香酸（このトリフルオロ酢酸塩として；　０．５　
、！ｉｌ　；英国特許明細書第２１８８３１９Ａ号参照
）およびジメチルスルホキシド（２０ｍＪ）から成る混
合物に加え、かつこの混合物を室温で５時間攪拌した。

イソブチルアミノＣＤ、２４ｍ１＞を加え、この混合物
を室温で１６時間混合した。この混合物を氷と水の混合
物（１００７１１Ｊ）中に注ぎ入れた。

こうして得られた固体をろ別し、水で洗浄（３Ｘ２０ｍ
Ｊ）１．かつ乾燥させた；酢酸エチル中に再懸濁させ、
粉砕し、ろ別しかつ乾燥させた。

こうして融点２５０〜２５６℃のと〔奈−６゜４−ジヒ
ドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメ
チル）−Ｎ−（プロノー２−イニル）アミノ〕−Ｎ−イ
ンブチルベンスアミド（０，２９）融点２５０〜２５３
℃が得られた。

ＮＭＲスペクトル：　（ＣＤ３ＳＯＣＤ、）　０．８Ｆ
３’　（ｄ、　６Ｈ，２ｘ　ＣＨ３，Ｊ　＝　７　Ｈｚ
）　＋　１．８２　（ｍ、ＩＨ，ＣＨ）、２−３３（Ｓ
、　３Ｈ，２−ＣＨ５）、　３．０３　（ｔ、　２Ｈ，
ＮＨＣＨ，、Ｊ−７Ｈｚ）。

３．１９（ｔ、１Ｈ１ＣＩＩ＝ＣＨ２Ｊ＝２Ｈ２）、４
．３２（ｄ、２Ｈ９ＣＨ２Ｃ＜：Ｈ，Ｊ＝２　Ｈｚ）、
　４．７８　（ｓ、　２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）、　６．８２（
ｄ、　２Ｈ，芳香族、正＝９Ｈ２）、７．５４（ｄ、１
Ｈ１８−Ｈ１Ｍ＝８　Ｈｚ）＋　７．６８　（ｄｏｆａ
’　ｓ、　ＩＨ，７−ＨＩ　Ｊ−８および２　Ｈｚ）、
７−６９　（ｄ、２Ｈｒ芳香族、　Ｊ７９　Ｈｚ）、　
７．９７（ａ、　ＩＨ，５−Ｈ，Ｊ−２Ｈｚ）、　８．
０８　（ｔ、　ＩＨ，Ｃ０ＮＨ。

正−６Ｈｚ）； 質量スペクトル：（陽イオンＦＡＢ　）　ｍ７ｅ　（ｐ
＋ｐ４０３； 元素分析：実測値ｃ、　７１．１；　Ｈ，６，４；　Ｎ
、　１３．８；Ｃ２４Ｈ２６ＮｔＯＱ計算値Ｃ，ハ、６
；　Ｈ，６，５；　Ｎ、　１３．９俤。

例　　２ イソブチルアミノの代わシに゛相応するアミノを用いて
、例１に記載の方法をくシ返す。こうして得られた化合
物を以下の表に示すが、これらの化合物の構造は陽子核
磁気共鳴および質量分光分析によって並びに元素分析に
よって確認した。

（ｐエタノールと水の混合物（９５：　５　”ｖ　）中
の相応するアミノろ３チ溶液を使用した。

（２）重硫酸アミノアセトニトリルを相応するアミノと
して使用し、かつ例１の６．５当量よりもむしろ６当量
のトリエチルアミノを使用した。

（３）　Ｄ　、　Ｌ−イソプロパツールアミノを相応す
るアミノとして使用した。

（４）　３　、３　、３−トリフルオロ−２−ヒドロキ
シプロピルアミノはジャーナル・オブ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサイエテイ−（Ｊ。

Ａｖｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　）　１９５４．７
６．８３頁に記載されている。

（５）Ｌ−バリノールを相応するアミノとして使用した
。

（６）水酸化アンモニウム濃縮水溶液（ＮＨ３３０重量
％）を使用した。

例　　６ ２−エチルチオエチルアミノ（２００Ｉｎ９）をｐ−（
Ｎ−（３＋、４−ジヒドロ−２−メチル−−（フロブー
２−イニル）アミノ〕Ａンゾイルアシド（２５０Ｉｎ９
）およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ＴＬｌ）か
ら成る混合物に加え、かつ混合物を遮光下に室温で４時
間攪拌した。溶剤を減圧下に蒸発させ、かつ残分の固体
を水（７０１１Ｌｅ）で粉砕し、この混合物を遠心分離
に供した。上澄液をデカントし、残った固体を水（７３
ｄ）と共に再び遠心分離に供し、かつ上澄液を再度デカ
ントした。固体な丸底フラスコに移し、かつ−晩凍結乾
燥させ、その後７０℃で１２時間、真空乾燥させた。こ
うして、融点２６０〜２３５℃のｐ−〔Ｎ−（３，４−
ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イ
ルメチル）−Ｎ−（７’ロア’−２−イニル）アミノ］
−Ｎ−（２−エチルチオエチル）ベンズアミド（２２５
Ｉｎ９）が得られた。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３８０ＣＤ３）　１．２０　（
ｔ、３Ｈ＋　ＣＨ３゜Ｊ”７．５　Ｈｚ）、　２−３３
　（ｓ、　３Ｈ２２−ＣＨｓ）、２．５３　（ｔ。

２Ｈ，ＣＨ２５，Ｊ−７，５Ｈｚ）、　　２−６４　（
ｔ、２Ｈ，ＣＨ２５゜Ｊ＝７．５　Ｈｚ）、　３．１８
　（ｔ、　　ＩＨ，Ｃ＝ＣＨ，Ｊ＝２　Ｈｚ）、　３．
３８（ｑ＋　２Ｈ，ＮＨ％、　Ｊ−７，５Ｈｚ）、　４
．３０　（ｄ、　２Ｈ，ＣＨ２ＣｗｃＨ，Ｊ−２’Ｈ２
）、　　４．７８　（８，２Ｈ，ＡｒＣＨ２Ｎ）、　　
６．８２　（ｄ。

２Ｈ，芳香族、　　Ｊ−８Ｈｚ）、　７．５３　（ｄ、
ＩＨ，８−Ｈ，Ｊ＝８Ｈ２Ｌ　７．６８　（ａ　ｏｆ　
ｄ’　Ｓ、　ＩＨ＋　７−Ｈｌｙ−８および２Ｈｚ）、
　７．６８　（ｄ、　２Ｈ，芳香族、Ｌ−８Ｈ２）、７
．９６（ｄ。

ＩＨ，５−Ｈ，、Ｔ＝２　Ｈｚ）、　８．２５　（ｔ＋
　　ｐ（、Ｃ０ＮＨ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　１２．１３
　（広幅Ｓ、　ＩＨ，３−Ｈ，（ＮＨ））；質量スペク
トル＝（陽イオンＦＡＢ　）　ｍ／ｅ　（ｐ＋ｐ４３５
； 元素分析：実測値ｃ、　６６．６；　Ｈ，６，２：　Ｎ
、　１２．７：８、７．２； Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４０２Ｓ計算値　ｃ、　６６．３；　Ｈ
，６，０；　Ｎ、　１２．９；ｓ＋７−４％。

必要な出発物質ベンゾイルアジドは以下のようにして得
られたニ トリエチルアミノ（９，８４ｐおよびジフェニルホスホ
リルアジド（６，１１１Ｌｌ）を連続的にｐ−（Ｎ−（
３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン
−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミ
ノ〕安息香酸（そのトリフルオロ酢酸塩として、８．０
．９）およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＡ
’）から成る混合物に加え、かつ混合物を室温で１８時
間攪拌した。混合物を遠心分離に供し、上澄液をデカン
トした。残った固体なＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（
３Ｘ４０ｍ）およびジエチルエーテル（４０ｐで洗浄し
、かつ乾燥させた。

こうして、融点２１５〜２１８°Ｃ（分解）のｐ−〔Ｎ
−３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリ
ン−６−イルメチル）−Ｎ−（ゾロブー２−イニル）ア
ミノコベンゾイルアジド（５，３Ｆ　）が得られた。

ＮＭＲスペクトル：　（ＣＤ３ＳＯｃＤ３）　２．３２
　（ｓ、　３Ｈ。

ＣＨ３）、　３．２３　（ｔ＋　１Ｈ＋　Ｃ−ＣＨ，Ｊ
＝２　Ｈｚ）、　４．３９　（ｄ１２Ｈ，ＣＨ，Ｃ’Ｉ
ＣＨ，Ｊ−２Ｈ２）＋　４．８５　（８，２ＨＩ　ＣＨ
２Ｎ）。

Ｊ＝８Ｈｚおよび２　Ｈｚ）、　７．７８　（ｄｌ　２
Ｈ１芳香族。

Ｊ”９’Ｈｚ）、　７−９４　（ｄ、　ＩＨ，５−Ｈ’
、　Ｊ　−２Ｈｚ）、　１２．１４広幅ｓ、ＩＨ９３Ｂ
、（ＮＨ））； 質量スペクトル：（陽イオｙ　）　ｍ／ｅ　（ｐ＋ｐ　
３７３：元素分析：実測値ｃ、　６３．９；　Ｈ，４，
７；　Ｎ、　２２．０；Ｃ２０Ｈ１６Ｎ６０２．’　０
．３３　Ｈ２０計算値Ｃ，６３，５；　Ｈ。

４．４；　Ｎ　　２２．２チ。

例　　４ ２−　エチルチオエチルアミノの代わシに相当するアミ
ノを使用して、例３に記載の方法をくり返した。こうし
て得られた化合物を次の表に示し、これらの化合物の構
造は陽子核磁気共鳴および質量分光分析並びに元素分析
によって確認された。

注 （ｐ遠心段階の前に、混合しながらトリフルオロ酢酸を
加えた。得られた物質はトリフルオロ酢酸１．２当量を
含有した。

（２）遠心段階の前に、混合しながらトリフルオロ酢酸
を加え、こうして得られた物質を水ニア七ト二トリル：
トリフルオロ酢酸８０：２０　：　０．１　ｖ／ｖ混合
物で溶離させる逆相ｈｐｌｃカラムのクロマトグラフィ
ーによって精製した。得られた物佃はトリフルオロ酢酸
２．２当量を含有した。

（６）生成物を遠心しないが、粉砕の後ろ別し、かつ豊
富な水で洗浄した。

（４）溶剤の蒸発後、生成物を温エタノールで粉砕する
ことによって精製しかつろ過によって単離した。

（５）溶剤の除去後、試料をイソプロパツールから拘結
晶させた。

例　　５ ６−７０ルプロビルアミノ地酸塩（８５〜）およびトリ
エチルアミノ（２５０μｌ）をｐ−〔Ｎ−（３，４−ジ
ヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イル
メチル）−Ｎ−（フロブー２−イニル）アミノ〕ベンゾ
イルアジド（２００〜）およびＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド（４ｍＪｌりから成る混合物に連続的に加え、か
つ混合物を遮光下に室温で４時間攪拌した。溶剤を減圧
下に蒸発させかつ残分の固体を水（７０１ｒＬｅ）で粉
砕し、かつ混合物を遠心分離させた。上澄液をデカント
し、残った固体を水（７０ｍＪ）と共に再び遠心分離さ
せ、かつ上澄液を再度デカントした。固体を丸底フラス
コに移し、−晩凍結乾燥させその後真空中、７０°Ｃで
１２時間乾燥させた。このようにして融点２０５〜２１
５°ＣのＮ−（３−クロルゾロビル）−ｐ−（Ｎ−３，
４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６
−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ〕
ベンズアミド（０，１７５Ｆ　）が得られた。

ＮＭＲスペクトル：　　（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）　１．９
４　（５重。

２Ｈ，ＣＨ２，Ｊ＝７　Ｈｚ）、　　２．３３　（８，
３Ｈ，２−ＣＨ５）。

３．１８　（ｔ＋　ＩＨｌ　ＣＣＨ１ｙ＝２　Ｈｚ）、
　　３−３２　（ｑ、２Ｈ１ＣＨ２ＮＨ，Ｊ−７Ｈｚ）
、　３．６５　（ｔ、　２Ｈ，ＣＨ２Ｃｌ、　Ｊ＝７Ｈ
２）、　４．３１　　（ａ、　２Ｈ，ＣＨ，ＣｍＣＨ，
Ｊ−２Ｈｚ）、　４．７４（ｓｒ　２Ｈ２ＡｒＣＨ２Ｎ
）＋　６．８２　（ｄ、２Ｈ１芳香族、ニー８　Ｈｚ）
、　７．５２　（ｄ、　ＩＨ，８−Ｈ，Ｊ−８Ｈｚ）、
　７．６７（ａ　ｏｆｄ’ｓ、　ＩＨｌ　７−ＨＩ　Ｊ
＝８および２　Ｈｚ）、　７．６８（ａ、　２Ｈ１芳香
族ｒ　Ｊ＝８　Ｈｚ）、７．９５　（ｄ、ＩＬ　５−Ｈ
，＞−２Ｈ４）、　８．１５　（ｔ＋　ＩＨ，Ｃ０ＮＨ
，Ｊ＝７　Ｈｚ）。

１２．１３　（広幅ｓ、　ＩＨ９ＮＨ（３Ｈ））；質量
スペクトル：（陽イオンＦＡＢ　）　ｍ／ｅ　（ｐ＋ｐ
４２６（基本ピーク）； 元素分析：　実測値ｃ、　６４．８；　Ｈ，５，４；　
Ｎ、　１３．８；Ｃ２３Ｈ２３Ｎ４０２Ｃ１計算値ｃ、
　６５．３；　Ｈ，５，５；　Ｎ。

１６．３チ。

例　　６ ３−クロルプロｔルアミノ塩酸塩の代わシに相応するア
ミノもしくはアミノ塩酸塩を使用して、例５に記載の方
法をくシ返した。こうして得られた化合物を以下の表に
示し、この化合物の構造を陽子核磁気共鳴および質量分
光分析によって、並びに元素分析によって確認した。

（ｐ生成物をろ過もしくは遠心分離によって得た。

（２）１．８−シアずビシクロ［５，４，０”ｌウンデ
セ−７−エンなトリエチルアミノの代ゎシに塩基として
使用した。

（６）溶剤の除去後、遠心分離段階のために水を加える
前に、ジスルフィドの発生を抑制する目的でエタンチオ
ールを加えた。

（４）　　ＤＭＳＯをＮ　、　Ｎ−’ｐメチルホルムア
ミドの代わシに反応溶剤として使用した。

例　　７ １．５−ジアミノペンタン（１６５Ｉｎ９）および１，
８−シアずビシクロ（５，４，０）−ウンデセ−７−エ
ン（１２２ダ）を連続的にｐ−〔Ｎ−３，，４−ジヒド
ロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチ
ル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ〕ベンゾイル
アジド（１５０Ｉｎ９）およびＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド（１ｍｌ　）から成る混合物に加え、かっこの混
合物を遮光下に室温で６時間攪拌した。溶剤を減圧下に
蒸発させた。残分をジメチルスルホキシド（２ｍｌ）に
溶かし、トリフルオロ酢酸を一滴ずつ加えることによっ
て混合物を酸性にし、その抜水（２ｍｌ）で希釈した。

この混合物を２つに分けてアセトニトリル；水ニトリフ
ルオロ酢酸８０　：　２０　：　０．１　ｖ／ｖ混合物
で溶離させる逆相ｈｐｌｃカラムクロマトグラフィー（
ＤｙｎａｍａｘＣ−１８７１逆相カラム）に供する。両
分を分析ｈｐｌｃで観察しかつ純両分を合し、蒸発させ
その後凍結乾燥させると油が得られ、この油はアセトニ
トリルと共に砕くと結晶化する。こうして融点１２８〜
１６０°Ｃのｐ−［巴−６，４−ジヒドロ−２−メチル
−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プ
ロプ−２−イニル）アミノ〕−Ｎ−（５−アミノペンチ
ル）ベンズアミド（１６７ｍ９）が得られた。

ＮＭＲ、にベクトル：　（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）　１．２
２−１．６５　（ｍ。

６Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、　２．３７　（Ｓ、
　３Ｈ，２−ＣＨ５）。

２．７８　（ｍ、　２Ｈ，ＣＨ２ＮＨ２）＋　３．１８
　（ｔ、　１Ｈ，Ｃ−ＣＨ。

Ｊ＝２　Ｈｚ）、　３．２２　（：ｌ、　２Ｈ，Ｃ０Ｎ
ＨＣＨ，、Ｊ＝７　Ｈｚ）。

３．９−４．６　（広幅、　３Ｈ十Ｈ２０ピーク、　　
ＮＨおよびＮＨ２）、　４．３１　　（ａ、　２Ｈ，Ｃ
Ｈ，Ｃ−ＣＨ，Ｊ＝２　Ｈ２）、　４．７７（ｓ、　２
Ｈ＋八ｒｃＨ２Ｎ）、　６−８２　（ｄ＋　２Ｈ１芳香
族、ニー８Ｈｚ）、　　７．５６　（ｄ、　　ＩＨ，８
−Ｈ，Ｊ＝８　Ｈｚ）、　　７．６９　（ｄ。

２Ｈ，芳香族、　Ｊ＝３　Ｈｚ）、　７．７２　（ｄ　
ｏｆ　ｄ’ｓのｄ。

１Ｈ，７−Ｈ，Ｊ＝８および２　Ｈｚ）、　７．９８　
（ｄ、　１Ｈ，５−Ｈ，Ｊ　−２Ｈｚ）、　　８．０７
　（ｔ、　　１Ｈ，Ｃ０ＮＨ，Ｊ＝７　Ｈｚ）；％Ｊｔ
スペクトル：（陽イオンＦＡＢ　）　ｍ／ｅ　（ｐ＋ｐ
４６２； 元素分析：　実測値ｃ、　４８．５；　Ｈ，４，２；　
Ｎ、９．０；Ｃ２５Ｈ２，Ｎ５０２０．３ＣＦ３Ｃｏ２
Ｈ１−１−算値Ｃ，４８，１；　Ｈ。

４．２；　　Ｎ、９．１％。

例　　８ １．５−ジアミノペンタンの代わシに相応するアミノを
使用して、例７に記載の方法をくり返した。こうして得
られた化合物を以下の表に示すが、これらの化合物の構
造は陽子核磁気共鳴および質知分光分析によって、並び
に元素分析によって確認した。

荏 （ｐ生成物は１．５当量のトリフルオロ酢酸を含有する
。

（２）生成物は逆相カラムおよび溶離剤として水とエタ
ノールの極性混合物（５：　９５　ｖ／ｖ　１で）を漸
減的に使用する中圧カラムクロマトグラフィーによって
精製された。生成物は０．５当量のメタノールを含有し
た。

（３）ａ応するジアミノをヘミフマル酸塩の塩として加
えた。ｈｐｌｃ精製段階の後、生成物をさらに中圧カラ
ムクロマトグラフィーによって精製した。生成物は０．
１当景のトリフルオロ酢酸を含有した。

（４）相当するアミノをその塩酸塩の塩として加えた。

生成物を溶離剤として塩化メチレンとエタノールの極性
混合物（９７：３から８５二１５　ｖ／ｖまで）を徐々
に増やして使用する中圧クロマトグラフィーによって精
製した。

（５）生成物は１．５当量のトリフルオロ酢酸を含有し
た。

（６）生成物は２当量のトリフルオロ酢酸を含有した。

例　　９ 水酸化ナトリウム（１，０Ｍ溶液１−）をエタノール（
５罰）中ｐ−（Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−
４−オキソ−６−（ピバロイルオキシメチル）キナゾリ
ン−６−イルメチル）−Ｎ−〔ゾロブー２−イニル）ア
ミノ〕−Ｎ−（ソロブー２−イニル）ベンズアミド（１
２０〜）の混合物に加え、この混合物を室温で２時間攪
拌した。水（５Ｎ）を加えかつ溶剤を減圧下に蒸発させ
た。残分な真空中で乾燥させ粉にした。水（５０ｍＪ）
を加え、かつ生じた混合物を遠心分離させた。上澄液を
捨て、かつ上澄液の−が中性にな不まで遠心分離操作な
くシ返した（３回）。その後残分を凍結乾燥した。こう
して融点２５０〜２６０℃のｐ−〔Ｎ−’（３゜４−ジ
ヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イル
メチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ−Ｎ−（
プロプ−２−イニル）ベンズアミド（５０ｒｎＱ）が得
られた。

ＮＭＲスペクトル：　（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）　２．３２
　（８，３Ｈ。

ＣＨ３）、３．ＤＯ（ｔ、１Ｈ，Ｃ−ＣＨ，Ｊ＝２　Ｈ
ｚ）＋　３−１６（ｔ、　１Ｈ，Ｃ−ＣＨ，、Ｔ−２Ｈ
２＞’、　３．９９　（ｄ’ｓのｄ。

２Ｈ，ＮＨＣＨ２ＣａＣＨ，Ｊ＝５および２　Ｈｚ）、
　４’、３’０　（ａ。

２Ｈ，ＮＣＨ２＞ＣＨ，１Ｔ−２Ｈｚ）１４．７５　（
８１２ＨＩＡｒＣＨ２Ｎ）＋　６−８２　（ｄ、２Ｈ１
芳香族、　Ｊ＋＝３　Ｈｚ）。

７．５２　（ｄ＊　１Ｈ９８Ｈ１’　、ｒ＝８Ｈｚ）＋
　７．６８　（ｄ’　ｓのｄ、　ｉＨ，７−Ｈ，Ｊ＝８
および２　Ｈｚ）、７−７１（ｄ＋　２ａ＋芳香族ｐ　
Ｊ＝８　Ｈｚ）、７．９５　（ｄ＋　ＩＨ１５Ｈ２’　
Ｊ＝２　Ｈｚ）。

８．５２　（ｔ、　ＩＨ，Ｃ０ＮＨ，Ｊ−５”Ｈｚ）；
動量スペクトル：（陽イオンＦＡＢ　）　ｍ／ｅ　（ｐ
＋ｐ３８５； 元素分析：実測値Ｃ，６８，９；　Ｈ，５，４；　Ｎ、
　１３．５；Ｃ２３Ｈ２ＯＮ４０２−　Ｈ２０計算値Ｃ
，６Ｂ、６；　）（、５，５；Ｎ、１３゜９％。

必要な出発物質ベンズアミドは以下のようにして得られ
た：塩化オキサリル（１２７号）をｐ−（Ｎ”［３，４
−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−３−（ピバロイ
ルオキシメチル）一キナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ
−（プロプ−２−イニル）アミノ〕安息香酸（３００Ｉ
ｎ９）、ジクロルメタン（７ｍｌ）およびＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（６滴）から成る攪拌した混合物に一
滴ずつ加えた。反応物をアルゴン雰囲気下室温で２時間
攪拌した。溶剤を減圧下に蒸発させ、かつトリエチルア
ミノ（２０３ＩｎＩｊ）、２−プロピニルアミノ（７３
，８ｎ？）およびジクロルメタン（８ｄ）から成る混合
物を加えた。混合物を室温で１２時間攪拌した。混合物
を水（６×７ＦｒＬｌ）、炭酸水素す）　ＩＪウム飽和
水溶液（’７１ｒＬｌ）および塩化ナトリウム飽和水溶
液（７−）で洗浄し、乾燥（Ｍｇ８０．’　）させかつ
減圧下に蒸発させると、泡（２８３！ｎ９）が生じ、こ
の泡をシリカゲルにまず酢酸エチル：ヘキサン（１：１
：１００ｍ）、次に酢酸エチル：ヘキサン（３：１；１
００１ｄ）、最後に酢酸エチルで溶離させるクロマトグ
ラフィーによって精製した。こうしてガム状のｐ−（Ｎ
−３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−６−（
ピバロイルオキシメチル）キナゾリン−６−イルメチル
）−Ｎ−（ゾロブー２−イニル）アミノ〕−Ｈ−（７”
リゾ−２−イニル）ベンズアミド（１２６〜）が得られ
た。

、ＮＭＲスペクトル　（ＣＤＣ１３）　１．２２　（ｓ
ｌ　９ｎ＋　ｔ−Ｂｕ）。

２．２６　（ｔ、　ＩＨ，ＣｘＣ−（（、Ｊ−２Ｈｚ）
１２．２８　（ｔ、　ＩＨ。

Ｃ−ＣＨ，Ｊ＝２　Ｈｚ）、２．６６　（ｓ、３Ｈ２２
ＣＨ３Ｌ　４．１４（ａ、　２Ｈ，ＣＩＣ園ＣＨ，Ｊ−
２）（Ｚ）、　４．２３　（ｄ’ｓのｄ。

２Ｈ，ＮＨＣＨ２ＣＣＨ，Ｊ＝５　Ｈｚおよび２　Ｈｚ
）、　４．７４（８＋　　２Ｌ　　八ｒＣＨ２Ｎ）、　
　６．１（：３　　（ｓｌ　２Ｈ，０ＣＨ２Ｎ）、６−
１１（ｔ、　ＩＨ，Ｃ０ＮＨ，Ｊ＝５　Ｈｚ）、　６．
８４　（ａｔ　２Ｈ＋芳香族。

、ｙ＝８　Ｈｚ）、７−６４　（ｄ、ｉＨ，８Ｈ２！＝
８　Ｈｚ）　、７．６８（ｄ、　２Ｈ，芳香族１　　、
Ｔ−８Ｈｚ）＋　７．６９　（ｄ’ｓのｄ。

ｌＨ，７−Ｈ，Ｊ−ｆ３および２　Ｈｚ）、　８．１８
　（ｄ、　ＩＨ，５−ＨＩ　Ｊ＝２　Ｈｚ）； 質量スペクトル：（陽イオンＦＡＢ　）　ｍ／ｅ　（ｐ
＋ｐ４９゛９゜ 例１０ 出発物質の製造において２−プロピニルアミノの代わり
に相応するアミノを使用して、例９に記載の方法をくり
返した。こうして得られた化合物を以下の表に示すが、
この化合物の構造を、陽子核磁気共鳴および質量分光分
析によって並びに元素分析によって確認された。

（ｐこの生成物は遠心分離によって水溶液から　。

単離し、シリカケ９ルに酢酸エチルで溶離させるカラム
クロマトグラフィーによって精製した。

例１１ ３−　りｔ＝　ル過安息香酸（３４，５ｍ９）をＮ、Ｎ
ジメチルホルムアミド（１−）中の溶液として、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド（２ｄ）中のｐ−（Ｎ−（３，
４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６
−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ〕
−Ｎ−（２−ｔ−−１”ｆルｆオニチル）ベンズアミド
（９５１’）溶液に一滴ずつ加え、この混合物を５°Ｃ
で２時間攪拌した。混合物を蒸発させかつ残分をシリカ
デルにジクロルメタン：メタノール（９０：１０　ｖ／
ｖ　）で溶離させるクロマトグラフィーに供した。こう
して融点１４４〜１５５℃（分解）のｐ−（ｕ−（３，
４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６
−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ−
Ｎ−（２−１−ブチルスルフィニルエチル）ベンズアミ
ド（７３ｒｎ９）が得られた。

ＮＭＲスペクトル、　　（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）　１−１
４　（ｓ、９Ｈ１ｊｘ　ＣＨ３）＋　２−３３　（Ｓ、
３Ｈ１２ＣＨ３）、２．５２　（ｔ’ｓのｄ、　ＩＨ，
ＨＣ８Ｏ，Ｊ＝９および７　Ｈｚ）、２．９１　（ｔ’
ｓのｄ　ＩＨ，ＨＣ８Ｏ，Ｊ＝９および７　Ｈｚ）、６
．１７　（ＬｌＨ，Ｃ＝−ＣＨ，Ｊ＝２　Ｈｚ）、　３
．６２　（ｍ、　２Ｈ，Ｃ０ＮＨＣＨ，）。

４．３Ｑ　（ｄ、　２Ｈ，ＣＨ２Ｃ−Ｃ，Ｊ−２Ｈｚ）
、　４．７６　（Ｓ＋　２Ｈ＋ＣＨ２Ｎ）、　６−８３
　（ｄ、　２Ｈ，芳香族、　Ｊ＝９　Ｈｚ）、　７．５
２（ｄ、ＩＨ１８Ｈ７Ｊ−８Ｈｚ）＋　７．７０　（ｄ
’　ｓのａ、　１Ｈ。

７−Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚおよび２　Ｈｚ）、　７．７２　（
ｄ＋　２Ｈ，芳香族、　Ｊ＝９　Ｈ７）＋　７．９５　
（ｄ、　１Ｈ，５−Ｈ，Ｊ＝２　Ｈｚ）。

８．３８　（ｔ、、　１Ｈ，Ｃ０ＮＨ，、Ｔ−６Ｈｚ）
、　１２．［ｌ　（広幅Ｓ。

ＩＨ，３−Ｈ，（ＮＨ））。

質量スペクトルニ（陽イオンＦＡＢ　）　ｍ／ｅ　（ｐ
＋１　）４７９； 元素分析：　実測値Ｃ，６３，０；　Ｈ，６，４；　Ｎ
、　１０．９；Ｃ２６Ｈ３ＯＮ４０３Ｓ、　Ｈ２０計算
値Ｃ，６２，９；　Ｈ，６，５；　Ｎ１１１．６チ。

前記の方法をくり返すが、ベンズアミド出発物質として
ｐ−〔Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキ
ソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−
イニル）アミノ〕−Ｎ−（２−メチルチオエチル）ベン
ズアミド（８１１Ｒ９）を使用した。こうして融点２１
０〜２１４℃（分解）のｐ−（Ｎ−（３，４−ゾヒドｏ
−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル
）−Ｎ−（７’口！−２−イニル）アミノ〕−Ｎ−（２
−メチルスルフィニルエチル）ベンズアミド（４９ＩＩ
ｋｇ）が得られた。

例１２ ３−　りＣ１ル過安息香酸（６９Ｉｎ９）をＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（２縦）中の溶液として、Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド（２’ＬＡ’）中のｐ−（Ｎ−（
３，４−ジヒドロ−２−メチル−４オキソキナゾリン−
６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ
−札−（２−メチルチオエチル）ベンズアミド（８１＃
）溶液に加え、かつ混合物を５℃で６時間攪拌した。

混合物を蒸発させかつ残分をジエチルエーテルで粉砕し
た（２Ｘ８７１１７）。残った固体をジメチルスルホキ
シド（１ｍＡ’）に溶かし、溶液がＰＨ１の酸性になる
までトリフルオロ酢酸を加えた。

メタノール（１，５ｄ）および水（１７ｍＪ）を加え、
かつ混合物を１０分間攪拌した。沈澱物を遠心分離によ
って単離し、水で洗浄（３ｘ’１０７ｄ）Ｌかつ凍結乾
燥させた。こうして融点１９８〜２０２°Ｃ（分解）、
１．０５当量のトリフルオロ酢酸を含有するｐ−〔Ｎ−
（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキンキナゾリ
　−６−二ルメチル）−４−（プロプ−２−イニル）ア
ミ／）−Ｎ−（２−メチルスルホニルエチル）ベンズア
ミド（６７〜）が得られた。

ＮＭＲ、（ペクト＃　：　（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）　２−
３７　（ｓ、３Ｈ２２ＣＨ３）、２．９９　（Ｓ、　３
Ｈ１８０２ＣＨ３）、　３．１７　（ｔ、　ＩＨ。

Ｃ−ＣＨ，、Ｔ＝２　Ｈ２）、　３．３２　（ｔ、　２
Ｈ，ＣＨ２８０ｊｉｊ＋　Ｊ＝７Ｈｚ）、　３．６３　
（ｑ、　２Ｈ，ＮＨＣＨ２，Ｊ＝７　Ｈｚ）、　４−３
１　（ｄ。

２Ｈ，ＮＣＨ２Ｃ−ＣＨ，Ｊ＝２　Ｈｚ）、４．７８　
（ｓ、　２Ｈ。

ＡｒＣＨ２Ｎ）＋　６．８３　（ｄｌ　２Ｈ１芳香族ｙ
　、ｒ＝８　Ｈｚ）　−７，５５（田） （ｄｌ　ｐ（、８−Ｈ，Ｊ−８Ｈｚ）、　７．６８　（
ｄｌ　２Ｈ１芳香族。

、ｙ−ｓ　Ｈｚ）、　７．７１　（ｄ’ｓのａ、　ＩＨ
，７−Ｈ，Ｊ−８および２　Ｈｚ）、　７−９８　（ｄ
、　ＩＨ，５−Ｈ，Ｊ−２Ｈｚ）、　８−３３（ｔ＋　
＋　ＩＨ＋　Ｎ！ｌＣＨ２＋　ｚ−７Ｈｚ　）　＋　１
２−０　’（ｂｒ　Ｏａｄ　ｓ　ｌ　ｉＨ。

ＮＨ（３−Ｈ））を 質量スペクトル：（陽イオンＦＡ、Ｂ　）　ｍ／ｅ　（
ｐ＋ｐ４５６； 元素分析：実測値ｃ、　５３．０；　Ｈ，４，６；　Ｎ
、　９．７；ｃ２３Ｈ２４Ｎ４ｓｏ４．１−０５　ＣＦ
３ＣＯ２Ｈ計算値Ｃ，５２，７；Ｈ，４，４；　　Ｎｌ
　　９．８チ。

注 前記例９において出発物質として使用されたｐ−（Ｎ−
（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−６−（
ピバロイルオキシメチル）キナゾリン−６−イルメチル
）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ〕安息香酸な以
下のようにして得た： ｔ−ブチル４−（プロプ−２−イニル）アミノベンゾニ
ー）（１６ｇ；欧州公開特許第２６９６６２号明細書参
照）、６−ブロモメチル−３．４−ジヒドロ−２〜メチ
ル−４−オキンー３−（ピバロイルオキシメチル）キナ
ゾリン（８０ｇ；欧州公開特許第２３９３６２号参照）
、２．６−ルチジン（１０１１Ｌｌ）およびＮ、Ｎ−ジ
メチルアセトアミド（４５０７ｄ）から成る混合物を、
−晩アルゴン雰囲気下に５５℃まで熱した。混合物を水
（４００７ｍ）中に注ぎ入れ、かつ塩化メチレンで（２
Ｘ３００Ｆ＋１７）抽出した。

有機抽出物を合し、水で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）
かつ蒸発させた。残分け、溶離剤としてまずヘキサンと
酢酸エチルの７　：　３　ｖ／ｖ混合物、次にヘキサン
と酢酸エチルの１　：　１　ｖ／ｖ混合物を使用してシ
リカゾルのカラムクロマトグラフィーによって精製した
。

こうして得られた物置とトリフルオロ酢酸の混合物（４
００ｍＡりを室温で４０分間攪拌した。

溶剤を蒸発させ、かつ残分け、溶離剤としてますヘキサ
ンとアセトンの９　：　１　ｖ／ｖ混合物、次にヘキサ
ンとアセトンの４　：　ｉ　ｖ／ｖ混合物、最後に塩化
メチレンを使用するシリカゾルでのカラムクロマトグラ
フィーによって精製した。こうしてｐ−〔Ｎ−（３，４
−ジヒドロ−２−オキンー６−（ピバロイルオキシメチ
ル）キナゾリン−６−イルメチル−Ｎ−（プロプ−２−
イニル）アミノ〕安息香酸（２６，３ｇ）が得られた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒ＾１は水素原子又はアミノ基、又は各各６個ま
   での炭素原子を有するアルキル基又はアルコキシ基であ
   り、又はＲ＾１は１個のヒドロキシ基を有する又は１個
   、２個又は３個の弗素置換原子を有する３個までの炭素
   原子のアルキル基であり、又はＲ＾１は３個までの炭素
   原子を有するヒドロキシアルコキシ基又は６個までの炭
   素原子を有するアルコキシアルコキシ基であり、Ｒ＾２
   は水素原子、各々６個までの炭素原子を有するアルキル
   基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシアルキル
   基又はハロゲノアルキル基であり、Ａｒは非置換の又は
   ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びアミノ基から選択され
   る１個又は２個の置換基を有してよいフェニレン基又は
   複素環基であり、Ｌは式：−ＣＯＮＨ−又は−ＣＯＮＲ
   ＾３−の基であり、この際Ｒ＾３は６個までの炭素原子
   を有するアルキル基でありかつＹは水素原子又は各々６
   個までの炭素原子を有するアルキル基、シクロアルキル
   基、アルケニル基又はアルキニル基であり、又はＹは式
   ：−Ａ−Ｙ＾１の基であり、この際Ａは６個までの炭素
   原子を有するアルキレン基でありかつＹ＾１はヒドロキ
   シ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基又
   はハロゲン原子又は各々６個までの炭素原子を有するア
   ルコキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、
   ハロゲノアルキル基、アルキルチオ基、アルキルスルフ
   ィニル基、アルキルスルホニル基又はシクロアルキル基
   であり、ただし式：−Ｌ−Ｙの基中において、成分メチ
   レン基又はメチン基はどれも１個以上のヘテロ原子に結
   合されないという条件を伴う〕のキナゾリン又はその製
   薬学的に認容性の塩。 ２、式中Ｒ＾１は各々６個までの炭素原子を有するアル
   キル基又はアルコキシ基であり、又はＲ＾１は１個のヒ
   ドロキシ置換基を有する、又は１個、２個又は３個の弗
   素置換原子を有する３個までの炭素原子のアルキル基で
   あり、又はＲ＾１は３個までの炭素原子を有するヒドロ
   キシアルコキシ基又は６個までの炭素原子を有するアル
   コキシアルコキシ基であり、Ｒ＾２は水素原子、６個ま
   での炭素原子を有するアルキル基、アルケニル基、アル
   キニル基、ヒドロキシアルキル基又はハロゲノアルキル
   基であり、Ａｒは非置換の又はハロゲン原子、ヒドロキ
   シ基及びアミノ基から選択される１個又は２個の置換基
   を有してよいフェニレン基又は複素環基であり、Ｌは式
   ：−ＣＯＮＨ−又は−ＣＯＮＲ＾３−であり、この際Ｒ
   ＾３は６個までの炭素原子を有するアルキル基でありか
   つＹは水素原子又は各々６個までの炭素原子を有するア
   ルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基又はアルキ
   ニル基であり、又はＹは式：−Ａ−Ｙ＾１の基であり、
   この際Ａは６個までの炭素原子を有するアルキレン基で
   ありかつＹ＾１はヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基又
   はシアノ基又は各々６個までの炭素原子を有するアルコ
   キシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ハロ
   ゲノアルキル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニ
   ル基又はアルキルスルホニル基であり、ただし式：−Ｌ
   −Ｙの基中において、成分メチレン基又はメチン基はど
   れも１個以上のヘテロ原子に結合されずかつ成分メチリ
   デン基、メチリジン基はどれもヘテロ原子に結合されな
   いという条件を伴う、請求項１記載のキナゾリン又はそ
   の製薬学的に認容性の塩。 ３、式中Ｒ＾１は水素原子、アミノ基、メチル基、エチ
   ル基、メトキシ基又はフルオロメチル基であり、Ｒ＾２
   は水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、プロプ
   −２−エニル基、プロプ−２−イニル基、２−ヒドロキ
   シエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−フルオロ
   エチル基又は２−ブロモエチル基であり、Ａｒは１，４
   −フェニレン基、チエン−２，５−ジイル基、ピリド−
   ２，５−ジイル基又はチアゾール−２，５−ジイル基で
   あり、これは非置換の又は弗素原子、塩素原子、ヒドロ
   キシ基及びアミノ基から選択される１個又は２個の置換
   基を有し、Ｌは式：−ＣＯＮＨ−又は−ＣＯＮＲ＾３−
   の基であり、この際Ｒ＾３はメチル基又はエチル基であ
   りかつＹは水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基
   、イソプロピル基、イソブチル基又はｔ−ブチル基であ
   り、又はＹは式：−Ａ−Ｙ＾１の基であり、この際Ａは
   メチレン基、エチレン基、エチリデン基、トリメチレン
   基、プロピレン基、２−トリフルオロメチルエチレン基
   、１−イソプロピルエチレン基、テトラメチレン基、ペ
   ンタメチレン基又はヘキサメチレン基でありかつＹ＾１
   はヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、メル
   カプト基、塩素原子、メトキシ基、メチルアミノ基、エ
   チルアミノ基、ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジ
   エチルアミノ基、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピ
   ルチオ基、イソプロピルチオ基、ｔ−ブチルチオ基、メ
   チルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、イソプロ
   ピルスルフィニル基、ｔ−ブチルスルフィニル基又はメ
   チルスルホニル基である、請求項１記載のキナゾリン又
   はその製薬学的に認容性の塩。 ４、式中Ｒ＾１はメチル基であり、Ｒ＾２はメチル基、
   エチル基又はプロプ−２−イニル基であり、Ａｒは１，
   ４−フェニレン基であり、Ｌは式：−ＣＯＮＨ−の基で
   ありかつＹはプロピル基、イソプロピル基又はイソブチ
   ル基であり又はＹは式：−Ａ−Ｙ＾１の基であり、この
   際Ａはメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、２−
   メチルエチレン基、２−トリフルオロメチルエチレン基
   、１−イソプロピルエチレン基、テトラメチレン基又は
   ペンタメチレン基でありかつＹ＾１はヒドロキシ基、ア
   ミノ基、シアノ基、塩素原子、メトキシ基、ブチルアミ
   ノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルチ
   オ基、エチルチオ基、メチルスルフィニル基又はメチル
   スルホニル基である、請求項１記載のキナゾリン又はそ
   の製薬学的に認容性の塩。 ５、式中Ｒ＾１はメチル基であり、Ｒ＾２は水素原子、
   メチル基、エチル基、プロプ−２−イニル基又は２−フ
   ルオロエチル基であり、Ａｒは１，４−フェニレン基又
   はチエン−２，５−ジイル基であり又は各々２−位に基
   −Ｌ−Ｙを有するピリド−２，５−ジイル基又はチアゾ
   ール−２，５−ジイル基であり、又は１−位に基 −Ｌ−Ｙを有する２−フルオロ−１，４−フェニレン基
   であり、Ｌは式：−ＣＯＮＨ−の基でありかつＹは水素
   原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
   基又はイソブチル基である、請求項１記載のキナゾリン
   又はその製薬学的に認容性の塩。 ６、式中Ｒ＾１はメチル基であり、Ｒ＾２はエチル基又
   はプロプ−２−イニル基であり、Ａｒは１，４−フェニ
   レン基であり、Ｌは式：−ＣＯＮＨ−の基であり、かつ
   Ｙはプロピル基、イソブチル基、２−ヒドロキシ−２−
   トリフルオロメチルエチル基、２−ヒドロキシ−１−イ
   ソプロピルエチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒ
   ドロキシプロピル基、４−ヒドロキシブチル基、６−ヒ
   ドロキシヘキシル基、２−アミノエチル基、シアノメチ
   ル基、２−シアノエチル基、５−シアノペンチル基、３
   −クロロプロピル基、２−メトキシエチル基、２−ブチ
   ルアミノエチル基、２−ジメチルアミノエチル基、３−
   ジメチルアミノプロピル基、３−ジエチルアミノプロピ
   ル基、２−メチルチオエチル基、２−エチルチオエチル
   基、２−メチルスルフィニルエチル基又は２−メチルス
   ルホニルエチル基である、請求項１記載のキナゾリン又
   はその製薬学的に認容性の塩。 ７、前記式 I の化合物は、ｐ−〔Ｎ−（３，４−ジヒ
   ドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメ
   チル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ〕−Ｎ−プ
   ロピルベンズアミド、Ｎ−シアノメチル−ｐ−〔Ｎ−（
   ３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン
   −６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミ
   ノ〕ベンズアミド、ｐ−〔Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２
   −メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−
   Ｎ−（プロプ−２−イニルアミノ〕−Ｎ−（２−ヒドロ
   キシ−２−トリフルオロメチルエチル）ベンズアミド、
   ｐ−〔Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキ
   ソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−
   イニル）アミノ〕−Ｎ−（２−エチルチオエチル）ベン
   ズアミド、ｐ−〔Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル
   −４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プ
   ロプ−２−イニル）アミノ−Ｎ−（２−メトキシエチル
   ）ベンズアミド、Ｎ−（２−Ｎ−ブチルアミノエチル）
   −ｐ−〔Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オ
   キソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２
   −イニル）アミノ〕ベンズアミド、ｐ−〔Ｎ−（３，４
   −ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−
   イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ〕−
   Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）ベンズアミ
   ド、ｐ−〔Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−
   オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ− （プロプ−２−イニル）アミノ〕−Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−
   ジメチルアミノプロピル）ベンズアミド、Ｎ−（３−Ｎ
   ，Ｎ−ジエチルアミノプロピル）−ｐ−〔Ｎ−（３，４
   −ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−
   イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ〕ベ
   ンズアミド、ｐ−〔Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチ
   ル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（
   プロプ−２−イニル）アミノ〕−Ｎ−（２−メチルチオ
   エチル）ベンズアミド、ｐ−〔Ｎ−（３，４−ジヒドロ
   −２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル
   ）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ〕−Ｎ−（２−
   ヒドロキシエチル）ベンズアミド、ｐ−〔Ｎ−（３，４
   −ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−
   イルメチル−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ〕−Ｎ
   −（３−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド、ｐ−〔Ｎ
   −（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾ
   リン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）
   アミノ〕−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）ベンズアミド
   、ｐ−〔Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オ
   キソキナゾリン−６−イルメチル−Ｎ−（プロプ−２−
   イニル）アミノ〕−Ｎ−（６−ヒドロキシヘキシル）ベ
   ンズアミド、Ｎ−（３−クロロプロピル）−ｐ−〔Ｎ−
   （３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリ
   ン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）ア
   ミノ〕ベンズアミド、Ｎ−（２−アミノエチル）−ｐ−
   〔Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキ
   ナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニ
   ル）アミノ〕ベンズアミド、Ｎ−（５−シアノペンチル
   ）−ｐ−〔Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−
   オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−
   ２−イニル）アミノ〕ベンズアミド及びＮ−（２−シア
   ノエチル）−ｐ−〔Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチ
   ル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（
   プロプ−２−イニル）アミノ〕ベンズアミドの化合物の
   群から選択された化合物である、請求項１記載のキナゾ
   リン。 ８、前記式 I のキナゾリンを製造するために、式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中Ｒ＾１は請求項１記載のものであり、ただしＲ＾
   １がアミノ基、ヒドロキシアルキル基又はヒドロキシア
   ルコキシ基である場合には、任意のアミノ基又はヒドロ
   キシ基は慣用の保護基によつて保護されるという条件を
   伴い、Ｒ＾４は水素原子又は保護基でありかつＺは置換
   可能な基である〕の化合物を、式： ＨＮＲ＾２−Ａｒ−Ｌ−Ｙ 〔式中Ｒ＾２、Ａｒ、Ｌ及びＹは請求項１記載のもので
   あり、ただしＲ＾２、Ａｒ又はＹ中にメルカプト基、ア
   ミノ基、アルキルアミノ基又はヒドロキシ基が存在する
   場合には、任意のメルカプト基、アミノ基及びアルキル
   アミノ基は慣用の保護基によつて保護されかつ任意のヒ
   ドロキシ基は慣用の保護基によつて保護されてよいか又
   は任意のヒドロキシ基は保護される必要はないという条
   件を伴う〕の化合物と反応させ、その後にＲ＾１、Ｒ＾
   ２、Ｒ＾４、Ａｒ及びＹ中の不所望の保護基を除去する ことを特徴とする、請求項１記載のキナゾリンの製法。 ９、式中Ｌが式：−ＣＯＮＨ−又は−ＣＯＮＲ＾３−の
   基である式 I のキナゾリンを製造するために、式III： ▲数式、化学式、表等があります▼III 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４及びＡｒは請求項１記載
   のものでありかつＲ＾１及びＡｒ中の任意のアミノ基及
   びアルキルアミノ基も慣用の保護基によつて保護されか
   つＲ＾１、Ｒ＾２及びＡｒ中の任意のヒドロキシ基又は
   メルカプト基は慣用の保護基によつて保護されてよいか
   又は任意のヒドロキシ基又はメルカプト基は保護される
   必要はない〕の酸又はその反応性誘導体を、式：Ｈ＿２
   Ｎ−Ｙ又はＲ＾３ＮＨ−Ｙ〔式中Ｙ及びＲ＾３は請求項
   １記載のものでありかつＹ中の任意のアミノ基及びアル
   キルアミノ基は慣用の保護基によつて保護されかつＹ中
   の任意のヒドロキシ基又はメルカプト基は慣用の保護基
   によつて保護されてよいか又は任意のヒドロキシ基又は
   メルカプト基は保護される必要はない〕の化合物と反応
   させ、その後に保護基を常法によつて除去することを特
   徴とする請求項１記載のキナゾリンの製法。 １０、式中Ｒ＾１がアルコキシ基、ヒドロキシアルコキ
   シ基又はアルコキシアルコキシ基である式 I のキナゾ
   リンを製造するために、式IV：▲数式、化学式、表等が
   あります▼IV 〔式中Ｒ＾１は前記のものであり、ただしＲ＾１中にヒ
   ドロキシ置換基が存在する場合には、これは慣用の保護
   基によつて保護されるという条件を伴いかつＺは置換可
   能な基である〕の化合物を、式： ＨＮＲ＾２−Ａｒ−Ｌ−Ｙ 〔式中Ｒ＾２−、Ａｒ、Ｌ及びＹは請求項１記載のもの
   であり、ただしＲ＾２、Ａｒ又はＹ中にメルカプト基、
   アミノ基、アルキルアミノ基又はヒドロキシ基が存在す
   る場合には、任意のメルカプト基、アミノ基及びアルキ
   ルアミノ基は慣用の保護基によつて保護されかつ任意の
   ヒドロキシ基は慣用の保護基によつて保護されてよいか
   又は任意のヒドロキシ基は保護される必要はないという
   条件を伴う〕の化合物と反応させ、その後に保護基を常
   法によつて除去し、かつキナゾリン環の４−位にあるＲ
   ＾１基を塩基との加水分解によつて脱離させることを特
   徴とする、請求項１記載のキナゾリンの製法。 １１、式中Ｙが式：−Ａ−Ｙ＾１の基であり、この際Ｙ
   ＾１はアルキルスルフイニル基又はアルキルスルホニル
   基である式 I のキナゾリンを製造するために、式中Ｙ
   が式：−Ａ−Ｙ＾１の基であり、この際Ｙ＾１はアルキ
   ルチオ基である式 I の化合物を、適当な酸化剤で酸化
   させることを特徴とする、請求項１記載のキナゾリンの
   製法。 １２、請求項１記載のキナゾリン又はその製薬学的に認
   容性の塩を製薬学的に認容性の希釈剤又は賦形剤と共に
   含有する製薬学的組成物。