JPH01308267A - Novel aristelomycin/adenosine derivatives - Google Patents
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Abstract
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野コ
本発明は新規なアリステロマイシン／アデノシン誘導体
類に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [Field of Industrial Application] The present invention relates to novel alisteromycin/adenosine derivatives.
［従来の技術］
Ｓ−アデノシル−し−メチオニン（、ＡｄｏＭｅｔ）依
存性メチル基転移反応は、ウィルスの生長と複製、ウィ
ルスによる！９８Ｉ胞の形質転換、悪性細胞の生長及び
化学走性と分：セ・のような過程［ビー・エム・ウニラ
ンＩ” （Ｐ、Ｍ、Ｕｅｌａｎｄ）、 Ｐｈａｒ＋１
＋、 、Ｒｅｖｉｅ＋ｙｓ ３４巻２２３頁（１９８２
年）を参照］に関連する種々の生物過程に影響してきた
。概して、これらのメチル基転移反応は、カテコール、
ノルエビネフリノ、ヒスタミン、七ロト二ン、トリプタ
ミン、膜燐脂質、ある蛋白質のリシル基、アルキニル基
、ヒスチジル基、アスパルチル基、クルタミル基、及び
カルホキシル基、１、ＲＮＡとｍ ＲＮ Ａ、及びＤＮ
Ａのようか多くのメチル受容体基質のメチル化において
、メチル供与体基質としてＡ＋ＩｏＭｅｔを利用ずろ種
々のトランスメチラーゼによって触媒される。これらの
種々のトランスメチラーセは、ＡｄｏＭｅｔから適当な
メチル受容体基質へのメチル基の転移により、副生物と
してＳ−アデノシン−Ｌ−ホモシスティン（Ａ ｄ ｏ
Ｉｔ ｃ ｙ ）を生ずる。[Prior Art] S-adenosyl-methionine (, AdoMet)-dependent methyl group transfer reaction is involved in the growth and replication of viruses, and by viruses! Transformation of 98I follicles, growth and chemotaxis of malignant cells and minutes: Se-like processes [B.M.
+, ,Revie+ys Vol. 34, p. 223 (1982
(see 2011)]. Generally, these transmethylation reactions involve catechol,
Norepinephrine, histamine, heptalotine, tryptamine, membrane phospholipids, lysyl, alkynyl, histidyl, aspartyl, glutamyl, and carboxyl groups of certain proteins, 1, RNA and mRNA, and DN
Methylation of many methyl acceptor substrates, such as A, utilizes A+IoMet as the methyl donor substrate but is catalyzed by a variety of transmethylases. These various transmethylases produce S-adenosine-L-homocystine (AdoMet) as a byproduct by transfer of a methyl group from AdoMet to a suitable methyl acceptor substrate.
It c y ).
ＡｄｏＨｃｙはＡｄｏＭｅｔ依存性メチル基転移反応の
有力なフィードバック阻害剤であることが示されている
。トランスメチラーゼのこのフィードバック阻害は、Ａ
ｄ ｏ Ｈｃ ｙの組織水準て恒常性制御を提供する
Ｓ−アデノシル−し−ボモシステインハイトロラーゼで
のＡｄｏｔｌｃ！ｙの生物分解によって制御される。Ｓ
−アデノシル−Ｌ−ホモシスティンハイドロラーゼの活
性は、一般シこ当業者により、Ａ （ｌ ＯＨｃ ｙの
組織水準を調整するのに重要な役割を果たしていると考
えられており、これにより、ＡｄｏＭｅｔ依存性メチル
基転移反応活性を抑制する。AdoHcy has been shown to be a potent feedback inhibitor of AdoMet-dependent transmethylation reactions. This feedback inhibition of transmethylases is due to A
Adotlc with S-adenosyl-bomocysteine hydrolase, which provides homeostatic control at the tissue level of d o Hcy! controlled by the biodegradation of y. S
The activity of -adenosyl-L-homocysteine hydrolase is believed by those skilled in the art to play an important role in regulating tissue levels of A(lOHcy), thereby reducing AdoMe-dependent Suppresses the transmethylation reaction activity.
［発明が解決しようとする課題］
本発明の化合物類はＳ−アデノシル−］、−ホホモシス
ティンハイドロロラーの阻害剤である。従ってこれらの
化合物は、ＡｄｏＨｃｙの天然の生物分解を抑制し、Ａ
ｄ ｏ Ｉｆ ＣＳｌの高い組織水準をもたらず。Ａ
ｄｏ’１ｌｃ）ノの高い［ｄ水準は、ウィルスの生長と
複製、ウィルス（こ。１、ろＭｌｌ ｔｌｌ、Ｈの形質
転換、悪性キ）１１胞の生長及び化学走吐や分泌の１１
、ろち過（Ｖに関連１ｊろ生物学的過ｆ％ｊと結びつい
た（Φ々の、質１０≧Ｉ ｅ ｔ、 ｊζ存ｉ生メチル
、！Ｉ！−，ｊＦｉ、ｆ多反応の内在的フィードバック
目１害を１）？１１（ずろ。ｉ＋Ｙって本発明化合物類
は、これらの生物学的過程の抑制剤どし−Ｃ−イ〕川用
ｊうり、こね（゛）の過ｆＶ、か関与し・ているウィル
ス感染やＭ生物給ｊ状のような種／？の病理学的症１大
（こ陥った患者の処置用治療剤どし、での最終用途に有
用である。[Problems to be Solved by the Invention] The compounds of the present invention are inhibitors of S-adenosyl-]-hohomocystine hydroroller. Therefore, these compounds inhibit the natural biodegradation of AdoHcy and
d o If it does not result in a high level of organization of CSl. A
A high [d level is defined as the growth and replication of viruses, the transformation of viruses (1, Mll, tll, H), the growth of vesicles, chemotaxis and secretion.
, filtration (V associated with 1j filtration biological filtration f%j (Φ), quality 10 ≥ I e t, jζ existing i raw methyl, !I!-, jFi, f intrinsic of multiple reactions Target Feedback Item 1 Harm 1)?11 (Zuro.i+Y are the compounds of the present invention that are inhibitors of these biological processes.) It has a useful end use as a therapeutic agent for the treatment of patients suffering from certain pathological conditions, such as viral infections and microorganisms.
本発明は、９−アう一ノシルー１．−ボモシステインハ
イトし７ラーセの［泪害剤として有用で、抗ウィルス及
び抗７所生物剤とし・７丁付用な新規ん゛アリステロマ
４シン／アデノシン誘導体類に関する。The present invention provides 9-A-Uinoshiru 1. - New alistelomasin/adenosine derivatives containing bomocysteine and useful as antiviral and antibiological agents.
本年明は式（１）
の新規なアリステロマイタン／アデノシン誘導体類、又
は藁学的に受（１人れられるその塩を］に供ずろ。式中
＼・′はオキシ叉はメチレンであり、×１とＸバＪ各々
独立に水素又はハロゲンてあろか、ｆｕｂｘ＋とＸ２の
少なくとも一方が常にハＩコノアン原子であるとの条注
付さてあり、
Ａ１とＡ１．は各々独立に水素、ハロゲン、又はヒトＩ
フギシてあろか、似し八、がヒトロギシの場合、Ａ２か
水素であり、またＡ２かヒト■コキシの場合、剪が水素
であるとの条件（」きであり、
Ｙｌは窒素、ＣＨ基、ＣＣＩ基、Ｃ［（１−基、又はｆ
’：Ｎ１１．−基−Ｃあり、
ｙ２とＹ３は各々独やに窒素又はＣＩ＋基であり、０は
Ｎ１１２、Ｎｌ［ｌｉ旧１ ｆ７ Ｈ：ａ叉は水素であ
り、またＺは水素、ハロリ゛ン又はＮ）（２である。In the new year, new aristelomitan/adenosine derivatives of formula (1) or its salts, which can be prepared by one person, will be introduced in the formula. , x1 and , or human I
In the case of ``Fugishi'' or ``Hydrogen'', A2 is hydrogen, and if A2 is ``Hydrogen'', the condition is that ``Hydrogen'' is used, and Yl is nitrogen, CH group, CCI group, C[(1-group, or f
':N11. - group -C, y2 and Y3 are each independently nitrogen or CI+ group, 0 is N112, Nl [li former 1 f7 H:a or hydrogen, and Z is hydrogen, halogen or N ) (2.
本発明は」Ｓだ、式（１）化合物の治療的ここ有効な抑
制量を含む、必要ん゛患者のＡ ＋：Ｉ ＯＭ ｅ ｌ
依存性メチル基転移活性の■害剤も提供し・ている。The present invention comprises a therapeutically effective inhibitory amount of a compound of formula (1) to reduce the need for a patient's A+:IOM e l
We also provide agents that inhibit dependent transmethylation activity.
本発明のもう一つの態様は、式（１）化合物の治療上イ
１効な抗新生物投与爪を含む新生物病にかかった患者の
処置剤、叉ｊＪ新生物病にかか一つた患昔ての新生物病
の生長抑制剤に関する。Another aspect of the present invention provides a therapeutically effective anti-neoplastic administration of a compound of formula (1) for the treatment of patients suffering from a neoplastic disease involving the nail. Concerning old growth inhibitors for neoplastic diseases.
本発明の更に−・つの態様は、式（１）（重合物の治療
」二有効な抗ウイルス量を含む、ウィルスに感染した患
者の処置剤、又はウィルスζご感染した患者でのウィル
ス感染の抑Ｉ’ｌ剤に関する。A further aspect of the present invention provides an agent for the treatment of a patient infected with a virus, or for the treatment of a virus infection in a patient infected with a virus, comprising an effective antiviral amount of the polymer of formula (1). Concerning I'l inhibitors.
［課題を解決する手段］
本明細書で（吏用される用語「ハロゲン」又（Ｊ” Ｘ
ｌ−１）１１ Ｊは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素
のことてあり、用語「窒素」は２個の基に結合された３
価の窒素原子のことＣある。[Means for solving the problem] In this specification, the term “halogen” or (J”
l-1) 11 J stands for fluorine, chlorine, bromine, or iodine, and the term "nitrogen" refers to 3 bonded to two groups.
C refers to a valent nitrogen atom.
×１又ｒ、；ｌＸ２か水素の場合の式（１）のアリステ
ロマー １：＋−
−１２＝
イレン／アデメジン誘導体類は、当業者に周知の手順及
び手法を利用し・てつくることができる。−船釣な合成
手順は反応経路へに記載されている。Aristeromers of formula (1) when ×1 or r, ;l . - The exact synthetic procedure is described in the reaction route.
池に注量かなりれは、ずへての置換基はずてζこ定義さ
れたとおりである。All substituents are as defined above.
一１＝１−
反応経路 −へ
ｎ
反応経路 Ａ（つつ亀Ｑ−
（”１８
反応経路 、へ（つつき）
基本的には、段階ａて、反応性ヒドロキシ、アミノ、又
は５′−ヒドロキシ基以外のヒドロキシルアミノ基はこ
の技術で周知の標準的封鎖剤で封鎖される。これらの封
鎖基は、ｑ及び２用（ＱやＺかＮ Ｈ２の場合）の慣用
のアミノ保護基、及び３°−ヒドロキシル、Ａ、又はＡ
２用（Ａ、又はＡ２が旧１の場合）、及びｑ用（Ｑがヒ
ドロキシルアミノの場合）の慣用のヒドロキシ保護基で
ありうる。反応経路ＡでＯＢ、Ａ、Ｂ、Ａ２８、ｑ８、
及びＺ８は適当な場合、封鎖基で封鎖されている３′−
ヒドロキシ、本明細書で定義されたとおりのＡ４、Ａ２
．０、及びＺ基を表わしている。1=1- Reaction route -hen Reaction route A The hydroxylamino group of is capped with standard capping agents well known in the art. These capping groups include conventional amino protecting groups for q and 2 (in the case of Q or Z or NH2), and 3°- hydroxyl, A, or A
It can be a conventional hydroxy protecting group for 2 (when A or A2 is old 1) and for q (when Q is hydroxylamino). In reaction route A, OB, A, B, A28, q8,
and Z8 is 3′-blocked with a blocking group, if appropriate.
Hydroxy, A4, A2 as defined herein
．． 0, and represents the Z group.
特定の封鎖基の選択と利用は当業者に周知である。概し
て、封鎖基は、その後の合成段階で問題のアミノ又はヒ
ドロキシ基を適切に保護すると共に、所望生成物の分解
を起こさない条件下に容易に除去できるような１弓釦基
を選択すべきである。The selection and use of particular blocking groups is well known to those skilled in the art. In general, the capping group should be chosen to provide adequate protection for the amino or hydroxy group in question during subsequent synthetic steps, while also being easily removable under conditions that do not cause decomposition of the desired product. be.
適当なヒドロキシ１呆護基の例は、自−（：３．アルキ
ル、テトラヒト
トキシエトキシメチル、第三ブチル、ヘンシル、及びト
リフェニルメチルである。Ｃ，−Ｃ６アルキルという用
語（Ｊ直鎮、分枝鎖、又は環式構造の１−０１［７１の
炭素原子の飽和ヒドロカルヒル基のことである。；３゛
−ヒドロＡ−ツ用とへ３−川（＋’ｔ、−かヒト〔１キ
シの場合）
に好：［し１い」Ｉ鎖基は、未１４鎖（重合物をアセト
ンと反応させてつくられる２’、３’−０−イソプロピ
リチンである。Examples of suitable hydroxyl-protecting groups are auto-(:3.alkyl, tetrahydrtoxyethoxymethyl, tert-butyl, hensyl, and triphenylmethyl. The term C,-C6 alkyl (J Zhizhen, A saturated hydrocarbyl group of 1-01 [71 carbon atoms in a branched or cyclic structure; (in the case of xy) Preferably: [shi1i] I chain group is 2', 3'-0-isopropyritine, which is produced by reacting a polymer with acetone.
適当かアミノ（呆護基の例は、ヘンソイル、ポルミル、
ア七チル、トリフル第１コア七チル、フタリル、トシル
、ヘンセンスルボニル、ｌ＼ンジロキシカルｉ］′、二
″、ル、置換ヘンシｒ二１ギシカル才、ニル（例え心；
１［）−りｒＪ ［’ｌ、１］−フ［Ｉモ、１）−二ｊ
・［コ、１）−メトキン、０−りｒＪ ＩＪ、２．トシ
ク１コｌコ、及Ｕ ２ 、 （ｉ−ジクロロ誘導体類）
、第三フチＩＺＩギンカルボニル（Ｂｏｃ）、第三アミ
ロキシカルホニル、イソブ１コヒＩ１７ギシカルホニル
、２− （１１−ヒフェニル）−イソフ゛ロビロキシカ
ルホニル、アリロギシカルボニル、シフ１コベンチ［コ
キシカルポニル、シフ１コノ＼Ａｌシ［コキシカルホニ
ル、アタマンチロキジ力ルホニル、）工ニルチオカルホ
ニル、及びトリフェニルメチルである。好；１″し・い
アミノ保護基は、未月鎮化合物々Ｉ；−ｚ ｎ二ノ＼ン
ソイルと反応させでつく１゛）ねるジノ＼ンゾイル誘導
体である。Suitable amino groups (examples of protective groups include hensoil, polmyl,
Acetyl, trifyl first core heptyl, phthalyl, tosyl, hensensulfonyl, l\ndiroxycari]', 2'', le, substituted heptyloxyr21gishical, nyl (e.g. heart;
1 [)-ri rJ ['l, 1]-fu [Imo, 1)-2 j
・[ko, 1)-Metkin, 0-ri rJ IJ, 2. Toshiku 1 ko, and U 2, (i-dichloro derivatives)
, 3rd border IZI glycine carbonyl (Boc), tertiary amyloxycarbonyl, isobutylene carbonyl, 2-(11-hyphenyl)-isopropyrobyloxycarbonyl, allyloxycarbonyl, Schiff They are cycarponyl, Schiff1cono\Al cy[koxycarbonyl, atamantyloxycarbonyl, cyclonylthiocarbonyl, and triphenylmethyl. Preferred amino protecting groups are 1'-di-conezoyl derivatives prepared by reacting with Mitsukijin compounds I;-zn-dino-soyl.
段階ｌ〕で、適当（こ封鎖された５′−ヒ）・ｌ′、Ｊ
ギシ誘導体（’（） ｉＪ列応するアルテヒト（・１）
（こ酸化さ２する。Step l], appropriate (blocked 5'-hi), l', J
Gysi derivative ('() iJ corresponding artechite (・1)
(It will be oxidized.
好まし・い酸化試薬はシシクロヘギシル力ルボシイミト
、メチルボスボン酸又はジクロロ酢酸、及びツノチルス
ルホギシトである。Preferred oxidizing reagents are cyclohegylic acid rubocymite, methylbosboxylic acid or dichloroacetic acid, and tunotyl sulfoximate.
アルデヒド（４）は、化合物の取扱い性を己り良し、こ
の技術で周知の手順及び手法に。１、ろその精製を容易
にするために、佳ぜ伺加的（ごに誘導体化できる。（列
えｆＪｌ’、５“、５’−（Ｎ、Ｎ’−ジフェニル上チ
レンンアミノ）誘導イ本は、ランカリ−４ノン（Ｒａ
ｎ ｚ ａ ｎ ａ １． ＩＩ ａｌｌ ）ら［，１
，Ｏｒｇ、ＣＩ＋ｅｍ、 ：０３巻２９０頁（Ｈ］７
１１年）］の方法でつくられろ。 段階ｃ−（Ｊ、５！
、 ５１−シバｒＶ（ツ才りパＸ（］（、。The aldehyde (4) facilitates the handling of the compound using procedures and techniques well known in the art. 1. In order to facilitate the purification of the filter, it is possible to derivatize it additionally. , Rankari-4non (Ra
nz a na 1. II all) et al. [,1
, Org, CI+em, : 03 volume 290 pages (H] 7
11 years)] method. Step c-(J, 5!
, 51-Shiba rV(TSAIRIPAX(](,.
１）（ＸＨ１１戸゛゛）誘導体（５）は、夕・１応する
アルう一ヒト（・１）をジエチルアミノ硫黄ｊ・リハラ
イト叉は同様なハロ１置換試薬と反応させてつくられる
。ジエチルアミノ硫黄トリハライド
段階ｃ１て、５２−ジハロ誘導体（５）を脱ハロゲン化
水素処理すると、不飽和ずかわち’ （ Ｉｆ ） （
Ｘ ｌ−＋。＋ ｌ ） 、”’”誘導体（０）を生
ずる。脱ハロゲン化水素処理を行なうのに好まし・い試
薬は、シメチルスルボギシトの存在下のカリウム第三フ
トキシトである。1) (XH11) derivative (5) is prepared by reacting the corresponding alkaline compound (-1) with diethylaminosulfur J-rehalite or a similar halo-substituted reagent. When the 52-dihalo derivative (5) is dehydrohalogenated in the diethylaminosulfur trihalide step c1, it becomes unsaturated (If) (
X l−+. +l), yielding the "'' derivative (0). A preferred reagent for carrying out the dehydrohalogenation process is potassium tertiary phthoxide in the presence of dimethylsulfogysite.
段階Ｃて、この技術で周知で認められている慣用手順及
び手法にｉ＆って、ヒドロキシ保護基が除去される。１
５すえＬ！．、２’．３“−〇ーイソプロピリチン封鎖
基は、りに）をトリフルオＩコ酢酸水溶？ルと反応させ
ることによって除去てさる。（Ｚ）及Ｕ’（Ｅ）異性体
、ずん゛わらそれぞれ（７）とくと）は、この技術で周
知の・利用の単離手法を利用し・て、この合成段階で慣
用的に単８１１できる。その代わり（こ、段階ｆ及び８
について下ここ説明されろーＬう（こ、アミノ保護基を
脱封鎖し，てから（Ｚ）及び（ Ｅ ） ！Ａ性体イタ
単離できる。In Step C, the hydroxy protecting group is removed using conventional procedures and techniques well known and accepted in the art. 1
5 Sue L! ．． , 2'. The 3-isopropyritine blocking group is removed by reacting Rini) with an aqueous solution of trifluoro-I coacetic acid. The (Z) and U' (E) isomers, respectively (7) ) can be conventionally prepared in this synthetic step using isolation techniques well known in the art.
As will be explained below, after deblocking the amino protecting group, the (Z) and (E) !A forms can be isolated.
段階「及びｇて、（Ｚ）及び（Ｅ）異性体、ずＺノわち
それぞれげうと０１）、のアミノ保護基は、この技術て
周クロの干順及Ｕｆ法を（り用し・で除去される。例え
ＬＳＩ：’ 、 ’＼シソイルアミノ月封鎖は、アンモ
ニアとの加水分解によって除去される。The amino-protecting groups of the (Z) and (E) isomers, respectively, are prepared using this technique using the chromatographic procedure and the Uf method. For example, LSI: ', '\Sisoylamino sequestrant is removed by hydrolysis with ammonia.
反応経路ｌＸ（、：、略述された−・船的合成千順に使
用される出発１オ（１は、当業者か容易之こ人手てきる
ものである。例えは式（１）の種ノ９の化合物類のある
出発イイ料を第１表に挙（）た。Reaction route IX(,:, outlined - The starting point IX used in the ship-based synthesis is one that can be easily made manually by a person skilled in the art. For example, the seed starting point of formula (1) Certain starting materials for the 9 compounds are listed in Table 1.
第一１］
ＣＨ２１１Ｉｆ Ｃｌｌ Ｎ Ｎ ＨＮ
Ｈ２Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ。1st 1] CH211If Cll N N HN
H2J, Med, Chem.
２７．１４１６（１９８４）
Ｃ’ｌｌ、＞Ｏｌｌ Ｉｆ （：）ｌ Ｎ
Ｎ ｌ（Ｎ１１．ユＪ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ。27.1416 (1984) C'll,>Oll If (:)l N
N l (N11. Yu J, Med, Chem.
２０．６１２（＋９７７）
ＣＨ・ＩＩ ＯＨＮ Ｎ Ｎ １ＮＨ・、１６
１，１３昌旨迩、ｃ］２ Ｉｆ Ｉｔ Ｎ
Ｎ Ｎ ＮＨ２Ｎ１１２ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ
。20.612 (+977) CH・II OHN N N 1NH・, 16
1,13昌し迩、c]2 If It N
N N NH2N112j, Med, Chem
.
２７．１４＋６（＋９８４）
ＣＩ２１１ ）Ｉ Ｎ Ｎ Ｎ
Ｉｔ ＮＨ２ｊ、Ｈｅｔ、Ｃｈｅｍ。27.14+6(+984) CI211 )I N N N
It NH2j, Het, Chem.
１０、．６０１（１９７３）
Ｃｌ１２１１ Ｉｔ Ｎ Ｎ Ｎ
ＮＨ２Ｎ１１２．．１．Ｍｅｄ、ｃｈｅｍ。10,. 601 (1973) Cl1211 It N N N
NH2N112. ．． 1. Med, chem.
２７．１４］６（１９８４）
ＣＨ２ＨＯｌｌ ’Ｎ ” Ｎ Ｎ ’
ＮｌＩ２ ＮＨ２Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｉ＋＋。27.14] 6 (1984) CH2HOll 'N ” N N '
NlI2 NH2J, Med, Chei++.
２７．６７０（＋９８４）
（ｌ １１・０１１ Ｉ Ｎ 、ｔｊ Ｎ
ＮＨ・Ｎ ＩＩ・ｄぽ瞥１゛１構、Ｃｌｌ、２Ｈ０１１
ＣＬ Ｃ１ｌ Ｎ 口１１山出Ｆａ８ＪＱ、、 １９
３ＣＩＩ２ Ｉｔ Ｏ）ｌ ＣＢｒ ＣＨＮ
ＨＮＨ２、Ｊ性Ｆ、 １２４２第１表に述へた
ものと類似の方法、並ひζここの技術で周知の他の慣用
方法を用いて、追加の出発材料をつくることかてぎる。27.670 (+984) (l 11・011 I N , tj N
NH・N II・dpobetsu 1゛1 structure, Cll, 2H011
CL C1l N Exit 11 Yamade Fa8JQ,, 19
3CII2 It O)l CBr CHN
Additional starting materials may be made using methods similar to those described in Table 1, as well as other conventional methods known in the art.
［実ｊＪｔ例］
次の実施例は、反応経路１＼で記述された典型的な合成
を表わしている。この実施例は例示的なものと理解され
るへきてあって、いかなる形においても本発明の範囲を
限定ずろ意図はない。Practical Example The following example represents a typical synthesis described in Scheme 1\. This example is to be understood as illustrative and is not intended to limit the scope of the invention in any way.
実施例１（Ｚ）及び（Ｅ）−４’、５’−ジデヒドロ−
５′−デオキシ−５′−フルオロアデノシン
段階ａ ： ｊ１６−ヘンライルー５′−デオキシ−２
′、：（１−１」−イソプロピリデン−５１，５１−ア
デノシンスムルｌ−（Ｓ ｍ ｒ ｔ、 ）ら［、Ｃｑ
ｌｌ、 ０ｚｅｃｈ、 Ｃ，ｈｅｍ、 Ｃｏｍｍ２９巻
２２４頁（１９６４年）コの手順に従−って、アデノシ
ンをその２’ 、３’−アセト二１・に転化し、続いて
ＮＣ−ヘンソイル誘導体にヘンソイルＩＬする。Example 1 (Z) and (E)-4',5'-didehydro-
5'-deoxy-5'-fluoroadenosine Step a: j16-Henryl-5'-deoxy-2
', :(1-1'-isopropylidene-51,51-adenosine sumur l-(S m r t, ) et al. [, Cq
Adenosine is converted to its 2',3'-aceto-21, following the procedure of Ill., Ozech, C,hem, Comm 29, 224 (1964), followed by conversion of hensoyl into the NC-hensoyl derivative. IL.
段階１） ： Ｎ６＋Ｎ”−ヒスヘンシイルー５−デ
オキシ−２１゜３’−Ｑ−イソプロピリデン−５’、５
’−（Ｎ、Ｎ’−ジフェニルエチレンジアミノ）アデノ
シン
ランカナ→ノンら［Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｌｌｅｍ、 ３９巻
２９０頁（、１９７４年）］の手順に従って、Ｉ６−ヘ
ンライルー５“−デオキシ−２’、３’−０−イソプロ
ピリデンアデノ、シンをＮＧ−Ｊ＼シンイルー５′−デ
オキシ−２’、３’−０−イソプロピリデン−５’ 、
５’−（Ｎ、Ｎ’−ジフェニルエチレンジアミノ）アデ
ノシンに転化する。ピリジン１０■１中のこの生成物２
．９６ ｇを水浴で冷却し、塩化へンソイル１．１５ｍ
ｌ （９、９ミリモル）を添加する。混合物を室温で
一夜かきませ、氷水中に注く。生成物をクロロホルム１
００ｍ１中に抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
液を回転蒸発器で蒸発させ、トルエンを加えろ。蒸発を
真空中でくり返し、黄色のフオーム４０７ｇを集める。Step 1): N6+N''-hishencyyl-5-deoxy-21°3'-Q-isopropylidene-5',5
'-(N,N'-diphenylethylenediamino)adenosine Rankana → I6-Henrairu 5"-deoxy-2', 3'-0-isopropylideneadeno, NG-J\synyl-5'-deoxy-2', 3'-0-isopropylidene-5',
Converted to 5'-(N,N'-diphenylethylenediamino)adenosine. This product 2 in 10 1 pyridine
．． Cool 96 g in a water bath and add 1.15 m of hemp chloride soil.
l (9.9 mmol) is added. The mixture is stirred at room temperature overnight and poured into ice water. The product was dissolved in chloroform 1
00ml and dried over magnesium sulfate. Evaporate the solution on a rotary evaporator and add toluene. The evaporation is repeated in vacuo and 407 g of yellow foam is collected.
生成物を４０ ｍ ｎ＋＼ｌｏｃｍのフラッシュシリカ
ゲルカラムに通して、４％酢酸エチル７９６χジクロロ
メタンでパーコレートする。適当なフラクションを集め
て蒸発させ、黄色の油を集める。油をエタノールに溶解
し、３回蒸発させると固体を生ずる。固体をエタノール
５０■１てすり砕いて濾過する。固体を真空中で乾燥す
ると、表題化合物（融点１３５−１３８°Ｃ） ２−６
７ ｇを生しる。The product is passed through a 40 m n+\locm flash silica gel column and percolated with 4% ethyl acetate 796x dichloromethane. Collect appropriate fractions and evaporate to collect a yellow oil. The oil is dissolved in ethanol and evaporated three times to produce a solid. The solid is triturated with 50 parts of ethanol and filtered. Drying the solid in vacuo yields the title compound (mp 135-138°C) 2-6
Produces 7g.
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．９０ ＮＨ２）：δ１．３０（３
１４，Ｓ）、 １．５０（３１１，Ｓ）。NMR (CDCl2.90 NH2): δ1.30 (3
14,S), 1.50 (311,S).
３．３−３．７（４１Ｌｎ＋）、 ４．５５（１１Ｌｍ
）、 ５．、Ｉ（２Ｈ，ｒｌ、Ｊ”２）。3.3-3.7 (41Ln+), 4.55 (11Lm
), 5. , I(2H, rl, J”2).
５．６５（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ”２）、 α，１（ＩＨ，、
Ｓ）、、 ６．３−７．８（ＩＩＩ、ｍ）。5.65(III, d, J”2), α,1(IH,,
S), 6.3-7.8 (III, m).
＝ ２５− ８．４０（ＩＨ，Ｓ）。= 25- 8.40 (IH, S).
段階ｂ（続き） ： Ｉ６．Ｉ６−ピスヘンソイルー
２’、：’ｌ’−０−イソプロピリデンアデノシン−５
′−アルデヒド
ジクロロメタン３７０ｍ１中のＮα，Ｉ６−ヒスヘンラ
イルー５′−デオキシ−２’、３’−０−イソプロピリ
デン−５１゜５’（Ｎ、Ｎ’−ジフェニルエチレンジア
ミノ）アデノシン２．６４ ｇ（３，７３ミリモル）に
、アセトン１８０ｍ１中のｐ−）ルエンスルボン酸−水
塩１．５６ ｇ（８，２ミリモル）の溶液な０℃で加え
た。混合物を１．５時間かきまぜ、濾過する。濾液を回
転蒸発器で蒸発させ、残留物をジクロロメタン：２００
ｍｌと水との間で分配する。Stage b (continued): I6. I6-pischensoyl-2',:'l'-0-isopropylideneadenosine-5
2.64 g (N,N'-diphenylethylenediamino)adenosine in 370 ml of '-aldehyde dichloromethane. A solution of 1.56 g (8.2 mmol) of p-)luenesulfonic acid hydrate in 180 ml of acetone was added at 0 DEG C. Stir the mixture for 1.5 hours and filter. The filtrate was evaporated on a rotary evaporator and the residue was dissolved in dichloromethane: 200
ml and water.
ジクロロメタン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、フオ
ームまて蒸発させる。フオーム２．１０ ｇをＩ＼ンゼ
ン２００ｍ１に溶解し、ディーン：スターク装置で１時
間還流する。溶媒を蒸発させると、表題化合物２．０６
ｇを生ずる。（ＮＭＲスペクトルは８０％以上の生成
物をアルデヒドとして明らかにしている。）ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ２．９０ ＭＨｚ）：δ１．４０（３１１，Ｓ）
、 １．７０（３１１，Ｓ）。The dichloromethane solution is dried over magnesium sulfate and evaporated to form. 2.10 g of the foam is dissolved in 200 ml of Izene and refluxed for 1 hour in a Dean-Stark apparatus. Evaporation of the solvent gave the title compound 2.06
g. (The NMR spectrum reveals more than 80% of the product as aldehyde.) NMR (C
DCl2.90 MHz): δ1.40 (311, S)
, 1.70 (311, S).
４．６５（ＩＨ，Ｓ）、 ５．３（ＩＮ、ｄ、Ｊ＝７）
、 ５．４５（ＩＨ，広域ｄ 、 Ｊ ＝７）。4.65 (IH, S), 5.3 (IN, d, J=7)
, 5.45 (IH, wide area d, J = 7).
［ｉ、２（１１１，ｓ）、 ７．２７．８（１０１１
，ｍ）、 ）号、１０（Ｉｌｌ、Ｓ）、 ８．４５
（主要）及び８．５５（−緒にｌ Ｈ、ニ、つのＳ）９
．３（ＩＮ、Ｓ、ｒｌｌｏ）。[i, 2(111,s), 7.27.8(1011
, m), ) issue, 10 (Ill, S), 8.45
(Major) and 8.55 (- together with H, D, and S) 9
．． 3 (IN, S, rllo).
段階ＣニドＩＢ、 、 Ｎ ＋３−ヒスヘンソイル−５
′−デオキシ−５′。Stage C Nido IB, , N+3-Hischen Soil-5
'-Deoxy-5'.
５“−シフルオ］コー２”、 ３” −Ｉｌ−イソブ［
コビリテンアテノシン
Ｎα，Ｎ”−ヒスヘンソイル−２’ 、 ３ ’ −１
−，１−イソブロビリテンアテノシン−５′−アルテヒ
ト６．５ｇをＩＩ Ｏｍ ｍ＼７ＣＩｌｌのフラッジコ
シリカゲルカラムで、Ｉ ５ Ｚ 丙１酸エヂル／ ｓ
５ ｑ：シクＥ７０メタン、容媒に。１、ってクロマ
トクラフィ処理ずろ。薄層りｒコマトクラフィ（ＴＬＣ
）−Ｊｌｉ＼・活性イ３（り↓をも一〕全フラタシｙ？
ンを一緒にし、蒸発させると、フォー）−、ｒｉ、２ｚ
を生゛１−る。フ３−ムをノシンセン２００ｍ１中てン
時間還流し、蒸発させて真空中で乾燥すると、１ｈ製１
＼１′〕、Ｎｌ′１′−ヒスｊ−９ンソイルー２’、３
’−ｎ−イソブロビリテンアテノシンー５１− フルテ
ヒトｉ１．［ｉ５ｇを牛Ｊる。５“−アル：ミーヒト：
Ｌ９０ｇをシクロに１メクン（水素化カルシウムかＬ′
）蒸留し・たもの）２５１ｎｌ中（こ溶解し・、この溶
イθ：Ｊ三フッ化シＪチルアミノ硫黄３．２１１１１（
′（当ｍ）を添加する。イ）工合物を６時間かさＪぜる
。混合物をり［ゴロボルムでｎ）釈し、かきまぜた重炭
酸すトリウム飽和水溶？’：’ｊ ５０ｍ１中に注く。5"-cyfluor]co2", 3"-Il-isobu[
cobilitenatenosine Nα,N”-hishensoyl-2′,3′-1
6.5 g of -,1-isobrobyriteneatenosine-5'-artehyde was added to a column of II Om m\7CIll fladico silica gel column, and then treated with I5Z edyl chloride/s.
5 q: Siku E70 methane, into the container. 1. Chromatography processing. Thin laminated r komatokraffi (TLC
) - Jli\・Activity 3 (ri↓womoichi) All flat y?
When the ions are combined and evaporated, four)-, ri, 2z
It produces 1-. The film was refluxed for an hour in a 200ml solution, evaporated and dried in vacuo.
\1'], Nl'1'-Hisj-9nsoiru2',3
'-n-isobrobyriteneatenosine-51-furtecht i1. [I5g is a cow. 5”-Al: Mihito:
1 mekun (calcium hydride or L') for 90g of L
) Distilled and distilled) in 251 nl (dissolved), this solution θ: J trifluoride sitilaminosulfur 3.21111 (
'(current) is added. b) Heat the compound for 6 hours. The mixture was diluted and stirred with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate. ':'j Pour into 50ml.
生成物をクロロホルム４００ｕ＋ｌへ抽出し、ＭｇＳＯ
４て乾燥する。溶媒を蒸発させるとフＡ−１，３，（ｉ
ｏ ｇを生ずる。生成物を４０ ｍ ｍ＼Ｉ ２ ＋、
’ Ｉｌｌのシリカゲルフラッシュカラムに通して、４
ｆｆ’ ｆｆｉ酸エチル／ ！１６１Ｌジクロロメタ
ン溶媒でバーコレ−１・する。The product was extracted into 400u+l of chloroform and MgSO
4. Dry. When the solvent is evaporated, F-A-1,3,(i
og. The product was 40 m m\I 2 +,
'Ill silica gel flash column,
ff' ethyl ffiate/! Barcolate 1.1 with 161L dichloromethane solvent.
ＴＬＣ（ｌ０ｌＭ酸エチル／９０χジクロロメタンをｊ
容媒として、Ｒｆ ０．６）により、表、題１ヒ合物（
７３８ｍｇ）を単剛［する。TLC (lM ethyl acid/90x dichloromethane)
As a medium, by Rf 0.6), Table 1, the compound (
738 mg) in a monotonic manner.
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３．３００ Ｍｌ１２）：ｏ １．’
１２（３１１，Ｓ）、 １．ｒｉ！’１（３１１゜Ｓ）
、 ＝１．４２−４ 、５３ぐＩＩＩ、二、つ の
ｌ１ｌ）、 ５．２７（Ｉｌｌ、ｄ（’、ｌ、Ｊ”２
．７゜５ 、！］ ） 、５− ：３９ （Ｉ ＩＩ
＋ ｄ ｔｌ ＋ Ｊ ：Ｉ −７＋ ６−０ ） ＋
５．９ ｆｉ （１１１、ｔ ｄ 、Ｊ −５５、Ｃ
５）、 ７．３４−７．５２（ＯＲ，ｔｎ）、 ７．８
５（４１１，ｔｌ、、ｌ−７，２）＋８．１５（Ｉｌｌ
、Ｓ）、 ８．［’ｉ？（ＩＩＩ、Ｓ）１９Ｆ−ＮＭＲ
（ＣＤＣＩ−、、、２Ｂ２１１１１２．外部ｃ］ （ｌ
ｌ 、 ｈ）らの旧＋Ｉｎ）−−５４，８７（ｄｄＩ
Ｊ、 ｊ−１２，４，５５，２，２９！１１．０）−５
０，７１（ｄｔｌＩｌ、 ｊ−１ｏ、 ５５．２．２！
’１９．１）Ｍ Ｓ （Ｆ Ａ Ｉ号−ＸＥＮ（Ｉｌｌ
） ｌ・ｌ ” ｌ−５３［？分析： Ｃ２，、，１１
２３Ｆ２ムｌ１．１］５計算値： （６０、５α， Ｉ
Ｉ ４ 、３３測定１直： Ｃ６０，２６，ｔｌ ４．
４４段階ｄ：Ｎ′３−ヘンソイル−・つ９，５“−シテ
ヒト口−２”、３’−１）−イソブＬＩビリテンー５°
−デオギシ−５１−フルオ［Ｚアデノシン
砕いたＮ １″、 Ｎ ＋’３−ヒス・＼ンソｒルー５
′−デオキシ−５”。NMR (CDCI3.300 Ml12): o 1. '
12 (311, S), 1. ri! '1 (311°S)
, =1.42-4, 53gu III, two, two
l1l), 5.27(Ill, d(', l, J"2
．． 7゜5,! ] ), 5- :39 (I II
+ d tl + J :I −7+ 6-0 ) +
5.9 fi (111, t d , J -55, C
5), 7.34-7.52 (OR, tn), 7.8
5(411,tl,,l-7,2)+8.15(Ill
, S), 8. ['i? (III,S)19F-NMR
(CDCI-,,,2B211112.External c] (l
l, h) et al.'s old +In)--54,87(ddI
J, j-12,4,55,2,29!11.0)-5
0,71(dtlIl, j-1o, 55.2.2!
'19.1) M S (F A I-XEN (Ill
) l・l ” l-53[?Analysis: C2,,,11
23F2ml1.1]5 Calculated value: (60, 5α, I
I 4, 33 measurement 1st shift: C60, 26, tl 4.
44 step d: N'3-hensoyl-29,5"-Sitecht-2", 3'-1)-Isobutyl-5°
-Deogyshi-51-Fluo [Z adenosine crushed N 1'', N +'3-His\insoru 5
'-deoxy-5''.
５′−シフルオＩコー２’、３’−ｎ−イソブ［１ビリ
ーｒンアテノシン４０１ ｍｇ（０，７５ミリモル）と
カリウム第三フトキシト３３５ｊ１１ｇ（４つ当量）（
こ、窒素下にシメチルスルポキシト（水素化力ルシウ１
、からに留したもの）２１ｎｌを添加する。？（を合物
を窒素下に２１時間かき；ｌ：せ”る。401 mg (0,75 mmol) of 5'-cyfluoroIco2',3'-n-isobu[1] and 11 g (4 equivalents) of potassium tertiary phthoxide (
This is hydrogenated under nitrogen.
, distilled from water). ? (Stir the mixture under nitrogen for 21 hours.)
飽和塩化アンモニウム４１１１１て停止１−させ、酢酸
エチルて抽出すると、苗邑の浦２７４ ｍ ｚを生ずる
。２０ ｍｍＸ １５ Ｃｌ１１のフラッシコ力ラム（
こ油を通し、３０％酢酸エチル／７０テシクロＩＵメタ
ンてバーコレ−ｊ・する。Stopping with saturated ammonium chloride 41111 and extracting with ethyl acetate yields Naemura no Ura 274 mz. 20 mm x 15 Cl11 flash force ram (
The oil was filtered through 30% ethyl acetate/70 IU of methane to give Barcole.
Ｒｆ ：０ 、５５ （Ｐｆｔ酸エチルを溶媒どずろＴ
］、（つで近接した２スボッｊ−をもつフラクションを
一緒（こずろ。こわらのフラクションを蒸発ざぜると、
２゛１の比で二つの異性体を含有する表題化合物１８３
ｍｇを生ずる。Rf: 0, 55 (Pft ethyl acid
], (If you evaporate the fractions with two adjacent subbodies together (kozuro.),
Title compound 183 containing two isomers in a ratio of 2:1
yields mg.
２（］−
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３．３００ Ｍｌｌｚ）：δ１．３’
ｌ及び１．３７（マイナー）（−緒に３１１．二つのＳ
）、 ｌ 、４９（３１１，ｓ）、 ５．３５−５．３
８（ＩＩ−１，ＩＩＩ）、 ５．！’ｉ６及Ｕ５．９０
（＄７ｉに１１１．それぞれｄ 、 、、ｌ ：４及び
ｍ ） 、 ６ 、２３（広域Ｓ、マイナー）及び＋１
．２ ！’ｉ （−緒也Ｊ１１１）、 Ｑ、４３（ｄ
、 ｊ＝７＝１．主要）及びＱ 、 ８１ （ｒｌ
、 ｊ ” ？ ？ 、−緒（こＩＩＩ）、 ７．３
９−７．９８（ＧＨ，ｍ）、 ８．６４６（主要）及び
８．’６５３（マイナー、二つのｓ、−緒に１ｆｌ）、
９．０５（ＩＩＩ、広域、 ＋１１＋ ） 。2(]-NMR (CDCI3.300 Mllz): δ1.3'
l and 1.37 (minor) (- together with 311. two S
), l, 49(311,s), 5.35-5.3
8 (II-1, III), 5. ! 'i6 and U5.90
(111 to $7i. d, ,, l :4 and m respectively), 6, 23 (wide area S, minor) and +1
．． 2! 'i (-Oya J111), Q, 43 (d
, j=7=1. major) and Q, 81 (rl
, j ” ?? , - O (ko III), 7.3
9-7.98 (GH, m), 8.646 (major) and 8. '653 (minor, two s, - together 1fl),
9.05 (III, wide area, +11+).
ＮＭＲ１９Ｆ、 ２８２ ＭＨ’Ｚ、外部ｆ：Ｆｆ：１
３からのｐ １１ ｔｎ ） ：δ−１５８，９４（ｄ
、ｊ−７４主要）、 １７４．４（ｄ、ｊ−７７、マ
イナー） ＭＳ： （ＣＩ）Ｍ＋１ ＝ ４１２
゜段階ｅ： ＮＣ−’＼シンイルー４１ 、５１−シデ
ヒｌ”１ｍ−５’−デオキシ−５′−フルオロアデノシ
ン
冷たいｌ・リフルオロ酢酸−水（４：Ｉ）２ ｎ１ｒｈ
（こＮ１３−ヘンソイル−４’ ！ ５ ’−シテヒ
トＬＪ−２’、３’−０−イソブｌコピリデンー５′−
デオキシ−５′−フルオロアデノシン（異性体の２：Ｉ
混合物）Ｆ７８ ｍ３を溶解する。）混合物を室温で５
０分かぎまぜ、次いて回転蒸発器で蒸発さぜる。残留物
を２０ ｍ ｍ＼１４ｃ１１１のフラッジコシリカゲル
カラムで、酢酸エチルを溶媒としてウロマトクラフィ処
理する。フラクションを一緒にすると、＝ ３０−
表題１ヒ合物のより高いＲ「異性体（副次的異性体）３
］１１８、異性体混合物５８１１１ｇ、及びより低いＲ
ｆの異性体（主異性体） ８３ ｍ ｇを生ずる。NMR19F, 282 MH'Z, external f:Ff:1
p 11 tn ) from 3: δ−158,94(d
, j-74 major), 174.4 (d, j-77, minor) MS: (CI)M+1 = 412
゜Step e: NC-'\Synyl 41,51-Sidehyl"1m-5'-deoxy-5'-fluoroadenosine cold l.lifluoroacetic acid-water (4:I)2 n1rh
(N13-hensoyl-4'! 5'-Sitecht LJ-2', 3'-0-isobutylcopylidene-5'-
Deoxy-5'-fluoroadenosine (isomer 2:I
Mixture) Dissolve m3 of F78. ) mixture at room temperature.
Stir for 0 minutes, then evaporate on a rotary evaporator. The residue was uromatographed on a 20 mm\14c111 Fludzico silica gel column using ethyl acetate as the solvent. When the fractions are combined, = 30 - the higher R'isomer (minor isomer) of the title compound 3
] 118, isomer mixture 58111 g, and lower R
This yields 83 mg of isomer (major isomer) of f.
Ｎト１Ｒ（ＣＤ３０Ｄ、より高いＲｆの異性体、 ９０
ＭＨｚ）： δ５．１（２１１，ｍ）、 ０．３５（
Ｉｌｌ、ｄ、、１＝６）、 （ｌｔｌ、ｄ、Ｊニア４）
、 ７．５−８．２（５Ｈ，１１１）、 ８．６３（Ｉ
ｌｌ、Ｓ）、 ８．７２（１１１，ｓ）。Nto1R (CD30D, higher Rf isomer, 90
MHz): δ5.1 (211, m), 0.35 (
Ill, d, 1=6), (ltl, d, J near 4)
, 7.5-8.2 (5H, 111), 8.63 (I
ll, S), 8.72 (111, s).
ＮＭＲ（Ｃｆ）３００．より低いＲｆＯ主異性体、 ９
０ Ｍｌｌｚ）：δ ５．００−５．１０（２１１，ｍ
）、 ６．３７（１［（、ｄ、Ｊニア）、 ６．４８（
ＩＨ。NMR (Cf) 300. Lower RfO major isomer, 9
0 Mllz): δ 5.00-5.10 (211, m
), 6.37(1[(,d,J near), 6.48(
IH.
α，Ｊ＝７５）、７．５４−８．１９（５Ｈ，ｍ）、
８．５３（Ｉｆｆ、ｓ）、 ８．６２（ＩＩＩ、ｓ）。α, J=75), 7.54-8.19 (5H, m),
8.53 (Iff, s), 8.62 (III, s).
段階ｆ ： （Ｚ ） −４’ 、 ５ ’−シテＬ
ｌ” ｒｌ−５’−デオキシ−５’−フルオロアデノシ
ン
Ｈ６−１＼ンゾイルー４’、５’−シテヒトロー５′−
デオキシ−５′−フルオロアデノシン（上のより低いＲ
ｆの異性体）８：３ Ｂを無水コータノールに溶解し、
蒸発させ、エタノール（ｉ＋＋＋１シこ再イ容解する。Stage f: (Z) -4', 5'-Cite L
l"rl-5'-deoxy-5'-fluoroadenosine H6-1
Deoxy-5'-fluoroadenosine (lower R above)
isomer of f) 8:3 B was dissolved in anhydrous cortanol,
Evaporate and redissolve in ethanol (1+1 g).
２０ ｎｕｎ ＼□ １２ ｒ：ｍのカリウス管で水冷
溶液に無水アンモニアを吹込む。20 nun \□ 12 Inject anhydrous ammonia into the water-cooled solution using a r:m Carius tube.
管を密閉し、水浴を除く。室温で１４時間後、管を開き
、溶液を蒸発させると、粗生成物８７ｍｇを生ずる。メ
タノール１１ｎ１中ですり砕き、固体をろ別する。生成
物を真空中で乾燥すると、表題１ヒ合物２０Ｉｌｌ ｇ
（白色粉末、＋００−１１０°Ｃて軟化し、２２５−
２ ：３０ ’（’で溶融）を生ずる。Seal the tube and remove the water bath. After 14 hours at room temperature, the tube is opened and the solution is evaporated, yielding 87 mg of crude product. Tritrate in 11n1 methanol and filter off the solid. The product was dried in vacuo to yield 20 Ill g of the title compound
(White powder, softens at +00-110°C, 225-
2:30' (melt at ').
ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ、 ３００ ＭＨｚ）：δ５．０２
−５．０５（２１１，ｍ）、 Ｉ’ｉ、２８（ＩＨ，ｒ
ｌ、Ｊ＝Ｆ）、 ６．５６（ＩＩＩ、ｒｌ、Ｊ＝７．５
２）、 ８．２１（］１１．Ｓ）。NMR (CD30D, 300 MHz): δ5.02
-5.05 (211, m), I'i, 28 (IH, r
l, J=F), 6.56 (III, rl, J=7.5
2), 8.21(]11.S).
８．３３（ＩＩＩ、ｓ）−
１９Ｆ−ＮＭＲ（２８２Ｍｆｌｚ、外部ｃ］Ｃｌ３から
のｐｐｍ）ニー１６６．７６（ｄ、 Ｊ−７５，２）Ｍ
Ｓ： （ＦＡＢ−ＸＥＮＯＮ） Ｍ＋１ ＝２６８段階
ｑ：４＋、５＋−ジデヒドロ−５′−デオキシ−５′−
フルオロアデノシン（主要成分としてＥ異性体）
Ｈ６−ヘンライルー４’、５’−ジデヒドロ−５′〜デ
オキシ−５′−フルオロアデノシン（主異性体であるよ
り高いＲｆの異性体との混合物）５８ ＋ｎｇを無水コ
ータノール５ｍｌに溶解し、２０ ｍｍ ｘ １２ ｃ
ｍのカリウス管で水***液に無水アンモニアを３分間吹
き込む。管を密閉し、水浴を除く。室温で１５時間後、
管を開ぎ、溶液を蒸発させる。残留物をメタノール２
ｍｌに溶解し、２０ ｎｕｎ ｘ １２ ｃｍのシリカ
ゲルフラッシュカラムてクロマトグラフィにかける。酢
酸エチルに続いて１０χメタノール／９０χ酢酸エチル
て溶離する。8.33 (III, s) - 19F-NMR (282 Mflz, ppm from external c]Cl3) nee 166.76 (d, J-75,2) M
S: (FAB-XENON) M+1 = 268 Step q: 4+, 5+-didehydro-5'-deoxy-5'-
Fluoroadenosine (E isomer as the main component) H6-Henrairu 4',5'-didehydro-5'-deoxy-5'-fluoroadenosine (mixture with higher Rf isomer which is the main isomer) 58 + ng Dissolved in 5 ml of anhydrous Cortanol, 20 mm x 12 c
Bubble anhydrous ammonia into the water-cooled solution for 3 minutes using an M Carius tube. Seal the tube and remove the water bath. After 15 hours at room temperature,
Open the tube and allow the solution to evaporate. Dilute the residue with methanol 2
ml and chromatographed on a 20 nun x 12 cm silica gel flash column. Elute with ethyl acetate followed by 10x methanol/90x ethyl acetate.
ＲｆＯ，２３（１０χメタノール／９０χ酢酸エチル）
て材料を含有するフラクションを一緒にして蒸発させる
と、生成物３０ ｍｇを生ずる。メタノール１２ｍｚで
すり砕き、固体を濾別する。真空中で生成物を乾燥する
と、表題化合物ＩＧｎ＋ ｚ （灰白色の粉末）を生ず
る。RfO, 23 (10x methanol/90x ethyl acetate)
The fractions containing the material are combined and evaporated to yield 30 mg of product. Triturate with methanol 12mz and filter off the solids. Drying the product in vacuo yields the title compound IGn+ z (off-white powder).
ＮＭＲはＥ異性体とＺ異性体との４：１混合物を示す。NMR shows a 4:1 mixture of E and Z isomers.
１１（−Ｎト１Ｒ（Ｅ異性体 Ｃ１）３０Ｄ ３００
旧１２）：δ５．０３−５．０７（２Ｎ、ｍ）、 ｆ’
ｉ、２］（］］１１．ｒｌ、Ｊ−６．３、７．０２（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ−７８，６）。11(-Nto1R(E isomer C1)30D 300
Old 12): δ5.03-5.07 (2N, m), f'
i, 2](]]11.rl, J-6.3, 7.02(I
H, d, J-78, 6).
８．２０（ＩＩＬｓ）、 ８Ｇ３２（ｌＨ，ｓ）。8.20 (IILs), 8G32 (lH, s).
１９Ｆ−ＮＭＲ（Ｅ異性体、 ｔ：：Ｄ３０Ｄ、 ２８
２ ＭＨｚ、外部ｃ］Ｃ１，−Ｊからの１１１１１１１
）： １８２．３０（ｄ、 Ｊ＝７８．５）ＭＳ： （
ＣＩ） ｕ＋ｌＩ＋＝２６８実施例１て」二連されたも
のと同様な手順により、以下の特定的な化合物類をつく
ることができる。19F-NMR (E isomer, t::D30D, 28
2 MHz, external c] 1111111 from C1,-J
): 182.30 (d, J=78.5) MS: (
CI) u+lI+=268 The following specific compounds can be made by a procedure similar to that duplicated in Example 1.
（Ｚ）又は（Ｅ）−３・（５−デオキシ−５−フルオロ
−β−Ｄ−エリスロ−ペント−４−エノフラノシル）−
５−フルオａ−３＋１−１．２．：３−１−リアソロ［
４＋ ５− ｄコピリミシン−７−アミン
（Ｚ）又は（Ｅ）−４’、５’−ジデヒトｒ：１−５’
−デオキシ−２゜５５−ジフルオロアデノシン
（Ｚ）又は（Ｅ）−９−（５−デオキシ−５−フルオロ
−β−Ｄ−スレオーベントー４−エノフラノシル） −
９８−プリン−６−アミン
（Ｚ）又は（Ｅ）−９（５−デオキシ−５−フルオロ−
β−Ｄ−スレオ−ペント−４−エノフラノシル） −９
Ｈ−ブリン−６−アミン
［１Ｒ−（ｌα、２α、３β、５Ｅ又は５Ｚ）−３−（
４−アミノ−１１１−イミダソ［４，５−ｃ］コピジン
−１−イル）−５−（フルオロメチレン）−１，２−シ
クロペンタンジオール（Ｚ）又は（Ｅ）−１−（５−デ
オキシ−５−フルオローβ−Ｄ−エリスローベント−４
−エノフラノシル） −］ ］ＩＩ−イミダソ４ ＋
５− Ｃコピリジン−４−アミン（Ｚ）又は（Ｅ）−３
−（５−デオキシ−５−フルオロ−β−〇−エリスロ−
ペント−４−エノフラノシル−３１１−イミダゾ［４，
５−１１］ピリジン−７−アミン（Ｚ）又は（Ｅ）−９
−（５−デオキシ−５−フルオコーβ−Ｄ−エリスロー
ベント−４−エフフラノシル−９１１−プリン（Ｚ）又
は（Ｅ）−３−（５−デオキシ−５−フルオロ−β−ロ
ーエリスコーベント−１−エノフラノシル）−１１ドピ
ラゾ１コ［１］ 、 ’３− ｄ ］ピリミジン−７−
アミン（Ｚ）又は（Ｅ）−２−クロｒｌ−４’、５’−
シテヒト口−５′−デオキシ−５′−フルオＩファテノ
シン
［１Ｒ−（Ｉα、 ２ｃｔ 、 ３β、５１ミ又Ｌ
ｆ ５ Ｚ ） ］ −’３− （ｒｉ −７ミ／ −
１］１１−フ゛リンー９−イル）−５（’ノルン（［１
ノチレン）−１，２−シクロペンタンジオール
（Ｚ）又は（Ｅ）−４’、５’−シテヒトロー２ ＋
、 ５１−シデオギシー５′−フルオロアテノシン
（Ｚ）又ｉ；１１ （Ｅ）−２−７９、／−１１°、５
’−ン＋’ｒ’ ヒｌ” ＵＪ −５’−デオキシ−５
′−フルオロアデノシン
［：１Ｒ−（］ ｃｔ 、２ｃｔ 、１（β！ ５１ｇ
＋又は５Ｚ）−３−（２，ｌｉ−ジアミノ−９（（−
プリン−９−ｒル）−５−（フルオロメチレン）−１，
２−シフ１コベンタンシオール
［ｌ５−（ｌα、２Ｅ叉は２Ｚ、４β）］−］４−６−
アミノ−９＋１−プリン−９−イル〉づ−（フルオロメ
チレン）シクロペンタノール
［１Ｒ−（Ｉα、２β、：３β、５Ｅ又は５Ｚ）］−３
−（６−アミノ−９Ｈ−ブリン−９−イル）−５−（フ
ルオロメチレン）川、２−シクロペンタンジオール
［１Ｒ−（Ｉα、２ａ 、３β、５Ｅ又は５７）］−３
−（７−アミノ−′（Ｉｌｌ、２．３−トリアゾロ［４
、５−Ｅｌ ］］ピリミジンー３−イル−５−（フル第
１ゴメチレン）−１，２−シクロペンタンジオール
［！５−（ｌα、２Ｅ又は２２．４／３ ）］−４４７
−７２／ −３１１−１，２゜３−トリアソｒニア［４
，！’ｉ−ｄ］ビリミンンー３−イル）−ν（フルオロ
メチレン）−シクロペンタノール［１Ｒ−（Ｉｃｌ、２
β、３β ５ Ｅ又は５Ｚ）−３−（５，７−ジアミツ
ー３１１−ｉ２．３−トリアソロ［４、５−ｔｌ ］］
ビリミシンー：３−イル−５−クフルオロメチレン）−
１，２−シクロペンタンジオール
［１ｆｌ（Ｉ ｎ 、２ａ 、３β、５１Ｅ又は５Ｚ
） ］ −：３− （５、７−シフ ”：ノー３１１−
１．２．３− トリアゾロ口、 ５− ｄ ］ビリミシ
ンートイル）−５−（フルオロメチレン）−１，２−シ
フ１コベンタンシオール
［１Ｒ−（ｌα、２α、３β、５Ｕｌ又は５Ｚ）−３−
（７−アミノ−３１１−イミダゾ［４，５−ｂコピリシ
ン−３−イル）−５−（フルオロメチレン）−１，２−
シクロペンタンジオール［１Ｓ−（］α、２Ｅ ２Ｚ、
ｌ］β）］−］４−５．７−シアミツー３０−１ 。(Z) or (E)-3.(5-deoxy-5-fluoro-β-D-erythro-pent-4-enofuranosyl)-
5-fluor a-3+1-1.2. :3-1-Rear solo [
4+ 5- d-copyrimicin-7-amine (Z) or (E)-4',5'-didehyde r:1-5'
-deoxy-2゜55-difluoroadenosine (Z) or (E)-9-(5-deoxy-5-fluoro-β-D-threobentho-4-enofuranosyl) -
98-purin-6-amine (Z) or (E)-9(5-deoxy-5-fluoro-
β-D-threo-pent-4-enofuranosyl) -9
H-brin-6-amine [1R-(lα, 2α, 3β, 5E or 5Z)-3-(
4-amino-111-imidaso[4,5-c]copidin-1-yl)-5-(fluoromethylene)-1,2-cyclopentanediol (Z) or (E)-1-(5-deoxy- 5-fluoroβ-D-erythrobento-4
-enofuranosyl) -] ]II-imidaso4 +
5-Copyridin-4-amine (Z) or (E)-3
-(5-deoxy-5-fluoro-β-〇-erythro-
Pento-4-enofuranosyl-311-imidazo[4,
5-11] pyridin-7-amine (Z) or (E)-9
-(5-deoxy-5-fluoro-β-erythrobento-4-efuranosyl-911-purine (Z) or (E)-3-(5-deoxy-5-fluoro-β-erythrobento- 1-enofuranosyl)-11 dopyrazo 1co[1],'3-d]pyrimidine-7-
Amine (Z) or (E)-2-chlororl-4',5'-
Site-5'-deoxy-5'-fluor I fatenosine [1R-(Iα, 2ct, 3β, 51mymataL
f 5 Z ) ] −'3− (ri −7mi/ −
1] 11-firin-9-yl)-5('norn ([1
notylene)-1,2-cyclopentanediol (Z) or (E)-4',5'-sitehtrow2 +
, 51-sideogycy 5'-fluoroatenosine (Z) or i;11 (E)-2-79, /-11°, 5
'-n+'r'Hill" UJ -5'-deoxy-5
'-Fluoroadenosine [:1R-(] ct, 2ct, 1(β! 51g
+ or 5Z)-3-(2,li-diamino-9((-
Purine-9-r)-5-(fluoromethylene)-1,
2-Schiff 1 coventanesiol [l5-(lα, 2E or 2Z, 4β)]-]4-6-
Amino-9+1-purin-9-yl〉-(fluoromethylene)cyclopentanol [1R-(Iα, 2β, :3β, 5E or 5Z)]-3
-(6-Amino-9H-brin-9-yl)-5-(fluoromethylene), 2-cyclopentanediol [1R-(Iα, 2a, 3β, 5E or 57)]-3
-(7-amino-'(Ill, 2,3-triazolo[4
, 5-El ]]pyrimidin-3-yl-5-(ful-primary gomethylene)-1,2-cyclopentanediol [! 5-(lα, 2E or 22.4/3)]-447
-72/ -311-1,2゜3-triasonia [4
，! 'i-d] bilimin-3-yl)-ν(fluoromethylene)-cyclopentanol [1R-(Icl, 2
β, 3β 5 E or 5Z)-3-(5,7-diamitwo-311-i2.3-triasolo[4,5-tl ]]
Birimicin: 3-yl-5-fluoromethylene)-
1,2-Cyclopentanediol [1fl(I n , 2a , 3β, 51E or 5Z
)] -:3- (5,7-Schiff":No311-
1.2.3-triazolo-, 5-d]virimicintoyl)-5-(fluoromethylene)-1,2-Schiff 1-cobentaneshiol [1R-(lα, 2α, 3β, 5Ul or 5Z)- 3-
(7-amino-311-imidazo[4,5-bcopyricin-3-yl)-5-(fluoromethylene)-1,2-
Cyclopentanediol [1S-(]α, 2E 2Z,
l]β)]-]4-5.7-cyami230-1.
２．３− トリアソロ［４，５−ｃｌ］ピリミジン−３
−イル）−２−（フルオロメチレン）シクロペンタノー
ル
（Ｚ）又は（Ｅ）−３−（５−デオキシ−５−フルオロ
−β−Ｄ−エリスローベン）・−４−エノフラノシル）
−３１１−１，２，３−トリアゾｒ７［４，５−ｔｌ］
ピリミジン−５，７−シアミン（Ｚ）又は（Ｅ）−トＩ
′ジーメチルー４°５＋−シテヒトロー５’−デオキシ
−５−フルオロアテノシン
×１とＸ２がいずれもハロゲンの場合の式（１）の゛７
リステロマイシン／アデノシン誘導体は、当業者に周知
の慣用子１１］６ζこ従ってつくることができる。2.3-Triasolo[4,5-cl]pyrimidine-3
-yl)-2-(fluoromethylene)cyclopentanol (Z) or (E)-3-(5-deoxy-5-fluoro-β-D-erythroben)・-4-enofuranosyl)
-311-1,2,3-triazor7[4,5-tl]
Pyrimidine-5,7-cyamine (Z) or (E)-I
'Dimethyl-4°5+-Sitehythro5'-deoxy-5-fluoroatenosine x 1 and X2 are both halogens in formula (1) '7
Listeromycin/adenosine derivatives can be made according to conventional procedures well known to those skilled in the art.
−船釣合成手順を反応経路Ｂに述へる。- The boat fishing synthesis procedure is described in Reaction Route B.
又Ｔとｇｉ！Ｌ−旦
θＢ
段階ａて、適当なアミノ基とヒ）・ロキソ基か反応経路
４へて述へたものと同様な方法て刊鎖されているカルホ
ン酸誘導体＜１１）は、酸塩（ヒ物（１２）に転化され
る。この反応に好ましい試薬はｓｏｃ＋２である。カル
ボン酸誘導体（１１）は、ハーモン（Ｉｔ ａ ｒ ｍ
Ｏｎ）ら［（ｌｈｅｍ、 ｌｎｄ、（１，（＋ｎ「
１ｏｎ） １１４１（１９６９年）コの方法に従って、
対応するアルコールの酸化によ−〕でつくることができ
る。T and gi again! In step a, a carbonic acid derivative <11), which is linked with a suitable amino group and a The preferred reagent for this reaction is soc+2.The carboxylic acid derivative (11) is converted to compound (12) by harmon (Ita r m
On) et al [(lhem, lnd, (1, (+n"
1on) 1141 (1969) according to the method of
It can be prepared by oxidation of the corresponding alcohol.
欧に酸塩（ヒ物誘導体（１２）はトリハロ誘導体（１３
）に転化される。１り１１えは、トリフルオロ誘導体を
得るには、１，１．２−１−リクロローＬ２，２−１．
リフルオロエタン中て（１２） １．：三フッ化フェニ
ル硫黄と反応させる。トリクロロ誘導体（１３）をｍる
には、（１２）を万塩化填叉はこの技術で周知の他の試
薬と反応ざぜることかてきる。In Europe, acid salts (human derivatives (12) and trihalo derivatives (13)
) is converted into In order to obtain the trifluoro derivative, 1,1.2-1-lichloroL2,2-1.
In refluoroethane (12) 1. :React with phenyl sulfur trifluoride. The trichloro derivative (13) can be prepared by reacting (12) with a chloride filler or other reagents well known in the art.
段階Ｃで、Ｉ−リハライト（すなわち’（Ｘ）＋８１）
３Ｃ”誘導体（＋ ＋（）は、反応経路、Ｉ＼（段階ｃ
ｌ ）て述へたものと同様な反応で５’ 、５’−ジハ
ロ−４Ｚ５１−不飽和誘導体（１４）へ転化される。段
階Ｃ（こ好ましい試薬はシメチルスルボキシド中のカリ
ウム第三フトキシ１ζである。At stage C, I-Rehalite (i.e. '(X)+81)
3C” derivative (+ +() is the reaction pathway, I\(step c
l) It is converted to the 5',5'-dihalo-4Z51-unsaturated derivative (14) in a reaction similar to that described above. Step C (The preferred reagent is potassium tertiary phthoxylζ in dimethylsulfoxide.
次にアミノ及びヒドロキシ封鎖基は、反応経路Ａ（段階
ｅ、ｆ及びｇ）て述へたものと同様な方法で除去できる
。The amino and hydroxy blocking groups can then be removed in a manner similar to that described in Scheme A (Steps e, f and g).
反応経路Ｂ（こ略述された一般的合成手順に使用される
出発（Ａ科は、当業者に容易に人手できる。Reaction Scheme B (the starting points used in the general synthetic procedure outlined here) are readily available to those skilled in the art.
例えは、式（１）の種々の化合物類の出発材＋４を第２
表に挙けた。For example, the starting material +4 of various compounds of formula (1) is
listed in the table.
Ｏ１ｍ Ｏｌｌ Ｃｌｌ Ｎ Ｃｌｌ
Ｉｔ ＮＨ２Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ。O1m Oll Cll N Cll
It NH2J, Med, Chem.
吐、 ６２６（１９８２）
びにこの技術で周りＨの他の慣用方法を用いて、追加の
出発＋オ科をつくることかできる。626 (1982) and other conventional methods of circumference H can be used with this technique to create additional starting + o families.
欧の実施例は、反応経路Ｂて記述された典型的な合成を
表わしている。この実施例は例示的なものと理解される
へきてあって、いかなる形においても本発明の範囲を限
定する意図はない。The European example represents a typical synthesis described in Scheme B. This example is to be understood as illustrative and is not intended to limit the scope of the invention in any way.
実施例２ ４’、５’−ジデヒドロ−５′−デオキシ−
５’ ＋ ５’ −ジフルオロアデノシン
段階ａ及びｌ：＋ ： ２ ’ 、 ３ ’ −０−イ
ソプロピリデン−５′−デオキシ−５＋ 、 ５１ 、
５１− トリフルオロアデノシン１＋１＋２トリクロロ
−１，２，２−）リフルオロエタン３０’ｕｔｌ中で、
三ツ・フ化フェニル硫黄３．３２ ｇ（０，０２モル）
［シエバーＦ’ （Ｓ ｈ ｅｐ ｐ ａ ｒ ｄ ）
、）Ａｃｓ Ｈ巻３０５８頁（１９６２年）の記述のと
おりに調製］を、γ、３’−０−イソプロビリテンアテ
ノシンー５″−カルボン酸の酸塩化物３．２５ ｇ（０
，０１モル）［「核酸の化学Ｊ（Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃ
１ｄＣｈ ｅ ｍ ｉ ｓ ｔ ｊ・ｙ）タウンセント
及びティブソン編、ジョン・ウィリー、１９７８年、７
０１頁の記載のとおりに調製］と一緒にし、＋２０’Ｃ
て一夜加だ１する。クロロボルムを加え、混合物を氷水
中に注ぐ。混合物を重炭酸すトリウム水溶液で抽出する
。−有機層を蒸発させると、粗生成物を生し、フラッシ
ュシリカゲル上で酢酸エチル／メタノールによってクロ
マトグラフィ処理すると、表題化合物を生ずる。Example 2 4',5'-didehydro-5'-deoxy-
5' + 5'-difluoroadenosine steps a and l:+: 2', 3'-0-isopropylidene-5'-deoxy-5+, 51,
51- Trifluoroadenosine 1+1+2 trichloro-1,2,2-)lifluoroethane in 30'utl.
Phenyl sulfur trifluoride 3.32 g (0.02 mol)
[Shiever F' (S hep par d)
, ) prepared as described in Acs H, p. 3058 (1962)] was prepared as described in 3.25 g (0
, 01 mol) ["Nucleic Acids Chemistry J"
1dCh em i s t j・y) Townsend and Tibson, eds., John Wiley, 1978, 7.
Prepared as described on page 01] and heated at +20'C.
I'm going to spend the night at night. Add chloroborum and pour the mixture into ice water. The mixture is extracted with aqueous thorium bicarbonate solution. - Evaporation of the organic layer yields the crude product, which is chromatographed on flash silica gel with ethyl acetate/methanol to yield the title compound.
段階ｃ’： ４’、５’〜ジデヒドロ−２’、３’−０
−イソプロピリデン−５′−デオキシ−５＋、５＋−ジ
フルオロアデノシン
２’、３’−０−イソプロピリデン−５′−デオキシ−
５′、５′。Step c': 4', 5' to didehydro-2', 3'-0
-isopropylidene-5'-deoxy-5+,5+-difluoroadenosine 2',3'-0-isopropylidene-5'-deoxy-
5', 5'.
５′−トリフルオロアデノシン ３００ ｍ ｇ （０
、９ミリモル）とカリウム第三ブトキシＩ” ４１０
ｍｇ（４当ｆｉ）にジメチルスルホキシ）：’２ｍｌを
加え、混合物を窒素下（こかきまぜる。水で停止させ、
酢酸エチルで抽出すると粗生成物を生ずる。粗生成物を
シリカゲル」二で酢酸エチルによってクロマトグラフィ
処理すると、表題化合物を生ずる。5'-trifluoroadenosine 300 mg (0
, 9 mmol) and potassium tert-butoxy I” 410
Add 2 ml of dimethyl sulfoxy to 4 mg (4 equivalents), stir the mixture under nitrogen, and quench with water.
Extraction with ethyl acetate yields the crude product. Chromatography of the crude product with ethyl acetate on silica gel yields the title compound.
脱封鎖： ４’、５’−ジデヒドロ−５′−デオキシ−
５１’＋ ５１−ジフルオロアデノシン
４′、５′−ジデヒドロ−２’、３’−０−イソプロピ
リデン−５′−デオキシ−５’、５’−ジフルオ０’
７デ／ シン１００ ｍｇをトリフルオロ酢酸／水（４
：Ｉ）２ ｍｌで１時間処理し、溶媒な原発させろ。シ
リカッ１ル＋て丙１酸」−、チル／メタノールでクロマ
トクラフィ処理すると、表題１ヒ合物６０ ｍ ｇを生
ずる。Deblocking: 4',5'-didehydro-5'-deoxy-
51'+ 51-difluoroadenosine 4', 5'-didehydro-2', 3'-0-isopropylidene-5'-deoxy-5', 5'-difluoro0'
7 de/syn 100 mg trifluoroacetic acid/water (4
:I) Treat with 2 ml for 1 hour and remove the solvent. Chromatography with silica and methanol yields 60 mg of the title compound.
以下の特定的な化合物頌は、実施例２て上述されたもの
と同はな手順によってつくることができる。The following specific compounds can be made by the same procedure as described above in Example 2.
：３− （５−デオキシ−５，５−シフル第１′Ｊ−β
−［）−エリスロ−ペント−４−エノフラノシル）−５
−フルオロ−３Ｎ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−
ｄｌピリミジン−７−アミン４’、５’−シテＬトｒ７
−５’−テオギシ−２，５’ 、５’−１−リフルオｊ
：ｌ ７ ：Ｔ−ノシン
９−（５−デオキシ−５，５−シフルオｍｌ−７３−［
１−スレオ−ベント−・１−コニノフラノンル）−９Ｈ
−ブリン−〔ｉ−アミン９−（５−デオキシ−５，５−
ジフルオロ−β−Ｄ−スレオ−ベンｊ・−４−エノフラ
ノシル） −９Ｈ−ブリン−〔；−アミン［ＩＬ（Ｉｔ
〆、２α、３β）］−３−（４−アミノ−１］（−イミ
ジン［・り、５−ｃｌピリジン−１−イル）−５−（ジ
フルオロメチレン）−Ｌ２−シダ０ベンタンンオール
１−〈５−デオキシ−５，５−ジフルオローβゼ］−エ
リスロ−ペント−・ｑ−１ノフラノシル） −１１１−
イミダゾ［４，５−ｃｌビリジシー・ｑ−アミン
３−（５−デオキシ−５，５−ジフルオロ−β−Ｄ−、
ｒ−リスローペント−４−エノフラノシル） −３１＋
−イミダゾ［４、５−ｈ ］ピリジン−７−アミン
り −（５−デオキシ−５，５−ジフルオロ−β−［）
−コニリス【７−ベント−４−エノフラノシル）−ワ［
［−プリン：３− （５−デオキシ−５，５−ジフルオ
ロ−β−Ｄ−エリスローベント−４−エノフラノシル）
−１ｈ＋−ピリソロ［１１、３−＋：ｌ ］ピリミジ
ン−７−アミン
２−クロロ−４’、５’−シテヒト［７−５’−う−オ
ギシ−５′。:3-(5-deoxy-5,5-cyfur 1'J-β
-[)-erythro-pent-4-enofuranosyl)-5
-Fluoro-3N-1,2,3-triazolo[4,5-
dlpyrimidine-7-amine4',5'-cyteLtr7
-5'-teogysii-2,5', 5'-1-refluorj
:l 7 :T-nosyne9-(5-deoxy-5,5-cyfluoroml-73-[
1-threobent-1-coninofuranone-9H
-Brine-[i-amine 9-(5-deoxy-5,5-
difluoro-β-D-threo-benj-4-enofuranosyl)-9H-bulin-[;-amine[IL(It
〆, 2α, 3β)]-3-(4-amino-1](-imidine[・ri, 5-clpyridin-1-yl)-5-(difluoromethylene)-L2-bentanol 1- <5-deoxy-5,5-difluoro βase]-erythro-pent-q-1 nofuranosyl) -111-
imidazo[4,5-cl viridis q-amine 3-(5-deoxy-5,5-difluoro-β-D-,
r-lithropent-4-enofuranosyl) -31+
-imidazo[4,5-h]pyridine-7-amine-(5-deoxy-5,5-difluoro-β-[)
-conilis[7-bento-4-enofuranosyl)-wa[
[-purine: 3- (5-deoxy-5,5-difluoro-β-D-erythrobento-4-enofuranosyl)
-1h+-pyrisolo[11,3-+:l]pyrimidine-7-amine 2-chloro-4',5'-sitecht[7-5'-u-ogycy-5'.
５′−シフルオロアテノシン
［Ｉ Ｒ−（Ｉα、２α、３β）］−３−（６−アミノ
−！〕１１−プリンー１〕−イル）−５−（シフルオｌ
コメチレン）−１，２−シクロペンタンジオール
４’ 、５’−シテヒトロー２’、５’−ジテオキシ−
５１、５＋−ジフルオロアデノシン
２−アミノ−、ｉ ｌ 、 ５１−シテヒトロー５′−
デオギシ−５′。5'-Cyfluoroatenosine [IR-(Iα, 2α, 3β)]-3-(6-amino-!]11-purin-1]-yl)-5-(cyfluoro
comeethylene)-1,2-cyclopentanediol 4', 5'-sitehtrow 2', 5'-diteoxy-
51,5+-difluoroadenosine 2-amino-, i l , 51-sitehtrow 5'-
Deogyshi-5'.
５′−シフルオロアテノシン
［：］Ｒ−（ｌ ｃ〆、２α、３β）−３−（２＋６−
シアミツーＣ珪−プリンー９−イル）−５−（ジフルオ
ロメチｌノン）−１，２−シクロペンタンジオール
［：１Ｓ−（ｌα、２Ｅ、Ｉｔβ）’］−４−（６−ア
ミノ−９［（−プリン−９−イル）−５−（シフルオＩ
コメチレン）−シクロペンタノール
［１Ｒ−（ｌα、２β、：３β）］−３−（６−アミノ
−！〕１１−プリンー〇−イル）−５−（ジフルオロメ
チレン）−１，２−シクロペンタンジオール
［１Ｒ−（ｌα、２α、３β）］−３−（７−アミノ−
３Ｎ−１，２，３−トリアソロ［４，５−ｄ］ピリミジ
ン−３−イル）−５−（ジフルオロメチレン）−１，２
−シクロペンタンジオール［ｌ５−（Ｉα１４β）］−
ト（７−アミノ−３］１刊、２．：３−トリアゾロ［４
，５−＋］］ピリミジンー３−イルー２−（ジフルオロ
メチレン）−シクロペンタノール
［］Ｒ（１α、２β１，３β）−３−（５，７−ジアミ
ツー３１＋−１，２，：３−トリアソロ［４，５−ｒｌ
コビリミシン−３−イル）−５−（ジフルオロメチレン
）−１，２−シクロペンタンジオール［１Ｒ−ぐ１α、
２α、３β）］−３−（５，７−ジアミツー３１１−１
．２．３−トリアソロ［４，５−〔ｌコビリミシン−；
３−イル）−５−（フルオロメチレン）川、２−シクロ
ペンタンジオール［１Ｒ−（ｌα、２Ｃ〆、：３β）−
３−（７−アミノ−；３１１−イミジン［４，５−ｂｌ
ピリジン−３−イル）−５−（フルオロメチレン−１，
２−シクロペンタンジオール
［：ＩＳ−、（Ｉα、４β）］−４−（５，７−ジアミ
ツー３１１−１．２．３−トリアゾＩコ［４，５−（１
１ピリミジン−３−イル）−２−（フルオロメチレン）
−シクロペンタノール
３−（５−デオキシ−５−フルオ■コーβ−Ｄ−エリス
「Ｊ−ベント−４−エノフラノシル）−３１１−１，２
，３−トリアソロ［，１゜５−ｄ］ピリミジン−５，７
−シアミンＮ６−メチル−４’、５’−ジデヒｌ”ｒｌ
−５’−デオキシ−５″〜フルオロアデノシン
×１と×２の一方又は双方かハロリ゛ンの場合の式（１
）のアデノシン誘導体類をつくるもう一つの手順か、反
応経路Ｃに説明されている。この方法は、アテノシル塩
基とリボシル部分を別個につくり、画部分の縮合を行な
うものである。5'-cyfluoroatenosine[:]R-(l c〆, 2α, 3β)-3-(2+6-
cyami2C silicon-purin-9-yl)-5-(difluoromethylnon)-1,2-cyclopentanediol [:1S-(lα, 2E, Itβ)']-4-(6-amino-9[( -purin-9-yl)-5-(cyfluor I
comeethylene)-cyclopentanol [1R-(lα, 2β, :3β)]-3-(6-amino-!]11-purin-〇-yl)-5-(difluoromethylene)-1,2-cyclopentanediol [1R-(lα, 2α, 3β)]-3-(7-amino-
3N-1,2,3-triasolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-5-(difluoromethylene)-1,2
-Cyclopentanediol [l5-(Iα14β)]-
To(7-amino-3) 1st edition, 2.:3-triazolo[4
,5-+]]pyrimidin-3-yl-2-(difluoromethylene)-cyclopentanol[]R(1α,2β1,3β)-3-(5,7-diami231+-1,2,:3-triasolo[ 4,5-rl
cobirimicin-3-yl)-5-(difluoromethylene)-1,2-cyclopentanediol [1R-g1α,
2α, 3β)]-3-(5,7-diamitwo 311-1
．． 2.3-triasolo[4,5-[l cobilimicin-;
3-yl)-5-(fluoromethylene), 2-cyclopentanediol [1R-(lα, 2C〆, :3β)-
3-(7-amino-;311-imidine[4,5-bl
pyridin-3-yl)-5-(fluoromethylene-1,
2-Cyclopentanediol [:IS-, (Iα, 4β)]-4-(5,7-diami2-311-1.2.3-triazo Ico[4,5-(1
1pyrimidin-3-yl)-2-(fluoromethylene)
-Cyclopentanol 3-(5-deoxy-5-fluoro-co-β-D-eris "J-bento-4-enofuranosyl)-311-1,2
,3-triasolo[,1゜5-d]pyrimidine-5,7
-cyamine N6-methyl-4',5'-didehyl"rl
Formula (1
) is described in Scheme C. In this method, an atenosyl base and a ribosyl moiety are created separately, and the fractional moieties are condensed.
−４６＝
久居コＭ ”１８ Ｃ
シ又はトリーハロ置換リボシル誘導体類（１５）は、当
業者に周知の認められた標準的手法及び手順に従ってつ
くられる。例えは、これらの化合物は、メチル−５−デ
オキシ−５，５−シフルオｒｌ 、２．３−イソプロピ
リデンリボースの調製についてシャーマ（Ｓ ｈａｒｍ
ａ）ら［Ｔｅｔ、１−ｃｄ、ｔ、 １９７７年、３４３
３頁］が記述しているものと同様な方法でつくられる。-46 = Hisai Ko M ``18C The cy- or trihalo-substituted ribosyl derivatives (15) are made according to accepted standard techniques and procedures well known to those skilled in the art. Sharma for the preparation of deoxy-5,5-cyfluoro,2,3-isopropylidene ribose.
a) et al. [Tet, 1-cd, t, 1977, 343
Page 3] in a similar manner to that described.
これらの誘導体（１５）は、段階ａて、酢酸のような酸
を使用して加水分解される。加水分解された誘導体類（
ＩＧ）は、続いて段階すて、ピリジン中の・無水酢酸と
の反応によって対応する酢酸エステル（１７）に転化さ
れる。These derivatives (15) are hydrolyzed in step a using an acid such as acetic acid. Hydrolyzed derivatives (
IG) is subsequently converted to the corresponding acetate ester (17) by reaction with acetic anhydride in pyridine in a further step.
アデニン誘導体（１８）をつくる手順も、当業者に周知
の認められた標準的手法及び手順によるものである。The procedure for making the adenine derivative (18) is also according to accepted standard techniques and procedures well known to those skilled in the art.
酢酸エステル（１７）は融合反応を通して、又はビスー
トリメチルシリルアセトアミトと、トリメチルシリルト
リフルオロメタンスルホネートなルイス酸の存在下にお
ける縮合反応を通して、適当なアデニン誘導体（１８）
と縮合させることがてきる。The acetate ester (17) can be converted to the appropriate adenine derivative (18) through a fusion reaction or through a condensation reaction with bis-trimethylsilylacetamide in the presence of a Lewis acid such as trimethylsilyltrifluoromethanesulfonate.
It can be condensed with
縮合生成物（１９）は加水分解によって脱封鎖され、次
に反応経路Ａ（段階ａ）て述へたとおりに適当に封鎖さ
れ、更に反応経路Ａ（段階ｒｌ−ｇ）の記述のとおりに
反応させると式（１）化合物類を生ずる。The condensation product (19) is deblocked by hydrolysis, then appropriately capped as described in Scheme A (Step a), and further reacted as described in Scheme A (Steps rl-g). This produces compounds of formula (1).
反応経路Ｃに略述された一般的合成手順に用いられる出
発材料は、当業者に容易に人手できる。The starting materials used in the general synthetic procedure outlined in Scheme C are readily available to those skilled in the art.
例えは、式（１）の種々の化合物の出発材料を第３表に
挙ける。For example, starting materials for various compounds of formula (1) are listed in Table 3.
Ｏ Ｈ ＣｌｌＩ’Ｃ）ｌ ’Ｎ Ｎ ’Ｈ
ＮＨ２アデニン止ユＨ−ｌヒ担ＩＮ−ユニ」−二鳴
しＬ［μｍ ７ ７ − Ｘｉ第，３表に述へたものと
類似の方法、並びにこの技術で周知の認められた他の慣
用方法を用いて、追加の出発材料をつくることができる
。O H CllI'C)l 'N N'H
NH2 Adenine Stopping H-l HIN-Uni''-Two Ringing L[μm 7 7-Xi Methods similar to those described in Table 3, as well as other accepted conventions well known in the art. Additional starting materials can be made using the method.
次の実施例は、反応経路Ｃに記述された典型的な合成を
表わしている。この実施例は例示的なものと理解される
へきてあって、いかなる形においても本発明の範囲を限
定する意図はない。The following example represents a typical synthesis described in Scheme C. This example is to be understood as illustrative and is not intended to limit the scope of the invention in any way.
実施例３Ｎ６，Ｎ６−ピスヘンソイルー５′−デオキシ
−５′，５′−ジフルオロ−２’ 、３’−０−イソプ
ロピリデンアデノシン
段階ａ及び１）；５−デオキシ−５，５−ジフルオロリ
ボース及び５−デオキシ−５，５−ジフルオロ−１。Example 3 N6,N6-pischensoyl-5'-deoxy-5',5'-difluoro-2',3'-0-isopropylideneadenosine Steps a and 1); 5-deoxy-5,5-difluororibose and 5- Deoxy-5,5-difluoro-1.
２、３− ）クー０−アセチルリボースメチル−５−デ
オキシ−５，５−ジフルオロ−２，３−イソプロピリデ
ンリボース（シャーマら、Ｔｅｔ．Ｌｅ４．ｆ．、１９
７７年、３４３３−３４３６頁の記述のとおりに調製し
たもの） １．１２ ｇ＜５ミリモル）を８０χ酢酸５
ｍｌに溶解し、８０℃で４時間加熱し、続いて室温で
一夜かきまぜた。溶媒を蒸発させ、トルエンを加え、再
び蒸発させると、５−デオキシ−５，５−ジフルオロリ
ボースを生ずる。残留物に無水酢酸２．５５ ｍｌ（２
ミリモル）とピリジン１０ ｍｌを加え、混合物を一夜
一かきまぜる。ン■合物を水で仕十の、フつコシコシリ
カゲル（シクロヘキサン／シクロＬ１ヌタン）でのタロ
マトクラフィにかりると、５−デオキシ−５，５−シフ
ルオＩコー１．２．３− トリー０−アセチルリボース
を生ずる。2,3-) Ku0-acetylribose methyl-5-deoxy-5,5-difluoro-2,3-isopropylidene ribose (Sharma et al., Tet. Le4.f., 19
77, pp. 3433-3436) 1.12 g<5 mmol) was dissolved in 80
ml and heated at 80° C. for 4 hours, followed by stirring at room temperature overnight. Evaporation of the solvent, addition of toluene and evaporation again yields 5-deoxy-5,5-difluororibose. Add 2.55 ml (2.5 ml) of acetic anhydride to the residue.
mmol) and 10 ml of pyridine are added and the mixture is stirred overnight. 5-deoxy-5,5-cyfluoroI-co-1.2.3-tri-0-acetyl was obtained by diluting the compound with water and using silica gel (cyclohexane/cycloL1) to produce 5-deoxy-5,5-cyfluoro-1.2.3-tri-0-acetyl. Produces ribose.
段階（Ｎ”−Ｊ＼シンイルー５＋−子オキシ−５１、５
１−シフルオｒ７−２’、３’−０−アセチルアテノシ
ンアセト二トリル３０ｍ１中のＮ−）＼ンゾイルアテニ
ン１．０６ ｇ（４，４ミリモル）にヒス−トリメチル
シリルアセトアミド
物を還流下に０．５時間加熱する。混合物を冷却し、５
−デオキシ−５，５−ジフルオロ−１．２．：’１ー１
ーリー０ーアセチルリホース１．００ ３（３．４ミリ
モル）を加え、続いてトリメチルシリルトリフルオロノ
タンスルボネート１．５ｊｕｌを加える。？昆合物を５
時間還流させ、冷却し、飽和重炭酸すトリウム溶液へ注
く。生成物をり■フロポルノ、に抽出し、乾燥、苦発さ
せると、ｍ生成物を生ずる。フラッシュシリカゲルてり
［コマトクラフィ処理すると表題１１合物を生ずる。Stage (N”-J\shinyiru 5+-child oxy-51, 5
1-Cifluoro r7-2',3'-0-acetylacenosine To 1.06 g (4.4 mmol) of N-)\nzoylatenine in 30 ml of acetonitrile was added 0.5 g of his-trimethylsilylacetamide under reflux. Heat for an hour. Cool the mixture and
-deoxy-5,5-difluoro-1.2. :'1-1
1.00 3 (3.4 mmol) of -ly0-acetyl refose is added, followed by 1.5 jul of trimethylsilyltrifluoronotane sulfonate. ? 5 pieces of kelp
Reflux for an hour, cool, and pour into saturated sodium bicarbonate solution. The product is extracted with fluoropolone, dried and scorched to give the m product. Flash silica gel [compound treatment yields compound 11].
ＩＱ 」）ｉ 鎖： ５’−デオキシ−５′，５”−シ
フルオロアテノシン
カリウス管内の１タノール２０１１１１中のｉｌｌチ−
ノシンツィルー５′ーチオキシ−５’＋５’−ジフルオ
ロ−２’，：３’−ｔ’ｌ−７セチルアデノシン７００
ｍｇ（１．５ミリモル〉に、水冷しなから気体アンモ
ニアを加える。管を密閉し、−夜装置する。管を開き、
溶媒を蒸発ざぜる。生成物をフラッシュシリカ））ルて
のクロマトタラフィ（酢酸エチル／メタノール）にか（
′ｌると表題１ヒ合物を生ずる。IQ'')i chain: 5'-deoxy-5',5''-cyfluoroatenosincarius 1 ill chain in ethanol 201111
Noshinziru 5'-thioxy-5'+5'-difluoro-2',:3'-t'l-7 cetyl adenosine 700
mg (1.5 mmol), add gaseous ammonia while cooling with water. Seal the tube and set up overnight. Open the tube and
Evaporate the solvent. The product was chromatographed (ethyl acetate/methanol) on flash silica (
'l yields the compound of title 1.
１４鎖°５′−デオキシ−５ １ 、 ５ １−シフル
第１コー２’，３’ーＱーイソプロピリデンアデノシン
［〕−トルエンスルボン酸−水塩２１５ ｕｔｇ（１．
１−ミリモル）を含有するアセトン３ｍｌ中の５′−デ
オキシ−５′。14 chains °5'-deoxy-51,51-cyfur 1st co2',3'-Q-isopropylideneadenosine []-toluenesulfonic acid hydrate 215 utg (1.
1-mmol) of 5'-deoxy-5' in 3 ml of acetone.
５′−シフルオロアテノシン：３００ ｊＢ（１ミリモ
ル）に、かきまぜなからオルト蟻酸エチル屹（ｉ５ｍｌ
（４ミリモル）を加える。）昆合物を２時間かき二１：
ぜ、希水酸化アンモニウムで中和する。混合物を水と９
１フロポルムの間で分配し、クロ１′Ｊボルムを蒸発ざ
Ｕる。5'-Cycloatenosine: 300 jB (1 mmol) was mixed with ethyl orthoformate (5 ml).
(4 mmol) is added. ) Cook the kelp for 2 hours 21:
Now, neutralize with dilute ammonium hydroxide. Mixture with water 9
Partition between 1 floporum and evaporate 1'J volum.
生成物をフラッジコシリカケル（酢酸エチル／メタノー
ル）てり［′Ｊ７トクラフ？処理すると表題生成物を生
ずる。The product was purified by fluorosilica gel (ethyl acetate/methanol) ['J7 Toclaf? Processing yields the title product.
１−・」鎖：Ｎ６，Ｎ６−ヒスｌ＼ンソイル−５′−デ
オキシ−Ｆｉ’，５’−シフル：Ａ− ｒｌ−２’．３
’−０−イソブロピリデンアテノシン
ピリシン１ｍｌ中の５′−デオキシ−５’ 、５’−ジ
フルオロ−γ，３’ー０ーイソブｒ″：Ｊビリデンアテ
ノシン１６０ｍｇむこ塩化ヘンソイル０１７…１を加え
、混合物を一夜かさＪ゛ぜる。混合物を水とクロロホル
ムとの間で分配する。クロロボルムを蒸発させ、フラッ
ジコシリカゲルで残留物をクロマトクラフイ処理すると
、表題化合物を生ずる。1-.'' chain: N6,N6-hisl\insoyl-5'-deoxy-Fi',5'-cyfur: A-rl-2'. 3
'-0-Isobropylideneatenosine 5'-deoxy-5',5'-difluoro-γ,3'-0-isobro-r'' in 1 ml of pyridine: Add Jylideneatenosine 160 mg Muko Hensoil Chloride 017...1 The mixture is allowed to stand overnight. The mixture is partitioned between water and chloroform. The chloroborm is evaporated and the residue is chromatographed on Frazico silica gel to yield the title compound.
表題１ヒ合物を更に仕上けると、反応経路Ａで記述され
た式（９）及び（１０）の化合物類を生ずる。Further work-up of the title compound I yields compounds of formula (9) and (10) described in Scheme A.
実施例３に述へたものと同様な手１１［によって、以下
の特定的な１に合物類をつくることができる。By the same procedure 11 as described in Example 3, the following specific compound 1 can be created.
（Ｚ）又は（Ｅ）’ー４’，５’ーシテヒｌーＩコー５
′−デオキシ−２。(Z) or (E)'-4',5'-Sitehi l-Iko5
'-Deoxy-2.
５′−シフル第１コアーテノシン
ぐＺ）叉（よ（［）川−（５−デオキシ−５−フルオロ
ーβ−ＤーエリスＩコーペノト一．’ｌ − １１：ノ
フラノシル） − １ Ｉｔ−イミタソ［４．５−（：
］］ピリジンー４ーアミンＺ）又は（Ｅ）−３−（５−
ｒオキシ−５−フルオロ−β−Ｄ−エリスロ−ペント−
４−エノフラノシルー：３（（−イミグゾ［４ 、 ５
− １］コピリシン−７−アミン（Ｚ）又は（Ｅ）−
９−（５−デオキシ−５−フルオロ−βーＤーエリスロ
ーペンＩ・−４−エノフラノシル−１〕）１−プリン（
Ｚ）又は（Ｅ）−２−りＩコロ−４’，５’−シテヒト
１コー５″ーデオキシ−５′−フルオロアテノシン
（Ｚ）又は（Ｅ）−２−アミノ−４’，５’−シテヒト
１コー５′ーデオキシ−５′−フルオＩコアテノシン
（Ｚ）又は（ １’： ） − １１ ’ーメヂルー４
Ｚ５１−シテヒＩｃ＋−５’−テオギシ−５′−フル
オロアテノシン
別の態様で、本発明は必要か患者のＡ （Ｉ Ｏ Ｍ
ｅ＋依存性メチル基転移活性を抑制する方法を提供して
おり、この方法は治療的に有効な抑制量の式（１）化合
物を投与することからなる。用語「治療的（こ有効な抑
制量」とは、１回又は複数回の投与て、Ａｄ。5'-Syfur 1st corenosine Z)(Yo([)kawa-(5-deoxy-5-fluoroβ-D-Elis I copenoto-1.'l-11: nofuranosyl)-1 It-imitaso[4.5 -(:
]]Pyridine-4-amine Z) or (E)-3-(5-
roxy-5-fluoro-β-D-erythro-pent-
4-Enofuranosyl: 3((-imigzo[4, 5
- 1] Copyricin-7-amine (Z) or (E) -
9-(5-deoxy-5-fluoro-β-D-erythropene I・-4-enofuranosyl-1]) 1-purine (
Z) or (E)-2-I colo-4',5'-sitecht1k5'-deoxy-5'-fluoroatenosine (Z) or (E)-2-amino-4',5'- Cytecht 1-5'-deoxy-5'-fluoro I co-atenosine (Z) or (1': )-11'-Mejiru 4
Z51-Sitehy Ic+-5'-Theogysi-5'-Fluoroatenosine In another aspect, the present invention provides a
A method of inhibiting e+-dependent transmethylation activity is provided, the method comprising administering a therapeutically effective inhibitory amount of a compound of formula (1). The term "therapeutically effective suppressive amount" refers to one or more administrations of Ad.
１１ｅ１依存性メチル基転移活性な明答するのに十分な
量のことである。This amount is sufficient to clearly demonstrate 11e1-dependent transmethylation activity.
木明♀■書て用いられる用３７ｉ ’患者」とは、特定
の病状に陥った哨乳類のような冶血動物のことである。37i 'Patient', as used in Mokume♀■, refers to a hematopoietic animal such as a sentinel mammal that has a specific medical condition.
犬、猫、ネスミ、ハツカネスミ、馬、牛、羊、及びヒト
かこの用語の意味の範囲に入る動物の例である。Dogs, cats, nestlings, jacks, horses, cows, sheep, and humans are examples of animals that fall within the meaning of this term.
式（１）化合物類は、Ａ ｄ ｏ Ｉｔ ｃ、ｙハイト
ロラーセの印書によってＡｄｏＭｅｔ依存性メチル基転
移への阻害効果を現わし、それによってＡｄｏＨｃｙの
組織水準の」二昇をもたらし、これか＾［１０Ｍ ｅ
を依存性メチル基転移のフィードバック明答をもたらず
ものと考えられる。しかし、本発明が最終的応用へのそ
の効果を説明するために、いかなる特定理論や提案の機
構にも限定されかいことは理解されよう。Compounds of formula (1) exhibit an inhibitory effect on AdoMet-dependent transmethylation by the signature of AdoIt c,y hytrolase, thereby leading to an increase in the tissue level of AdoHcy, and this [10M e
It is thought that the feedback of dependent methyl group transfer does not result in a clear answer. However, it will be understood that this invention is limited to any particular theory or proposed mechanism for explaining its effect on the ultimate application.
当業者に周知のように、ある新生物病の症状やウィルス
感染のような種々の病的状態は、過剰なＡｃｌｏＭｅｔ
依存性メチル基転移活性を特徴としている。As is well known to those skilled in the art, various pathological conditions, such as certain neoplastic disease symptoms and viral infections, can be caused by excess AcroMet.
It is characterized by dependent transmethylation activity.
本明細書で使用される「過剰な」という用語は、病状を
進行させるような活性水準を意味している。The term "excessive" as used herein refers to a level of activity that promotes disease progression.
より特定的には、本発明は過剰なＡｄｏＭｅｔ依存性メ
チル基転移活性を特徴とする新生物病にかかった患者の
処置法を提供しており、この方法は式（１）化合物の治
療的に有効な抗新生物量を投与することからなる。本明
細書で用いられる用語「新生物病の症状」とは、急速に
増殖する細胞生長又Ｃｊ所生物を特徴とする異常状態な
いし症状のことである。過剰なＡ〔ｌｏＭｅｔ依存性メ
チル基転移を特徴とし、これらに刻して式（１）化合物
での処置が特に有用であるような新生物病の症状は、急
性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性骨髄芽球
性白血病、及び慢性骨髄性白血病のような、しかしこれ
らに限定されない白血病；頚部がん、食道がん、胃がん
、小腸がん、結腸がん、及び肺がんのような、しかしこ
れらに限定されないがん；骨腫、１骨肉腫、脂肪腫、脂
肪肉腫、血管腫、及び血管肉腫のような、しかしこれら
に限定されない肉腫；メラニン欠乏性黒色腫とメラニン
性黒色腫を含めた黒色腫：及びがん肉腫、リンパ様組織
型、小胞性細網、細胞肉腫及びポジキン病のような、し
かしこれらに限定されない混合型を包含する。More particularly, the present invention provides a method for treating patients suffering from a neoplastic disease characterized by excessive AdoMet-dependent transmethylation activity, the method comprising the therapeutic use of a compound of formula (1). It consists of administering an effective antineoplastic dose. As used herein, the term "neoplastic disease condition" refers to an abnormal condition or symptom characterized by rapidly proliferating cell growth or CJ organisms. Neoplastic disease conditions characterized by excess A[loMet-dependent transmethylation and for which treatment with compounds of formula (1) is particularly useful include acute lymphocytic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, Leukemias such as, but not limited to, acute myeloblastic leukemia, and chronic myeloid leukemia; such as, but not limited to, cervical cancer, esophageal cancer, gastric cancer, small intestine cancer, colon cancer, and lung cancer. Cancers such as, but not limited to, osteomas, osteosarcomas, lipomas, liposarcoma, hemangiomas, and angiosarcomas; melanomas, including melanin-deficient melanoma and melanotic melanoma cancer: and mixed types, such as, but not limited to, carcinosarcoma, lymphoid histology, follicular reticulum, cellular sarcoma, and Posikin's disease.
式（１）化合物の治療的に有効な抗新生物量とは、患者
への１回又は複数回投与量の投与により、新生物の生長
を制御し、またこのような処置の不在下に予想される生
存率を越えて患者の生存率を持続させるのに有効である
ような量である。本明細書で使用される新生物の「生長
抑制」とは、その生長と転移を鈍化、中断、抑制又は停
止させることてあり、必ずしも新生物のまったくの排除
を意味していない。A therapeutically effective anti-neoplastic amount of a compound of formula (1) is one that, upon administration of one or more doses to a patient, controls the growth of neoplasms and that would be expected in the absence of such treatment. The amount is such that the amount is effective to sustain survival of the patient beyond the expected survival rate. As used herein, "growth inhibition" of a neoplasm refers to slowing, interrupting, inhibiting, or stopping its growth and metastasis, and does not necessarily mean eliminating the neoplasm altogether.
更に本発明は、過剰なＡ ｄ ｏ Ｍ ｅ ｔ、依存性
メチル基転移活性を特徴とするウィルス感染にかかった
患者を処置する方法を提供しており、この方法は式（１
，）化合物の治療的に有効な抗ウイルス量を投与するこ
とからなる。氷量４１書で用いられる用語「ウィルス感
染」は、ウィルスによる細胞の形質転換、ウィルス複製
及び増殖を特徴とする異常状態又は症状のことである。Further, the present invention provides a method for treating a patient suffering from a viral infection characterized by excessive A d o Met, dependent transmethylation activity, which method comprises
,) consisting of administering a therapeutically effective antiviral amount of the compound. The term "viral infection" as used in the book 41 refers to an abnormal condition or symptom characterized by viral transformation of cells, viral replication, and proliferation.
過剰なＡｄｏＭｅｔ依存性メチル基転移活性を特徴とし
、これに対して式（１）化合物での
処置が特に有用なウィルス感染は、ＩＩＴＬＶ−、Ｉ
、Ｈ孔＼ｒ−■、ヒト免疫不全ウィルス、ＨＴＬＶ−Ｉ
ＩＩ（エイズウィルス）等のような、しかしこれらに限
定されないしトロウィルス； Ａ、Ｂ、及びＣ型インフ
ルエンザ、おたふくかせ、はしか、ライノウィルス、テ
ング熱、瓜疹、狂犬病、Ａ型肝炎ウィルス、脳炎ウィル
ス等のような、しかしこれらに限定されないＲＮＡウィ
ルス；ヘルペス、ワクシニア、乳頭腫ウィルス（いぼ）
、Ｂ型肝炎ウィルス等のような、しかしこれらに限定さ
れないＤＮＡウィル１スを包含する。Viral infections characterized by excessive AdoMet-dependent transmethylation activity and for which treatment with compounds of formula (1) is particularly useful include IITLV-, I
, H hole\r-■, human immunodeficiency virus, HTLV-I
II (AIDS virus) and the like; influenza A, B, and C, mumps, measles, rhinovirus, proboscis fever, measles, rabies, hepatitis A virus, RNA viruses such as, but not limited to, encephalitis virus; herpes, vaccinia, papillomavirus (warts)
, hepatitis B virus, and the like.
式（１）化合物の治療的に有効な抗ウイルス量とは、ウ
ィルスを制御する。のに有効な量のことてあ局。このウ
ィルス制御とは、ウィルスによる細胞の形質転換とウィ
ルスの複製及び増殖を鈍化、中断、抑制又は停止させる
ことてあり、必ずしもウィルスの全体的排除を意味しな
い。A therapeutically effective antiviral amount of a compound of formula (1) is one that controls a virus. An effective amount of information. This virus control refers to slowing, interrupting, suppressing, or stopping the transformation of cells by the virus and the replication and proliferation of the virus, and does not necessarily mean the total elimination of the virus.
治療的に有効な投与量は、当業者として面倒をみている
診断医により、慣用技術を用いて、また同様な状況下で
得られる結果を観察することにより容易に決定できる。Therapeutically effective doses can be readily determined by the attending diagnostician of ordinary skill in the art using conventional techniques and by observation of results obtained under similar circumstances.
治療的に有効な投与量を決定する上で、哺乳類の種類、
その体格、年齢、及び全般的健康、関与している特定的
疾病、疾病の程度、関与、苛酷度、個々の患者の応答、
投与される特定化合物、投与方式、投与される製剤の生
物学的利用率特性、選択される適量範囲、同時使用の薬
剤、及び他の関連状況を包含するか、これらに限定され
かい幾つかの要因か、面例をみている診断図によって考
慮される。The type of mammal,
their size, age, and general health, the specific disease involved, the extent of the disease, involvement, severity, and response of the individual patient;
A number of factors include, but are not limited to, the particular compound administered, the mode of administration, the bioavailability characteristics of the formulation administered, the dosage range selected, the concomitant drugs, and other relevant circumstances. The factors are considered by the diagnostic chart looking at the case.
式（１）１ヒ合物の治療有効量は、１０当り体重ｌＶｚ
当たり約Ｑ 、 ］ Ｉ１１２．ｌＪいし約］ ００
ｍ’３ （ｍ ｚ ／ ｌ、８７日）の範囲也こあると
予想される。好よしい竜り、を約０，５ないし約］ Ｏ
ｍ ｚ ／ ｌ＜８７日の範囲と予想される。The therapeutically effective amount of the compound of formula (1) is 1 Vz of body weight per 10
Approximately Q per hit,] I112. Approximately 00
It is expected to be in the range of m'3 (m z / l, 87 days). A good dragon, about 0.5 to about] O
It is expected that m z /l<87 days.
追加の態様において、本発明は新生物病の症状又はウィ
ルス感染（こかかった患者の処置法に関するものであり
、この方法は、アテノシンデアミナーセ（７＼［）へ）
阻害剤の治療上有効か阻害量との連係療法ζこおいて、
０か旧じの場合の式（Ｉ）１ヒ合物の治療−１−有効な
抗新生物量又は抗ウィルス竜を投与することからなる。In an additional aspect, the invention relates to a method of treating a patient suffering from a neoplastic disease symptom or viral infection, the method comprising:
Considering the therapeutic effectiveness of the inhibitor and the combination therapy with the inhibitory dose,
Treatment of compounds of formula (I) in cases of 0 or 1-1 consists of administering an effective anti-neoplastic or anti-viral dose.
用語「連係療法」ル；［木質的に同時期にお（プるｉｔ
Ｄ Ａ阻害剤と（１）との同時投Ｊ５、叉は式（１）
化合物での処置の前後（こ＞ ［Ｉ Ａ ｊｆｌ害剤て
患者を処置することを意味している。Ａ ＤＡ ｊｆｆ
害剤の治療的に有効な阻害量は、患者の＼［）へを有意
義に阻害するのζこ有効ん昂、である。The term "association therapy";
Coadministration of DA inhibitor and (1) J5, or formula (1)
before and after treatment with a compound (this refers to treating a patient with a harmful agent)
A therapeutically effective inhibitory amount of a harmful agent is one that is effective at meaningfully inhibiting a patient's \[).
八ＤＡは０がＮ１（２の場合の式（１）（化合物を脱ア
ミノ化し、それにまりで活性１１合物を比Φ（的不活１
月な代謝物に分解ざぜる。０か旧１２の場合の式（１）
化合物とＡ Ｄ 、Ａ阻害剤とを連係療法で投与すると
きは、式（＋ ） １１：合物を単独投！ｊする時（こ
必要とする段）ｊｉＩｆ又は回数より少なくする。8 DA deaminates the compound of formula (1) (where 0 is N1 (2), and the active 11 compound is synthesized by ratio Φ (target inactive 1
It is broken down into metabolites. Formula (1) for 0 or old 12
When administering the compound, AD, and A inhibitor in combination therapy, the formula (+) 11: Administer the compound alone! When doing j (the required stage), make it less than jiIf or the number of times.
デオギシコホルマイシンを包含するか、これに限定され
ない種々の薬学的（こ受（〕入れられる無毒性１’Ｌ
Ｄ Ａ ＩＪｉ害剤を１吏用てきる。Ａ Ｄ Ａ阻害剤
の治療的ここ有効な抑制ｆｉ ｉ、！、約００５かいし
・約０．５ｉｎ２ハｚ／１］、及び好１ニジ＜は約０
、１ ｆ、／いし約０．３Ｂハ２／日の範囲（こあろう
。デオキシ二Ｊポルマイシンは、０がＮ ＩＩ、２の場
合の式（１）化合物との連係療法（Ｊ使用するのに好ま
しいへ〇へ旧）害剤である。Non-toxic 1'L containing various pharmaceutical agents including but not limited to deogysicoformycin.
I'll use one dose of D A IJi harmful agent. Therapeutic inhibition of ADA inhibitors! , about 005 Hz/about 0.5 in2 Hz/1], and about 0
, 1 f, / to about 0.3 B ha 2 / day. It is a harmful agent.
上記の病状にかかった患者の処置を行か−）（ご叱経口
又は非経口経路を含めて、化合物な何効竜で生物利用て
きるよう）υ゛江章形式文はｊノ゛式て式（１）化合物
を投！ｊてさる。例えは、式（１）化合物を経Ｌ１、皮
下、筋肉内、静脈内、経皮、鼻内、直腸等から投与でき
る。経口投与か一般的に好才しい。Treatment of patients suffering from the above-mentioned conditions -) (Includes the oral or parenteral route, so that the compound can be used biologically) (1) Throw the compound! j The monkey. For example, the compound of formula (1) can be administered orally, subcutaneously, intramuscularly, intravenously, transdermally, intranasally, rectally, etc. Oral administration is generally preferred.
製剤の当業者は選択される化合物の特定１１質、処置し
ようとする症状、病気の段階、その他関連状況に応して
適切な投与−形式と方式を容易に選択できる。Those skilled in the art of formulation can readily select the appropriate mode and mode of administration depending on the particular nature of the compound selected, the condition to be treated, the stage of the disease, and other relevant circumstances.
化合物を単独で、又は薬学的ここ受（）入れられる担体
又は賦形剤と絹み谷わぜた薬学組成物の形で１徒Ｊｊて
きる。ｊ［１体重る、Ｆ賦形剤の蚤と１４質は、選択さ
れる化合物の溶解度と１Ｌ学的性状、選択される投！−
ｉ−経路、及Ｕ標準的な薬学実施法によって決Ｊ−る。The compounds can be used alone or in the form of pharmaceutical compositions with pharmaceutically acceptable carriers or excipients. j [1 weight, F excipient flea and 14 quality are the solubility and 1L chemical properties of the selected compound, the selected dosage! −
i-route, and determined by standard pharmaceutical practice.
更ここ、０がＮ ＩＩ ：＝の場合の式（１）化合物を
Ａ ［） Ａ ｌｉｆ＋害剤と更にキ■み合わぜて上の
ように１９与できる。本発明化合物類はそれ自体有効で
あるか、安定性、結晶化の便宜、溶解度」−昇等の目的
から、薬学的ｔこ受（）入れられる酸付加塩の形に処方
し・て投与することがてざる。Furthermore, the compound of formula (1) where 0 is N II := can be further combined with A [ ) A lif + harmful agent to give 19 as above. The compounds of the present invention may be formulated and administered in the form of pharmaceutically acceptable acid addition salts for purposes such as efficacy, stability, crystallization convenience, solubility, etc. It's impossible.
もう一つの態様で、本発明は一つ］フ、上の薬学的に受
は入れられる担体又は賦形剤と混合、又は何、ｌ！、か
の形で関連つけた式（１）化合物の治療有効量を含む薬
学♀■成物を提供し・でいる。更に本発明は、一つ以」
二の薬学的に受は入れられる担体又は賦形剤と）捏合、
又は何らかの形て関連つりた、０かＮ１１２− ｒ冊
−
の場合の式（１）化合物の治療有効量とＡ Ｄ 、Ａ阻
害剤の治療的に有効かＡＩ）Ａ抑制量とを含む薬学ｉ１
１成物を１、〒供し、でいる。式（１）化合物に適用さ
れろ用語「治療」二何効量」とは適宜、抑制、抗新生物
、又は抗ウィルスでの有効量のことである。In another aspect, the present invention provides a combination of a pharmaceutically acceptable carrier or excipient with a pharmaceutically acceptable carrier or excipient; , a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula (1) associated therewith. Furthermore, the present invention provides one or more
(2) with a pharmaceutically acceptable carrier or excipient;
or in any way related, a pharmaceutical i1 comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula (1) and a therapeutically effective amount of an A D , A inhibitor, in the case of 0 or N112- r book -
1. Provide 1 product. The term "therapeutically effective amount" as applied to compounds of formula (1) refers to an inhibitory, antineoplastic, or antiviral effective amount, as appropriate.
薬学キ■成物は製薬技術で周知の方法でつくられる。担
体又は賦形剤は、活性成分のヒヒクル又Ｌｅｔ媒体とし
て役立つ固体、半固体、又は液体ＩＩ利でありうる。適
当な担体又は賦形剤（ｊこの技術て周知である。薬学組
成物は経口又は非経口用（こ適合され、錠剤、カプセル
、座薬、溶）θ、懸濁液等の形で患者に投与できる。Pharmaceutical compounds are prepared by methods well known in pharmaceutical technology. The carrier or excipient can be solid, semisolid, or liquid to serve as a vehicle or medium for the active ingredient. A suitable carrier or excipient (well known in the art) may be used to administer the pharmaceutical composition to the patient in the form of an oral or parenteral tablet, capsule, suppository, solution, suspension, etc. can.
本発明化合物類は、例えは不活性希釈剤又は食用に適し
た担体と共に、経口投りてきる。これらをセラチンカプ
セルに封入するか、錠剤へ圧縮できる。経口治療投与の
目的には、化合物をｌＩ（膨剤と共に混入し、錠剤、ｌ
−［：７−チ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、
シロップ剤、ウェハー、チューインカム等の形で使用で
きる。これらの製剤は活性成分である本発明化合物を少
なくとも・′Ｉγ含有すべきであるか、特定形式：こ応
し・て多様であり、単泣重星の４χないし□Ｉｆ′Ｊ７
０χの間か好都合である。キ■成物中（こ存在する化合
物量は、適量が得られる量である。本発明による好まし
い組成物及び製剤は、経口適量単位形式か本発明１１合
物５ 、０−３０Ｑｍｇを含有ずろように調製される。The compounds of the invention may be administered orally, for example with an inert diluent or an edible carrier. These can be enclosed in Seratin capsules or compressed into tablets. For the purpose of oral therapeutic administration, the compound may be mixed with lI (with leavening agents, tablets, lI).
-[:7-drugs, capsules, elixirs, suspensions,
It can be used in the form of syrup, wafers, chewing cams, etc. These preparations should contain the active ingredient, the compound of the invention, at least in the specific form: 4χ to □If'J7.
It is convenient that it is between 0χ. The amount of compound present in the composition is such that a suitable amount will be obtained.Preferred compositions and preparations according to the invention are in oral dosage unit form or in tablet form containing 0-30 Qmg of Compound 11 of the invention. It is prepared in
錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチ剤等は、以下の助剤
の−・つ以上をも含有でさる。、微結晶セルロース、ト
ラカカントコム、又はセラチンのような結合剤：澱粉や
乳糖のような賦形剤：アルキン酸、ブリモケル、コーン
スターチ等のような崩壊剤；ステアリン酸マク；−シウ
ムやステロテックスのような潤泪剤、コロイド状二酸（
Ｌ珪素のようなりライダント；及びα丁糖や１ｆツカリ
ンのような甘味料や、ペパミント、→ノリチル故メチル
、又はオレンン風味（斗のような風味４′−１を添加で
きる。適量単位形式がカプセルの時には、これは上のタ
イプの祠：＋４のほか、ポリエチレンクリコールや脂肪
油のような濠１本１旦ｊ本を含有できる。その他の適量
単位形式は、例えは被覆のように、適量ｗ位の物理的形
式を変更するようかその他種々の材旧な含有できる。こ
のように、錠剤又は丸薬を砂糖、シェラツク又は他の腸
溶被覆剤て被覆てきる。シロップ剤は、本化合物のほか
、甘味料として庶糖、及びある防腐剤、染料及び着色剤
と風味料を含有できる。これらの種々の組成物をつくる
のに使用される糊料は、使用量において薬学的に純粋で
無毒性のものてなけれはならない。Tablets, pills, capsules, lozenges, etc. may also contain one or more of the following auxiliaries: , microcrystalline cellulose, tracacanthcomb, or seratin; excipients such as starch or lactose; disintegrants such as alkynic acid, brimokel, cornstarch, etc.; stearate; Moisturizing agents such as colloidal diacids (
L silicon-like Rydan; and sweeteners such as α-choto and 1F-tsukarin, peppermint, → Norityl late methyl, or oren flavor (double-like flavor 4'-1) can be added. The appropriate unit format is capsules. In addition to the above types of shrines, this can contain +4, as well as 1 x 1 moat, such as polyethylene glycol or fatty oil. Various other materials may be included to alter the physical form of the compound. Thus, tablets or pills may be coated with sugar, shellac or other enteric coatings. They may also contain sucrose as a sweetening agent, and certain preservatives, dyes and coloring agents, and flavoring agents.The thickeners used to make these various compositions must be pharmaceutically pure and non-toxic in the amounts used. Must have one.
非経口の治療的投与目的には、本発明化合物類を溶液又
は！ｔ！：濁液へ取り入れることができる。これらの調
製剤は、少なくとも０．１％の本発明化合物を含有ずへ
きであるが、その重量の０．１χと約５０χの間で変わ
りうる。このような組成物中ｔこ存在する本発明１ヒ合
物の量は、適当な投与量が得られる量である。本発明に
よる好ましい組成物及び製剤は、非経口適量単位が本発
明化合物５．０ないし１００ＩＩＩ ｇを含有するよう
に調製される。For the purpose of parenteral therapeutic administration, the compounds of this invention may be administered in solution or! T! : Can be taken into the suspension. These preparations may contain at least 0.1% of the compound of the invention, but may vary between 0.1x and about 50x of their weight. The amount of the compound of the invention present in such compositions is such that a suitable dosage will be obtained. Preferred compositions and formulations according to the invention are prepared such that a parenteral dosage unit contains from 5.0 to 100 III g of the compound of the invention.
溶液又は懸濁液は、以下の助剤の一つ以上・をも包含で
きる。注射用水、食塩溶液、不揮発性油、ポリエチレン
クリコール、クリセリン、プロピレンクリコール又は他
の合成溶媒のような無菌希釈剤；ヘンシルアルコールや
メチルバラｌペンのような抗菌剤；アスコルビン酸や重
亜硫酸すトリウムのような酸１ヒ防止剤；エチレンシア
ミン四酢酸のようなキし−１・剤；酢＃塩、クエン酸塩
又は燐酸塩のような緩衝剤；及び塩化すトリウムやテキ
ス２トロースのようか等張調整剤。非経口製剤はカラス
やプラスデック製のアンプル、使い捨て注射器又は複数
投与量バイアルに封入できる。The solution or suspension may also contain one or more of the following auxiliaries: Sterile diluents such as water for injection, saline solution, fixed oils, polyethylene glycol, chrycerin, propylene glycol or other synthetic solvents; antibacterial agents such as Hensyl alcohol or methyl chloride; ascorbic acid or bisulfite. Acid inhibitors such as thorium; quenching agents such as ethylenecyaminetetraacetic acid; buffers such as vinegar salts, citrates or phosphates; and thorium chloride and textolose. Yoka isotonic adjuster. The parenteral preparation can be enclosed in ampoules, disposable syringes, or multiple dose vials made of glass or plastic.
０が１１２の場合の式（１）化合物を含有する上記の薬
学キｌ成物の任意のものは、上記成分と混合、又は何ら
かの形で関連つけられたＡ、Ｄ、Ａ明答仝１１、の治療
的に有効な阻害量をも含有できる。Any of the above pharmaceutical compositions containing a compound of formula (1) where 0 is 112, A, D, A, mixed with or in any way associated with the above ingredients. It can also contain a therapeutically effective inhibitory amount of.
特定的な包括的有用性をもつ構造上関連する化合物類の
任意の群の場合と同様、式（１）化合物にとっても、あ
る群及び形態が最終用途への適用において好ましい。As with any group of structurally related compounds of particular global utility, certain groups and forms of compounds of formula (1) are preferred in end-use applications.
置換基×１及び×２について、Ｘ、及び×２の一方がフ
ッ素で、他方か水素である場合のイし合物類が一般゛的
に好まし・い。Ｘ、がフッ素で×２が水素の場合の化合
物類が、特に好ましい。Regarding substituents x1 and x2, compounds in which one of X and x2 is fluorine and the other is hydrogen are generally preferred. Particularly preferred are compounds in which X is fluorine and x2 is hydrogen.
置換基Ａ、及びＡ２については、Ａ、及びＡ２の一方が
ヒドロキシで、他方が水素・の場合の化合物類が一３般
的に好まし７い。Ａ、が水素てへ。がヒドロキシの場合
の化合物類が、特に好ましい。Regarding the substituents A and A2, compounds in which one of A and A2 is hydroxy and the other is hydrogen are generally preferred. A is hydrogen. Compounds where is hydroxy are particularly preferred.
以下は追加の好ましい態様、すなわちＶかオギシの化合
物類、ｙ、がＣ１＋基の１合の化合物類、へ１２か窒素
の場合の化合物類、■３が窒素の場合の化合物類、及び
Ｚが水素の場合の化合物類である。The following are additional preferred embodiments, namely, compounds where V or Ogishi, compounds where y is a C1+ group, compounds where 12 is nitrogen, compounds where 3 is nitrogen, and compounds where Z is Compounds for hydrogen.
、 最後に０に関して、０が旧１２又ｊｉＨｃ１３の場
合の化合物類が一般的に好ましく、Ｑが１１２の場合の
化合物類が特に好ましい。, Finally, regarding 0, compounds where 0 is old 12 or jiHc13 are generally preferred, and compounds where Q is 112 are particularly preferred.
以下のリストは、本発明の特に好ましい態様であるよう
な式（１）化合物類を確認したものである。The following list identifies compounds of formula (1) that are particularly preferred embodiments of the invention.
（Ｚ）−４’ 、５’−ジデヒドロ−５′−デ刈キシー
５′−フルオロアデノシン
（Ｚ）−４’ 、５’−シテヒトロー５′−デオキシ−
２，５′−ジフルオロアデノシン
（Ｚ）−９（５−デオキシ−５−フルオロ−β−Ｄ−ス
レオーペント−４−エノフラノシル）−９１−プリン−
６−アミン［：１Ｒ−（Ｉα、２ａ 、３β、 ｓ Ｅ
＞ −：（−（：＋−７ミノ刊トイミタソ［４，５−
ｃ］コピリシントイル）−５−（フルオロメチレン−１
，２−シクロペンタンジオール
（Ｚ）−１−（５−子オキシー５−フルオロ−β−り一
エリスｌコーベント−４−エノフラノシル） −］ ］
ＩＩ−イミダゾ４．５−ｒ］コピリシン・１−アミン
［：］Ｒ−（ｌα、２α、３β、 ５ Ｅ ） −３−
１（ｆ；−アミノ−９］１−プリン−９−イル）−５−
（フルオロメチレン）−１，２−シクロペンタンジオー
ル
（Ｚ）−／Ｉ’ 、５“−シテヒトロー２＋、５″−シ
デオギシ−５１−フルオロメチレン
’ｌ ’ 、５′−シテヒトロー５′−デオギシ−５’
） ５ ’−シフルオロアテノシン
４Ｚ５＋−シナヒトロー５′−デオキシ−２，５１Ｉ５
＋−）リフルオｊコアテノシン
９− （５−デオキシ−５，５−ジフルオロ−β−Ｄ−
スレオ−ペント−４−ｘ、ラフ０ツノシル）−旧１−プ
リン−６−アミン［１Ｒ−（Ｉα、２α、：３β） −
３−（１１−アミノ−１１１−イミダゾ［４，５−ｃコ
ピリシン−１−イル）−５−シフルオ自メチＩノン）−
１，２−シクロペンタンジオール
１−（５−デオキシ−５，５−シワルオローβ−Ｄ−コ
ニリス［二１−ベント−４−エノフラノシル） −１８
−イミダゾ［１１，５−ｃ］コピリシン４−アミン
［１Ｒ−（］α、２α、３β）］−３−（６−アミノ−
！珪−ブリノー９−イル）−５−（シフルオｒコメチレ
ン）−１，２−シクロペンタンシンｊ“−ル
！＋ ’ 、 ５“−シテヒト口−２１、５１−シテオ
ギシ−５“、５′−シフルオロアテノシン
七のリストは、本発明の特に好４ニジ、い態様を単に例
示することを意図し・たちのであって、このリストがい
かなる形においても本発明の範囲を限定するものでかい
ことは理解されよう。(Z)-4', 5'-didehydro-5'-deoxy-5'-fluoroadenosine (Z)-4', 5'-didehydro-5'-deoxy-
2,5'-difluoroadenosine (Z)-9(5-deoxy-5-fluoro-β-D-threopent-4-enofuranosyl)-91-purine-
6-amine [:1R-(Iα, 2a, 3β, s E
> −:(−(:+−7 Mino publication Toimitaso [4,5−
c] Copyricintoyl)-5-(fluoromethylene-1
, 2-cyclopentanediol (Z)-1-(5-oxy-5-fluoro-β-ri-covent-4-enofuranosyl) -]
II-imidazo4.5-r]copyricin 1-amine[:]R-(lα, 2α, 3β, 5E) -3-
1(f;-amino-9]1-purin-9-yl)-5-
(Fluoromethylene)-1,2-cyclopentanediol (Z)-/I', 5"-Sitehythro 2+, 5"-Sydehythro-51-fluoromethylene 'l', 5'-Sytehythro 5'-Deogycy-5'
) 5'-cyfluoroatenosine 4Z5+-sinahitro 5'-deoxy-2,51I5
+-) Refluorojcoatenosine 9- (5-deoxy-5,5-difluoro-β-D-
threo-pent-4-x, rough 0tunosyl)-formerly 1-purin-6-amine [1R-(Iα, 2α, :3β)-
3-(11-amino-111-imidazo[4,5-ccopyricin-1-yl)-5-cyfluoroautomethynone)-
1,2-cyclopentanediol 1-(5-deoxy-5,5-siwaluol β-D-conilis [21-bento-4-enofuranosyl) -18
-imidazo[11,5-c]copyricin 4-amine [1R-(]α, 2α, 3β)]-3-(6-amino-
! silico-brinol-9-yl)-5-(cyfluorocomethylene)-1,2-cyclopentansinej"-l!+', 5"-cytehythm-21, 51-cytehycy-5", 5'-cyclopentanesine The list of seven fluoroatenosines is intended merely to exemplify particularly preferred embodiments of the invention, and this list is not intended to limit the scope of the invention in any way. be understood.
出願人 メレル グラ ファーマスーティカルスインコ
ーボレーテット
代理人 佐々井 弥犬部（外１名）Applicant: Merrell GRA Pharmaceuticals, Inc. Representative: Yainube Sasai (1 other person)
Claims (1)
、但しＸ＿１とＸ＿２の少なくとも一方が常にハロゲン
原子であるとの条件付きであり、 Ａ＿１とＡ＿２は各々独立に水素、ハロゲン、又はヒド
ロキシであるが、但しＡ＿１がヒドロキシの場合、Ａ＿
２が水素であり、またＡ＿２がヒドロキシの場合、Ａ＿
１が水素であるとの条件付きであり、 Ｙ＿１は窒素、ＣＨ基、ＣＣｌ基、ＣＢｒ基、又はＣＮ
Ｈ＿２基であり、 Ｙ＿２とＹ＿３は各々独立に窒素又はＣＨ基であり、Ｑ
はＮＨ＿２、ＮＨＯＨ、ＮＨＣＨ＿３又は水素であり、
Ｚは水素、ハロゲン又はＮＨ＿２である。］のアリステ
ロマイシン／アデノシン誘導体類、又は薬学的に受け入
れられるその塩。 ２、Ｘ＿１がフッ素で、Ｘ＿２が水素である、特許請求
の範囲第１項の化合物。 ３、Ｘ＿２がフッ素で、Ｘ＿１が水素である、特許請求
の範囲第１項の化合物。 ４、Ｘ＿１とＸ＿２が各々フッ素である、特許請求の範
囲第１項の化合物。 ５、Ａ＿２がヒドロキシである、特許請求の範囲第１項
の化合物。 ６、Ａ＿１がヒドロキシである、特許請求の範囲第１項
の化合物。 ７、Ｖがオキシである、特許請求の範囲第１項の化合物
。 ８、Ｙ＿１がＣＨ基である、特許請求の範囲第１項の化
合物。 ９、Ｙ＿２が窒素である、特許請求の範囲第１項の化合
物。 １０、Ｙ＿３が窒素である、特許請求の範囲第１項の化
合物。 １１、Ｚが水素である、特許請求の範囲第１項の化合物
。 １２、化合物（Ｚ）−４′，５′−ジデヒドロ−５′−
デオキシ−２，５′−ジフルオロアデノシン。 １３、化合物（Ｚ）−９（５−デオキシ−５−フルオロ
−β−Ｄ−スレオ−ペント−４−エノフラノシル）−９
Ｈ−ブリン−６−アミン。 １４、化合物［１Ｒ−（１α，２α，３β，５Ｅ）−３
−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジ
ン−１−イル）−５−フルオロメチレン−１，２−シク
ロペンタンジオール。 １５、化合物（Ｚ）−１−（５−デオキシ−５−フルオ
ロ−β−Ｄ−エリスロ−ペント−４−エノフラノシル）
−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン
。 １６、化合物［１Ｒ−（１α，２α，３β，５Ｅ）］−
３−１（６−アミノ−９Ｈ−ブリン−９−イル）−５（
フルオロメチレン）−１，２−シクロペンタンジオール
。 １７、化合物（Ｚ）−４′，５′−ジデヒドロ−２′，
５′−ジデオキシ−５′−フロオロアデノシン。 １８、化合物４′，５′−ジデヒドロ−５′−デオキシ
−５′，５′−ジフルオロアデノシン。 １９、化合物４′，５′−ジデヒドロ−５′−デオキシ
−２，５′，５′−トリフルオロアデノシン。 ２０、化合物９（５−デオキシ−５，５−ジフルオロ−
β−Ｄ−スレオ−ペント−４−エノフラノシル）−９Ｈ
−ブリン−６−アミン。 ２１、化合物［１Ｒ−（１α，２α，３β）−３−（４
−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１
−イル）−５−ジフルオロメチレン）−１，２−シクロ
ペンタンジオール。 ２２、化合物１−（５−デオキシ−５，５−ジフルオロ
−β−Ｄ−エリスロ−ペント−４−エノフラノシル）−
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン。 ２３、化合物［１Ｒ−（１α，２α，３β）］−３−（
６−アミノ−９Ｈ−ブリン−９−イル）−５−（ジフル
オロメチレン）−１，２−シクロペンタンジオール。 ２４、化合物４′，５′−ジデヒドロ−２′，５′−ジ
デヒドロ−５′，５′−ジフルオロアデノシン。 ２５、特許請求の範囲第１項の化合物の治療的に有効な
阻害量を含む、必要な患者のＡｄｏＭｅｔ依存性メチル
基転移活性阻害剤。 ２６、特許請求の範囲第１項の化合物の治療的に有効な
抗新生物量を含む、新生物病の症状に陥った患者の処置
剤。 ２７、特許請求の範囲第１項の化合物の治療的に有効な
抗ウィルス量を含む、ウィルスに感染した患者の処置剤
。 ２８、特許請求の範囲第１項の化合物の治療的に有効な
抗新生物量を含む、新生物病の症状に陥った患者におけ
る新生物生長抑制剤。 ２９、特許請求の範囲第１項の化合物の治療的に有効な
抗ウィルス量を含む、ウィルスに感染した患者でのウィ
ルス感染抑制剤。 ３０、特許請求の範囲第１項の化合物の治療上有効阻害
量を含む、メチル基転移に依存する病状の存在を特徴と
する哺乳類細胞に当てるための、このような細胞の生長
抑制剤。 ３１、化合物が、ＱがＮＨ＿２である場合の化合物であ
る特許請求の範囲第２６項に記載の処置剤において、ア
デノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）阻害剤の治療的に有効
阻害量との連係療法用である処置剤。 ３２、化合物が、ＱがＮＨ＿２である場合の化合物であ
る特許請求の範囲第２７項に記載の処置剤において、ア
デノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）阻害剤の治療上有効阻
害量による連係療法用である処置剤。 ３３、適当なＮ−ベンゾイル化アリステロマイシン／ア
デノシン誘導体を塩基と反応させることからなる、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｖはオキシ又はメチレンであり、 Ｘ＿１とＸ＿２は各々独立に水素又はハロゲンであるが
、但しＸ＿１とＸ＿２の少なくとも一方が常にハロゲン
原子であるとの条件付きであり、 Ａ＿１とＡ＿２は各々独立に水素、ハロゲン、又はヒド
ロキシであるが、但しＡ＿１がヒドロキシの場合、Ａ＿
２が水素であり、またＡ＿２がヒドロキシの場合、Ａ＿
１が水素であるとの条件付きであり、 Ｙ＿１は窒素、ＣＨ基、ＣＣｌ基、ＣＢｒ基、又はＣＮ
Ｈ＿２基であり、 Ｙ＿２とＹ＿３は各々独立に窒素又はＣＨ基であり、Ｑ
はＮＨ＿２、ＮＨＯＨ、ＮＨＣＨ＿３又は水素であり、
Ｚは水素、ハロゲン又はＮＨ＿２である。］のアリステ
ロマイシン／アデノシン誘導体の製法。 ３４、Ｎ＾６−ベンゾイル−４′，５′−ジデヒドロ−
５−デオキシ−５−フルオロアデノシンをアンモニアと
反応させることからなる、（Ｚ）−４′，５′−ジデヒ
ドロ−２，５′−ジデオキシ−５′−フルオロアデノシ
ンの製法。[Claims] 1. Formula ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. ▼ [In the formula, V is oxy or methylene, and X_1 and X_2 are each independently hydrogen or halogen, provided that With the condition that at least one is always a halogen atom, A_1 and A_2 are each independently hydrogen, halogen, or hydroxy, provided that if A_1 is hydroxy, then A_
When 2 is hydrogen and A_2 is hydroxy, A_
1 is hydrogen, and Y_1 is nitrogen, CH group, CCl group, CBr group, or CN
H_2 group, Y_2 and Y_3 are each independently nitrogen or CH group, Q
is NH_2, NHOH, NHCH_3 or hydrogen,
Z is hydrogen, halogen or NH_2. ], or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. The compound according to claim 1, wherein X_1 is fluorine and X_2 is hydrogen. 3. The compound according to claim 1, wherein X_2 is fluorine and X_1 is hydrogen. 4. The compound of claim 1, wherein X_1 and X_2 are each fluorine. 5. The compound of claim 1, wherein A_2 is hydroxy. 6. The compound of claim 1, wherein A_1 is hydroxy. 7. The compound of claim 1, wherein V is oxy. 8. The compound according to claim 1, wherein Y_1 is a CH group. 9. The compound of claim 1, wherein Y_2 is nitrogen. 10. The compound of claim 1, wherein Y_3 is nitrogen. 11. The compound of claim 1, wherein Z is hydrogen. 12. Compound (Z)-4',5'-didehydro-5'-
Deoxy-2,5'-difluoroadenosine. 13. Compound (Z)-9 (5-deoxy-5-fluoro-β-D-threo-pent-4-enofuranosyl)-9
H-brin-6-amine. 14, Compound [1R-(1α,2α,3β,5E)-3
-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)-5-fluoromethylene-1,2-cyclopentanediol. 15, Compound (Z)-1-(5-deoxy-5-fluoro-β-D-erythro-pent-4-enofuranosyl)
-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine. 16, Compound [1R-(1α,2α,3β,5E)]-
3-1(6-amino-9H-brin-9-yl)-5(
Fluoromethylene)-1,2-cyclopentanediol. 17, Compound (Z)-4',5'-didehydro-2',
5'-dideoxy-5'-fluoroadenosine. 18. Compound 4',5'-didehydro-5'-deoxy-5',5'-difluoroadenosine. 19. Compound 4',5'-didehydro-5'-deoxy-2,5',5'-trifluoroadenosine. 20, compound 9 (5-deoxy-5,5-difluoro-
β-D-threo-pent-4-enofuranosyl)-9H
-brin-6-amine. 21, compound [1R-(1α,2α,3β)-3-(4
-amino-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-1
-yl)-5-difluoromethylene)-1,2-cyclopentanediol. 22, compound 1-(5-deoxy-5,5-difluoro-β-D-erythro-pent-4-enofuranosyl)-
1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine. 23, Compound [1R-(1α,2α,3β)]-3-(
6-amino-9H-brin-9-yl)-5-(difluoromethylene)-1,2-cyclopentanediol. 24. Compound 4',5'-didehydro-2',5'-didehydro-5',5'-difluoroadenosine. 25. An inhibitor of AdoMet-dependent transmethylation activity in a patient in need thereof, comprising a therapeutically effective inhibitory amount of a compound of claim 1. 26. A treatment for patients suffering from symptoms of neoplastic disease, comprising a therapeutically effective anti-neoplastic amount of the compound of claim 1. 27. An agent for treating a patient infected with a virus, comprising a therapeutically effective antiviral amount of the compound of claim 1. 28. An agent for inhibiting neoplastic growth in patients suffering from neoplastic disease symptoms, comprising a therapeutically effective anti-neoplastic amount of the compound of claim 1. 29. An agent for suppressing viral infection in a patient infected with a virus, comprising a therapeutically effective antiviral amount of the compound of claim 1. 30. An agent for inhibiting the growth of mammalian cells characterized by the presence of a disease state dependent on transmethylation, comprising a therapeutically effective inhibitory amount of a compound of claim 1. 31. The treatment agent according to claim 26, wherein the compound is a compound where Q is NH_2, for use in combination therapy with a therapeutically effective inhibitory amount of an adenosine deaminase (ADA) inhibitor. Treatment agent. 32. The treatment agent according to claim 27, wherein the compound is a compound where Q is NH_2, which is for use in combination therapy with a therapeutically effective inhibitory amount of an adenosine deaminase (ADA) inhibitor. . 33. ▲Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ [where V is oxy or methylene, and X_1 and X_2 are each independently is hydrogen or halogen, provided that at least one of X_1 and X_2 is always a halogen atom, and A_1 and A_2 are each independently hydrogen, halogen, or hydroxy, provided that A_1 is hydroxy. In case, A_
When 2 is hydrogen and A_2 is hydroxy, A_
1 is hydrogen, and Y_1 is nitrogen, CH group, CCl group, CBr group, or CN
H_2 group, Y_2 and Y_3 are each independently nitrogen or CH group, Q
is NH_2, NHOH, NHCH_3 or hydrogen,
Z is hydrogen, halogen or NH_2. ] Method for producing alisteromycin/adenosine derivatives. 34, N^6-benzoyl-4',5'-didehydro-
A process for the preparation of (Z)-4',5'-didehydro-2,5'-dideoxy-5'-fluoroadenosine, which comprises reacting 5-deoxy-5-fluoroadenosine with ammonia.
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