JPH01308229A - 複素環誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一連の複素環誘導体およびこれらの化合物を含
有する医薬組成物の新規な医療用途に関する。

特に本発明は、脳虚血の治療におけるに一オピオイド受
容体（ｋａｐｐａ　ｏｐｉｏｉｄ　ｒｅｃｅｐｔ；ｏｒ
ｓ　）においてアゴニストとして作用する特定の複素環
誘導体の使用に関する。

本発明は、に−オピオイＰ受容体アゴニスト活性のある
ものとして当該技術分野において開示されたある特定の
複素環誘導体の脳虚血の治療における使用に関する。

オーストラリア特許出願８６／６６８２４号において、
式（１） （式中、ＲＣＯは置換されたまたは未置換の炭素環式ま
たは複素環式芳香環を含有するアシル基であり、Ｒ１お
よびＲ２は独立して０１〜６アルキル基であるか、また
は−緒になって０３〜６のポリメチレンまたはアルケニ
レン基を形成し、そしてｐは１．２．３または４である
） で表わされる化合物またはその溶媒和物または塩が開示
されている。

上記明細書において、式（Ｉ）の化合物はに一オビオイ
ｒ受容体において作用するに一受容体アゴニスト（ｋａ
ｐｐａ７ｒｅａｅｐｔｏｒ　ａｇｏｎｉｓｔ）として記
載されている。該化合物は痛みの治療において有用であ
ることが述べられている。

に−受容体−７ゴニストである化合物の痛みの治療にお
ける使用もまたヨーロツ、ｅ特許出願２３２９８９号、
２２８２４６号、２６００４１号および２７５６９６号
に開示されている。

ヨーロツノぞ特許用Ｈ２３２９８９号には、式（ＩＩ）
ＯＨ２ＮＲ１Ｒ２ （式中、Ｒ，Ｒ１およびＲ２は式（１）で定義したとお
りである） で表わされる化合物が開示されている。

ヨー　ｏ　ツＡ特許２２８２４６Ａ号には、式（ＩＩＩ
）（式中、Ｒ，Ｒ１およびＲ２は式（１）で定義したと
おシである） で表わされる化合物またはその溶媒和物または塩が開示
されている。

ヨーロッパ特許出願２６００４１号には、式（ＩＶ）が
Ｂｒ　、　Ｎ０２またはＯＦ３であるアシル基を示し、
そしてＲ１およびＲ２は式（１）で定義したとおシであ
る） で表わされる化合物、またはその溶媒和物または塩が開
示されている。

これらの化合物はヨーロッノ９特許出願２３２６１２号
に特定的には開示されていないが、該出願に記載の化合
物の範囲内拠金まれる。該化合物は改良されたに一受容
体アゴニスト特性を有するものとして述べられている。

ヨーロッパぐ特許２７５６９６号には、式（Ｖ）へ （式中、Ｒは式（１）で定義したとおりであ’）　ｓ　
ＲｓおよびＲ６は独立して水素、０１〜６アルキル、０
１〜６アルケニル、０１〜６シクロアルキルまたは０１
〜１２シクロアルキルアルキルであるか、または−緒に
なって場合によってはへテロ原子で置換される０２〜６
ポリメチレンまたハｃ２〜６アルケニレン基を形成する
もの、但しＲ５およびＲ６は共に水素原子を表わすこと
はないものであシ、Ｒｘは０１〜６アルキルまたはフェ
ニルであるか、またはＲ５と一緒になって−（ｃＨ２）
３−または−（ＯＨ２）４−基を形成する） で表わされる化合物、またはその塩または溶媒和物が開
示されている。

式（Ｉ）〜（■の化合物の薬学的に許容される塩は製薬
上慣用の酸例えばマレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン
酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マ
ンゾリン酸、酒石酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビ
ン酸およびメタンスルホン酸との酸付加塩を包含する。

溶媒和物は例えば水和物であってより０ に−オピオイド受容体においてアゴニストとして作用し
、脳虚血の治療において有用である化合物はこの技術分
野においてこれまでに記載されている。

に−オピオイド受容体アゴニスト活性を有するＮ−＜２
−アミノシクロヘキシル）ベンゼンアセトアミド化合物
の脳虚血の治療における使用がヨーロッパ特許出願１７
６５０９号に開示されている。

ヨーロッパ特許出願２３３７９３号には、に−オピオイ
ド受容体において作用する特定のデカヒドロキノリン誘
導体が開示されている。これらの化合物は特に抗虚血剤
として有用であることが述べられてｂる。

−９〜 今般、本発明者等はに一アゴニストとして知られている
ある特定の化合物が脳虚血（ｃｅｒｅｂｒａｌｉｓｃｈ
ａｅｍｉａ　）の治療において有用であることを見い出
した。

従って、本発明の一つの実施態様によれば、脳虚血の治
療における上記の式（Ｉ）〜（■の化合物から選択され
る化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提
供するものである。

他の実施態様によれば本発明は有効量の上記の式（１）
〜（■の化合物から選択される化合物、またはその薬理
学的に許容される塩、または溶媒和物を投与することか
らなる脳虚血に患っている被験体（特にヒト）の治療方
法を提供する。

脳虚血の結果性じる神経細胞の損傷の予防における式（
１）〜（Ｖ）の化合物め効果は例えば標準実験室内両側
けい動脈閉鎖モデル（＋ｑｔａｎｄＡｒｄ１ａｂｏｒａ
ｔｃ＋ｒｙ　ｂｉｌａｔｅｒａｌ　’　ｃａｒｏｔｉｄ
ｏ’ｃｃｌｕｓ’ｉｏｎ　ｍｏｄｅｉｓ　）−１〇− を用いて説明される。

本発明において使用される化合物はそのままの物質とし
て投与されうるが、その活性成分は好ましくは医薬製剤
として提供される。

さらに本発明の別の態様によれば、式（１）〜（Ｖ）の
化合物から選択される化合物、またはその薬学的に許容
される塩、または溶媒和物の脳虚血の治療用薬剤の製造
における使用が提供される。

本発明の用途のための医薬組成物は慣用の方法を用いて
好都合な手段による投与用に製剤化される。例えば式（
１）〜（■の化合物は、上記の明細書に記載の方法を用
いて製剤化される。本発明の用途のための化合物は好都
合には経口的または非経口的投与用に製剤化される。

経口投与の場合、医薬組成物は例えば薬学的に許容され
る賦形剤、例えば結合剤（例えばゲル化前のトウモロコ
シでん粉、ポリビニルピロＩＪ　）４ンまたはヒドロキ
シプロピルメチルセルロース）；光てん剤（例えばラク
トース、微結晶性セルロースまたはりん酸カルシウム）
；潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルクま
たはシリカ）；崩壊剤（例えば馬鈴薯でん粉またはでん
粉グリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えばラ
ウリル硫酸す）　ＩＪウム）を用いて慣用の方法で調製
された錠剤またはカプセル剤の形態をとることができる
。錠剤は当業者に良く知られた方法により被覆してもよ
い。

経口投与用液体製剤は、例えば液剤、シロップ剤または
懸濁剤の形態をとることができ、または使用前に水また
は他の好適なビヒクルと混合せしめるような乾燥製品と
して存在してもよい。

このような液体製剤は薬学的に許容される添加剤、例え
ば懸濁化剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセル
ロースまたは水素化食用脂）；乳化剤（例えばレシチン
またはアカシア）；非う　　　　水性ビヒクル（例えば
ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香
酸プロピルまたはソルビン酸）を用いて慣用の方法によ
り調製される。

本発明の用途のための化合物は好都合には静脈内または
皮下注射、例えば巨丸剤注射または継続的な静脈内注入
による非経口的投与用に製剤化することができる。注射
用製剤は保存料が添加されて、単位投与形態例えばアン
プルまたバイアル瓶で提供されうる。

該組成物は油性または水性のビヒクル中、例えば懸濁剤
、液剤または乳剤のような形態をとり、例えば懸濁化剤
、安定化剤および／または分散剤のような処方剤を含有
してもよい。一方、活性成分は使用前に好適なビヒクル
、例えば滅菌された発熱物質を含まない水と混合せしめ
る＝１３− ような粉末形態であってもよい。

本発明の用途のために投与される化合物の用量は、使用
される特定の化合物、患者の症状、その投与の回数およ
び方法に依存して変化する。

上記明細書において開示された式（１１〜（■の化合物
はその中で限定された範囲内の用量で投与される。従っ
て、−単位の用量は一般には２０〜１０００＃、好１し
くけ３０〜５００ｗ１ｉであシ、例えば７０ｋｇの成人
に対する１日の総量が１００〜３０００■の範囲内であ
るように１日に１〜４回投与される。一方、−単位の用
量は２〜２０■の活性成分を含有してもよく、所望なら
ば多数回投与して上記の１日の用量とする。

下記の式（１）の化合物は新規で４．０、さらに本発明
の特徴を成すものである。

１−　Ｃ（３，４−ジクロロフェノキシアセチル）〕−
２−（１−ピロリジニルメチル）ピペリノン；１−Ｃ（
３，４−ジクロロフェニル）アセチル）〕−２−Ｃ（１
，２，３，６−チトラヒドロビリジニル）メチルコピペ
リジン； １−（４−ブロモフェニルアセチル）−２−（１−ピロ
リジニルメチル）ピペリジン； １−　（（３，４−ジクロロフェニル）アセチル）〕−
２−（１−ピペリジニルメチル）ピペリジン式（１）の
化合物は上記明細書に記載の方法によって調製される。

また、式（１）の化合物は式（Ｉｔ）品Ｒ （式中、Ｒおよびｐは前述で定義したとおシである） で表わされる化合物を適当な還元剤の存在下、アミンＲ
ＩＲ２ＮＨを用いて還元アミノ化することによシ調製す
ることができる。

還元反応は適当な溶媒、例えばメタノールのようなアル
コール中、適当な温度、好都合には室温でアルカリ金属
またはアルカリ土類金属ポロハイトライｒまたはシアノ
ゴロハイドライド（例えばナトリウムシアノぎロバイド
ライド）を用いて行なわれる。

式（ＩＩ）の化合物は、例えば式（ＩＩＩ）ＯＲ で表わされる化合物を、慣用の方法、例えば適当な溶媒
例えばピリジン中、三酸化クロムのような酸化剤を用い
て酸化することによシ調製される。

式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ） で表わされる化合物を上記明細書に記載の式（１）の化
合物の製造方法と類似の方法を用いて調製される。

式■の化合物は当該技術分野において公知である。

以下の実施例を用いて、本発明をさらに詳細に説明する
。

すべての温度は℃で示す。

実施例　１ １−　Ｃ（３，４−ジクロロフェノキシ）アセチル〕−
２−（１−ピロリジニルメチル）♂ヘリシンフマレート
（１：１）　　・ アセトニトリル（２０１Ｍ）中の３，４−ジクロロフェ
ノキシ酢酸（０，９８Ｆ）溶液に、゛熱アセトニトリル
（１［］ｍ／）中のガルポニルジイミダ゛ゾール（’０
．７３ｆ）溶液、次いで１０分後にアセトニトリル（’
　ｓ　＝　）中の２−（１−ピペリジニルメチル）−ピ
ペリジン（０，７５ｆ）溶液を加えた。混合物を室温上
−晩攪拌し、溶媒を真空下除去し、そ−１７＝ して残留物をジクロロフェニルに溶解した。２Ｎ炭酸す
）　ＩＪウム溶液および水で洗浄した後、乾燥（Ｍｇｓ
　Ｏ４）溶媒を除去し、そして残留の油状物（１，２ｆ
）をエーテル：ヘキサン（２：１　＞および（’３：１
）を溶離剤として用いるアルミナ（５０ｆ　ｕ　ＵＧＩ
型）上のクロマトグラフィーによシ精製して標記化合物
の遊離塩基を油状物（０，５５ｆ）として得た。塩基（
０，５ｆ）をエーテル中に溶解し、酢酸エチル中のフマ
ル酸溶液で処理するとと妃より標記化合物を固形物とし
て得た。収量０、６−１−ｆ　　融点−１７７〜８℃（
分解）元素分析値（０１８甘２２０ｚ’２Ｎ’％２・Ｃ
４Ｈ４０４゛として）　′Ｃ係　　　Ｈ係　　　　Ｎ係 計算値：５４．２　５．８’　　５．’７５実測値：５
４．５　　’５，８５　５．４５”実施例　２ １−　Ｃ（３，４−ジクロロフェニル）アセチ尤〕−２
−　Ｃ（１，２，３，６−チトラヒＰロピリジニル）メ
チルコピペリジンフマレート（１：１）（ｉ＋　　１−
４（３，４−ｕクロロフェニル）アセチルツー２−ピペ
リシンメタノール アセトニトリル（１０ｍＪ）中の２−ピペリジンメタノ
ール（Ｑ、５６ｙ）の溶液をアセトニトリル（２０扉ｅ
）中の３，４−ジクロロフェニル酢酸（１ｏ２２）およ
び１，１′−力ルボニルノイミダゾール（０，８１？）
の溶液に加え、混合物を窒素下２２゜で１８時間攪拌し
た。アセトニトリルを真空下蒸発させ、残留物をジクロ
ロメタン（５０ｄ）に溶解し、２Ｎ炭酸ナトリウム（２
０扉ｅ）、次いで０．５Ｎ塩酸（１０ＴＬｅ）で洗浄し
た。有機相を乾燥し真空下蒸発させて、次いで残留物を
ノクロロメタ７−ｙ’夕／−ル（９：１）を溶離剤とす
るクロマトグラフィーによシ精製して標記化合物を結晶
性固形物として得た。収量０．８０　ｒ融点１０８〜１
１０℃ （ｉｉ）　　１−Ｃ（３，４−ジクロロフェニル）アセ
チル〕−２−Ｉ　ＫＩＪジンカルボキシアルデヒド乾燥
三酸化クロム（５，４ｏｐ）を窒素下、室温で乾燥ジク
ロロメタン（１２０ｍ／）中のピリジン（９，０？　、
　Ｂ、６ｒｎｌｊ　）溶液に滴下して加え、その混合溶
液を３０分間攪拌した。乾燥ジクロロメタン（４０扉ｅ
）中の上記工ａ（＋）ノ生成物（３，（ＩＩ）ノ溶液を
加え、混合物を１時間攪拌し７た。反応混合物をエーテ
ル（２ｋ）中に注ぎろ過した。ろ液を蒸発させて乾固し
、その残留物を酢酸エチル−ヘキサｙＮ＋１）を溶離剤
とするフラッシュカラムクロマトグラフィーによｈｎ製
して標記化合物を結晶性固形物として得た。収量２．０
５ｆ融点６４〜６８℃ （１１０ナトリウムシアノボロハイドライド（２５２１
１ｖ）をメタノール（２０，ｖＡ）中の上記工程（１１
）の生成物（０，８０？）および１，２，３．６−チト
ラヒドロビリジン（０，３６Ｎ）の溶液に少しずつ加え
た。

溶液を窒素下２２°で１８時間攪拌した。メタノールを
真空下蒸発させ、残留物をジクロロメタン（５０ＷＬｌ
）中に溶解し、そして最初に２Ｎ塩酸（２ＸＩＱｍＡり
、次いで２Ｎ水酸化ナトリウム（１ｘ１ｏｍ）で洗浄し
た。有機相を乾燥（Ｎ１１２８０４）　Ｌ、真空下蒸発
させた。残留の油状物をエーテルを溶離剤とするアルミ
ナ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して油状物
（０，４ｋＭ）を得た。

この油状物を酢酸エチル中に溶解し、酢酸エチル中のフ
マル酸の温い溶液に加えた。冷却して標記化合物を固形
物として結晶化させた。

収量０．３２ｆ　　融点１８１〜１８３℃元素分析値（
Ｃ１９Ｈ２４Ｃ４２Ｎ２０−Ｃ４Ｈ４０４として）Ｃチ
　　　Ｈ係　　Ｎ係 計算値：　５７．１５　５．８５　５．８、　　　　　
実測値：　５７．１　　５，９５　５．６２１一 実施例　３ ｌ−（４−ブロモフェニルアセチル）−２−（１−ピロ
リジニルメチル）ピペリジンマレエート（１：１） アセトニトリル（２０ｍＡ）中の４−ブロモフェニル酢
酸（１，２Ｅｌ）の溶液に熱アセトニトリル（１０１ｄ
）中の１，１′−カルボニルジイミダゾール（０，９６
Ｆ）溶液を加えた。１０分後、アセトニトリル（５ｍｌ
）中の２−（１−ピロリジニルメチル）ピペリシン（１
，０１：ｌ）溶液を加え、混合物を周囲温度で４時間攪
拌した。溶媒を真空下除去し、残留物をジクロロメタン
（５０７Ｍ）および２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（５０ｄ
）に分配した。

有機相を分離し、水（１ｏｏｉＪ）で洗浄した。乾燥（
Ｎａ２５Ｏ４）有機溶液を蒸発し残留物を酢酸エチルを
溶離剤として用いるアルミナ（Ｕ（）Ｉ型）上のカラム
クロマトグラフィーによシ精製して標配化合物の遊離塩
基（１，５８ｆ）を得た。マレエート塩の形成および酢
酸エチル／エタノールからの結晶化によシ標記化合物を
得た。

収量１．８６　ｆ　　融点１４４〜１４６．５℃元素分
析値（０１８Ｈ２１ＢｒＮＯ−Ｃ４Ｈ４０４として）計
算値：　５４．８９　６．０７　５．８２　１６．６０
実測値：５５．２５　６．２６　５．８１　１６．６５
実施例　４ ｌ−（（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−２−
（１−ピペリジニルメチル）ピペリジン７マレー　ト　
（１：１） ナトリウムシアノポロハイドライド（０，１２５ｆ）を
メタノール（２Ｑｄ）中の１−［（３，４−ジクロロフ
ェニル）アセチルクー２−ピペリジｙカルゴキシアルデ
ヒド（０，４０ｆ　）およびピペリジン（０，２０ｄ）
の溶液に少しずつ加えた。溶液を窒素下２２°で１８時
間攪拌した。メタノールを真空下蒸発させ、残留の油状
物をジクロロメタン（４０７１／’）に溶解し、そして
最初に２Ｎ塩酸（２Ｘ１０ｄ）、次いで２Ｎ水酸化ナト
リウム（１０ｍＡ　）で洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ
２ＳＯ４＞　Ｌ、蒸発古せて油状物とし、次いでこれを
酢酸、エチル中に溶解し、熱酢酸エチル中の７マル酸溶
液に加えて標記化合物を結晶性固形物として得た。

収量０．１８Ｆ　　融点１７８〜１７９．５℃元素分析
値（、，０１９Ｈ２６０１２Ｎ２０・０４Ｈ４０４とし
て）０％　　　Ｈ係　　Ｎ係 計算値：　５６．９　６，２５　５．７５　　　　　−
実測値：５＆９　６．２５　５．９ 以下の実施例は脳虚血の塗擦において使用される活性成
分として、１−、Ｃ（３，４−ジクロロフェニル）アセ
チル）、２−（１，、ヒロリシニルメチル）ピペリジン
を含有する製剤を説明する！のである。他、の式（Ｉ）
の化合物は同様の方法で処方される。

経口投与用錠剤 直接打錠法 ■／錠 活性成分　　　　　　　　　　　　２０傘 りん酸水素カルシウムＢ、Ｐ、　　　　　　　７５．５
クロスカルメロースナトリウムＵＳＰ　　　　４ステア
リン酸マグネシウムＢ、Ｐ、　　　　　　０．５圧縮重
量　　　　　　　　　　　１００Ｍ！中直接打錠法に適
する等級 活性成分は使用前にふるいにかけられる。りん酸水素カ
ルシウム、クロスカルメロースナトリウムおよび活性成
分はきれいなポリテンバッグに秤量する。粉末を激しく
攪拌して混合し、次いでステアリン酸マグネシウムを秤
シ混合物に加えて、さらに混合する。混合物を次いで５
．５１ｎｌのフラットなはす縁をしたパンチのＭａｎ　
ｅｓｔｙＦ３錠剤機を用いて圧縮してターゲット１の゛
圧縮重量が１００■である錠剤とする。

錠剤はまた、湿式造粒法のような他の慣用方法を用いて
調製することができる。

他の強度の錠剤は活性成分とラクトースまたは圧縮重量
との比を変化させ、適当なパンチを使、用することによ
シ調製することができる。

錠剤ハヒドロキシプロビルメチルセルロースのような適
当なフィルム形成物質を用いて、通常の方法にニジフィ
ルムコーチングしてもよい。

また錠剤は糖衣してもよい。

静脈内投与用注射剤 ■／１ 活性成分　　　　　　　　　　５ 塩化ナトリウムＢＰ　　　　　　　　必要量注射用水Ｂ
Ｐ　Ｏ，５〜２１ −２６＝ 静脈内注入 ５係デキストロース水溶液ＢＰ　　　１０〜１［］［］
ｍｌ活性成分　　　　　　　　　　７００■塩化ナトリ
ウムＢＰ　　　　　　　　必要量注入速度毎時７００■
での注入用。　　　　□塩化ナトリウムを加えて溶液の
張度を調整し、ｐＨけ酸またはアルカリを使用して安定
性が最大となるように、そして／または活性成分の溶液
を助長するように調整する。

溶液を調製し清澄しそしてガラスの融解によシ封じられ
た適当なサイズのアンプル中に充てんする。注射剤は許
容されるサイクルの１つを用いてオートクレーブ中加熱
することによシ滅菌される。また溶液はろ過によシ滅菌
し、無菌条件下、滅菌アンプルに充てんされる。溶液は
窒素または他の適当な気体の不活性雰囲気下で充てん包
装される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）脳虚血の治療用薬剤の製造における下記式（ I ）
   、（II）、（III）、（IV）または（Ｖ）▲数式、化学
   式、表等があります▼（ I ） （式中、ＲＣＯは置換されたまたは未置換の炭素環式ま
   たは複素環式芳香環を含有するアシル基であり、Ｒ＿１
   およびＲ＿２は独立してＣ＿１＿〜＿６アルキル基であ
   るか、または一緒になつてＣ＿３＿〜＿６のポリメチレ
   ンまたはアルケニレン基を形成し、そしてｐは１、２、
   ３または４である）▲数式、化学式、表等があります▼
   （II） （式中、Ｒ、Ｒ＿１およびＲ＿２は式（ I ）で定義し
   たとおりである） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ、Ｒ＿１およびＲ＿２は式（ I ）で定義し
   たとおりである） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＿３ＣＯは、Ｒ＿３が▲数式、化学式、表等
   があります▼であり、Ｒ＿４がＢｒ、ＮＯ＿２またはＣ
   Ｆ＿３であるアシル基を示し、そしてＲ＿１およびＲ＿
   ２は式（ I ）で定義したとおりである） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒは式（ I ）で定義したとおりであり、Ｒ＿
   ５およびＲ＿６は独立して水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキ
   ル、Ｃ＿１＿〜＿６アルケニル、Ｃ＿１＿〜＿６シクロ
   アルキルまたはＣ＿１＿〜＿１＿２シクロアルキルアル
   キルであるか、または一緒になつて、場合によつてはヘ
   テロ原子で置換されるＣ＿２＿〜＿６ポリメチレンまた
   はＣ＿２＿〜＿６アルケニレン基を形成するもの、但し
   、Ｒ＿５およびＲ＿６は共に水素原子を表わすことはな
   いものであり、Ｒ＿ｘはＣ＿１＿〜＿６アルキルまたは
   フエニルであるか、またはＲ＿５と一緒になつて−（Ｃ
   Ｈ＿２）＿３−または−（Ｃｈ＿２）＿４−基を形成す
   る）で表わされる化合物、またはその薬学的に許容され
   る塩または溶媒和物の使用。 ２）下記化合物から選択される化合物。 １−〔（３，４−ジクロロフェノキシアセチル）〕−２
   −（１−ピロリジニルメチル）ピペリジン；１−〔（３
   ，４−ジクロロフェニル）アセチル）〕−２−〔（１，
   ２，３，６−テトラヒドロピリジニル）メチル〕ピペリ
   ジン； １−（４−ブロモフェニルアセチル）−２−（１−ピロ
   リジニルメチル）ピペリジン； １−〔（３，４−ジクロロフエニル）アセチル）〕−２
   −（１−ピペリジニルメチル）ピペリジン。 ３）請求項１記載の薬剤の製造における請求項２記載の
   化合物の使用。