JPH0130804B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]

本発明は口腔又は鼻腔粘膜接着型の徐放性製剤
およびその製造法に関する。更に詳しくは、唾液
又は分泌液を吸収しながら膨潤して口腔又は鼻腔
内の粘膜に接着し、局所的又は全身的に薬物を
徐々に放出し、それ故長時間に亘り、薬物を治療
効果を得るに十分な濃度で効率的に供給する徐放
性製剤とその製造法に関するものである。 従来、製剤から薬物を徐々に放出させて薬物の
効力を長時間持続させる所謂徐放性製剤は公知で
ある。 例えば、口腔内投与、鼻腔内投与を目的とした
製剤としては、バツカル剤、トローチ剤、舌下
錠、口腔用軟膏、点鼻液剤、噴霧剤などが知られ
ている。しかし、従来のバツカル剤、トローチ剤
および舌下剤は口腔内に長時間保持しておくこと
が困難であり、また、口腔内に異物感を与え、患
者はこれらを噛砕き、飲み下してしまう場合が多
く、従つて薬物の徐放効果が十分でないという欠
点を有していた。口腔用軟膏としてミツロウ、プ
ラスチベースなどにゼラチン、ペクチンおよびカ
ルボキシメチルセルロースナトリウム等を混合し
たものが知られているが、これらは口腔粘膜への
付着および保持が不十分である。点鼻液剤や噴霧
剤は薬物を鼻腔内に長時間保持しておくことが困
難である。したがつていずれの製剤も薬物を徐々
に放出させて薬物の効力を長時間持続させるには
満足のいくものではなかつた。 特開昭51−38412は、薬物とポリアクリル酸ソ
ーダと賦形剤（アビセル、マンニトール、乳糖、
ソルビトール、無水リン酸カルシウム、アミロー
スなど）とからなる口腔製剤の製法が開示されて
いる。この方法で得られる製剤は、それに含まれ
るポリアクリル酸ソーダが水分を吸収して口腔粘
膜に強力に付着し、次いで膨潤した後、製剤が
徐々に溶解し薬物を均一に比較的長時間に亘つて
溶出させるものである。かかる製剤は、それに含
まれる薬物として、例えば、消炎ステロイド、抗
生物質殺菌剤等を採用すれば口腔内の局所的疾患
に適用することができ、またステロイドホルモ
ン、消炎酵素、カリクレインのような蛋白、イン
シユリンのようなペプチド、ニトログリセリンの
ような硝酸エステル等の口腔粘膜又は消化器官か
らの吸収性を有する薬物を採用すれば、全身的疾
患に適用することができるという特徴を有してい
る。しかしながら本発明者らの実験によれば、特
開昭51−38412に開示された乳糖などの賦形剤と
ポリアクリル酸ソーダとからなる製剤は口腔粘膜
への接着性が十分でなく、また口腔内で徐々に溶
解し流動化するので形態保持性が悪く、従つて薬
物の徐放効果が未だ十分ではないという欠点を有
していた。 一方、特開昭53−130421には、ヒドロキシプロ
ピルセルロースおよびポリアクリル酸又はその薬
学的に許容しうる塩ならびに子宮癌の治療に効果
を有する制癌薬剤を含む緊密な混合物からなる子
宮癌治療用製剤が開示されている。そしてこの製
剤は、癌組織部位への付着性、形態保持性が良
く、それ故その部位への薬物の浸透性が良好で、
健康な腟粘膜への刺激、びらん等の副作用が少な
いという特徴をもつことが記載されており、更に
具体的には実施例６において、ヒドロキシプロピ
ルセルロースとポリアクリル酸の１：２の割合の
重合体混合物に塩酸プレオマイシンを配合した得
られた錠剤を、０期又は1a期の子宮頚癌患者の
子宮頚口部位に付着せしめることによつて相当の
治療効果をあげたことが記載されている。この制
剤は腟又は子宮粘膜に付着し、局所的に薬物を長
時間に亘つて放出するという点と何ら障害となる
程度の副作用がみられないという点で優れた徐放
性の製剤である。しかしながら、特開昭53−
130421にはこの製剤を腟粘膜とは異なる口腔又は
鼻腔粘膜接着型のものとして使用しうるか否かに
ついては何らの記載も示唆もなされていない。腟
腔又は子宮と口腔又は鼻腔とは、その構造・機能
外界からの刺激への反応性などが非常に異なるも
のであり、また、分泌液の質、量が異なるだけで
なく、更にはその部位粘膜の運動およびその程度
が異なることが良く知られている。 従つて、腟腔又は子宮に適用可能であつた製剤
が、口腔又は鼻腔に適用可能であるかどうかを予
測することは、きわめて困難であると思われ、事
実、従来の腟坐剤の基剤を口腔又は鼻腔内製剤に
そのまま適用したものは、本発明者らの知る限り
知られていない。 本発明者らは、従来の口腔投与型製剤の欠点を
改良した、優れた接着性、形態保持性、徐放効果
等を有する口腔粘膜接着型の徐放性製剤を得るこ
とを目的として研究を行ない、すでにヒドロキシ
プロピルセルロースとポリアクリル酸又はその塩
及び薬物とからなる口腔粘膜接着型の徐放性製剤
を提案した。本発明は、上記研究を更に鋭意継続
かつ拡大することによつて達成されたものであ
る。 即ち、本発明は (a) セルロースエーテル（但しヒドロキシプロピ
ルセルロースを除く）の約50〜95重量％と、 アクリル酸重合体としての濃度が0.2％で、
且つ、PHが７〜7.5を示すそのナトリウム塩の
水溶液で、25℃±0.5℃において測定した場合、
360〜165000センチポイズの粘度を示すアクリ
ル酸重合体又はその薬学的に許容しうる塩の約
50〜５重量％とを包含して成る水膨潤性でかつ
粘膜接着性のポリマーマトリツクスと、 (b) 鎮痛消炎薬、消炎ステロイド類、抗ヒスタミ
ン薬、抗生物質、強心薬、血管拡張薬、鎮咳去
たん薬、口内殺菌薬、血糖降下薬、性ホルモン
類、血圧降下薬からなる群より選ばれる１種又
は２種以上の有効量の薬物 とを配合してなる口腔又は鼻腔粘膜接着型の徐放
性製剤である。 セルロースエーテル（但しヒドロキシプロピル
セルロースを除く）およびアクリル酸重合体又は
その薬学的に許容しうる塩をそれぞれ単独で用い
て製剤とした場合には、口腔又は鼻腔内に付着し
ないか、又は付着しても唾液又は分泌液によつて
比較的速やかに崩壊・分散又は溶解して流出する
ので徐放性製剤としては適さない。 しかしながら、両者を特定の割合で混合した本
発明の製剤は、粘膜への充分な接着性を有してお
り、また唾液又は分泌液によつて膨潤して軟らか
くはなるが、溶解して流れ出し形がくずれてしま
うということはなく、しかも口腔粘膜又は鼻粘膜
を刺激することもなく、局所的又は全身的に長時
間に亘つて均一に薬物を放出するという口腔内又
は口腔内投与用の徐放性製剤として優れた作用を
有する。 本発明における上記水膨潤性でかつ粘膜接着性
のポリマーマトリツクスは、ヒドロキシプロピル
セルロースを除くセルロースエーテルと前述の粘
度のアクリル酸重合体又はその薬学的に許容しう
る塩の上記特定割合とより成り、本発明の徐放性
製剤が粘膜に確実な接着性を示す理由となつてい
る。 このポリマーマトリツクス中には有効量の薬物
が均一に分散されており、そして該ヒドロキシプ
ロピルセルロースを除くセルロースエーテルが約
50〜95重量％とアクリル酸重合体又はその薬学的
に許容しうる塩が約50〜５重量％とから成つてい
る。 このポリマーマトリツクスを形成する上記２種
のポリマーの割合は、本発明の徐放性製剤が口腔
内又は鼻腔内粘膜の白化、発赤等を惹起する副作
用を発生させないため、並びに薬剤を制御された
速度で放出させるために必要なものである。 特に、アクリル酸重合体又はその薬学的に許容
しうる塩が約50重量％より多いと、口腔内又は鼻
腔内粘膜を刺激し、該粘膜の白化、発赤、浮腫等
の発生を著しくする傾向がみられるようになる。 本発明の重合体マトリツクスを形成する上記２
種の重合体の割合は、好ましくは、ヒドロキシプ
ロピルセルロースを除く該セルロースエーテルが
約65〜90重量％であり、該アクリル酸重合体又は
その薬学的に許容しうる塩が約35〜10重量％であ
る。 本発明におけるセルロースエーテルとは、セル
ロースの複数個のヒドロキシル基が、少くとも部
分的にエーテル化されたセルロース誘導体であ
り、例えばセルロースの低級アルキルエーテル、
低級ヒドロキシアルキルエーテル、低級カルボキ
シアルキルエーテル等が包含される。エーテル基
は１種である必要はなく、例えば、低級アルキル
基と低級ヒドロキシアルキル基とを共に有する如
き２種以上のエーテル基を分子内に有しているセ
ルロースエーテルであつても良い。このうち、セ
ルロースの低級アルキルエーテル又はヒドロキシ
プロピルセルロースを除く低級ヒドロキシアルキ
ルエーテルが好ましく用いられる。ここで“低級
アルキル”とは炭素原子数５個以下、好ましくは
３個以下のアルキル基を意味する。 上記セルロースエーテルとしては、メチルセル
ロース、エチルセルロース、プロピルセルロー
ス、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロース、カルボキシエチルセルロース、
カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースあ
るいはヒドロキシプロピルメチルセルロースなど
があげられる。これらのうち、特にメチルセルロ
ース、ヒドロキシエチルセルロース又はヒドロキ
シプロピルメチルセルロースが好ましく用いられ
る。 これらのセルロースエーテルは、単独でも、２
種以上混合しても用いることができる。 セルロースエーテルの分子量およびエーテル置
換度は如何なるものでも良く、市販品として入手
し得るものがいずれも使用し得る。 本発明におけるセルロースエーテルとして、例
えば20℃における２重量％水溶液の粘度が３〜
100000センチポイズ、更に好ましくは３〜10000
センチポイズ、特に好ましくは６〜6000センチポ
イズのものが好ましく用いられる。 また、本発明におけるセルロースエーテルとし
ては、例えばエーテル置換度が0.1〜6.0のもの、
特に0.4〜4.6のものが好ましく用いられる。 エーテル置換度とは、セルロースを構成する１
グルコース単位当り、その１単位が有する３個の
水酸基についてのエーテル基の数の平均を云う。 本発明において使用されるアクリル酸重合体と
しては、アクリル酸重合体としての濃度が0.2％、
且つ、PHが７〜7.5を示すそのナトリウム塩の水
溶液で、25.0±0.5℃において測定した場合、360
〜165000センチポイズ、好ましくは3600〜16500
センチポイズの粘度を示すものであればアクリル
酸の単一重合体はもちろんのこと、例えば、市販
品にあるように、アクリル酸とアリル庶糖、アク
リル酸メチル、メタアクリル酸、メタアクリル酸
メチル、ヒドロキシエチルメタアクリレート、ス
チレンあるいはメチルビニルエーテルの如きビニ
ル型エーテルモノマー等との共重合体の単独又は
２種以上の混合物があげられる。この共重合割合
は、共重合体の水可溶性又は水膨潤性が保持され
る範囲で変えることができ、また、本発明の製剤
が、口腔又は鼻腔粘膜への接着性あるいは非刺激
性を保持するような範囲に制限される。通常約20
モル％以下である。 また、前述の粘度の示すものであれば、例えば
市販品として入手しうるポリアクリル酸と他の若
干量（通常、約20％重量％以下）の水溶性ポリマ
ー（例えばポリメタアクリル酸又はその塩、ポリ
エチレングリコール）との混合物も本発明におけ
るアクリル酸重合体として用いることができる。
本発明におけるポリアクリル酸の薬学的に許容し
得る塩としては、そのNa塩、Ｋ塩等のアルカリ
金属塩あるいはアンモニウム塩等が好ましく、そ
の中和の度合は如何なるものであつても良い。ポ
リアクリル酸又はその薬学的に許容しうる塩は上
記の粘度のものであれば如何なる分子量のもので
も使用しうる。本発明におけるアクリル酸重合体
又はその薬学的に許容される塩は、単独でも、ま
た、２種以上混合しても用いることができる。 本発明の製剤は、上記セルロースエーテルとア
クリル酸重合体又はその薬学的に許容しうる塩と
のポリマーマトリツクス中に、疾患を治療、処置
又は予防するための薬物を均一に分散含有してい
る。 本発明の薬剤は、鎮痛消炎薬、消炎ステロイド
類、抗ヒスタミン薬、抗生物質、強心薬、血管拡
張薬、鎮咳去たん薬、口内殺菌薬、血糖降下薬、
性ホルモン類、血圧降下薬からなる群より選ばれ
る１種又は２種以上の有効量の薬物である。 鎮痛消炎薬としては、アセトアミノフエノン、
フエナセチン、アスピリン、アミノピリン、スル
ピリン、フエニルブタゾン、メフエナム酸、フル
フエナム酸、イブフエナツク、イブプロフエン、
インドメタシン、コルヒチン、プロベネシツドな
ど；消炎ステロイド類としては、プレドニゾン、
プレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタ
ゾン、ベタメタゾンなど；抗ヒスタミン薬として
は、塩酸ジフエンヒドラミン、マレイン酸クロル
フエニラミンなど；抗生物質としては、塩酸テト
ラサイクリン、ロイコマイシン、フラジオマイシ
ン、ペニシリンおよびその誘導体、エリスロマイ
シンなど；強心薬としては、ジギタリス、ジゴキ
シンなど；血管拡張薬としては、ニトログリセリ
ン、塩酸パパベリンなど；鎮咳去たん薬として
は、リン酸コデイン、塩酸イソプロテレノールな
ど；口内殺菌薬としては、塩酸クロルヘキシジ
ン、ヘキシルレゾルシン、塩化デカリニウム、エ
タクリジンなど；血糖降下薬としてはインシユリ
ンなどがあげられる。 これらの薬物は１種又は配合禁忌でない場合に
は２種以上を混合して用いることができる。これ
らの薬物の前記粘膜接着性ポリマーマトリツクス
への配合量は、本発明の製剤が適用されるそれぞ
れの疾患に対する有効量である。 本発明の粘膜に接着性を有する徐放性製剤は、
前記粘膜接着性ポリマーマトリツクスと薬物以外
に、製剤の物性、外観あるいは臭味を良くする等
のため、必要に応じ、公知の滑沢剤、結合剤、賦
形剤、着色剤、矯味矯臭剤、保存剤等の１種又は
２種以上を含んでいてもよい。滑沢剤としては、
例えば、タルク、ステアリン酸およびその塩、ワ
ツクス類等；結合剤としては、例えばデンプン、
デキストリン、トラガント、ゼラチン、ポリビニ
ルピロリドン、ポリビニルアルコール等；賦形剤
としては、デンプン、結晶セルロース、デキスト
リン、乳糖、マンニトール、ソルビトール、無水
リン酸カルシウム等；矯味矯臭剤としては、クエ
ン酸、フマール酸、酒石酸、メントール、カンキ
ツ香料等があげられる。 本発明の上記製剤は、薬学的に有効量の薬物
を、ヒドロキシプロピルセルロースを除くセルロ
ースエーテルの約50〜95重量％と、前述の粘度の
アクリル酸重合体又はその薬学的に許容しうる塩
の約50〜５重量％からなる水膨潤性でかつ粘膜接
着性のポリマーマトリツクスに分散することによ
り製造することができる。 実際には、薬物をセルロースエーテル及びアク
リル酸重合体又はその薬学的に許容しうる塩とを
十分に混合し、あるいは、必要に応じこれに滑沢
剤、結合剤、賦形剤、着色剤、矯味矯臭剤、保存
剤等の１種又は２種以上を添加配合して緊密に混
合された混合物を作成し、次いで、必要に応じ、
任意の形に公告の方法で成型することによつて製
造される。 ここで、緊密な混合とは、製剤中に含まれる各
成分がお互いに出来るだけ均一に混合している状
態であり、部分的にある成分が局在化していない
ことをいう。通常各成分を微粉末同志で混合する
のが好ましい。 製剤の形としては、例えば錠剤、顆粒剤、細粒
剤、散剤或いはデンタルコーンのような補填剤な
どの形があげられる。錠剤は、各成分の混合物の
適当量をそのまま或いはいつたん加圧成形した
後、これを粒化したものの適当量を、パンチ、ダ
イスおよびプレスを用いて加圧成形することによ
り製造される。顆粒剤、細粒剤は各成分の混合物
を加圧成形したのちに粉砕、篩別することにより
製せられる。散剤は上記加圧成形物を微粉末状に
まで粉砕するか又は各成分を微粉末同志で混合す
ることにより製造される。 本発明の製剤の投与は、口腔内又は鼻腔内の粘
膜であれば、いずれの箇処であつても良い。口腔
内又は鼻腔内局所疾患を治療する場合には好まし
くは該疾患部位を被覆するように粘膜に付着せし
めて投与するのが好ましい。疾患が口腔内又は鼻
腔内に於いて比較的広い範囲に及ぶとき、或いは
広い粘膜面からの薬物の吸収を期待するときに
は、顆粒剤、細粒剤又は散剤の形で患部又は粘膜
にふりかけるか又は適当な用具を用いて噴霧する
ことにより投与することができる。薬物によつて
は頬粘膜、舌下粘膜、鼻粘膜からの高い吸収が期
待されるが、そのような場合にはそのような個所
に直接ピンセツト又は直接指で挾んで、付着せし
めて投与し、長い時間そこに留めておくことが可
能である。 しかして、本発明で提供される口腔又は鼻腔粘
膜接着型の徐放性製剤は以下の如き優れた作用効
果を有する。 (1) 本発明の徐放性製剤は唾液あるいは分泌液を
吸収して局所に付着し、膨潤した際にも局所付
着性が著しくすぐれている。従つて口腔内、鼻
腔内又は周辺の疾患部位或いは吸収部位への薬
物を直接、且つ局部的に高濃度に作用せしめる
ことができ、経口投与のための徐放性カプセル
製剤の如く製剤自体が薬物の吸収部位あるいは
作用部位を通過してしまうことがない。 (2) 本発明の徐放性製剤は唾液あるいは分泌液を
吸収して膨潤し、薬物を制御された速度で徐々
に放出する。すなわち、該製剤は唾液あるいは
分泌液により膨潤を徐々に起し、薬物の放出は
膨潤した部分より起るため、長時間に亘り適用
疾患部位または吸収部位に薬物を投与しつづけ
ることができる。 (3) 本発明の製剤は唾液あるいは分泌液の吸収に
よつても、溶解して流れ出すことはなく、しか
も膨潤した状態においても依然として元の形の
相似形状で存在し保形性が良く、しかもべとつ
かない。従つて、異物感が少なく、時に舌でさ
わつたり剥したくなる衝動にかられても充分耐
えられる。またある種の薬物において緊急的に
投薬を中止する必要が生ずることがあるが、そ
のような際でも指またはピンセツトなどで剥し
取るか或いは洗浄除去することが可能であり、
危険を回避できる。 (4) 本発明の製剤はヒドロキシプロピルセルロー
スを除くセルロースエーテルとアクリル酸重合
体又はその薬学的に許容し得る塩との量比を変
えることにより薬物の放出速度を治療目的に合
致する様に制御することが容易に可能である。 (5) 本発明の製剤の調製操作は容易であり、ま
た、成形は加圧成形によつて行いうる為、主薬
の安定性を損わない点からも経済的な面からも
有利である。また、目的に応じ錠剤、顆粒剤、
散剤などの形態に成形しうる。 以下実施例により本発明を詳述するが、本発明
はこれらに限定されるものではない。 実施例 １ 本実施例は、本発明のセルロースエーテルとア
クリル酸重合体とからなるポリマーマトリツクス
が著しい溶解性を示さず、優れた膨潤性、形態保
持性および粘膜接着性を有し、かつ粘膜刺激性が
少ないことを明らかにするものである。 (1‐1) 下記第１表に示す本発明のセルロースエー
テルとアクリル酸重合体との微粉末の所定量を
混合機中で十分混合し、更にステアリン酸マグ
ネシウムを全重量の0.5％添加し、得られた緊
密な混合物から重量約90mg、厚さ約２mm、直径
７mm、モンサント硬度約５〜10Kgのデイスクを
得た。 このデイスクを37℃において寒天ゲル上に静
置して、膨潤性の指標としてデイスクの直径変
化および重量変化を観察し、また形態保持性の
指標としてデイスクの形の変化および流動化を
観察した。結果を第１表に示した。 尚、対照として上記と同様にして成形したメ
チルセルロース単独のもの、ポリアクリル酸単
独のもの、ポリアクリル酸ソーダと乳糖の割合
が１対１のものについても同様の試験を行つ
た。結果を第１表に併せて示した。 The present invention relates to an oral or nasal mucosa-adhesive sustained release preparation and a method for producing the same. More specifically, it swells while absorbing saliva or secretions and adheres to the mucous membranes in the oral cavity or nasal cavity, gradually releasing the drug locally or systemically, thus maintaining the therapeutic effect of the drug over a long period of time. The present invention relates to a sustained-release preparation that can be efficiently supplied at a sufficient concentration to obtain a sustained-release preparation, and a method for producing the same. BACKGROUND ART So-called sustained-release preparations, which maintain the efficacy of the drug for a long time by gradually releasing the drug from the preparation, have been known. For example, as preparations intended for intraoral administration or intranasal administration, there are known buccal preparations, troches, sublingual tablets, oral ointments, nasal solutions, sprays, and the like. However, conventional oral tablets, lozenges, and sublingual tablets are difficult to keep in the oral cavity for long periods of time, and they also give the sensation of a foreign body in the oral cavity, leading to patients chewing them up and swallowing them. Therefore, it has the disadvantage that the sustained drug release effect is not sufficient. Oral ointments made by mixing beeswax, plastibase, etc. with gelatin, pectin, sodium carboxymethylcellulose, etc. are known, but these ointments do not adhere to or retain the oral mucosa sufficiently. Nasal solutions and sprays are difficult to maintain in the nasal cavity for long periods of time. Therefore, none of the preparations was satisfactory in allowing the drug to be released gradually and maintaining the drug's efficacy for a long period of time. JP-A-51-38412 describes drugs, sodium polyacrylate, and excipients (avicel, mannitol, lactose,
sorbitol, anhydrous calcium phosphate, amylose, etc.) is disclosed. In the preparation obtained by this method, the sodium polyacrylate contained therein absorbs water and strongly adheres to the oral mucosa, and after swelling, the preparation gradually dissolves and distributes the drug uniformly over a relatively long period of time. It is then eluted. Such preparations can be applied to local diseases in the oral cavity by employing anti-inflammatory steroids, antibiotic bactericidal agents, etc. as drugs contained therein, and steroid hormones, anti-inflammatory enzymes, proteins such as kallikrein, etc. The use of drugs that are absorbable through the oral mucosa or digestive organs, such as peptides such as insulin and nitrate esters such as nitroglycerin, has the characteristic that they can be applied to systemic diseases. However, according to experiments conducted by the present inventors, the formulation consisting of excipients such as lactose and sodium polyacrylate disclosed in JP-A-51-38412 did not have sufficient adhesion to the oral mucosa; Since it gradually dissolves and becomes fluid within the body, it has poor shape retention, and therefore has the disadvantage that the sustained release effect of the drug is still insufficient. On the other hand, Japanese Patent Application Laid-Open No. 53-130421 discloses a method for treating uterine cancer consisting of an intimate mixture containing hydroxypropyl cellulose and polyacrylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an anticancer drug effective in the treatment of uterine cancer. A formulation is disclosed. This preparation has good adhesion and shape retention to the cancer tissue site, and therefore has good drug penetration into the site.
It is described that it has the characteristics of having fewer side effects such as irritation to healthy vaginal mucous membranes and erosion. It has been reported that considerable therapeutic effects were achieved by attaching the resulting tablets containing pleomycin hydrochloride to the cervix of stage 0 or stage 1a cervical cancer patients. . This drug is an excellent sustained-release preparation because it adheres to the vaginal or uterine mucosa and locally releases the drug over a long period of time, and there are no harmful side effects. . However, JP-A-53-
No. 130421 does not include any description or suggestion as to whether this preparation can be used as an adhesive type for oral or nasal mucosa, which is different from vaginal mucosa. The structure and function of the vaginal cavity or uterus and the oral cavity or nasal cavity are very different in terms of their responsiveness to stimuli from the outside world, and they not only differ in the quality and quantity of secretions, but also in their location. It is well known that mucosal movement and its degree vary. Therefore, it would be extremely difficult to predict whether a formulation that could be applied to the vaginal cavity or uterus would also be applicable to the oral cavity or nasal cavity; in fact, the base of conventional vaginal suppositories To the best of the present inventors' knowledge, no oral or intranasal formulations have been known that have been applied directly to oral or intranasal preparations. The present inventors conducted research with the aim of obtaining an oral mucosal-adhesive sustained-release preparation that improves the drawbacks of conventional oral administration-type preparations and has excellent adhesiveness, shape retention, sustained release effects, etc. We have already proposed an oral mucosal-adhesive sustained-release preparation consisting of hydroxypropylcellulose, polyacrylic acid or its salt, and a drug. The present invention was achieved by further earnestly continuing and expanding the above research. That is, the present invention comprises (a) about 50 to 95% by weight of cellulose ether (excluding hydroxypropyl cellulose) and a concentration of 0.2% as an acrylic acid polymer;
and when measured at 25°C ± 0.5°C with an aqueous solution of its sodium salt exhibiting a pH of 7 to 7.5,
of an acrylic acid polymer or a pharmaceutically acceptable salt thereof having a viscosity of 360 to 165,000 centipoise
(b) analgesic and anti-inflammatory drugs, anti-inflammatory steroids, antihistamines, antibiotics, cardiotonic drugs, vasodilators, Oral or nasal mucosal-adhesive compound containing an effective amount of one or more drugs selected from the group consisting of antitussive expectorants, oral bactericides, hypoglycemic agents, sex hormones, and antihypertensive drugs. It is a sustained release formulation. When cellulose ethers (excluding hydroxypropylcellulose) and acrylic acid polymers or pharmaceutically acceptable salts thereof are used alone to formulate formulations, they do not adhere to the oral cavity or nasal cavity, or they do not adhere to the oral cavity or nasal cavity. It is not suitable as a sustained-release preparation because it disintegrates, disperses, or dissolves and flows out through saliva or secretions relatively quickly. However, the formulation of the present invention, which is a mixture of both in a specific ratio, has sufficient adhesion to mucous membranes, and although it swells with saliva or secretions and becomes soft, it dissolves and flows out. Sustained release for intraoral or oral administration that releases the drug uniformly over a long period of time, locally or systemically, without causing the drug to collapse or irritating the oral or nasal mucosa. It has excellent effects as a sex preparation. The water-swellable and mucoadhesive polymer matrix of the present invention is composed of a cellulose ether other than hydroxypropyl cellulose and an acrylic acid polymer having the above-mentioned viscosity or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the above-mentioned specified ratio. This is the reason why the sustained release preparation of the present invention exhibits reliable adhesion to mucous membranes. An effective amount of the drug is uniformly dispersed within the polymer matrix, and the cellulose ethers, excluding the hydroxypropyl cellulose, are approximately
50-95% by weight and about 50-5% by weight of an acrylic acid polymer or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The ratio of the above two types of polymers forming this polymer matrix is determined so that the sustained release preparation of the present invention does not cause side effects such as whitening or redness of the mucous membranes in the oral cavity or nasal cavity, and also to ensure that the drug is controlled. This is necessary for rapid release. In particular, if the acrylic acid polymer or its pharmaceutically acceptable salt exceeds about 50% by weight, it tends to irritate the oral or nasal mucosa and significantly cause whitening, redness, edema, etc. of the mucous membrane. You will be able to see it. The above 2 forming the polymer matrix of the present invention
The proportion of the species polymers is preferably about 65-90% by weight of the cellulose ether, excluding hydroxypropylcellulose, and about 35-10% by weight of the acrylic acid polymer or its pharmaceutically acceptable salt. It is. The cellulose ether in the present invention is a cellulose derivative in which a plurality of hydroxyl groups of cellulose are at least partially etherified, such as lower alkyl ether of cellulose,
Lower hydroxyalkyl ethers, lower carboxyalkyl ethers, etc. are included. The number of ether groups does not necessarily have to be one, and the cellulose ether may have two or more types of ether groups in its molecule, for example, having both a lower alkyl group and a lower hydroxyalkyl group. Among these, lower alkyl ethers of cellulose or lower hydroxyalkyl ethers other than hydroxypropyl cellulose are preferably used. Here, "lower alkyl" means an alkyl group having 5 or less carbon atoms, preferably 3 or less carbon atoms. Examples of the cellulose ether include methylcellulose, ethylcellulose, propylcellulose, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxyethylcellulose,
Examples include carboxymethylhydroxyethylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose. Among these, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, or hydroxypropylmethylcellulose is particularly preferably used. These cellulose ethers can be used alone or with 2
It is also possible to use a mixture of more than one species. The cellulose ether may have any molecular weight and any degree of ether substitution, and any commercially available cellulose ether may be used. As the cellulose ether in the present invention, for example, the viscosity of a 2% aqueous solution at 20°C is 3 to
100000 centipoise, more preferably 3 to 10000
Centipoise, particularly preferably 6 to 6000 centipoise, is preferably used. Further, as the cellulose ether in the present invention, for example, those having an ether substitution degree of 0.1 to 6.0,
In particular, those of 0.4 to 4.6 are preferably used. The degree of ether substitution refers to the amount of 1 that constitutes cellulose.
Per glucose unit, it refers to the average number of ether groups for the three hydroxyl groups that one unit has. The acrylic acid polymer used in the present invention has a concentration of 0.2% as an acrylic acid polymer,
and 360 when measured at 25.0±0.5°C with an aqueous solution of its sodium salt having a pH of 7 to 7.5.
~165000 centipoise, preferably 3600-16500
As long as it has a centipoise viscosity, it can be used not only as a homopolymer of acrylic acid, but also as commercially available products such as acrylic acid and allyl sucrose, methyl acrylate, methacrylic acid, methyl methacrylate, and hydroxyethyl. Copolymers with vinyl type ether monomers such as methacrylate, styrene, or methyl vinyl ether may be used alone or in mixtures of two or more. This copolymerization ratio can be changed within a range that maintains the water solubility or water swellability of the copolymer, and also ensures that the formulation of the present invention maintains adhesiveness or non-irritating properties to the oral or nasal mucosa. limited to such a range. Usually about 20
It is less than mol%. In addition, as long as the above-mentioned viscosity is exhibited, for example, commercially available polyacrylic acid and a small amount (usually about 20% by weight or less) of other water-soluble polymers (such as polymethacrylic acid or its salts) can be used. , polyethylene glycol) can also be used as the acrylic acid polymer in the present invention.
The pharmaceutically acceptable salt of polyacrylic acid in the present invention is preferably an alkali metal salt such as a Na salt or a K salt, or an ammonium salt thereof, and any degree of neutralization may be used. Polyacrylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof may have any molecular weight as long as it has the above-mentioned viscosity. The acrylic acid polymer or its pharmaceutically acceptable salt in the present invention can be used alone or in combination of two or more. The preparation of the present invention contains a drug for treating, treating, or preventing a disease uniformly dispersed in a polymer matrix of the cellulose ether and the acrylic acid polymer or a pharmaceutically acceptable salt thereof. . The drugs of the present invention include analgesic anti-inflammatory drugs, anti-inflammatory steroids, antihistamines, antibiotics, cardiotonic drugs, vasodilators, antitussive expectorants, oral disinfectants, hypoglycemic drugs,
An effective amount of one or more drugs selected from the group consisting of sex hormones and antihypertensive drugs. As analgesic and anti-inflammatory drugs, acetaminophenone,
Phenacetin, aspirin, aminopyrine, sulpirin, phenylbutazone, mefenamic acid, flufenamic acid, ibufenac, ibuprofen,
Indomethacin, colchicine, probenecid, etc.; anti-inflammatory steroids include prednisone,
Prednisolone, triamcinolone, dexamethasone, betamethasone, etc.; antihistamines include diphenhydramine hydrochloride, chlorpheniramine maleate, etc.; antibiotics include tetracycline hydrochloride, leucomycin, fradiomycin, penicillin and its derivatives, erythromycin, etc. Cardiotropes include digitalis and digoxin; Vasodilators include nitroglycerin and papaverine hydrochloride; Antitussive expectorants include codeine phosphate and isoproterenol hydrochloride; Oral disinfectants include chlorhexidine hydrochloride, Hexylresorcin, dequalinium chloride, ethacridine, etc.; hypoglycemic drugs include insulin, etc. These drugs can be used alone or in combination of two or more if there is no contraindication to their combination. The amount of these drugs incorporated into the mucoadhesive polymer matrix is an effective amount for each disease to which the formulation of the present invention is applied. The sustained release preparation of the present invention that is adhesive to mucous membranes is
In addition to the mucoadhesive polymer matrix and drug, known lubricants, binders, excipients, coloring agents, and flavoring agents may be used as necessary to improve the physical properties, appearance, or odor of the preparation. , a preservative, and the like. As a lubricant,
For example, talc, stearic acid and its salts, waxes, etc.; as a binder, for example, starch,
Dextrin, tragacanth, gelatin, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, etc.; Excipients include starch, crystalline cellulose, dextrin, lactose, mannitol, sorbitol, anhydrous calcium phosphate, etc.; Flavoring agents include citric acid, fumaric acid, tartaric acid, Examples include menthol and citrus flavor. The above formulation of the invention comprises a pharmaceutically effective amount of the drug in about 50-95% by weight of cellulose ether excluding hydroxypropylcellulose and an acrylic acid polymer or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the aforementioned viscosity. It can be prepared by dispersing it in a water-swellable, mucoadhesive polymer matrix of about 50-5% by weight. In practice, the drug is thoroughly mixed with cellulose ether and acrylic acid polymer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or if necessary, lubricants, binders, excipients, colorants, etc. Add and blend one or more flavoring agents, preservatives, etc. to create an intimately mixed mixture, and then, if necessary,
Manufactured by molding into any shape by a published method. Here, intimate mixing refers to a state in which the components contained in the preparation are mixed together as uniformly as possible, and some components are not localized in some areas. Usually, it is preferable to mix each component as fine powder. Examples of the form of the preparation include tablets, granules, fine granules, powders, and fillers such as dental cones. Tablets are produced by press-molding an appropriate amount of the mixture of each component as is or once, and then granulating the mixture and press-molding an appropriate amount using a punch, die, or press. Granules and fine granules are produced by press-molding a mixture of each component, followed by crushing and sieving. The powder is produced by pulverizing the above-mentioned press-molded product into a fine powder or by mixing each component into fine powder. The preparation of the present invention may be administered to any mucous membrane within the oral cavity or nasal cavity. When treating a localized disease in the oral cavity or nasal cavity, it is preferable to administer the drug by adhering it to the mucous membrane so as to cover the diseased area. When the disease spreads over a relatively wide area in the oral cavity or nasal cavity, or when the drug is expected to be absorbed from a wide mucous surface, sprinkle it on the affected area or mucous membrane in the form of granules, fine granules, or powder. It can be administered by nebulization using a suitable device. Depending on the drug, high absorption is expected through the buccal mucosa, sublingual mucosa, or nasal mucosa; in such cases, the drug should be administered directly to such areas with tweezers or with fingers, and then applied. It is possible to keep it there for a long time. Therefore, the oral or nasal mucosa-adhesive sustained release preparation provided by the present invention has the following excellent effects. (1) The sustained-release preparation of the present invention adheres locally by absorbing saliva or secretions, and has excellent local adhesion even when swollen. Therefore, it is possible to directly and locally apply a high concentration of drug to the oral cavity, nasal cavity, or surrounding diseased or absorbed sites, and the drug itself can be used as a sustained-release capsule preparation for oral administration. It does not pass through the absorption site or the site of action. (2) The sustained-release preparation of the present invention absorbs saliva or secretions and swells, gradually releasing the drug at a controlled rate. That is, the preparation gradually swells with saliva or secretions, and the drug is released from the swollen portion, so that the drug can be continuously administered to the target disease site or absorption site for a long period of time. (3) The preparation of the present invention does not dissolve and flow out even when saliva or secretion is absorbed, and even in a swollen state, it remains in a similar shape to its original shape, and has good shape retention. Not sticky. Therefore, it does not feel like a foreign body and can withstand the occasional urge to touch it with your tongue or peel it off. In addition, there may be cases where it is necessary to urgently stop administration of certain drugs, but even in such cases, it is possible to remove them with your fingers or tweezers, or wash them off.
You can avoid danger. (4) In the preparation of the present invention, the release rate of the drug can be controlled to meet the therapeutic purpose by changing the ratio of cellulose ethers other than hydroxypropyl cellulose to acrylic acid polymer or its pharmaceutically acceptable salt. It is easily possible to do so. (5) The preparation of the preparation of the present invention is easy, and since it can be formed by pressure molding, it is advantageous from an economical point of view as well as not impairing the stability of the main drug. In addition, tablets, granules,
It can be formed into a form such as a powder. The present invention will be described in detail below with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto. Example 1 This example shows that the polymer matrix consisting of the cellulose ether and acrylic acid polymer of the present invention does not exhibit significant solubility, has excellent swelling properties, shape retention properties, and mucoadhesive properties, and is highly resistant to mucous membranes. This shows that it is less irritating. (1-1) Thoroughly mix a predetermined amount of fine powder of cellulose ether and acrylic acid polymer of the present invention shown in Table 1 below in a mixer, and further add 0.5% of magnesium stearate to the total weight, From the resulting intimate mixture a disk was obtained weighing approximately 90 mg, having a thickness of approximately 2 mm, a diameter of 7 mm, and a Monsanto hardness of approximately 5-10 kg. This disk was placed on an agar gel at 37° C., and changes in the diameter and weight of the disk were observed as indicators of swelling properties, and changes in the shape of the disk and fluidization were observed as indicators of shape retention. The results are shown in Table 1. As a control, the same test was also conducted on molded molds using methyl cellulose alone, polyacrylic acid alone, and moldings in which the ratio of sodium polyacrylate to lactose was 1:1. The results are also shown in Table 1.

【表】【table】

【表】 (1‐2) セルロースエーテルとポリアクリル酸との
混合物（重量比85：15）を用い、上記と同様に
して調製した重量約40mg、厚さ約１mm、直径７
mm、モンサント硬度３〜７Kgのデイスクを、日
本薬局方記載の崩壊度試験法に準じ、プラスチ
ツク補助盤に付着せしめて、水中で振盪し、重
量半減時間を求めることにより、その崩壊性を
調べた。結果を第２表に示した。本発明の錠剤
はすべて形態保持性が良好なことがわかる。[Table] (1-2) Using a mixture of cellulose ether and polyacrylic acid (weight ratio 85:15), prepared in the same manner as above, weighing approximately 40 mg, thickness approximately 1 mm, diameter 7
mm, Monsanto hardness 3 to 7 kg, was attached to a plastic auxiliary board according to the disintegration test method described in the Japanese Pharmacopoeia, and the disintegration property was investigated by shaking it in water and determining the weight half-life time. . The results are shown in Table 2. It can be seen that all the tablets of the present invention have good shape retention.

【表】【table】

【表】 (1‐3) 上記（１−１）と同様にして新たに調製し
た重量約40mg、厚さ約1.1mm、直径７mm、モン
サント硬度約５〜６Kgのデイスクを、５人の被
検者の下唇内側の粘膜に接着させ、粘膜接着性
を観察し、接着状態が４時間経過した後、デイ
スクをはがし、はがしてから５分、30分後のデ
イスクが接着せしめられていた粘膜の表面状態
を肉眼で観察し、ポリマーマトリツクスの粘膜
刺激性を調べた。その結果を第３表に示した。 尚、デイスクの５人の被検者の下唇内側粘膜
への接着性は、官能試験ではアクリル酸重合体
の含量が多いほど強いことがわかつたが、いず
れも４時間の接着中にはがれたり、ずれたりは
しなかつた。[Table] (1-3) A disk newly prepared in the same manner as in (1-1) above, weighing approximately 40 mg, having a thickness of approximately 1.1 mm, a diameter of 7 mm, and a Monsanto hardness of approximately 5 to 6 kg, was tested by five subjects. The disc was adhered to the mucous membrane inside the lower lip of the patient, the mucosal adhesiveness was observed, and after 4 hours of adhesion, the disc was peeled off. The surface condition was visually observed and the mucosal irritation of the polymer matrix was investigated. The results are shown in Table 3. In addition, in the sensory test, it was found that the higher the content of acrylic acid polymer, the stronger the adhesiveness of the disc to the inner mucosa of the lower lip of the five subjects. , it did not shift.

【表】【table】

【表】 ＊１：−…なし、±…ほとんどなし、＋…あり
、…顕著にあり
＊２：メチルセルロース〓ポリアクリル酸(重
量比)
第１表および第２表から、本発明において用い
られるセルロースエーテルとアクリル酸重合体の
混合基剤の場合およびアクリル酸単独基剤の場合
には、長時間経過後においても、デイスクの膨潤
は続くが流動することはなく、形体保持性が良好
で元のデイスクの相似形状を保ち、水中に於いて
も著しく急速には崩壊せず、従つて口腔は鼻腔粘
膜に接着して用いるための基剤として適している
ことがわかる。これに対し、セルロースエーテル
単独の基剤およびポリアクリル酸ソーダと乳糖の
割合が１対１である混合基剤は、寒天上で直ちに
１部溶け始め、短時間で流動化し、従つて口腔又
は鼻腔粘膜に接着して用いるための基剤としては
使用できない。また、セルロースエーテル単独の
基剤は、粘膜への接着力が十分でなく、使用試験
では口内粘膜からすぐ剥れるため、実用的でな
い。一方、本発明に於いて用いられるセルロース
エーテルとアクリル酸重合体の混合基剤の場合に
は、アクリル酸重合体の割合が多い程、接着力が
強いことが官能試験で明らかになつた。第１表及
び第２表の結果及びこの官能試験の結果を総合す
れば、口腔又は鼻腔粘膜に接着して使用するため
の基剤として、セルロースエーテルとアクリル酸
重合体（又はその塩）の混合物であり、アクリル
酸重合体（又はその塩）の割合が多い程好ましい
という結論が導びかれる。しかしながら、一方、
第３表に示す使用試験の結果から明らかな如く、
混合基剤中のアクリル酸重合体の割合が、50％を
越えると、口腔粘膜への刺激が強くなり、口腔又
は鼻腔粘膜接着用製剤基剤としては、不適当とな
るのである。かかる点も特開昭53−130421に開示
された腟腔又は子宮で使用されるヒドロキシプロ
ピルセルロースとポリアクリル酸の重合体混合物
と制癌剤とからなる製剤は、本発明の口腔又は鼻
腔粘膜接着型の製剤に、そのまま応用することが
できないことを示している。 以上、第１表、第２表および第３表の結果か
ら、口腔又は鼻腔粘膜に接着して使用するための
製剤基剤としては、約50〜95重量％のセルロース
エーテル（但しヒドロキシプロピルセルロースを
除く）と約50〜５重量％のアクリル酸重合体又は
その薬学的に許容しうる塩とからなるものが極め
て適していることがわかる。 実施例 ２ 本実施例は本発明の製剤からの薬物の放出が制
御された速度で、徐々に行われることを明らかに
するものである。 (2‐1) 下記第４表に示すセルロースエーテルとポ
リアクリル酸との所定量および約200mgの錠剤
当り色素（アマランス）４mgとを混合機中で十
分混合し、次いでステアリン酸マグネシウム１
mgを軽く混合し、得られた緊密な混合物から、
重量約200mg、厚さ約1.4mm、直径10.0mmのデイ
スクを加圧成形して得た。このデイスクを37℃
における寒天ゲル上に静置して、時間と共に寒
天中に放出された色素量を波長520ｍμの吸光
度を測定することにより定量し、色素の放出率
（％）を測定した。結果を第４表に示した。 尚、比較として上記と同様にして成形したト
ローチ剤組成に相当する庶糖および乳糖を用い
たデイスクについても同様の試験を行い、結果
を第４表に併せて示した。[Table] *1: -... None, ±... Almost absent, +... Present,... Significantly present *2: Methyl cellulose = polyacrylic acid (weight ratio)
From Tables 1 and 2, it can be seen that in the case of the mixed base of cellulose ether and acrylic acid polymer used in the present invention and in the case of acrylic acid alone, the disk continues to swell even after a long period of time. It does not flow, has good shape retention, maintains a similar shape to the original disk, and does not disintegrate rapidly even in water, so it is a base for use in the oral cavity by adhering to the nasal mucosa. It can be seen that it is suitable as In contrast, bases of cellulose ether alone and bases of mixtures with a 1:1 ratio of sodium polyacrylate and lactose begin to partially dissolve on the agar immediately, become fluid in a short time, and are therefore easily absorbed into the oral or nasal cavity. It cannot be used as a base for adhering to mucous membranes. Furthermore, a base consisting of cellulose ether alone does not have sufficient adhesion to mucous membranes, and in use tests, it easily peels off from the oral mucosa, making it impractical. On the other hand, in the case of the mixed base of cellulose ether and acrylic acid polymer used in the present invention, a sensory test revealed that the higher the proportion of acrylic acid polymer, the stronger the adhesive force. Combining the results of Tables 1 and 2 and the results of this sensory test, it can be concluded that the mixture of cellulose ether and acrylic acid polymer (or its salt) can be used as a base for adhering to the oral or nasal mucosa. This leads to the conclusion that the higher the proportion of the acrylic acid polymer (or its salt), the more preferable it is. However, on the other hand,
As is clear from the results of the use test shown in Table 3,
If the proportion of the acrylic acid polymer in the mixed base exceeds 50%, the irritation to the oral mucosa becomes strong, making it unsuitable as a preparation base for oral or nasal mucosal adhesives. In this respect, the formulation consisting of a polymer mixture of hydroxypropyl cellulose and polyacrylic acid and an anticancer agent for use in the vaginal cavity or uterus, disclosed in JP-A-53-130421, is the oral or nasal mucosal-adhesive formulation of the present invention. This indicates that it cannot be applied directly to pharmaceutical preparations. Based on the results shown in Tables 1, 2, and 3, it is recommended that cellulose ether (with the exception of hydroxypropylcellulose) containing approximately 50 to 95% by weight of cellulose ether be used as a formulation base for use by adhering to the oral or nasal mucosa. and about 50 to 5% by weight of an acrylic acid polymer or a pharmaceutically acceptable salt thereof have been found to be highly suitable. Example 2 This example demonstrates that the release of drug from the formulations of the invention occurs gradually and at a controlled rate. (2-1) The predetermined amounts of cellulose ether and polyacrylic acid shown in Table 4 below and 4 mg of pigment (amaranth) per approximately 200 mg tablet were thoroughly mixed in a blender, and then 1 ml of magnesium stearate was added.
Gently mix the mg and from the resulting intimate mixture,
A disk having a weight of approximately 200 mg, a thickness of approximately 1.4 mm, and a diameter of 10.0 mm was obtained by pressure molding. This disc at 37℃
The amount of dye released into the agar over time was determined by measuring the absorbance at a wavelength of 520 mμ, and the release rate (%) of the dye was determined. The results are shown in Table 4. For comparison, similar tests were conducted on discs molded in the same manner as above using sucrose and lactose corresponding to the composition of the lozenge, and the results are also shown in Table 4.

【表】 上記結果から明らかな通り、本発明の製剤は
通常のトローチ剤に相当する庶糖および乳糖を
用いたデイスクに比べて極めて色素の放出が一
定してゆるやかで徐放化されていることがわか
る。 (2‐2) 上記と同様にして調製した本発明の製剤を
わずかに水をつけたプラスチツク製補助盤に押
しつけて固定し、第九改正日本薬局方の崩壊試
験法に準拠し37℃で試験液に水を用い振盪し、
水中に放出された色素量を波長520ｍμの吸光
度を測定することにより定量し、色素の放出率
（％）を測定した。結果を第５表に示した。 比較のため、前記と同様にして成形した直接
打錠法による結晶セルロース150部、カルボキ
シメチルセルロースカルシウム46部、色素（ア
マランス）４部およびステアリン酸マグネシウ
ム１部から成る錠剤および結晶セルロース100
部、乳糖71部、カルボキシメチルセルロースカ
ルシウム25部、色素（アマランス）４部および
ステアリン酸マグネシウム１部から成る錠剤に
ついても、少量の接着剤を用いて片面プラスチ
ツク製補助盤に固定し、上記と同様の試験を行
い、結果を第５表に併せ示した。[Table] As is clear from the above results, the formulation of the present invention exhibits a very constant, slow and sustained release of pigment compared to disks using sucrose and lactose, which correspond to ordinary lozenges. Recognize. (2-2) The preparation of the present invention prepared in the same manner as above was pressed and fixed on a plastic auxiliary board slightly moistened with water, and tested at 37°C in accordance with the disintegration test method of the 9th revised Japanese Pharmacopoeia. Shake the solution with water,
The amount of dye released into the water was quantified by measuring the absorbance at a wavelength of 520 mμ, and the release rate (%) of the dye was determined. The results are shown in Table 5. For comparison, a tablet consisting of 150 parts of crystalline cellulose, 46 parts of calcium carboxymethylcellulose, 4 parts of pigment (amaranth) and 1 part of magnesium stearate and 100 parts of crystalline cellulose formed by the direct compression method and molded in the same manner as above was used.
A tablet consisting of 71 parts of lactose, 25 parts of calcium carboxymethyl cellulose, 4 parts of color (amaranth), and 1 part of magnesium stearate was also fixed to a single-sided plastic auxiliary board using a small amount of adhesive and treated in the same manner as above. The test was conducted and the results are also shown in Table 5.

【表】 上記第５表に示す結果から明らかな通り、結
晶セルロースを含む錠剤に比べて、本発明の製
剤は水中でも色素の放出が極めてゆるやかでほ
ぼ一定しており、徐放化されていることが認め
られる。 実施例 ３ 20℃に於いてその２％水溶液が4160センチポイ
ズの粘度を示すメチルセルロース85部と、アクリ
ル酸共重合体（アクリル酸とアリル庶糖を主体と
する共重合体、ビ・エフ・グツドリツチケミカル
社製カルボポール934）15部をとり、これに抗菌
剤である塩酸テトラサイクリンを９部添加し混合
した。次いでステアリン酸マグネシウムを0.5部
添加し、打錠用粉体を得た。次いでこの粉体を圧
縮成形することにより、重量約220mgで塩酸テト
ラサイクリン18mgを含有する厚さ約1.4mm、直径
10.0のデイスクを得た。 このデイスクを、わずかに水をつけたプラスチ
ツク製補助盤に押しつけて固定し、日本薬局方の
崩壊試験法を準拠して、試験液に水を用いて37℃
で振盪し、水中へ放出された塩酸テトラサイクリ
ンの波長355ｍμにおける吸光度を測定し、薬物
の放出性を調べた。結果を第６表に示した。 第６表から本発明の製剤からの薬物の放出が、
制御された速度でほゞ一定に徐々に行われること
がわかる。[Table] As is clear from the results shown in Table 5 above, compared to tablets containing crystalline cellulose, the formulation of the present invention releases pigment very slowly and almost constant even in water, resulting in sustained release. It is recognized that Example 3 85 parts of methylcellulose, a 2% aqueous solution of which has a viscosity of 4160 centipoise at 20°C, and an acrylic acid copolymer (a copolymer mainly composed of acrylic acid and allyl sucrose, B.F. Gutdrich) 15 parts of Carbopol 934) (manufactured by Chemical Co., Ltd.) was taken, and 9 parts of tetracycline hydrochloride, an antibacterial agent, was added thereto and mixed. Next, 0.5 part of magnesium stearate was added to obtain a powder for tabletting. This powder is then compression molded to form a product with a thickness of approximately 1.4 mm and a diameter of approximately 220 mg and containing 18 mg of tetracycline hydrochloride.
Got a 10.0 disk. This disk was fixed by pressing it against a plastic auxiliary board moistened with a little water, and was heated at 37°C using water as the test solution in accordance with the disintegration test method of the Japanese Pharmacopoeia.
The absorbance of tetracycline hydrochloride released into water at a wavelength of 355 mμ was measured to examine drug release properties. The results are shown in Table 6. Table 6 shows that the drug release from the formulation of the present invention is
It can be seen that this occurs almost constantly and gradually at a controlled rate.

【表】 実施例 ４ (4‐1) 20℃に於いて２％水溶液が1335センチポイ
ズの粘度を示すメチルセルロース85部とアクリ
ル酸共重合体（カルボポール934）15部をとり、
これに口内殺菌剤である塩化デカリニウム1.6
部を添加し、混合機を用いて均一になるまで良
く混合した。次いで0.5部のステアリン酸マグ
ネシウムを添加し、軽く混合し、打錠用粉体を
得た。このものを通常の打錠機を用いて直接打
錠し、直径７mm、厚さ約1.1mm、重量40mg、モ
ンサント硬度3.5Kgの塩化デカリニウムを0.25
mg含有する口内ないしは咽喉周辺部の殺菌を目
的とする口内粘膜付着性製剤を得た。 (4‐2) 上記（４−１）で得た製剤を、12名の喉の
腫れ、痛みを伴う初期感冒患者に、１日３回口
蓋に付着せしめて投与した。製剤の口蓋への貼
付位置、唾液の多少、製剤への舌の接触頻度等
によるが、２〜３時間は膨潤した製剤が口蓋に
付着保持された。その時間の間、10名の者が喉
の痛み、腫れの顕著な軽減を報告し、他の２名
は不変を報告した。１回の投与で喉の痛み、腫
れが軽減した10名の者は、３回の連続投与で、
ほゞ完全に治癒した。 (4‐3) 上記（４−２）とほゞ同様の症状を訴えた
10名の者に塩化デカリニウムを上記（４−１）
と同量含有する市販のトローチ剤を与えたとこ
ろ、大部分の者に於いて、10分間前後でトロー
チ剤が溶解してしまい、痛み、腫れを軽減させ
るためには、通常６〜８ケのトローチを連続的
に口中にふくむ必要があつた。しかも、その効
果は殆んど持続せず、１〜２時間後には再び痛
み、腫れを訴える者が多かつた。[Table] Example 4 (4-1) Take 85 parts of methylcellulose and 15 parts of acrylic acid copolymer (Carbopol 934) whose 2% aqueous solution has a viscosity of 1335 centipoise at 20°C,
This includes dequalinium chloride 1.6, an oral disinfectant.
of the mixture was added and mixed thoroughly using a mixer until uniform. Next, 0.5 part of magnesium stearate was added and mixed gently to obtain a powder for tabletting. This product was directly compressed into tablets using a regular tablet machine, and 0.25 dequalinium chloride was added to the tablets, which had a diameter of 7 mm, a thickness of about 1.1 mm, a weight of 40 mg, and a Monsanto hardness of 3.5 kg.
An oral mucoadhesive formulation containing mg of pharyngeal chloride for the purpose of sterilizing the inside of the mouth or the area around the throat was obtained. (4-2) The preparation obtained in (4-1) above was administered to 12 early-stage cold patients with swelling and pain in the throat by attaching it to the roof of the mouth three times a day. The swollen preparation remained attached to the palate for 2 to 3 hours, depending on the location of the preparation on the palate, the amount of saliva, the frequency of contact of the tongue with the preparation, etc. During that time, 10 people reported a significant reduction in sore throat and swelling, and 2 others reported no change. The 10 people whose sore throat and swelling were reduced after one dose received the drug after three consecutive doses.
Almost completely healed. (4-3) Complained of almost the same symptoms as (4-2) above.
The above (4-1) gave dequalinium chloride to 10 people.
When we gave commercially available lozenges containing the same amount of the lozenge to most patients, the lozenge dissolved in about 10 minutes. I had to keep putting lozenges in my mouth. Moreover, the effect hardly lasted, and many patients complained of pain and swelling again after 1 to 2 hours.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １ (a) セルロースエーテル（但しヒドロキシプ
ロピルセルロースを除く）の約50〜95重量％
と、 アクリル酸重合体としての濃度が0.2％で、
且つ、PHが７〜7.5を示すそのナトリウム塩の
水溶液で、25.0±0.5℃において測定した場合、
360〜165000センチポイズの粘度を示すアクリ
ル酸重合体又はその薬学的に許容しうる塩の約
50〜５重量％とを包含して成る水膨潤性でかつ
粘膜接着性のポリマーマトリツクスと、 (b) 鎮痛消炎薬、消炎ステロイド類、抗ヒスタミ
ン薬、抗生物質、強心薬、血管拡張薬、鎮咳去
たん薬、口内殺菌薬、血糖降下薬、性ホルモン
類、血圧降下薬からなる群より選ばれる１種又
は２種以上の有効量の薬物 とを配合してなる口腔又は鼻腔粘膜接着型の徐放
性製剤。 ２ ポリマーマトリツクスが、セルロースエーテ
ル（但しヒドロキシプロピルセルロースを除く）
の約65〜90重量％とアクリル酸重合体又はその薬
学的に許容しうる塩の約35〜10重量％とを包含し
てなる特許請求の範囲第１項記載の口腔又は鼻腔
粘膜接着型の徐放性製剤。 ３ セルロースエーテル（但しヒドロキシプロピ
ルセルロースを除く）が、セルロースの低級アル
キル又は低級ヒドロキシアルキルエーテルである
特許請求の範囲第１項又は第２項のいずれかに記
載の口腔又は鼻腔粘膜接着型の徐放性製剤。 ４ セルロースエーテル（但しヒドロキシプロピ
ルセルロースを除く）が、メチルセルロース、ヒ
ドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースからなる群から選ばれた特許請
求の範囲第１項又は第２項のいずれかに記載の口
腔又は鼻腔粘膜接着型の徐放性製剤。[Scope of Claims] 1 (a) Approximately 50 to 95% by weight of cellulose ether (excluding hydroxypropylcellulose)
and the concentration as acrylic acid polymer is 0.2%,
and when measured at 25.0±0.5°C with an aqueous solution of its sodium salt exhibiting a pH of 7 to 7.5,
of an acrylic acid polymer or a pharmaceutically acceptable salt thereof having a viscosity of 360 to 165,000 centipoise
(b) an analgesic and anti-inflammatory drug, an anti-inflammatory steroid, an antihistamine, an antibiotic, a cardiotonic drug, a vasodilator, Oral or nasal mucosal-adhesive compound containing an effective amount of one or more drugs selected from the group consisting of antitussive expectorants, oral bactericides, hypoglycemic agents, sex hormones, and antihypertensive drugs. Sustained release formulation. 2 The polymer matrix is cellulose ether (excluding hydroxypropylcellulose)
and about 35 to 10% by weight of an acrylic acid polymer or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Sustained release formulation. 3. The sustained release oral or nasal mucosal adhesive type according to claim 1 or 2, wherein the cellulose ether (excluding hydroxypropylcellulose) is a lower alkyl or lower hydroxyalkyl ether of cellulose. sex preparations. 4. The oral or nasal mucosal adhesive according to claim 1 or 2, wherein the cellulose ether (excluding hydroxypropylcellulose) is selected from the group consisting of methylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylmethylcellulose. type sustained release formulation.