JPH01294676A - Thienylazole compound - Google Patents

Abstract

NEW MATERIAL:The thienylazole compound of formula I [Ar is phenyl or pyridyl; R<1> is H, halogen of lower alkyl; R<2> is 1-18C alkyl, alkenyl, etc., which may be substituted with arbitrary number of amido, hydroxyl or oxo groups or a part of the alkyl chains of R<1> and R<2> may together form a 3-5C alkylene chain; R<3> and R<4> are H or lower alkyl which may be substituted with halogen; both of X and Y are N or them is C-R<5> (R<5> is H, etc.) and the other is N, etc.; Z is halogen, hydroxyl, etc.] and its acid addition salt. EXAMPLE:4-[3-(2-Chlorobenzoyl)-5-hexyl-2-thienyl]-3-dimethylaminomethy l-5- methyl-4,2,1-triazole oxalate. USE:It has coronary vasodialating action, central inhibition action, etc., and is useful as a low-toxic drug. PREPARATION:The compound of formula I can be produced from a compound of formula II (W is halogen, etc.; R<10> is lower alkyl, etc.), and a compound of formula III.

Description

【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]

（産業上の利用分野） 本発明は医薬として有用な新規チエニルアゾール化合物
に関する。 （従来の技術・発明が解決すべき課題〕特公昭５５−１
２４３４号公報には抗痙中作用などの中枢神経に対する
作用を示す５位が低級アルキル基により置換された２−
チエニルトリアゾール化合物が記載されている。 近年、心不全、狭心錠、脳卒中などの循環器系疾患が急
増しており、これら疾病を予防し、または治療するため
に種々の薬剤が研究開発されてきている。また、これと
は別に血小板活性化因子（ｐｌａｔｅｌｅｔ　ａｃｔｉ
ｖａｔｉｎｇ　ｆａｃｔｏｒ、以下ＰＡＦと称すること
もある。）のアレルギー、シッンクなどに対する生理的
役割が解明されてきており、ＰＡＦ拮抗拮抗作用間発も
望まれている０本発明の課題は、これら循環器系疾患の
治療薬またはＰＡＦにより惹起される各種疾患の治療薬
として有用な新規化合物を提供することにある。 〔課題を解決するための手段〕 本発明者らは、この課題を解決するために鋭意研究した
結果、以下に示す一般式（１）の化合物がカルモジュリ
ン拮抗作用、冠および脳血管拡張作用を有し、各種循環
器疾患治療薬として、さらにＰＡＦ拮抗作用を示し、Ｐ
ＡＦにより惹起される各種疾患の治療薬として有用であ
ることを見出し、本発明を完成した０本発明は一般式に
より表わされるチエニルアゾール化合物またはその酸付
加塩に関する。 上記式中、Ａｒはフェニル、置換フェニル、ピリジルま
たは置換フェニルを示す、ＲＩは水素、ハロゲン、低級
アルキルを、Ｒ１は任意個のアミド基、水酸基もしくは
オキソ基により置換されていてもよい炭素数６〜１８個
のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、アラルキル
あるいは置換アラルキルを示すか、またはＲ１と、Ｒ富
のアルキル鎖の一部が結合して炭素数３〜５個のアルキ
レン饋を形成してもよい。 Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ水素またはハロゲンにより置換さ
れていてもよい低級アルキルを示す。 ＸＳＹはともに窒素を示すか、一方がＣ−Ｒ’〔ここで
、Ｒ５は水素、低級アルキル（任意個の水酸基またはア
ミノにより置換されていてもよい、）、低級アルコキシ
またはシクロアルキルを示す、〕で、他方が窒素を示す
か、またはＸが窒素で、ＹがＣ−Ｃ０ＯＲ’　　（ここ
で、Ｒｈは水素または低級アルキルを示す、）を示す。 Ｚはハロゲン、水酸基、−０ＳＯＩ　Ｒ’　　（ここで
、Ｒ’は低級アルキル、トリフルオロメチル、フェニル
または置換フェニルを示す、）または’　−Ｎ　（Ｒ”
）（Ｒ”）（ここで、ＲＩ　、ＲＩはそれぞれ水素、低
級アルキル、シクロアルキル、アラルキルまたは置換ア
ラルキルを示すが、Ｒ１とＲ９とが隣接する窒素原子と
結合して任意個の低級アルキル、水酸基、オキソ基もし
くはアミド基により置換されていてもよく、さらに環内
にヘテロ原子として低級アルキルもしくはヒドロキシ低
級アルキルにより置換されていてもよい窒素、酸素また
は硫黄を有していてもよいヘテロ環を形成する基を示す
。 本明細書中、ハロゲンとは塩素、臭素、フッ素、ヨウ素
を；低級アルキルとはメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチルなどの炭
素数１〜４個の直鎖または分枝鎖状のアルキルを；ハロ
ゲンにより置換されていてもよい低級アルキルとは前記
低級アルキルに加えてトリフルオロメチル、２，２．２
−）リクロロエチル、２．２．２−）リフルオロエチル
などを；水酸基またはアミノ基により置換されてぃても
よい低級アルキルとは、前記低級アルキルに加えてヒド
ロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシ
ブチル、アミノメチル、２−アミノエチルなどを；任意
側のアミド基、水酸基もしくはオキソ基により置換され
ていてもよい炭素数６〜１８個のアルキル、アルケニル
またはアルキニルとはヘキシル、ヘプチル、オクチル、
２−エチルヘキシル、ノニル、デシル、ドデシル、テト
ラデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、２−へキセニ
ル、ヘプテニル、オクテニル、１，５−ジメチル−４−
ヘキセニル、ゲラニル、オクタデセニル、リルニル、３
−へキシニル、ヘプテニル、３−オクテニル、ドデシニ
ル、ペンタデシニル、６−カルバモイルヘキシル、６−
　（Ｎ、Ｎ−ジメチル）カルバモイルヘキシル、６−モ
ルホリノカルボニルヘキシル、６−ピペリジノカルボニ
ルヘキシル、６−（４−イソブチル−１−１ピペラジニ
ル）カルボニルヘキシル、８−カルバモイルオクチル、
８−モルホリノカルボニルヘキシル、１−ヒドロキシヘ
キシル、２−ヒドロキシヘキシル、６−ヒドロキシヘキ
シル、１．２−ジヒドロキシヘキシル、１．６−ジヒド
ロキシヘキシル、２−ヒドロキシ−１−１オキソヘキシ
ル、１−ヒドロキシオクチル、２−ヒドロキシオクチル
、８−ヒドロキシオクチル、１．２−ジヒドロキシオク
チル、１，８−ジヒドロキシオクチル、２−ヒドロキシ
−１−オキソオクチル、ｌ−ヒドロキシデシル、２−ヒ
ドロキシデシル、１０−ヒドロキシデシル、１．２−ジ
ヒドロキシデシル、１．１０−ジヒドロキシデシル、２
−ヒドロキシ−１−オキソデシル、ｌ−ヒドロキシドデ
シル、２−ヒドロキシドデシル、１２−ヒドロキシドデ
シル、１゜２−ジヒドロキシドデシル、１．１２−ジヒ
ドロキシドデシル、２−ヒドロキシ−１−オキソドデシ
ル、ｌ−ヒドロキシヘキサデシル、２−ヒドロキシヘキ
サデシル、１６−ヒドロキシヘキサデシル、ｌ、２−ジ
ヒドロキシヘキサデシル、２．　１６−ジヒドロキシヘ
キサデシル、２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサデシル
などを：低級アルコキシとはメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第
３級ブトキシなどの炭素数１〜４個の直鎖または分校譲
状のアルコキシを；シクロアルキルとはシクロプロピル
、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルな
どの炭素数３〜７個のシクロアルキルを；ピリジルとは
２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルを；炭素数
３〜５個のアルキレンとはトリメチレン、テトラメチレ
ン、ペンタメチレンを示す、アラルキルとは、ベンジル
、ｌ−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェ
ニルプロピル、４−フェニルブチルなどを示し、置換ア
ラルキルとはフェニル核上にハロゲン、水酸基、任意側
のアミド基、水酸基もしくはオキソ基により置換されて
いてもよい低級アルキル（メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、カ
ルバモイルメチル、Ｎ。 Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、モルホリノカルボニ
ルメチル、ピペリジノカルボニルメチル、（４−イソブ
チル−１−ピペラジニル）メチル、２−カルバモイルエ
チル、２−ピペリジノカルボニルメチル、４−モルホリ
ノカルボニルブチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキ
シメチル、１−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシ−
１−メチルエチル、ｌ−ヒドロキシブチル、４−ヒドロ
キシブチル、ｌ−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２
−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、３−ヒドロキシ−
２−メチルプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチル−１
−オキソプロピル、１．２−ジヒドロキシ−２−メチル
プロピル、２−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルプロ
ピルなど）、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、フ
ェニル、置換フェニル、フェノキシ、置換フェノキシ、
アラルキル、置換アラルキル、アラルキルオキシ（ベン
ジルオキシ、２−フェニルエトキシ、３−フェニルプロ
ポキシ、４−フェニルブトキシなど）または置換アラル
キルオキシから任意に選ばれる１〜３個の置換基を有し
ており、かつ、アルキル鎖が任意側のアミド基または水
酸基により置換されていてもよい、置換フェニル、置換
フェノキシ、置換アラルキルオキシおよび置換ピリジル
の置換基としでは１〜２３個の同一または異なってハロ
ゲン、水酸基、低級アルキル、トリフルオロメチル、低
級アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノから選ばれる。 置換フェニルの場合、さらに隣接する炭素原子がメチレ
ンジオキシ、エチレンジオキシなどのアルキレンジオキ
シにより置換されていてもよい、隣接する窒素原子と結
合して形成されるヘテロ環とは１−アジリジニル、ｌ−
アゼチジニル、ｌ−ピロリジニル、ピペリジノ、ｌ−ピ
ペラジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、ｌ−アゼ
ピニル、ｌ、４−ジアゼピン−１−イル、モルホリノ、
チオモルホリノ、３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル、
４−メチルピペリジノ、４−ビス（４−フルオロフェニ
ル）メチルピペリジノ、フタルイミド、スクシンイミド
、２．５−ジオキソイミダゾリジン−１−イルなどが例
示される。 一般式（１）の化合物の酸付加塩としては塩酸、硫酸、
リン酸、臭化水素酸、硝酸などの無機酸との塩、または
マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、シュウ酸、酒石酸
、コハク酸、クエン酸、酢酸、乳酸、メタンスルホン酸
、パラトルエンスルホン酸、パモ酸などの有機酸との塩
があげられる。 本発明化合物が１個またはそれ以上の不斉炭素原子を有
する場合にはラセミ体、ジアステレオ異性体および個々
の光学異性体が存在し得るが、本発明はそれらすべてを
包含する。 本発明の一般式（１）の化合物はたとえば、−般式 〔式中、Ｗはハロゲンまたは−０３０１Ｒ”　（ここで
　Ｒ１・は低級アルキル、トリフルオロメチル、フェニ
ルまたは置換フェニルを示す、）を示し、他の記号は前
記と同義である。） により表わされる化合物と一般式 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物とを反応させることにより得られる。 反応は通常不活性溶媒ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセタミド、ジメチルスルホキサイド、トルエン、ベン
ゼン、メタノール、エタノール、アセトン、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ヘキサメチルホスホルアミドあ
るいはこれらの混合溶媒など）中、好ましくはアルカリ
金属ＩＩ（たとえば金属ナトリウム、金属カリウム、ナ
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム
第三ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド
、金属リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウムな
ど）やピリジン、トリエチルアミン、ジアザビシクロウ
ンデセンなどの脱酸剤の存在下、化合物によっては冷却
が必要な場合もあるが、通常０〜１５０℃で、１０分〜
３時間で進行する。 原料化合物（ＩＩ）は２−アミノ−３−アシルチオフェ
ン化合物をザンドマイヤー反応に付すか、３−アシルチ
オフェン化合物をハロゲン化するかまたは２−ハロゲノ
チオフェン化合物をフリーゾルタラフッ反応に付すこと
により合成される。 ２がアミノである化合物は一般式 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物を加水分解反応に付すことにより得られる。 反応は通常、鉱酸（塩酸、硫酸、リン酸など）あるいは
有機酸（ｐ−）ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸な
ど）の存在下に、水溶媒中で容品に進行する。さらに一
般式（ＩＶ）の化合物の溶解性を増すために、メタノー
ル、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、
テトラヒドロフランなどを混合することもできる。 酸の濃度および反応温度は、使用する一般式（■）の化
合物のトリアゾール環の安定性に左右されるが、一般に
ｐＨ５以下で室温〜溶媒の還流下に、３０分〜数時間反
応して行われる。 反応終了後、目的化合物を単離するには、この化合物の
遊離塩基は容易に脱水閉環し、出発物質（ＩＶ）にもど
る性質があるため、反応液を濃縮し、使用した酸の塩に
するか、低温で中和後、水に不溶性の溶媒で抽出し、可
及的速やかに所望の酸を加え、酸付加塩とすることによ
って行われる。 また、Ｚがジメチルアミノである化合物は一般式（ＩＶ
）の化合物にギ酸およびホルムアルデヒドを作用させる
ことにより得られる。 使用するギ酸は、工業的に入手の容易な、６０〜９０％
の濃度のものでよいが、もちろん、これ以下、あるいは
これ以上の濃度のものでも差支えない、また、ホルムア
ルデヒドも通常ホルマリンと呼ばれる水溶液性のもので
も、パラホルムアルデヒドのように固体のものでもよい
が、ギ酸およびホルムアルデヒドは、通常、一般式（ｍ
Ｖ）の化合物１モルに対して、２〜１０倍モルが使用さ
れるが、特に３〜５倍モルを使用するのが有利である。 反応は、ギ酸とホルムアルデヒドを溶媒を兼ねて使用す
るのが好ましいが、種々の不活性溶媒（メタノール、エ
タノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン
、ジメチルホルムアミドなど）中で実施することもでき
る８通常１〜２４時間、加熱還流するのが、最も有利で
あるが、これより低い温度で実施することもできる。 なお、化合物（ＩＶ）はギ酸により一たん加水分解され
、２がアミノである化合物が生成し、これにギ酸とホル
ムアルデヒドが反応してＺがジメチルアミノである化合
物（１）が得られる。これらの反応により得られる化合
物はギ酸塩であるため、アルカリで中和することにより
遊離塩基とすることができる。 さらに、２が＝Ｎ　ＣＲ”）（Ｒ”）ｉ？あっＴ、コノ
Ｒ１、Ｒ１がともに水素ではない化合物（１）は、２が
ハロゲンまたは−ｏｓｏ意Ｒ’である化合物（１）と一
般式−０３Ｏ＊Ｒ’である化合物と一般式 （式中、Ｒ１％Ｒ１は前記したＲ１　、Ｒｅと同義であ
るがともに水素ではない、） により表わされる化合物とを反応させることにより得ら
れる。 反応は一般には溶媒中、５〜１５０℃、０．５〜４８時
間程度で行われる。溶媒としては、反応を妨げないかぎ
りいかなるものでもよく、原料、反応条件等に応じて適
宜選択され、たとえばアルコール、ベンゼン、トルエン
、キシレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ド、クロロホルム、ピリジンまたはこれらの混合体が用
いられる。 アミン（ＩＶ）は通常、脱酸剤を兼ねさせて、化合物（
１）に対して２〜５倍モル用いられるが、所望により、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、トリエチルアミンなどの脱酸剤を用いて
もよい。 Ｚがハロゲンまたは水酸基である化合物は、化合物（Ｉ
Ｖ）を加水分解反応に付し、ついで亜硝酸アルカリ金属
塩を作用することにより得られる。 一般式（Ｖ）の化合物の加水分解反応は常法により行な
うことができる。即ち、一般には、ハロゲン化水素酸（
塩酸、臭化水素酸など）の存在下に不活性溶媒（水、メ
タノール、エタノール、イソプロパツール、ブタノール
、アセトン、ベンゼン、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミド、酢酸など）中、室温〜溶媒
還流温度で、３０分間〜数十時間行われる。ついで、こ
の反応液に亜硝酸アルカリ金属塩（亜硝酸カリウムなど
）を加え、室温〜加熱下に数分間反応させる。得られる
混合物（Ｚ−ハロゲンおよび水酸基）は、シリカゲル、
アルミナなどの担体を用いて液体カラムクロマトグラフ
ィーなどを行っても分離精製できるが、一般式（１）の
Ｚがハロゲンである化合物は希鉱酸に難溶、一方、一般
式（１）のＺが水酸基である化合物は易溶のため、容易
に分離することができる。なお、上記の加水分解反応を
ハロゲン化水素酸以外の酸（硫酸など）の存在下に行な
うと、一般式（１）の２が水酸基である化合物のみを得
ることができる。 Ｚがハロゲンである化合物（１）は、さらにＺが水酸基
である化合物（１）にハロゲン化剤を作用させることに
よっても得られる。 この反応は一般に無溶媒または溶媒（水、エーテル、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、クロロホル
ム、ピリジンなど）中、室温から溶媒の還流温度で、数
分から数時間行われる。ハロゲン化剤としては塩化チオ
ニル、オキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン、三臭
化リン、臭化水素酸−硫酸、塩酸−塩化亜鉛などがあげ
られる。 Ｚが−０３０，Ｒ’である化合物は、２が水酸基である
化合物と一般式 ％式％（） （式中、■はハロゲンを示し、Ｒ？は前記と同義である
。） により表わされる化合物とを反応させることにより製造
される。 このようにして得られる一般式（１）の化合物は常法に
より塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、硝酸などの無機
酸またはマレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、シェラ酸
、酒石酸、コハク酸、クエン酸、酢酸、乳酸、メタンス
ルホン酸、パラトルエンスルホン酸、バモ酸などの有機
酸と処理することにより対応する酸付加塩とすることが
できる。 本発明の化合物（１）は通常ラセミ体として得られるが
、常法により光学活性体に分割することができるし、こ
の光学活性体は光学活性な原料を用いることによっても
得られる。また、ジアステレオ異性体も分けることがで
きる。 本発明に包含される化合物は以下の表に例示する通りで
あるが、これらにより限定されるものではない。 （以下余白） Ａｒ　　　　　　　　Ｒ２Ｒ３Ｒ’　　　　　　ＺＡｒ
　　　　　　　　　Ｒ２Ｒ３Ｒ’　　　　　　　ＺＡｒ
　　　　　　　　Ｒ２Ｒ３Ｒ’　　　　　　ＺＡｒ　　
　　　　　　Ｒ２Ｒ３Ｒ’　　　　　　　ＺＡｒ　　　
　　　　　Ｒ２Ｒ３Ｒ’　　　　　　ＺＡｒ　　　　　
　　　Ｒ２Ｒ３Ｒ’　　　　　　ＺＡｒ　　　　　　　
　　　　　Ｒ２Ｒ３Ｒ’　　　　　　　　　Ｚ（Ｘ下奈
白） Ａｒ　　　　　　　　Ｒ２Ｒ３Ｒ’　　　　　　ＺＡｒ
　　　　　　　　Ｒ２Ｒ３ＲＡ　　　　　　２表中、Ｍ
ｌ！１％　ＥＩ　Ｐｒｘ　ｉ　Ｐｒｘ　Ｂｕ％　ｉＢｕ
はそれぞれメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチルを意味する。(Industrial Application Field) The present invention relates to a novel thienylazole compound useful as a medicine. (Problems to be solved by conventional technology and inventions)
Publication No. 2434 discloses that 2-
Thienyltriazole compounds are described. In recent years, circulatory system diseases such as heart failure, angina, and stroke have been rapidly increasing, and various drugs have been researched and developed to prevent or treat these diseases. In addition, platelet activating factor (platelet acti
vating factor, hereinafter also referred to as PAF. ) has been elucidated for its physiological role in allergy, sink, etc., and PAF antagonistic and antagonistic effects are also desired. The object of the present invention is to provide novel compounds useful as therapeutic agents for diseases. [Means for Solving the Problem] As a result of intensive research to solve this problem, the present inventors have found that the compound of general formula (1) shown below has calmodulin antagonistic action and coronary and cerebral vasodilatory action. As a therapeutic agent for various cardiovascular diseases, it also shows PAF antagonistic action and P
The present invention relates to a thienylazole compound represented by the general formula or an acid addition salt thereof.The present invention relates to a thienylazole compound represented by the general formula or an acid addition salt thereof. In the above formula, Ar represents phenyl, substituted phenyl, pyridyl, or substituted phenyl, RI represents hydrogen, halogen, or lower alkyl, and R1 has 6 carbon atoms, which may be substituted with any number of amide, hydroxyl, or oxo groups. ~18 alkyl, alkenyl or alkynyl, aralkyl or substituted aralkyl, or R1 and a portion of an R-rich alkyl chain may be combined to form an alkylene group having 3 to 5 carbon atoms. R3 and R4 each represent hydrogen or lower alkyl which may be substituted with halogen. XSY both represent nitrogen, or one represents C-R' [wherein R5 represents hydrogen, lower alkyl (which may be substituted with any number of hydroxyl groups or amino), lower alkoxy or cycloalkyl] and the other represents nitrogen, or X is nitrogen and Y represents C-COOR' (wherein Rh represents hydrogen or lower alkyl). Z is halogen, hydroxyl group, -0SOI R' (where R' represents lower alkyl, trifluoromethyl, phenyl or substituted phenyl) or' -N (R'
)(R”) (Here, RI and RI each represent hydrogen, lower alkyl, cycloalkyl, aralkyl, or substituted aralkyl, but R1 and R9 bond to adjacent nitrogen atoms to form an arbitrary number of lower alkyl or hydroxyl groups. , forming a heterocycle which may be substituted with an oxo group or an amide group, and which may further have nitrogen, oxygen or sulfur which may be substituted with lower alkyl or hydroxy lower alkyl as a heteroatom in the ring. In this specification, halogen refers to chlorine, bromine, fluorine, and iodine; lower alkyl refers to a group having 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, and tertiary butyl. Straight-chain or branched alkyl; lower alkyl optionally substituted with halogen means trifluoromethyl, 2,2.2 in addition to the above-mentioned lower alkyl;
-)lichloroethyl, 2.2.2-)lifluoroethyl, etc.; lower alkyl which may be substituted with a hydroxyl group or an amino group means, in addition to the above-mentioned lower alkyl, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 4- Hydroxybutyl, aminomethyl, 2-aminoethyl, etc.; C6-18 alkyl, alkenyl or alkynyl optionally substituted with an amide group, hydroxyl group or oxo group means hexyl, heptyl, octyl,
2-ethylhexyl, nonyl, decyl, dodecyl, tetradecyl, hexadecyl, octadecyl, 2-hexenyl, heptenyl, octenyl, 1,5-dimethyl-4-
hexenyl, geranyl, octadecenyl, lilunyl, 3
-hexynyl, heptenyl, 3-octenyl, dodecynyl, pentadecynyl, 6-carbamoylhexyl, 6-
(N,N-dimethyl)carbamoylhexyl, 6-morpholinocarbonylhexyl, 6-piperidinocarbonylhexyl, 6-(4-isobutyl-1-1piperazinyl)carbonylhexyl, 8-carbamoyloctyl,
8-morpholinocarbonylhexyl, 1-hydroxyhexyl, 2-hydroxyhexyl, 6-hydroxyhexyl, 1.2-dihydroxyhexyl, 1.6-dihydroxyhexyl, 2-hydroxy-1-1oxohexyl, 1-hydroxyoctyl, 2-hydroxyoctyl, 8-hydroxyoctyl, 1,2-dihydroxyoctyl, 1,8-dihydroxyoctyl, 2-hydroxy-1-oxooctyl, l-hydroxydecyl, 2-hydroxydecyl, 10-hydroxydecyl, 1. 2-dihydroxydecyl, 1.10-dihydroxydecyl, 2
-Hydroxy-1-oxodecyl, l-hydroxydodecyl, 2-hydroxydodecyl, 12-hydroxydodecyl, 1゜2-dihydroxydodecyl, 1,12-dihydroxydodecyl, 2-hydroxy-1-oxododecyl, l-hydroxyhexadecyl , 2-hydroxyhexadecyl, 16-hydroxyhexadecyl, l,2-dihydroxyhexadecyl, 2. 16-dihydroxyhexadecyl, 2-hydroxy-1-oxohexadecyl, etc.: Lower alkoxy refers to straight chains with 1 to 4 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tertiary butoxy, etc. Or alkoxy in the form of a branch; cycloalkyl refers to cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cycloheptyl; pyridyl refers to 2-pyridyl, 3-pyridyl, and 4-pyridyl; Alkylene having 3 to 5 carbon atoms refers to trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, and aralkyl refers to benzyl, l-phenylethyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, etc., and substituted Aralkyl refers to lower alkyl (methyl, ethyl, propyl,
Isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl, carbamoylmethyl, N. N-dimethylcarbamoylmethyl, morpholinocarbonylmethyl, piperidinocarbonylmethyl, (4-isobutyl-1-piperazinyl)methyl, 2-carbamoylethyl, 2-piperidinocarbonylmethyl, 4-morpholinocarbonylbutyl, hydroxymethyl, 1 -Hydroxymethyl, 1-hydroxypropyl, 1-hydroxy-
1-methylethyl, l-hydroxybutyl, 4-hydroxybutyl, l-hydroxy-2-methylpropyl, 2
-Hydroxy-2-methylpropyl, 3-hydroxy-
2-methylpropyl, 2-hydroxy-2-methyl-1
-oxopropyl, 1,2-dihydroxy-2-methylpropyl, 2-hydroxy-2-hydroxymethylpropyl, etc.), trifluoromethyl, lower alkoxy, phenyl, substituted phenyl, phenoxy, substituted phenoxy,
It has 1 to 3 substituents arbitrarily selected from aralkyl, substituted aralkyl, aralkyloxy (benzyloxy, 2-phenylethoxy, 3-phenylpropoxy, 4-phenylbutoxy, etc.) or substituted aralkyloxy, and , the alkyl chain may be substituted with an amide group or a hydroxyl group on any side, substituted phenyl, substituted phenoxy, substituted aralkyloxy and substituted pyridyl have 1 to 23 same or different halogens, hydroxyl groups, lower selected from alkyl, trifluoromethyl, lower alkoxy, nitro, amino, and cyano. In the case of substituted phenyl, the heterocycle formed by bonding with the adjacent nitrogen atom in which the adjacent carbon atom may be further substituted with alkylene dioxy such as methylenedioxy or ethylenedioxy is 1-aziridinyl, l-
azetidinyl, l-pyrrolidinyl, piperidino, l-piperazinyl, 4-methyl-1-piperazinyl, l-azepinyl, l,4-diazepin-1-yl, morpholino,
thiomorpholino, 3-hydroxy-1-pyrrolidinyl,
Examples include 4-methylpiperidino, 4-bis(4-fluorophenyl)methylpiperidino, phthalimide, succinimide, and 2.5-dioxoimidazolidin-1-yl. Acid addition salts of the compound of general formula (1) include hydrochloric acid, sulfuric acid,
Salts with inorganic acids such as phosphoric acid, hydrobromic acid, nitric acid, or maleic acid, fumaric acid, malic acid, oxalic acid, tartaric acid, succinic acid, citric acid, acetic acid, lactic acid, methanesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid , and salts with organic acids such as pamoic acid. When the compounds of the present invention have one or more asymmetric carbon atoms, racemates, diastereoisomers and individual optical isomers may exist, all of which are encompassed by the present invention. The compound of general formula (1) of the present invention is, for example, represented by the general formula - [wherein, W is halogen or -0301R'' (where R1 represents lower alkyl, trifluoromethyl, phenyl or substituted phenyl]. , other symbols have the same meanings as above) and a compound represented by the general formula (in the formula, each symbol has the same meanings as above). Preferably, the alkali metal II (e.g. Sodium metal, potassium metal, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, sodium hydride, sodium amide, lithium metal, sodium hydroxide, sodium carbonate,
Depending on the compound, cooling may be necessary in the presence of a deoxidizing agent such as potassium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, etc.), pyridine, triethylamine, diazabicycloundecene, etc., but usually at 0 to 150 °C. 10 minutes~
It will proceed in 3 hours. The raw material compound (II) is synthesized by subjecting a 2-amino-3-acylthiophene compound to a Sandmeyer reaction, halogenating a 3-acylthiophene compound, or subjecting a 2-halogenothiophene compound to a free-sol fluoride reaction. be done. A compound in which 2 is amino can be obtained by subjecting a compound represented by the general formula (in the formula, each symbol has the same meaning as above) to a hydrolysis reaction. The reaction usually proceeds in an aqueous medium in the presence of a mineral acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.) or an organic acid (p-)luenesulfonic acid, methanesulfonic acid, etc.). Furthermore, in order to increase the solubility of the compound of general formula (IV), methanol, ethanol, dimethylformamide, dioxane,
Tetrahydrofuran and the like can also be mixed. The concentration of acid and reaction temperature depend on the stability of the triazole ring of the compound of general formula (■) used, but generally the reaction is carried out at pH 5 or less at room temperature to refluxing the solvent for 30 minutes to several hours. be exposed. After the reaction is complete, to isolate the target compound, the free base of this compound is easily dehydrated and ring-closed and returns to the starting material (IV), so the reaction solution must be concentrated to form the salt of the acid used. Alternatively, after neutralization at low temperature, extraction is performed with a water-insoluble solvent, and the desired acid is added as soon as possible to form an acid addition salt. Furthermore, compounds in which Z is dimethylamino have the general formula (IV
) is obtained by reacting the compound with formic acid and formaldehyde. The formic acid used is 60-90%, which is easily available industrially.
Of course, it may be of a concentration lower than or higher than this, and formaldehyde may be either an aqueous solution commonly called formalin or a solid such as paraformaldehyde. Formic acid and formaldehyde usually have the general formula (m
It is used in an amount of 2 to 10 times the mole of compound V), and it is particularly advantageous to use 3 to 5 times the mole. The reaction is preferably carried out using formic acid and formaldehyde which also serve as solvents, but it can also be carried out in various inert solvents (methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, dimethylformamide, etc.)8 Usually 1-24 Heating to reflux for an hour is most advantageous, but lower temperatures can also be used. Compound (IV) is once hydrolyzed with formic acid to produce a compound in which 2 is amino, and this is reacted with formic acid and formaldehyde to obtain compound (1) in which Z is dimethylamino. Since the compound obtained by these reactions is a formate, it can be made into a free base by neutralizing with an alkali. Furthermore, 2=N CR”)(R”)i? A compound (1) in which both R1 and R1 are hydrogen is a compound (1) in which 2 is halogen or -oso R', a compound having the general formula -03O*R', and a compound (1) in which 2 is halogen or -oso R', , R1%R1 has the same meaning as the above-described R1 and Re, but both are not hydrogen. The reaction is generally carried out in a solvent at 5 to 150°C for about 0.5 to 48 hours. The solvent may be any solvent as long as it does not interfere with the reaction, and is appropriately selected depending on the raw materials, reaction conditions, etc. For example, alcohol, benzene, toluene, xylene, tetrahydrofuran, dimethylformamide, chloroform, pyridine, or a mixture thereof may be used. It will be done. Amine (IV) usually doubles as a deoxidizing agent to form a compound (
It is used in a molar amount 2 to 5 times that of 1), but if desired,
Sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate,
A deoxidizing agent such as potassium carbonate or triethylamine may also be used. The compound in which Z is halogen or hydroxyl group is the compound (I
V) is subjected to a hydrolysis reaction and then treated with an alkali metal nitrite. The hydrolysis reaction of the compound of general formula (V) can be carried out by a conventional method. That is, in general, hydrohalic acid (
in an inert solvent (water, methanol, ethanol, isopropanol, butanol, acetone, benzene, dioxane, tetrahydrofuran, dimethylformamide, acetic acid, etc.) in the presence of hydrochloric acid, hydrobromic acid, etc.) at room temperature to solvent reflux temperature. , for 30 minutes to several tens of hours. Next, an alkali metal nitrite salt (potassium nitrite, etc.) is added to this reaction solution, and the mixture is allowed to react for several minutes at room temperature or under heating. The resulting mixture (Z-halogen and hydroxyl group) contains silica gel,
Although separation and purification can be performed by liquid column chromatography using a carrier such as alumina, compounds in which Z in general formula (1) is a halogen are sparingly soluble in dilute mineral acids; Compounds in which is a hydroxyl group are easily soluble and can be easily separated. Note that when the above hydrolysis reaction is carried out in the presence of an acid other than hydrohalic acid (such as sulfuric acid), only a compound in which 2 in general formula (1) is a hydroxyl group can be obtained. Compound (1) in which Z is halogen can also be obtained by reacting compound (1) in which Z is hydroxyl group with a halogenating agent. This reaction is generally carried out without a solvent or in a solvent (water, ether, dioxane, tetrahydrofuran, benzene, chloroform, pyridine, etc.) at room temperature to the reflux temperature of the solvent from several minutes to several hours. Examples of the halogenating agent include thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, hydrobromic acid-sulfuric acid, hydrochloric acid-zinc chloride, and the like. The compound in which Z is -030, R' is a compound in which 2 is a hydroxyl group and the compound represented by the general formula % (in the formula, ■ represents a halogen, and R? has the same meaning as above). It is produced by reacting with. The compound of the general formula (1) obtained in this manner can be prepared using an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, nitric acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, Scheric acid, tartaric acid, succinic acid, etc. by a conventional method. Corresponding acid addition salts can be obtained by treatment with organic acids such as citric acid, acetic acid, lactic acid, methanesulfonic acid, para-toluenesulfonic acid, and bamoic acid. Compound (1) of the present invention is usually obtained as a racemate, but it can be separated into optically active forms by conventional methods, and this optically active form can also be obtained by using optically active raw materials. Diastereoisomers can also be separated. Compounds included in the present invention are exemplified in the table below, but are not limited thereto. (Margin below) Ar R2R3R' ZAr
R2R3R'ZAr
R2R3R'ZAr
R2R3R'ZAr
R2R3R'ZAr
R2R3R' ZAr
R2R3R' Z (X Shimonahaku) Ar R2R3R' ZAr
R2R3RA In Table 2, M
l! 1% EI Prx i Prx Bu% iBu
are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, respectively.
Means butyl and isobutyl.

【作用および発明の効果〕[Action and effect of invention]

本発明化合物（１）およびその塩は冠血管拡張作用およ
び椎骨血流増加作用を示し、かつカルモジニリン拮抗作
用、未血球変形能改善作用、ＰＡＦ拮抗作用などを示し
、さらにそれらの作用が持続的であり、また低毒性を示
し、かつ鎮静などの中枢抑制作用、筋弛緩作用などを実
質的に示さない、さらに、本発明のある種の化合物は生
体内で一部代謝をうけ、強力なＰＡＦ拮抗作用を示すこ
とも明らかにされている。従って、化合物（１）および
その製薬上許容されうる塩は、冠血管拡張剤、脳血管拡
張剤として心不全、虚血性心疾患（狭心症、心筋梗塞な
ど）または脳循環障害（脳梗塞、脳動豚硬化症、脳出血
、頭部障害など）もしくはそれに基づ（疾病（自発性低
下、うつ状態、記憶障害など）などの循環器系疾患の治
療薬としてまたはＰＡＦにより惹起される各種疾患（炎
症性疾患、アレルギー性疾患、アナフィラ牛シーシ四ツ
ク、心筋系疾病、喘息、肺浮腫、成人性呼吸器疾患など
）の治療薬として有用である。 本発明化合物（１）およびその製薬上許容されうる塩は
その治療上有効量と適宜賦形剤、増量剤、希釈剤、溶解
補助剤などの医薬用添加剤とを混合し、錠剤、火剤、散
剤、カプセル剤、顆粒剤、液剤、吸入剤、層剤、経皮吸
収剤または注射剤として、経口的または非経口的に安全
に投与することができる。投与量は選択する化合物、疾
病の重櫂度、年齢などにより異なるが、通常成人１日当
たり、０．１〜５００■を１回または数回に分けて投与
することができる。 〔実施例〕 以下、実施例をあげて本発明を具体的に説明するが、本
発明は何らこれらに限定されるものではない。 実施例１ ４−（２−クロロフェニル）−２−ヘキシル−９−メチ
ル−６Ｈ−チェノ（３，２−ｆ）（１゜２．４）　　ト
リアゾロ（４，３−ａ）（１，４）ジアゼピン３ｇをギ
酸５ｍおよび３７％ホルマリンに溶解し、３時間加熱還
流する０反応液は氷水にあけ、水酸化ナトリウム水によ
りアルカリ性として、酢酸エチル５０Ｊｄで抽出し、水
洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾別後、減圧
濃縮をし、油状残留物をシリカゲルクロマトグラフィー
に付し、油状目的物３ｇを得る。シュウ酸０．７ｇをエ
タノールに溶解して加えると塩が析出し、濾取後、エタ
ノールから再結晶すると、無色結晶性粉末として４−　
（３−（２−クロロベンゾイル）−５−へキシル−２−
チエニル）−３−’）メチルアミノメチル−５−メチル
−４，２，１−）リアゾール・シェラ酸１．３２　ｇを
得る。融点１５８〜１６０℃ 実施例２ ４−（２−クロロフェニル）−２−ヘキシル−９−メチ
ル−６Ｈ−チェノ（３，２−ｆ）（１゜２．４）　　ト
リアゾロ（４，３−ａ）（１，４）ジアゼピン６ｇを２
規定塩酸１００ａｌ＆：溶解し、４時間加熱還流する。 冷後、亜硝酸ナトリウム２．６ｇを水５−に溶解した溶
液をゆっくりと滴下し、滴下後、室温で３時間、撹拌す
る０反応液に水２００ｄを加え、炭酸カリウムでアルカ
リ性とし、遊離する油状物を酢酸エチル５０−で抽出し
、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾別後、
減圧濃縮し、油状残留物をシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付し、油状目的物２．４７　ｇをイソプロピルエー
テルから晶出させると、淡黄色結晶性粉末として４−（
３−（２−クロロベンゾイル）−５−ヘキシル−２−チ
エニル〕−３−ヒドロキシメチル−５−メチル−４，２
，１−トリアゾール１．７３ｇを得る。融点１０３〜１
０５℃ 上記化合物は２規定塩酸の代わりに１０％硫酸を使うこ
とによってより収率よく得ることができる。 実施例３ 実施例２により得られるヒドロキシメチル化合物２２．
２ｇを乾燥ジオキサン１５０ｍに溶解し、撹拌下、塩化
チオニル１）．６ｍを加え、６０℃で１時間反応させる
。冷後、氷水５００−にあけ、遊離した油状物を酢酸エ
チル４００Ｉｄで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。ｎ別後、減圧濃縮すると、定量的にクロ
ロメチル化合物を得る。 クロロメチル化合物４．３７　ｇをエタノール５０ｄに
溶解し、４−メチルビペラジン２ｇを加え４時間加熱還
流する。 反応液を氷水３００−にあけ、遊離する油状物を酢酸エ
チル１００ａｄで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。濾別後、減圧濃縮し、油状残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィーに付し、油状目的物４．６ｇ
を得る。シュウ酸２水和物２．３ｇをエタノールに溶解
して加え、析出した塩を濾取し、エタノールから再結晶
すると、無色結晶性粉末として４−　（３−（２−クロ
ロベンゾイル）−５−へキシル−２−チエニル）−５−
メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル
−４，２，１−トリアゾール・２シェウ酸塩２．７８ｇ
を得る。融点１７１−１７３℃（分解）実施例４ 実施例３により得られるクロロメチル化合物Ｚ２１ｇを
エタノール５０−に溶解し、ピロリジン０．７ｇを加え
、２時間加熱還流する０反応後、氷水３００１ｄにあけ
、遊離する油状物を酢酸エチル１００ｍ！で抽出し、水
洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾別後、減圧
濃縮し、油状残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに
付し、油状目的物λ２６ｇを得る。シェラ酸２水和物０
．７３　ｇをエタノールに溶解して加え、析出する塩を
濾取し、酢酸エチル−エタノールから再結晶すると、無
色結晶性粉末として４−　（３−（２−クロロベンゾイ
ル）−５−へキシル−２−チエニル）−５−メチル−３
−ピロリジノメチル−４，２，１−トリアゾール・３／
２シェウ酸塩１．９ｇを得る。融点１２１〜１２４℃ 実施例５ ２−へキシル−９−メチル−４−（２−メチルフェニル
）−６Ｈ−チェノ（３，２−ｆ）（１゜２．４））リア
ゾロ（４，３−ａ）（１，４）ジアゼピン２２．６４ｇ
を１０％硫酸２０Ｍに溶解し、１時間８０〜９０℃にて
加熱する０次いで亜硝酸ナトリウム５．６ｇを水１０１
ｄに溶解した溶液をゆっくりと同温で滴下する０滴下後
、３０分同温度で反応を行い、さらに亜硝酸ナトリウム
５．６ｇを水に溶解した溶液を滴下し、１時間反応を行
い、反応を完結させる。 冷後、炭酸カリウムでアルカリ性とし、遊離する油状物
を酢酸エチル３００−で抽出し、水洗後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。濾別後、減圧濃縮し、酢酸エチル
−イソプロピルエーテルから晶出させると、淡黄色結晶
性粉末として４−〔５−へキシル−３−（２−メチルベ
ンゾイル）−２−チエニル〕−３−ヒドロキシー５−メ
チル−４゜２．１−トリアゾール１２．４ｇを得る。融
点１）９〜１２１”Ｃ 実施例６ 実施例３により得られるクロロメチル化合物４．４ｇを
エタノール５０−に溶解し、フタリルイミドカリウム２
ｇを加え、５時間加熱還流する。 反応液を氷水３００ｊｌｌにあけ、遊離した油状物を酢
酸エチル１００ｍで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。濾別後、減圧濃縮し、油状残留物をシ
リカゲルクロマトグラフィーに付すことにより、油状物
として４−　（３−（２−クロロベンゾイル）−５−ヘ
キシル−２−チエニルツー５−メチル−３−（Ｎ−フタ
リルイミノ）メチル−４，２，１−）リアゾール３ｇを
得る。 実施例７ 実施例６と同様に、クロロメチル化合物４．３８ｇをエ
タノール５０ｄに溶解し、炭酸カリウム０．８３ｇ、４
−（ビス（４−フルオロフェニル））メチルピペリジン
３．１ｇを加え、７時間加熱還流する。 反応液を氷水３００ｊｄにあけ、遊離した油状物を酢酸
エチル１００ｍで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。濾別後、減圧濃縮し、油状残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィーに付して、油状物として４−
（３−（２−クロロベンゾイル）−５−へキシル−２−
チエニル〕−３−（４−（ビス（４−フルオロフェニル
））メチルピペリジノコメチル−５−メチル−４，２，
１−トリアゾール４ｇを得る。 実施例８ ４−（２−クロロフェニル）−２−（２−（４−イソブ
チルフェニル）エチル〕−９−メチルー６Ｈ−チェノ　
（３，２−ｆ）（１，２，４））リアゾロ（４，３−ａ
）（１，４）ジアゼピン２．７６ｇをギ酸３．２ｍ、３
７％ホルマリン６ｍに溶解し、４．５時間加熱還流する
０反応液を氷水１００−に°あけ、炭酸カリウムでアル
カリ性とし、遊離する油状物を酢酸エチルで抽出し、水
洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾別後、減圧
濃縮し、油状残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに
付して油状目的物２．５ｇを得る。シェラ酸０．５ｇを
エタノールに溶解して加え、析出する塩を濾取し、エタ
ノールから再結晶すると、無色結晶性粉末として４−　
［３−（２−クロロベンソイル）−５−（２−（４−イ
ソブチルフェニル）エチル）−２−チエニル）−３−ジ
メチルアミノメチル−５−メチル−４，２，１−）リア
ゾール・シュウ酸塩１．０ｇを得る。融点１５９〜１６
１”Ｃ 実施例９ ４−（２−クロロフェニル）　−２−（２−（４−イソ
プチルフエニル）エチル〕−９−メチルー６Ｈ−チェノ
　（３，２−ｆ）（：、２．４））リアゾロ（４，３−
ａ）（１，４）ジアゼピン２６．２６ｇを２規定塩酸４
００ｄに溶解し、３時間加熱還流する。冷後、亜硝酸ナ
トリウム９ｇを水３０Ｍ１にとかした溶液をゆっくりと
清下し、２時間室温で撹拌する。水３００−を加えて、
炭酸カリウムでアルカリ性にし、遊離する油状物を酢酸
エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。 濾別後、減圧濃縮し、油状残留物をシリカゲルクロマト
ラフイーに付し、イソプロピルエーテルから晶出させる
と、無色結晶性粉末として４−（３−（２−クロロベン
ゾイル）　−５−（２−（４−イソブチルフェニル）エ
チル）−２−チエニル〕−３−ヒドロキシメチル−５−
メチル−４゜２．１−）リアゾール９．７３　ｇを得る
。融点１２７〜１３０℃ また、副生成物として油状の、４−　（３−（２−クロ
ロベンゾイル）　−５−（２−（４−イソブチルフェニ
ル）エチル）−２−チエニル）−３−クロロメチル−５
−メチル−４，２，１−）リアゾール＆６４ｇを得る。 実施例１０ 実施例９により副生ずるクロロメチル化合物４．３２ｇ
をエタノール５（ｌｄに溶解し、モルホリン１．５ｇを
加え、４時間加熱還流する０反応液を氷水３０〇−にあ
け、遊離する油状物を酢酸エチル１００　ｉｄで抽出し
、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾別後、
減圧濃縮し、油状残留物をシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付して、油状目的物４．６ｇを得る。シュウ酸１．
２ｇをエタノールに溶解して加え、析出する塩を濾取し
、エタノール−酢酸エチルから再結晶すると、無色結晶
性粉末として４−　（３−（２−クロロベンゾイル）−
５−（２−（４−イソブチルフェニル）エチル）−２−
チエニル）−５−メチル−３−モルホリノメチル−４゜
２．１−）リアゾール・シュウ酸塩、２．２７ｇを得る
。融点１３１〜１３３℃ 実施例１） 実施例１Ｏと同様に、クロロメチル化合物４．３２６に
Ｎ−メチル−Ｎ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）
エチルアミン４．６５　ｇを炭酸カリウム存在下に反応
を行い、カラム精製後、淡黄色結晶性粉末として、４−
　（３−（２−クロロベンゾイル）−５−１２−（４−
イソブチルフェニル）エチル）−２−チエニル】−５−
メチル−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−（３，４−ジメト
キシフェニル）エチルアミノコメチル−４，２，１−ト
リアゾール・３／２シエウ酸塩、２．８８ｇを得る。融
点６８〜７１℃ 実施例１２ ４−（２−クロロフェニル）−２−（４−（４−インブ
チルフェニル）ブチルゴー９−メチル−６Ｈ−チエノ　
（３，２−ｆ）（１，２，４））リアゾロ（４，３−ａ
）（１，４）ジアゼピン３．６ｇをギ酸４−および３７
％ホルマリン７、４　ｍに溶解し、３．５時間加熱還流
する０反応液を氷水１００−にあけ、炭酸カリウムでア
ルカリ性にし、遊離する油状物を酢酸エチル１００ｍで
抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾
別後、減圧濃縮を行い、油状残留物をシリカゲルクロマ
トグラフィーに付し、ジメチルアミノ化合物２．３ｇを
得る。当量のシュウ酸をエタノールに溶解して加え、析
出する塩を濾取し、エタノール−酢酸エチルから再結晶
すると、無色結晶性粉末として４−　（３−（２−クロ
ロベンゾイル）　−５−［４−（４−イソブチルフェニ
ル）ブチル）−２−チエニル〕−３−ジメチルアミノメ
チル−５−メチル−４，２，１−）リアゾール・シュウ
酸塩１．３ｇを得る。融点１４０〜１４２℃ 実施例１３ ４−（２−ブロモフェニル）−２−（２−（４−イソブ
チルフェニル）エチル）−９−メチル−６Ｈ−チェノ　
（３，２−ｆ）（１，２，４））リアゾロ（４，３−ａ
）（１，４）ジアゼピン５．６ｇをギ酸６ｍおよび３７
％ホルマリン１２ｊｌｌ！ニ溶解し、２．５時間加熱還
流する０反応液を氷水２００ｄにあけ、炭酸カリウムで
アルカリ性にし、遊離する油状物を酢酸エチル１００ｍ
で抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 濾別後、減圧濃縮を行い、油状残留物をシリカゲルクロ
マトグラフィーに付すことによって、油状物としてジメ
チルアミノ化合物４．６ｇを得る。当量のシュウ酸をエ
タノールに溶解して加え、析出する塩を濾取し、エタノ
ール−酢酸エチルから再結晶すると、無色結晶性粉末と
して４−　（３−（２−ブロモベンゾイル）−５−（２
−（４−イソブチルフェニル）エチル）−２−チエニル
〕−３−ジメチルアミノメチル−５−メチル−４，２，
１−）リアゾール・シュウ酸塩１９２ｇを得る。融点１
５９〜１６２℃ 実施例１４ ２−　（２−（４−イソブチルフェニル）エチル〕−４
−（２−メチルフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チェノ
（３，２−ｆ）（１，２，４））リアゾＯ（４，３−ａ
）（１，４）ジアゼピン２．９ｇをギ酸４１）１および
３７％ホルマリン８−に溶解し、３時間加熱還流する０
反応液を氷水１０（ｌｄにあけ、炭酸カリウムでアルカ
リ性にし、遊離する油状物を酢酸エチル１００５ｄで抽
出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾別
後、減圧濃縮を行い、油状残留物をシリカゲルクロマト
グラフィーに付して、ジメチルアミノ化合物２．４６ｇ
を得る。当量のシュウ酸をエタノールに溶解して加え、
析出する塩を濾取し、エタノール−酢酸エチルから再結
晶すると、無色結晶性粉末として４−　（５−（２−（
４−イソブチルフェニル）エチル）　−３−（２−メチ
ルベンゾイル）−２−チエニルツー３−ジメチルアミノ
メチル−５−メチル−４，２，１−トリアゾール・シェ
ラ酸塩１．６６ｇを得る。融点１５０〜１５２℃ 実施例１５ ２−（２−（４−へキシルフェニル）エチル）−４−（
２−メトキシフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チェノ　
（３，２−ｆ）（１，２，４））リアゾＯ（４，３−ａ
）（１，４）ジアゼピン２，４ｇをギ酸３．５　ａｄお
よび３７％ホルマリン７ｍに溶解し、４時間加熱還流す
る０反応液を氷水１００ｄにあけ、炭酸カリウムでアル
カリ性にし、遊離する油状物を酢酸エチル１００ｄで抽
出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾別
後、減圧濃縮を行い、油状残留物をシリカゲルクロマト
グラフィーに付して、油状物としてジメチルアミノ化合
物を２．２５ｇ得る。当量のシェラ酸をエタノールに溶
解して加え、析出する塩を濾取し、エタノール−酢酸エ
チルから再結晶すると、無色結晶性粉末として４−　（
５−（２−（４−へキシルフェニル）エチル）　−３−
（２−メトキシベンゾイル）−２−チエニルツー３−ジ
メチルアミノメチル−５−メチル−４，２，１−）リア
ゾール・シュウ酸塩１．４ｇを得る。融点１３６〜１３
８°Ｃ実施例１６The compound (1) of the present invention and its salts exhibit coronary vasodilatory effects and vertebral blood flow increasing effects, as well as calmodinilin antagonistic effects, hemocyte deformability improving effects, PAF antagonistic effects, and moreover, these effects are sustained. In addition, certain compounds of the present invention are partially metabolized in vivo and have low toxicity and virtually no central depressant effects such as sedation or muscle relaxant effects, and are potent PAF antagonists. It has also been shown that it has a positive effect. Therefore, compound (1) and its pharmaceutically acceptable salts can be used as coronary vasodilators and cerebral vasodilators to treat heart failure, ischemic heart disease (angina pectoris, myocardial infarction, etc.) or cerebral circulation disorders (cerebral infarction, cerebral infarction, etc.). As a therapeutic agent for cardiovascular diseases such as animal sclerosis, cerebral hemorrhage, head injury, etc.) or diseases based on it (decreased spontaneity, depression, memory disorders, etc.), or as a treatment for various diseases caused by PAF (inflammation). The compound (1) of the present invention and its pharmaceutically acceptable compounds are useful as therapeutic agents for sexually transmitted diseases, allergic diseases, anaphylaxis, myocardial diseases, asthma, pulmonary edema, adult respiratory diseases, etc. The salt can be prepared by mixing the therapeutically effective amount with appropriate pharmaceutical additives such as excipients, fillers, diluents, solubilizing agents, etc., and making it into tablets, gunpowders, powders, capsules, granules, liquids, and inhalers. It can be safely administered orally or parenterally as a layer, transdermal absorption agent, or injection.The dosage varies depending on the selected compound, severity of disease, age, etc., but is usually administered to adults. 0.1 to 500 μ per day can be administered once or divided into several doses. [Examples] The present invention will be specifically explained below with reference to Examples, but the present invention is not limited to these. Non-limiting Example 1 4-(2-chlorophenyl)-2-hexyl-9-methyl-6H-cheno(3,2-f)(1°2.4) Triazolo(4,3-a ) (1,4) Dissolve 3 g of diazepine in 5 m of formic acid and 37% formalin and heat under reflux for 3 hours. The reaction solution is poured into ice water, made alkaline with aqueous sodium hydroxide, extracted with 50 Jd of ethyl acetate, and washed with water. Dry over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, concentrate under reduced pressure and subject the oily residue to silica gel chromatography to obtain 3 g of the oily target product. When 0.7 g of oxalic acid is dissolved in ethanol and added, a salt precipitates out. After filtering, recrystallization from ethanol yields 4- as a colorless crystalline powder.
(3-(2-chlorobenzoyl)-5-hexyl-2-
1.32 g of thienyl)-3-')methylaminomethyl-5-methyl-4,2,1-)riazole chelic acid are obtained. Melting point 158-160°C Example 2 4-(2-chlorophenyl)-2-hexyl-9-methyl-6H-cheno(3,2-f) (1°2.4) Triazolo(4,3-a)( 1,4) 6g of diazepine 2
Normal hydrochloric acid 100al&: Dissolve and heat under reflux for 4 hours. After cooling, a solution of 2.6 g of sodium nitrite dissolved in water was slowly added dropwise. After the dropwise addition, the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Add 200 d of water to the reaction solution, make it alkaline with potassium carbonate, and liberate. The oil was extracted with 50% of ethyl acetate, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration,
After concentration under reduced pressure, the oily residue was subjected to silica gel chromatography, and 2.47 g of the oily target product was crystallized from isopropyl ether to give 4-(
3-(2-chlorobenzoyl)-5-hexyl-2-thienyl]-3-hydroxymethyl-5-methyl-4,2
, 1.73 g of 1-triazole are obtained. Melting point 103~1
05°C The above compound can be obtained with better yield by using 10% sulfuric acid instead of 2N hydrochloric acid. Example 3 Hydroxymethyl compound obtained according to Example 2 22.
2 g of thionyl chloride 1) was dissolved in 150 ml of dry dioxane and stirred. Add 6m and react at 60°C for 1 hour. After cooling, the mixture is poured into 500 kg of ice water, and the liberated oil is extracted with 400 Id of ethyl acetate, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After separation, the mixture is concentrated under reduced pressure to quantitatively obtain a chloromethyl compound. 4.37 g of chloromethyl compound was dissolved in 50 d of ethanol, 2 g of 4-methylbiperazine was added, and the mixture was heated under reflux for 4 hours. The reaction solution was poured into 300 g of ice water, and the liberated oil was extracted with 100 g of ethyl acetate, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, it was concentrated under reduced pressure, and the oily residue was subjected to silica gel chromatography to obtain 4.6 g of the oily target product.
get. 2.3 g of oxalic acid dihydrate was dissolved in ethanol and added, and the precipitated salt was collected by filtration and recrystallized from ethanol, resulting in a colorless crystalline powder of 4-(3-(2-chlorobenzoyl)-5- hexyl-2-thienyl)-5-
Methyl-3-(4-methyl-1-piperazinyl)methyl-4,2,1-triazole 2-shealate 2.78g
get. Melting point: 171-173°C (decomposition) Example 4 21 g of the chloromethyl compound Z obtained in Example 3 was dissolved in 50 ml of ethanol, 0.7 g of pyrrolidine was added, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. After the reaction, it was poured into 3001 d of ice water. 100m of ethyl acetate to release the oily substance! After extraction with water and drying with anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the mixture is concentrated under reduced pressure, and the oily residue is subjected to silica gel chromatography to obtain 26 g of an oily target product λ. Scheric acid dihydrate 0
．． 73 g was added dissolved in ethanol, the precipitated salt was collected by filtration, and recrystallized from ethyl acetate-ethanol to give 4-(3-(2-chlorobenzoyl)-5-hexyl-2) as a colorless crystalline powder. -thienyl)-5-methyl-3
-pyrrolidinomethyl-4,2,1-triazole・3/
1.9 g of 2-schealate are obtained. Melting point 121-124°C Example 5 2-hexyl-9-methyl-4-(2-methylphenyl)-6H-cheno(3,2-f)(1°2.4))riazolo(4,3- a) 22.64 g of (1,4) diazepine
was dissolved in 20M of 10% sulfuric acid and heated at 80-90°C for 1 hour. Then, 5.6g of sodium nitrite was dissolved in 10% of water.
Slowly add the solution dissolved in d dropwise at the same temperature. After 0 drops, reaction was carried out at the same temperature for 30 minutes, and then a solution of 5.6 g of sodium nitrite dissolved in water was added dropwise, and the reaction was carried out for 1 hour. complete. After cooling, the mixture is made alkaline with potassium carbonate, and the liberated oil is extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, it was concentrated under reduced pressure and crystallized from ethyl acetate-isopropyl ether to give 4-[5-hexyl-3-(2-methylbenzoyl)-2-thienyl]-3-hydroxy as a pale yellow crystalline powder. 12.4 g of 5-methyl-4°2.1-triazole are obtained. Melting point 1) 9-121"C Example 6 4.4 g of the chloromethyl compound obtained in Example 3 was dissolved in 50% of ethanol, and potassium phthalylimide 2
g and heated under reflux for 5 hours. The reaction solution was poured into 300 ml of ice water, and the liberated oil was extracted with 100 ml of ethyl acetate, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the oily residue was concentrated under reduced pressure and subjected to silica gel chromatography to obtain 4-(3-(2-chlorobenzoyl)-5-hexyl-2-thienyl-5-methyl-3-(N 3 g of -phthalylimino)methyl-4,2,1-)riazole are obtained. Example 7 In the same manner as Example 6, 4.38 g of chloromethyl compound was dissolved in 50 d of ethanol, 0.83 g of potassium carbonate, 4.
Add 3.1 g of -(bis(4-fluorophenyl))methylpiperidine and heat under reflux for 7 hours. The reaction solution was poured into 300 m of ice water, and the liberated oil was extracted with 100 m of ethyl acetate, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, it was concentrated under reduced pressure, and the oily residue was subjected to silica gel chromatography to obtain 4-
(3-(2-chlorobenzoyl)-5-hexyl-2-
thienyl]-3-(4-(bis(4-fluorophenyl))methylpiperidinocomethyl-5-methyl-4,2,
4 g of 1-triazole are obtained. Example 8 4-(2-chlorophenyl)-2-(2-(4-isobutylphenyl)ethyl]-9-methyl-6H-cheno
(3,2-f) (1,2,4)) Riazolo (4,3-a
) (1,4) 2.76 g of diazepine and 3.2 m of formic acid, 3
The reaction solution was dissolved in 6ml of 7% formalin and heated under reflux for 4.5 hours, then poured into 100ml of ice water, made alkaline with potassium carbonate, extracted the liberated oil with ethyl acetate, washed with water, and extracted with anhydrous magnesium sulfate. dry. After filtration, the residue was concentrated under reduced pressure and the oily residue was subjected to silica gel chromatography to obtain 2.5 g of the desired oily product. Add 0.5 g of Sierra acid dissolved in ethanol, filter the precipitated salt, and recrystallize from ethanol to obtain 4- as a colorless crystalline powder.
[3-(2-chlorobenzoyl)-5-(2-(4-isobutylphenyl)ethyl)-2-thienyl)-3-dimethylaminomethyl-5-methyl-4,2,1-)riazole shu 1.0 g of the acid salt is obtained. Melting point 159-16
1”C Example 9 4-(2-chlorophenyl)-2-(2-(4-isobutylphenyl)ethyl]-9-methyl-6H-cheno (3,2-f)(:, 2.4) ) Riazolo (4,3-
a) Add 26.26 g of (1,4) diazepine to 4 ml of 2N hydrochloric acid.
00d and heated under reflux for 3 hours. After cooling, a solution of 9 g of sodium nitrite dissolved in 30 M1 of water was slowly clarified and stirred at room temperature for 2 hours. Add 300ml of water,
The mixture is made alkaline with potassium carbonate, and the liberated oil is extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, it was concentrated under reduced pressure, and the oily residue was subjected to silica gel chromatography and crystallized from isopropyl ether to give 4-(3-(2-chlorobenzoyl)-5-(2-) as a colorless crystalline powder. (4-isobutylphenyl)ethyl)-2-thienyl]-3-hydroxymethyl-5-
9.73 g of methyl-4°2.1-)riazole are obtained. Melting point: 127-130°C Also, as a by-product, oily 4-(3-(2-chlorobenzoyl)-5-(2-(4-isobutylphenyl)ethyl)-2-thienyl)-3-chloromethyl- 5
-Methyl-4,2,1-)riazole &64 g are obtained. Example 10 4.32 g of chloromethyl compound produced as a by-product in Example 9
was dissolved in 500 ml of ethanol, 1.5 g of morpholine was added, and heated under reflux for 4 hours. The reaction solution was poured into 300 ml of ice water, and the liberated oil was extracted with 100 ml of ethyl acetate. After washing with water, diluted with anhydrous sulfuric acid. Dry with magnesium. After filtration,
After concentration under reduced pressure, the oily residue was subjected to silica gel chromatography to obtain 4.6 g of the oily target product. Oxalic acid 1.
2 g was dissolved in ethanol and added, the precipitated salt was collected by filtration, and recrystallized from ethanol-ethyl acetate to give 4-(3-(2-chlorobenzoyl)-) as a colorless crystalline powder.
5-(2-(4-isobutylphenyl)ethyl)-2-
2.27 g of thienyl)-5-methyl-3-morpholinomethyl-4°2.1-)riazole oxalate are obtained. Melting point: 131-133°C Example 1) Similarly to Example 1O, N-methyl-N-2-(3,4-dimethoxyphenyl) was added to the chloromethyl compound 4.326.
4.65 g of ethylamine was reacted in the presence of potassium carbonate, and after column purification, 4-
(3-(2-chlorobenzoyl)-5-12-(4-
isobutylphenyl)ethyl)-2-thienyl]-5-
Obtain 2.88 g of methyl-3-(N-methyl-N-2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylaminocomethyl-4,2,1-triazole 3/2 ciewate. Melting point 68~ 71°C Example 12 4-(2-chlorophenyl)-2-(4-(4-inbutylphenyl)butylgo-9-methyl-6H-thieno
(3,2-f) (1,2,4)) Riazolo (4,3-a
) (1,4) diazepine 3.6 g with formic acid 4- and 37
The reaction solution was dissolved in 7.4 ml of formalin and heated under reflux for 3.5 hours. The reaction solution was poured into 100 ml of ice water, made alkaline with potassium carbonate, and the liberated oil was extracted with 100 ml of ethyl acetate, washed with water, and then diluted with anhydrous sulfuric acid. Dry with magnesium. After filtration, the mixture is concentrated under reduced pressure and the oily residue is subjected to silica gel chromatography to obtain 2.3 g of dimethylamino compound. Add an equivalent amount of oxalic acid dissolved in ethanol, collect the precipitated salt by filtration, and recrystallize from ethanol-ethyl acetate to obtain 4-(3-(2-chlorobenzoyl)-5-[4) as a colorless crystalline powder. 1.3 g of -(4-isobutylphenyl)butyl)-2-thienyl]-3-dimethylaminomethyl-5-methyl-4,2,1-)riazole oxalate are obtained. Melting point 140-142°C Example 13 4-(2-bromophenyl)-2-(2-(4-isobutylphenyl)ethyl)-9-methyl-6H-cheno
(3,2-f) (1,2,4)) Riazolo (4,3-a
)(1,4) 5.6 g of diazepine and 6 m of formic acid and 37
% formalin 12jll! Dissolve the solution and heat under reflux for 2.5 hours. Pour the reaction solution into 200ml of ice water, make alkaline with potassium carbonate, and dissolve the liberated oil in 100ml of ethyl acetate.
After extraction with water and drying with anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the mixture is concentrated under reduced pressure and the oily residue is subjected to silica gel chromatography to obtain 4.6 g of dimethylamino compound as an oil. Add an equivalent amount of oxalic acid dissolved in ethanol, collect the precipitated salt by filtration, and recrystallize from ethanol-ethyl acetate to obtain 4-(3-(2-bromobenzoyl)-5-(2) as a colorless crystalline powder.
-(4-isobutylphenyl)ethyl)-2-thienyl]-3-dimethylaminomethyl-5-methyl-4,2,
1-) Obtain 192 g of lyazole oxalate. Melting point 1
59-162°C Example 14 2-(2-(4-isobutylphenyl)ethyl)-4
-(2-methylphenyl)-9-methyl-6H-cheno(3,2-f)(1,2,4))riazoO(4,3-a
) (1,4) Diazepine (2.9 g) was dissolved in formic acid (41)1 and 37% formalin (8) and heated under reflux for 3 hours.
The reaction solution was poured into 10 ml of ice water, made alkaline with potassium carbonate, and the liberated oil was extracted with 100 ml of ethyl acetate, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtering, it was concentrated under reduced pressure to obtain an oily residue. was subjected to silica gel chromatography to obtain 2.46 g of dimethylamino compound.
get. Add an equivalent amount of oxalic acid dissolved in ethanol,
The precipitated salt was collected by filtration and recrystallized from ethanol-ethyl acetate to give 4-(5-(2-(
1.66 g of 3-(2-methylbenzoyl)-2-thienyl-3-dimethylaminomethyl-5-methyl-4,2,1-triazole chelate are obtained. Melting point 150-152°C Example 15 2-(2-(4-hexylphenyl)ethyl)-4-(
2-methoxyphenyl)-9-methyl-6H-cheno
(3,2-f) (1,2,4)) Riazo O(4,3-a
) (1,4) Dissolve 2.4 g of diazepine in 3.5 ad of formic acid and 7 m of 37% formalin and heat under reflux for 4 hours. Pour the reaction solution into 100 g of ice water, make alkaline with potassium carbonate, and remove the liberated oil. Extract with 100 d of ethyl acetate, wash with water, and dry over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the mixture is concentrated under reduced pressure, and the oily residue is subjected to silica gel chromatography to obtain 2.25 g of dimethylamino compound as an oil. An equivalent amount of Shellacic acid was dissolved in ethanol, added, the precipitated salt was collected by filtration, and recrystallized from ethanol-ethyl acetate to give 4-(
5-(2-(4-hexylphenyl)ethyl) -3-
1.4 g of (2-methoxybenzoyl)-2-thienyl-3-dimethylaminomethyl-5-methyl-4,2,1-)riazole oxalate are obtained. Melting point 136-13
8°C Example 16

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ により表わされるチエニルアゾール化合物またはその酸
付加塩。 上記式中、Ａｒはフェニル、置換フェニル、ピリジルま
たは置換フェニルを示す。Ｒ＾１は水素、ハロゲン、低
級アルキルを、Ｒ＾２は任意個のアミド基、水酸基もし
くはオキソ基により置換されていてもよい炭素数６〜１
８個のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、アラル
キルあるいは置換アラルキルを示すか、またはＲ＾１と
、Ｒ＾２のアルキル鎖の一部が結合して炭素数３〜５個
のアルキレン鎖を形成してもよい。 Ｒ＾３、Ｒ＾４はそれぞれ水素またはハロゲンにより置
換されていてもよい低級アルキルを示す。 Ｘ、Ｙはともに窒素を示すか、一方がＣ−Ｒ＾５〔ここ
で、Ｒ＾５は水素、低級アルキル（任意個の水酸基また
はアミノにより置換されていてもよい。）、低級アルコ
キシまたはシクロアルキルを示す。〕で、他方が窒素を
示すか、またはＸが窒素で、ＹがＣ−ＣＯＯＲ＾６（こ
こで、Ｒ＾６は水素または低級アルキルを示す。）を示
す。 Ｚはハロゲン、水酸基、−ＯＳＯ＿２Ｒ＾７（ここで、
Ｒ＾７は低級アルキル、トリフルオロメチル、フェニル
または置換フェニルを示す。）または−Ｎ（Ｒ＾８）（
Ｒ＾９）（ここで、Ｒ＾８、Ｒ＾９はそれぞれ水素、低
級アルキル、シクロアルキル、アラルキルまたは置換ア
ラルキルを示すか、Ｒ＾８とＲ＾９とが隣接する窒素原
子と結合して任意個の低級アルキル、水酸基、オキソ基
もしくはアミド基により置換されていてもよく、さらに
環内にヘテロ原子として低級アルキルもしくはヒドロキ
シ低級アルキルにより置換されていてもよい窒素、酸素
または硫黄を有していてもよいヘテロ環を形成する基を
示す。(1) A thienylazole compound or its acid addition salt represented by the general formula ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. ▼. In the above formula, Ar represents phenyl, substituted phenyl, pyridyl or substituted phenyl. R^1 is hydrogen, halogen, or lower alkyl, and R^2 is a carbon number of 6 to 1 which may be substituted with any number of amide groups, hydroxyl groups, or oxo groups.
8 alkyl, alkenyl or alkynyl, aralkyl or substituted aralkyl, or R^1 and a part of the alkyl chain of R^2 combine to form an alkylene chain having 3 to 5 carbon atoms. good. R^3 and R^4 each represent lower alkyl which may be substituted with hydrogen or halogen. Both X and Y represent nitrogen, or one represents C-R^5 [here, R^5 is hydrogen, lower alkyl (which may be substituted with any number of hydroxyl groups or amino), lower alkoxy or cyclo Indicates alkyl. ], the other one represents nitrogen, or X is nitrogen and Y represents C-COOR^6 (here, R^6 represents hydrogen or lower alkyl). Z is halogen, hydroxyl group, -OSO_2R^7 (here,
R^7 represents lower alkyl, trifluoromethyl, phenyl or substituted phenyl. ) or -N(R^8)(
R^9) (Here, R^8 and R^9 each represent hydrogen, lower alkyl, cycloalkyl, aralkyl, or substituted aralkyl, or R^8 and R^9 are bonded to adjacent nitrogen atoms. It may be substituted with any number of lower alkyl, hydroxyl group, oxo group or amide group, and further has nitrogen, oxygen or sulfur which may be substituted with lower alkyl or hydroxy lower alkyl as a hetero atom in the ring. represents a group forming a heterocycle which may be optional.