JPH01287041A - 徐放性製剤 - Google Patents
徐放性製剤Info
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- JPH01287041A JPH01287041A JP63116678A JP11667888A JPH01287041A JP H01287041 A JPH01287041 A JP H01287041A JP 63116678 A JP63116678 A JP 63116678A JP 11667888 A JP11667888 A JP 11667888A JP H01287041 A JPH01287041 A JP H01287041A
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は、徐放性製剤に関する。
［従来の技術］
最近、製剤の設計に当たり、製剤の活性成分を体内また
は体表面上で徐々に放出する試み即ち徐放化が活発に研
究されてきている。しかし、現在までのところ、皮下ま
たは筋肉内投与に適した徐放性製剤で成功した例は殆ど
見られない。
は体表面上で徐々に放出する試み即ち徐放化が活発に研
究されてきている。しかし、現在までのところ、皮下ま
たは筋肉内投与に適した徐放性製剤で成功した例は殆ど
見られない。
［発明の概要］
周知の通り、ヒアルロン酸は、天然に存在する酸性ムコ
多糖の一つであり、動物結合組織に広く分布している。
多糖の一つであり、動物結合組織に広く分布している。
その生体適合性は既に認められており、天然保湿剤とし
て化粧品に用いられ、さらに関節機能改菩のための関節
腔内注射剤（商標名ＡＲＴＺ、科研爬薬）、眼内注射剤
（商標名オペガン。
て化粧品に用いられ、さらに関節機能改菩のための関節
腔内注射剤（商標名ＡＲＴＺ、科研爬薬）、眼内注射剤
（商標名オペガン。
参人１薬）として利用されている。ヒアルロン酸の水溶
液は、高い粘稠性を示し、これはヒアルロン酸の分子量
や濃度、ｐ）Ｉ、イオン強度等により制御が可能である
。
液は、高い粘稠性を示し、これはヒアルロン酸の分子量
や濃度、ｐ）Ｉ、イオン強度等により制御が可能である
。
本発明者らは５ヒアルロン酸のこの特性を利用して製剤
からの薬物の放出の制御を行うことについて１種々検討
した結果、本発明を見い出した。
からの薬物の放出の制御を行うことについて１種々検討
した結果、本発明を見い出した。
即ち、本発明は皮下または筋肉内投与に適した医薬活性
物質及びヒアルロン酸もしくはその製薬上許容しつる塩
を含む徐放性製剤に関する。
物質及びヒアルロン酸もしくはその製薬上許容しつる塩
を含む徐放性製剤に関する。
本発明に用いられつるヒアルロン酸としてはヒアルロン
酸、またはヒアルロン酸とアルカリもしくはアルカリ土
類金属、アルミニウム、アンモニウムまたは置換アンモ
ニウムとの塩を含む（以下、ヒアルロン酸またはその塩
とする）６本発明で用いられるヒアルロンｆは、好まし
くは約５６万〜２４０万の範囲の分子量を有する。ヒア
ルロン酸の安全性は高く、例えばその皮下投与における
ＬＤｓｏは、物理的投与限界以上（＞１５００ｍｇ／ｋ
ｇ） ［赤坂日出道ら、「バイオポリマーとしてのヒ
アルロン酸の特性と応用」フレグランスジャーナル、Ｎ
ｏ、７８．４２−４７ページ（１９８６）］である。
酸、またはヒアルロン酸とアルカリもしくはアルカリ土
類金属、アルミニウム、アンモニウムまたは置換アンモ
ニウムとの塩を含む（以下、ヒアルロン酸またはその塩
とする）６本発明で用いられるヒアルロンｆは、好まし
くは約５６万〜２４０万の範囲の分子量を有する。ヒア
ルロン酸の安全性は高く、例えばその皮下投与における
ＬＤｓｏは、物理的投与限界以上（＞１５００ｍｇ／ｋ
ｇ） ［赤坂日出道ら、「バイオポリマーとしてのヒ
アルロン酸の特性と応用」フレグランスジャーナル、Ｎ
ｏ、７８．４２−４７ページ（１９８６）］である。
また１本発明で用いられつる医薬活性物質としては、皮
下または筋肉内投与されうるちのであれば、いかなるも
のでもよく１例えば抗生物質、抗炎症剤、抗菌剤、抗ウ
ィルス剤、抗感染剤、抗腫瘍剤、細胞増殖抑制剤、創傷
治癒剤、麻酔剤、循環器官用薬、消化器官用薬、ホルモ
ン剤、ビタミン剤等が挙げられる。これらの薬剤のなか
で、インスリン、結晶性インスリン亜鉛５非品性インス
リン亜鉛が、従来行われている投与方法の点から本発明
にとり好ましい。周知のように、インスリンは、１ａ尿
病の治療に用いられてきているが、胃液で分解されるた
め、一般に皮下投与（場合により一日数回）されている
、そのため、無品性インスリン亜鉛水性懸濁注射液、結
晶性インスリン亜鉛水性悲濁注射液などが開発されてき
ているが。
下または筋肉内投与されうるちのであれば、いかなるも
のでもよく１例えば抗生物質、抗炎症剤、抗菌剤、抗ウ
ィルス剤、抗感染剤、抗腫瘍剤、細胞増殖抑制剤、創傷
治癒剤、麻酔剤、循環器官用薬、消化器官用薬、ホルモ
ン剤、ビタミン剤等が挙げられる。これらの薬剤のなか
で、インスリン、結晶性インスリン亜鉛５非品性インス
リン亜鉛が、従来行われている投与方法の点から本発明
にとり好ましい。周知のように、インスリンは、１ａ尿
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め、一般に皮下投与（場合により一日数回）されている
、そのため、無品性インスリン亜鉛水性懸濁注射液、結
晶性インスリン亜鉛水性悲濁注射液などが開発されてき
ているが。
十分とはいえない、また皮下投与されたインスリンは、
その生物学的利用能が静注に比べて５０〜６０％とされ
ており、そのためにも徐放化は有意義といえる。
その生物学的利用能が静注に比べて５０〜６０％とされ
ており、そのためにも徐放化は有意義といえる。
本発明における皮下または筋肉内投与としては、例えば
注射または潅流による皮下投与が挙げられる。動物の皮
下組織は、結合組織が疎に集まっており、多量の薬液の
注入が可能であるとされている［「生物薬剤学実験マニ
ュアル」徴募 茂編。
注射または潅流による皮下投与が挙げられる。動物の皮
下組織は、結合組織が疎に集まっており、多量の薬液の
注入が可能であるとされている［「生物薬剤学実験マニ
ュアル」徴募 茂編。
７６ページ、清至書院（１９’８５）］、そのため。
徐徐放化剤としての注射剤を考えたとき、徐放化により
一回の薬物投与量が多くなり、また著しい徐放化を期待
する場合、より多量の徐放用材料を使用する必要がある
ことから、皮下投与が都合がよいことになる。
一回の薬物投与量が多くなり、また著しい徐放化を期待
する場合、より多量の徐放用材料を使用する必要がある
ことから、皮下投与が都合がよいことになる。
本発明の製剤は、前述の医薬活性物質とヒアルロン酸ま
たはその塩とを含むが、好ましくは、両者が単位投与物
中に存在するようにする０例えば、アンプルまたはバイ
アル中に滅菌水または滅菌生理食塩水に溶解または懸濁
して両者が存在するようにする。この場合、医薬活性物
質の溶液または懸濁液とヒアルロン酸またはその塩の溶
液または懸濁液とを混合して調製しても、または医薬活
性物質の溶液または懸濁液にヒアルロン酸またはその塩
の粉末を加えて調製しても、またはその逆でもよい、こ
の単位投与物には、従来用いられている添加物例えば等
張化剤または局所麻酔剤などを含んでも良い、また、言
うまでもなく、投与直前に医薬活性物質とヒアルロン酸
またはその塩とを混合して溶液または懸濁液とし、これ
を用いてもよい、医薬活性物質とヒアルロン酸またはそ
の塩との重量比は、医薬活性物質の性質により広範囲に
変化しつる０例えば、医薬活性物質対ヒアルロン酸また
はその塩の比は、０．０１：１〜１００：］好ましくは
０．０１：ｌ−１ｏｌｌである。
たはその塩とを含むが、好ましくは、両者が単位投与物
中に存在するようにする０例えば、アンプルまたはバイ
アル中に滅菌水または滅菌生理食塩水に溶解または懸濁
して両者が存在するようにする。この場合、医薬活性物
質の溶液または懸濁液とヒアルロン酸またはその塩の溶
液または懸濁液とを混合して調製しても、または医薬活
性物質の溶液または懸濁液にヒアルロン酸またはその塩
の粉末を加えて調製しても、またはその逆でもよい、こ
の単位投与物には、従来用いられている添加物例えば等
張化剤または局所麻酔剤などを含んでも良い、また、言
うまでもなく、投与直前に医薬活性物質とヒアルロン酸
またはその塩とを混合して溶液または懸濁液とし、これ
を用いてもよい、医薬活性物質とヒアルロン酸またはそ
の塩との重量比は、医薬活性物質の性質により広範囲に
変化しつる０例えば、医薬活性物質対ヒアルロン酸また
はその塩の比は、０．０１：１〜１００：］好ましくは
０．０１：ｌ−１ｏｌｌである。
［実施例ゴ
次に、実施例を示す。
実施例 １
対照とするインスリン注射剤は、ブタ中性インスリン注
射剤（ノボ、アクトラビット、阿Ｃ４０ＩＵ／ｍｌ）を
０ 、５ ＩＵ／ｍｌになるように生理食塩水で稀釈し
た。
射剤（ノボ、アクトラビット、阿Ｃ４０ＩＵ／ｍｌ）を
０ 、５ ＩＵ／ｍｌになるように生理食塩水で稀釈し
た。
一方１本発明のヒアルロン酸含有インスリン注射剤は、
前記の稀釈注射液にヒアルロン酸が１％の濃度になるよ
うにヒアルロンａ（平均分子量１４０万、極限粘度）粉
末を加えて調製した。
前記の稀釈注射液にヒアルロン酸が１％の濃度になるよ
うにヒアルロンａ（平均分子量１４０万、極限粘度）粉
末を加えて調製した。
これら注射剤を使用して以下の動物実験を行った。
実験動物としては、正常雄性家兎（日本白色種、体重約
２．１〜２．６ｋｇ）８羽を用い、インスリン単独注射
剤群及びヒアルロン酸・インスリン注射剤群の２群に分
け、各々−群４羽とした。生体内において、摂食後にイ
ンスリンは急激に分泌されるため、投与前２４時間の絶
食を行い、血糖値の変動を避けた。投与量は１両群とも
に０．５ＩＵ／ｋｇとし、背部皮下に投与した（２２Ｇ
、２゜５■１デイスポーザブル注射器、チル七１１）。
２．１〜２．６ｋｇ）８羽を用い、インスリン単独注射
剤群及びヒアルロン酸・インスリン注射剤群の２群に分
け、各々−群４羽とした。生体内において、摂食後にイ
ンスリンは急激に分泌されるため、投与前２４時間の絶
食を行い、血糖値の変動を避けた。投与量は１両群とも
に０．５ＩＵ／ｋｇとし、背部皮下に投与した（２２Ｇ
、２゜５■１デイスポーザブル注射器、チル七１１）。
採血部位は、耳介静脈とし、投与前次いで投与後０．５
．１．２．３．４．６．８．１２．２４時間に採血し、
血漿中の血Ｕｉ値を測定した。
．１．２．３．４．６．８．１２．２４時間に採血し、
血漿中の血Ｕｉ値を測定した。
血糖値測定は、グルコース−Ｂ−テストキット（Ｃ０Ｄ
−ＰＯＤ法、和光補薬１１）により行った。
−ＰＯＤ法、和光補薬１１）により行った。
データとしては、投与前の血糖値を１００％として、各
測定時の血糖変化率（％）を算出した。
測定時の血糖変化率（％）を算出した。
さらに、投与後１２時間までの血糖値の総変化率（％）
を次式から求めた。
を次式から求めた。
投与後１２時間までの血糖総変化率（％）インスリン単
独群及びヒアルロン酸併用群より得られた血糖変化率の
経時的変化を表１及び第１図に示した。
独群及びヒアルロン酸併用群より得られた血糖変化率の
経時的変化を表１及び第１図に示した。
及−−１
時間（時） ４ンｌＴＪン単独投与 ヒ？ロン酸併
用投与平均血糖変化 平均血糖変化 ±Ｓ、Ｅ、 ％ 皇」ニＬヱエエ３」−ｏ
１００．ｏ １
００．００．５ ９５．６± １４．３
７５．４± ６．６１ ６１．
４± ８．５ ６１１１．８±６．２２
４９．７± ４．８ ６０
．５± ２．５３ ４５．３± ８．２
５７．８± １．６４
４４．２± ５．０ ６１．９± ５．３
６ ４７．９± ４．２
４８．２± ３．９８ ８０．１± １
１．２ ５２．８± ３．７１２
９６．７± ３．４ ４３．２±６
．５１２４ ９６．９± ９．２
１０３．０± ６．８宰：ρ＜ ｏ、ｏ＋ｉた
はρ＜ ０．０５実験の結果から分かるように５インス
リン単独群に比べて、ヒアルロン酸併用群では血糖値の
低下に明らかな持続化が認められる。特に、投与後１２
時間の価では１両者に有意な差が存在する（ｐ＜０．０
１及び０．０５）、インスリン単独群の場合、血糖値の
低下は投与後４時間で最大となり、その後光の血糖値レ
ベルまで回復する。投与後８時間及び１２時間の血糖変
化率はそれぞれ約８０％、約９７％である。ヒアルロン
談併用群では投与後１，２．３及び４時間において血糖
変化率はインスリン単独群より高い価となるが、投与後
８および１２時間では低くなり、それぞれ約５３％、約
４３％である。このように、血糖値の回復がヒアルロン
談併用群において遅延したことは。
用投与平均血糖変化 平均血糖変化 ±Ｓ、Ｅ、 ％ 皇」ニＬヱエエ３」−ｏ
１００．ｏ １
００．００．５ ９５．６± １４．３
７５．４± ６．６１ ６１．
４± ８．５ ６１１１．８±６．２２
４９．７± ４．８ ６０
．５± ２．５３ ４５．３± ８．２
５７．８± １．６４
４４．２± ５．０ ６１．９± ５．３
６ ４７．９± ４．２
４８．２± ３．９８ ８０．１± １
１．２ ５２．８± ３．７１２
９６．７± ３．４ ４３．２±６
．５１２４ ９６．９± ９．２
１０３．０± ６．８宰：ρ＜ ｏ、ｏ＋ｉた
はρ＜ ０．０５実験の結果から分かるように５インス
リン単独群に比べて、ヒアルロン酸併用群では血糖値の
低下に明らかな持続化が認められる。特に、投与後１２
時間の価では１両者に有意な差が存在する（ｐ＜０．０
１及び０．０５）、インスリン単独群の場合、血糖値の
低下は投与後４時間で最大となり、その後光の血糖値レ
ベルまで回復する。投与後８時間及び１２時間の血糖変
化率はそれぞれ約８０％、約９７％である。ヒアルロン
談併用群では投与後１，２．３及び４時間において血糖
変化率はインスリン単独群より高い価となるが、投与後
８および１２時間では低くなり、それぞれ約５３％、約
４３％である。このように、血糖値の回復がヒアルロン
談併用群において遅延したことは。
ヒアルロン酸を併用することにより、インスリンの持続
的吸収がなされたことによるものである。
的吸収がなされたことによるものである。
また、投与後１２時間までの血糖総変化率を両群につい
て求めると、インスリン単独群では３２゜５±３．４％
、ヒアルロン談併用群では４４．６±２．５％となり１
両者の間には有意な差が認められた（ｐ＜０．０５）、
このことが同一投与量において認められたことは、ヒア
ルロン酸が皮下投与におけるインスリンの生物学的利用
能を向上させるのに有効であることを示すものである。
て求めると、インスリン単独群では３２゜５±３．４％
、ヒアルロン談併用群では４４．６±２．５％となり１
両者の間には有意な差が認められた（ｐ＜０．０５）、
このことが同一投与量において認められたことは、ヒア
ルロン酸が皮下投与におけるインスリンの生物学的利用
能を向上させるのに有効であることを示すものである。
さらに、平均分子量５０万、１００万または２００万の
ヒアルロン酸についても同様な動物実験を行い、これら
の場合でもヒアルロン酸の併用によりインスリンの持続
的吸収が認められた。
ヒアルロン酸についても同様な動物実験を行い、これら
の場合でもヒアルロン酸の併用によりインスリンの持続
的吸収が認められた。
第１図は、インスリンの血［１下作用に及ぼすヒアルロ
ン酸の効果を示す。 特許出頭式 株式会社ローマン工業 第 １ 因 ＋コインスソン
ン酸の効果を示す。 特許出頭式 株式会社ローマン工業 第 １ 因 ＋コインスソン
Claims (1)
- 皮下または筋肉内投与に適した医薬活性物質及びヒアル
ロン酸もしくはその製薬上許容しうる塩を含む徐放性製
剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63116678A JPH01287041A (ja) | 1988-05-13 | 1988-05-13 | 徐放性製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63116678A JPH01287041A (ja) | 1988-05-13 | 1988-05-13 | 徐放性製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01287041A true JPH01287041A (ja) | 1989-11-17 |
Family
ID=14693172
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63116678A Pending JPH01287041A (ja) | 1988-05-13 | 1988-05-13 | 徐放性製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH01287041A (ja) |
Cited By (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US7276251B2 (en) | 1997-04-01 | 2007-10-02 | Lg Life Sciences, Ltd., Inc. | Sustained-release composition of drugs encapsulated in microparticles of hyaluronic acid |
| US8025900B2 (en) | 2005-02-21 | 2011-09-27 | Lg Life Science, Ltd. | Sustained release composition of protein drug |
| EP2481401A1 (en) | 1999-01-18 | 2012-08-01 | LG Life Sciences, Ltd. | Lipophilic microparticles containing a protein drug or antigen and formulation comprising same |
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| WO2020050626A1 (ko) | 2018-09-05 | 2020-03-12 | 주식회사 엘지화학 | O-글리코실화 가능한 폴리펩타이드 영역을 포함하는 융합 폴리펩타이드 |
| WO2021118256A1 (ko) | 2019-12-11 | 2021-06-17 | 주식회사 엘지화학 | O-글리코실화 가능한 폴리펩타이드 영역 및 gdf15를 포함하는 융합 폴리펩타이드 |
-
1988
- 1988-05-13 JP JP63116678A patent/JPH01287041A/ja active Pending
Cited By (31)
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