JPH01287030A - 尿路結石抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は１．コンドロイチン多硫酸又はその薬学的に許
容される塩を有効成分とする尿路結石抑制剤に関するも
のである。

［従来の技術及び発明が解決しようとする課題］尿路結
石症は、日本人では生涯罹患率が１００人中４人であり
、罹患者のうち、上部尿路結石の再発率は約９年間で４
０％と高い。これらの患者に対する再発予防薬について
は、満足すべきものは未だ存在しない、尿路結石の成分
はカルシウム結石が約８割を占め、中でもシュウ酸カル
シウムを主成分とする結石が７割以上を占めている。即
ち、尿中のシュウ酸及びカルシウムの濃度は結石形成に
及ぼす主要な危険因子となっており、結石患者床ではこ
れらの塩類の過飽和度が健常人より高いとの報告がある
。結石の形成には、その核となるマトリックス形成及び
結晶凝集育成のステップがあり、それぞれに関与する成
分が存在し、発症に至るまでに種々の要因があると考え
られているが、いずれにしてもシュウ酸カルシウム結晶
の晶出又は成長を抑制することは結石防止の最大の要点
である。

他方、健常人の尿中には結石形成を抑制する阻止物質が
あることが知られており、シュウ酸カルシウム系結石の
防止にはグリコサミノグリカンの一種であるコンドロイ
チン硫酸がその作用を有すると報告されている（Ｊ、　
Ｕｒｏｌ、。

１３６、１２８（１９８６１：　Ｃ１１ｎ、　Ｃｈｊｍ
、　Ａｃｔａ、、　＋１２．３４９（１９８１１）　。

尿中には、その他のグリコサミノグリカンとしてヒアル
ロン酸やヘパラン硫酸があるが、これらの酸性多糖体は
結石の抑制ではなく、むしろ結石中から発見されており
、結石の核になりつるものとして凝集促進物質と見なす
場合もある。

本発明者らは、これらのグリコサミノグリカンの作用の
相違は硫酸基のないヒアルロン酸や硫酸基含量の低いヘ
パラン硫酸と硫酸基含量の比較的高いコンドロイチンＦ
ＩＭｍとの相違に起因しているのではないかと考え、コ
ンドロイチン硫酸に更に硫酸基を導入すれば高活性の結
石抑制物質が得られるのではないかと推定し、鋭意研究
を重ねた結果、本発明を完成するに至った。

［課題を解決するための手段及び作用］本発明の尿路結
石抑制剤は、構成単位２糖当りの硫酸基のモル数が１，
３以上であるコンドロイチン多硫酸又はその薬学的に許
容される塩を有効成分として含有することを特徴とする
ものである。

本発明に用いるコンドロイチン多硫酸は、サメ、クジラ
、牛などの動物の軟骨や臓器及び魚類のヒレなどから得
られるコンドロイチン硫酸を氷点下で糊化した濃硫酸と
練合する方法（特公昭４６−９５７０号公報）やピリジ
ン、ホルムアミド等の塩基性有機溶媒中でクロロスルホ
ン酸などと反応させる方法（特公昭５６−３１９５５号
公報）、その他選択的な硫酸化法（特公昭５６−５２８
９７号公報）などにより調製することができる。

本発明に用いるコンドロイチン多硫酸又はその薬学的に
許容される塩は、構成単位２糖当りの硫酸基のモル数が
１．３以上であることが必要であり、１．５以上である
ことが好ましい。該モル数が１．３未満であると結石抑
制効果が不充分となる。

また、その分子量は、３５００〜７０００であることが
好ましい６分子量が２５００未満であると結石抑制効果
が不充分となり、７０００を超えると抗凝固活性が徐々
に高まり、約２．５万以上になると血中のフィブリノー
ゲンと複合体を形成し毒性が高まる。

構成単位２糖当りの硫酸基のモル数が２を超え、かつ、
分子量が７０００を超えるコンドロイチン多硫酸は、そ
の両者の値が高まるに従って血中における毒性が強（な
るが、結石抑制活性も同時に強くなることから、局所投
与すれば副作用を伴うことなく、より高い効果を得るこ
とができる。

なお、コンドロイチン多硫酸の薬学的に許容される塩と
しては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等が挙
げられる。

本発明の尿路結石抑制剤の適用に際しては、顆粒剤、細
粒剤、散剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁剤も
しくは液剤等の剤型にして、又は原末のまま経口投与し
てもよいし、注射剤として静脈内投与、筋肉内投与又は
皮下投与してもよい、また、半割等の剤型にして、経腸
又は非経口投与してもよい。経口、経腸もしくは非経口
投与に適した医薬用の有機又は無機の、固体又は液体の
担体もしくは希釈剤を本発明の尿路結石抑制剤の調製に
用いることができる。水、デンプン、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、動植物油脂、ベンジルアルコール、
ガム、ポリアルキレングリコール、石油樹脂、やし油、
ラノリン又は医薬に用いられる他のキャリアー（担体）
は全て、本発明に用いるコンドロイチン多硫酸又はその
塩の担体として適用することができる。また、安定剤、
湿潤剤、乳化剤や、浸透圧を変えたり、配合剤の適切な
ｐＨを維持するための塩類を補助薬剤として適宜用いる
こともできる。

臨床投与量は、コンドロイチン多硫酸の分子量によって
異なるが、通常、経口投与する場合には、成人に対しコ
ンドロイチン多硫酸又はその塩として、１日１００＋ｇ
−Ｌｏｇ内服するのが好ましく、年令、病態、症状によ
り適宜増減することが更に好ましい、前記１日量の尿路
結石抑制剤は、１日に１回、又は適当な間隔をおいて１
日に２もしくは３回に分けて投与してもよいし、間欠投
与してもよい。

また、注射剤として用いる場合には、成人に対しコンド
ロイチン多硫酸又はその塩として、１同量１０〜２００
ｍｇを連続投与又は間欠投与することが好ましい。

なお、本発明に用いるコンドロイチン多硫酸と類似の作
用を有する活性物質としては、他に多糖体硫酸であるベ
ントザンポリサルフエート（キシラン硫酸）やデキスト
ラン硫酸などがあり、その活性については本発明者らに
よって確認されている。

しかしながら１本発明に用いるコンドロイチン多硫酸が
本来動物に普遍的に存在しているコンドロイチン硫酸を
基本骨格としており毒性が低いのに対し、前記多糖体硫
酸は植物や微生物に由来する骨格構造を有しており本発
明に用いるコンドロイチン多硫酸に比し毒性が高いため
医薬への応用には制限があると思われる。

［実施例］ 以下、調製例、実施例及び試験例により本発明を更に詳
細に説明するが、これらは本発明の範囲を何ら制限する
ものではない。

なお、以下の調製例において、コンドロイチン多硫酸の
分子量は高速液体クロマトグラフによるゲルクロマトグ
ラフィーからコンドロイチン硫酸標準品のカーブより算
出した。また、硫酸基含量は「日周１１」一般試験法第
１９項酸素フラスコ燃焼法によって分解して得た検液な
滴定法によって求めた。

調製例 コンドロイチン硫酸ナトリウム５０ｇを、−１０℃以下
に冷却して糊状化した９５％濃硫酸２５０ｍ１に攪拌し
ながら加えた。添加後、−１０℃で２時間撹拌反応させ
た後、細砕氷塊２．５ｋｇ上に反応液を注ぎ混和した。

これに炭酸カルシウムを徐々に加え中和し、そのろ液を
炭酸ナトリウムでｐＨ１０に調整した後、酢酸で微酸性
とし、エタノールを加えてコンドロイチン多硫酸ナトリ
ウムを沈殿せしめ回収した。

分析値 平均分子量　　６５００ イオウ含有率　１４％ （構成単位２糖当りの硫酸基 のモル数３．２に相当） 実施例１　シュウ酸カルシウム結石抑制作用Ｂａｕｍａ
ｎｎらの方法（Ｕｒｏｌ、　Ｒｅｓ、、　Ｚ、　１８３
（１９７９１）に従って、シュウ酸カルシウム結石に対
する本発明の尿路結石抑制剤の抑制効果を検討した。

過飽和シェラ酸カルシウム溶液（塩化カルシウム１ミリ
モル、シュウ酸ナトリウム０．２ミリモル）５ｍｌにた
いし、試料液（１０μｇ／ｍｌ）又は水を０．５ｍｌ加
え、これに＋４ｃラベルのシュウ酸とシュウ酸カルシウ
ムの種結晶を入れ、攪拌した後、３７℃で１時間放置し
た。生じたシュウ酸カルシウム結石を０．２２μのろ紙
で補足し、試料を加えたろ過液のカウントＢ、ろ退部の
カウントＡ及び水を加えたブランクのろ過液のカウント
Ｃを測定し、結石抑制率を次式から算出した。

結果を表１に示す。

表　　１ 本構成単位２糖当りの硫酸基のモル数 表１から１本発明の尿路結石抑制剤はシュウ酸カルシウ
ム結石を明らかに抑制することがわかる。

実施例２　尿へ添加したときの結石抑制実施例１の系に
試料として健常者もしくは患者の尿、又はそれぞれにコ
ンドロイチン多硫酸Ｎａ（以下ｒｃＰｓＪという）（平
均分子量６０００：構成単位２糖当りの硫酸基のモル数
３．２）１０ＬＬｇ／ｍｌを添加した尿を用いて同様の
実験を行った。結果を表２に示す。

表２ 患者尿ではシュウ酸カルシウム結石抑制力価がしばしば
低下していることが知られているが、表２から、本発明
の尿路結石抑制剤を添加することにより正常化しうるこ
とがわかる。

実施例３　動物モデルにおける結石抑制（経口投与） 体重的２００ｇの雄性ウィスター系ラット１０１６匹を
開田らの方法（泌尿紀要、　３１．５６５（１９８５１
）に準じ、０．５％エチレングリコール水溶液の自由飲
水と、ビタミンＤｓ　０．２ＩＩＩｇ／１００ｇ体重の
胃内隔日投与法により４週間処置し、腎結石を起こさせ
た。この系に、コンドロイチン硫酸、ベントザンボリサ
ルフエート又はＣＰＳ　（分子量６０００　：構成単位
２糖当りの硫酸基のモル数３．２）のＯ，１％溶液をモ
デル作製開始時よりエチレングリコール水溶液に混ぜて
自由飲水させた。４週間後ラットより腎を摘出し、尿細
管内の結石の有無を偏光顕微鏡で判定した。なお、対照
群には試料を含まないエチレングリコール水溶液のみを
与えた。結果を表３に示す。

表　　３ 表３から、本発明の尿路結石抑制剤は経口投与により尿
路結石を有効に抑制しうることがわかる。

実施例４　動物モデルにおける結石抑制（皮下投与） 実施例３と同一モデルにおいて、モデル作製開始時より
、朝、夕２回同じ試料を１５ｒａｇ／１００ｇ体重７０
．５ｍｌ皮下投与した。なお、対照群には生理食塩水の
みを与えた。結果を表４に示す。

表４ 表４から、本発明の尿路結石抑制剤は皮下投与により尿
路結石を有効に抑制しうることがわかる。

試験例　急性毒性試験 ＣＰＳ　（平均分子量６０００　：構成単位２糖当りの
硫酸基のモル数３．２）について急性毒性試験を行いＬ
Ｄ、、値を求めた。結果を表５に示す。

表５ （単位：　ｍｇ／ｋｇ　） ［発明の効果］ 本発明によれば、優れた効果を有しかつ安全性の高い尿
路結石抑制剤を提供することができる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 構成単位２糖当りの硫酸基のモル数が１．３以上である
   コンドロイチン多硫酸又はその薬学的に許容される塩を
   有効成分として含有することを特徴とする尿路結石抑制
   剤。