JPH0128012B2

JPH0128012B2 -

Info

Publication number: JPH0128012B2
Application number: JP13036780A
Authority: JP
Inventors: Hiroyasu Koyama; Masahiro Tsuji
Original assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Current assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Priority date: 1980-09-18
Filing date: 1980-09-18
Publication date: 1989-05-31
Also published as: JPS5754152A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は一般式（式中、Ｒは低級アルキル基を示す）で表わさ
れるフタル酸モノアミド誘導体およびその製法に
関する。

本発明の上記一般式（）で表わされる化合物
をエステル化して得られる一般式（）（式中、Ｒは低級アルキル基を示しそして
R′はアルキル基を示す）で表わされる化合物は
医薬品の製造中間体として有用な物質である。例
えば狭心症および抗不整脈の治療剤として優れた
作用をもつ次式（式中、ＲおよびR′は前記と同じである）で
表わされるイソカルボスチリル誘導体は上記一般
式（）で表わされる化合物を原料として下記の
製造工程に従つて製造することができる（「J.
Heterocyclic Chebm.」第７巻第1057頁（1970）
および特公昭53―41673号明細書参照）。

（式中、ＲおよびR′は前記と同じである）すなわち、まず一般式（）で表わされる原料
化合物にメタノール中でナトリウムメチラートを
反応させて一般式（）で表わされる４―ヒドロ
キシイソカルボスチリル誘導体のナトリウム塩と
する。次いで得られた前記ナトリウム塩を水／メ
タノールの混合溶媒中で塩酸と共に加熱還流して
一般式（）で表わされる４―ヒドロキシ―２―
低級アルキルイソカルボスチリルが得られる。こ
のようにして得られた一般式（）で表わされる
４―ヒドロキシ―２―低級アルキルイソカルボス
チリルを常法により処理すると一般式（）で表
わされるイソカルボスチリル誘導体を製造するこ
とができる。

従来、前記一般式（）で表わされるフタル酸
モノアミド誘導体ジアルキルエステルの合成法と
してはフタル酸モノメチルエステルを塩化オキザ
リルと反応させて酸クロライドとし、次にこれを
サルコシンメチルエステル塩酸塩とトリエチルア
ミンの存在下に反応させてフタル酸モノアミド誘
導体のジメチルエステルを製造している（「J.
Heterocyclic Chem.」第７巻第1057頁（1970）
参照）。しかしながら、この方法は原料の塩化オ
キザリルおよび中間体の塩クロライドが湿気に対
して非常に不安定で工業的に扱いにくく、しかも
過剰に使用した塩化オキザリルの処理が煩雑であ
り、また塩化オキザリルと反応させる際に一酸化
炭素および塩化水素の有毒ガスが発生するために
公害処理装置等を必要とする不利点がある。さら
にこの方法は前記文献によると収率も低いもので
ある。ちなみに、文献方法によつて得られた前記
一般式（）で表わされるフタル酸モノアミド誘
導体のジメチルエステルを単離せずに更にナトリ
ウムメチラートと反応させて前記一般式（）で
表わされる４―ヒドロキシイソカルボスチリル誘
導体のナトリウム塩として単離した際の通算収率
は70％にすぎない。

本発明者は、このような従来法における欠点を
解決すべく種々検討の結果、有毒ガスの発生がな
く、操作が容易でしかも高収率を与えうる製造方
法を完成するに至つた。

すなわち本発明の一般式（）のフタル酸モノ
アミド誘導体は、一般式 RNHCH₂COOH （）（式中Ｒは前記と同じである）で表わされるＮ
―アルキルグリシンを無水フタル酸と反応させて
製造される。さらに、前記一般式（）のフタル
酸モノアミド誘導体を塩基の存在下にアルキル化
剤によりエステル化することによつて一般式（式中、ＲおよびR′は前記と同じである）で
表わされるフタル酸モノアミド誘導体のジアルキ
ルエステルに変換することができる。

本発明において、前記一般式（）で表わされ
るＮ―アルキルグリシンと無水フタル酸との反応
は通常両者を等モルかまたは一方をやや過剰に用
いて溶媒の存在下または不存在下に撹拌しながら
行う。使用される触媒としては例えばアセトン、
メチルエチルケトン等のケトン類、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等のエーテル類、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド
類、メタノール、エタノール等のアルコール類、
あるいは前記溶媒と水との混合溶媒が挙げられ
る。反応温度としては、室温から溶媒の沸点近く
でよく、好ましくは40〜60℃である。反応時間は
反応温度により異なるが、数十分から数時間であ
る。このようにして得られる前記一般式（）で
表わされるフタル酸モノアミド誘導体は高純度を
有するので何ら精製操作を行なわずそのまま合成
に用いることができる。なお、前記一般式（）
で表わされるフタル酸モノアミド誘導体のエステ
ル化反応は前反応液をそのままかまたは適当な溶
媒で希釈して塩基の存在下にジアルキル硫酸、ハ
ロゲン化アルキル、スルホン酸アルキルまたはリ
ン酸トリアルキル等のアルキル化剤と充分撹拌し
つつ行なうことができる。塩基としてはアルカリ
金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩
あるいは炭酸水素塩等が好ましい。より具体的に
アルキル化剤としてジアルキル硫酸を使用した場
合について詳述すると、ジアルキル硫酸の量はカ
ルボキシル基１個に対して等モル以上、通常1.2
〜1.4倍モルを用いる。溶媒に水またはアルコー
ルが含まれる場合はアルキル化剤を増量する必要
がある。反応は室温ないし溶媒の沸点近くの温度
好ましくは50〜100℃で行なう。塩基としては例
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウム等を使用し、その量はジアルキル硫酸と等
モルまたは小過剰とする。反応時間は数時間から
十数時間である。反応終了後、過剰のジアルキル
硫酸が残存している場合は、適当量の水を加えて
加熱撹拌することにより分解し、溶媒を減圧下に
留去した後、常法により抽出処理を行なう。抽出
物は通常充分な純度を有するのでそのまま次の反
応原料に用いることができる。このようにして得
られた一般式（）で表わされるフタル酸モノア
ミド誘導体のジアルキルエステルよりなる抽出物
から、例えば既知の方法に従つて前記一般式
（）で表わされる４―ヒドロキシイソカルボス
チリル誘導体のナトリウム塩を製造することがで
きる。すなわち、油状の前記抽出物をメタノール
等のアルコール溶媒に溶解し、還流撹拌下に前記
抽出物のジアルキルエステルと等モル量またはや
や過剰量のナトリウムアルコラートを５〜10分か
けて加え、更に２〜５分反応させた後直ちに冷却
し、析出した結晶を別する。

上記方法は、従来法と比較して出発原料の前記
一般式（）で表わされるＮ―アルキルグリシン
より前記一般式（）で表わされるフタル酸モノ
アミド誘導体のジアルキルエステルを中間体であ
る前記一般式（）で表わされるフタル酸モノア
ミド誘導体を単離することなく一釜（ワン・ポツ
ト）で反応を行なうことができるために工業的に
有利であり、また出発原料のＮ―アルキルグリシ
ンより前記一般式（）で表わされる４―ヒドロ
キシイソカルボスチリル誘導体のナトリウム塩ま
での通算収率で10〜15％高い等の利点を有してい
る。

次に本発明を実施例により説明するが本発明は
これに限定されるものではない。

実施例１無水フタル酸7.0ｇ、サルコシン４ｇおよびア
セトン16mlを53〜56℃で２時間撹拌する。分析を
行なうために得られた反応液を放冷し、析出した
結晶を別し、少量のアセトンで洗うとＮ―（ｏ
―カルボキシ）ベンゾイルサルコシンが得られ
た。融点124℃。

IR ν_nax（Nujol）1715，1645cm^-1。

実施例２無水フタル酸10.5ｇ、サルコシン６ｇおよびア
セトン24mlを50〜55℃で２時間撹拌する以外には
実施例１と同様にしてＮ―（ｏ―カルボキシ）ベ
ンゾイルサルコシンを得た。

参考例実施例２で得られた反応液にジメチル硫酸17.9
ml、炭酸カリウム（無水）26ｇおよびアセトン80
mlを加えて4.5時間還流撹拌する。次に水30mlを
加えそして約50℃で２時間撹拌する。次いでアセ
トンを減圧下に留去し、析出した油状物を酢酸エ
チルで３回抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗つ
た後、減圧下に溶媒を留去するとＮ―（ｏ―メト
キシカルボニル）ベンゾイルサルコシンメチルエ
ステルの油状残渣17.5ｇが得られた。

IR ν_nax（film）1740，1720，1640cm^-1。

このようにして得られた油状残渣17.5ｇをメタ
ノール50mlに加熱溶解させ、そして還流撹拌下に
28％ナトリウムメチラート―メタノール溶液14ｇ
を約５分間で滴下した。更に２分間還流撹拌し
た。直ちに氷冷し、析出した黄色結晶を別し、
少量の氷冷メタノールで洗つた後、真空乾燥し
た。高純度の４―ヒドロキシ―３―メトキシカル
ボニル―２―メチルイソカルボスチリルナトリウ
ム塩14.5ｇ（84％）を得た。このものの赤外線吸
収スペクトルおよび核磁気共鳴吸収スペクトルは
標準品のそれとよく一致した。

IR ν_nax（Nujol）1690，1605cm^-1。

NMR（D₂O）δ3.5（ｓ，3H，Ｎ―CH₃），4.0
（ｓ，3H，Ｏ―CH₃），7.3〜8.2（ｍ，4H、
ベンゼン環上のＨ）。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、Ｒは低級アルキル基を示す）で表わさ
れるフタル酸モノアミド誘導体。２一般式 RNHCH₂COOH （式中、Ｒは低級アルキル基を示す）で表わさ
れるＮ―アルキルグリシンを無水フタル酸と反応
させることを特徴とする一般式（式中、Ｒは前記と同じである）で表わされる
フタル酸モノアミド誘導体の製法。