JPH01268692A - ３−（１−置換ピリジニウム−４−イル）チオメチルセファロスポリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、医薬の分野で有用な新規なセファロスポリン
誘導体に関するものである。すなわち、本発明は新規な
セファロスポリン誘導体、その製造法及び該化合物を有
効成分とする抗菌剤に関するものである。

瑛來立玖権 従来、セフェム核の７位側鎖に２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−置換オキシイミノアセトアミド
基を有する化合物は極めて多く合成され、それらの記載
された公開技術としては、例えば、特開昭５５−１５４
９８０号、同５６−８６１８７号、同５７−５９８９５
号、同５７−９９５９２号、同５７−１９２３９４号、
同５８−１７４３８７号、同６１−１３４３９０号、同
６２−７７３９２号及び同６２−１２６１８９号公報等
が挙げられ、ダラム陽性菌及びシュードモナス　エルギ
ノーザ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓ
ａ）を含むセファロスポリン耐性のダラム陰性菌に対し
ても活性を示し、優れた抗菌力と幅広い抗菌スペクトル
を有することが示唆されている。

しかしながら、これらの化合物の抗菌力はメチシリン耐
性の黄色ブドウ球菌等のダラム陽性菌並びにシュードモ
ナス　エルギノーザ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒ
ｕｇｉｎｏｓａ）　、シュードモナス　セパシア（Ｐｓ
ｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ｃｅｐａｃｉａ）　、　シュード
モナス　マルトフィリア（Ｐｓｅｕｄｏｒｎｏｎａｓ　
ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）及びアシネトバクタ−カルコ
アセティカス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ　ｃａｌｃ
ｏａｃｅｔｉｃｕｓ）等のブドウ糖非醗酵ダラム陰性桿
菌（ｇｌｕｃｏｓｅ　ｎｏｎ−ｆｅｒｍｅｎｔａｔｉｖ
ｅ　ｇｒａｍ−ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｒｏｄｓ）に対して
十分とは言えない６ 発明が解決しようとする課題 β−ラクタム抗生物質は、細菌にのみ選択毒性を示し、
動物細胞に対しては影響を与えないことから、副作用の
少ない抗生物質として細菌による感染症の治療に広く使
用され有用性の高い薬剤である。

しかしながら、近年、ブドウ糖非醗酵ダラム陰性桿菌、
特に緑膿菌、更にはメチシリン耐性の黄色ブドウ球菌は
免疫力が低下した患者から、難治性感染症の起炎菌とし
て、しばしば分離され、種々の開運を提起している。従
って、これらの菌に対して改善された抗菌力を有する抗
菌剤の開発が望まれている。

課題を解決するための手段 本発明者らは、メチシリン耐性の黄色ブドウ球菌等のグ
ラム陰性菌及びＨａ菌等のグラム陰性菌の両者に対して
強力な抗菌力を有するセファロスポリン誘導体を創製す
べく鋭意研究した結果、後記−数式（Ｉ）で示される新
規なセファロスポリン誘導体が、メチシリン耐性の黄色
ブドウ球菌を含むグラム陰性菌かつ緑膿菌を含むグラム
陰性菌に対して優れた抗菌作用を示すことを見い出して
、本発明を完成した６即ち１本発明は、新規な一般式 （］ （式中、Ｒ′はハロゲン原子で置換されていてもよい低
級アルキル基を、Ｒ２は水素原子、陰電荷又は生理的に
加水分解可能な無毒性エステルを形成するエステル残基
をそれぞれ示す）で表される化合物、その無毒性塩、該
化合物の製造法及び該化合物の抗菌剤としての用途に関
するものである。

次に本明細書に記載された記号及び用語について説明す
る。

ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基と
は、例えば塩素原子、臭素原子又はフッ素原子等のハロ
ゲン原子で置換されていてもよい、例えばメチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソ
ブチル基、５ｅｅ−ブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基等
の炭素数１ないし４個のアルキル基を意味する。その具
体例としては、フルオロメチル基、２−フルオロエチル
基、１−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、ｌ−
クロロエチル基、２−ブロモエチル基、ｌ−ブロモエチ
ル基、３−フルオロプロピル基、３−ブロモプロピル基
、３−クロロプロピル基、１−ブロモー１−メチルエチ
ル基、１−フルオロ−１−メチルエチル基、１−クロロ
−１−メチルエチル基、４−フルオロブチル基、４−ブ
ロモブチル基、４−クロロブチル基、３−フルオロ−１
，エージメチルプロピル基。

３−ブロモ−１，１−ジメチルプロピル基、３−ブロモ
−１，１ジメチルプロピル基、メチル基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基又
はｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられるが、好ましくはエ
チル基、２−フルオロエチル基、２−ブロモエチル基又
は２−クロロエチル基である。

本発明化合物（１）の無毒性塩とは医薬として使用可能
な塩基又は酸との付加塩が挙げられる。

該塩基との付加塩としては、例えばナトリウム塩若しく
はカリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩
若しくはマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アン
モニウム塩、例えばトリメチルアミン塩、トリエチルア
ミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン
塩、ジェタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩若
しくはブロカイン塩等の脂肪族アミン塩、例えばＮ、Ｎ
−ジベンジルエチレンジアミン塩等のアラルキルアミン
塩、例えばピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩若しく
はイソキノリン塩等の複素環芳香族アミン塩５例えばテ
トラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム
塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリ
エチルアンモニウム塩ベンジルトリブチルアンモニウム
塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩若しくはテトラ
ブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩、例え
ばアルギニン塩若しくはリジン塩等の塩基性アミノ酸塩
が挙げられる。

該酸との付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩
、硫醜塩、硝酸塩、燐酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩若しく
は過塩素酸塩等の無機酸塩１例えば酢酸塩、プロピオン
酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩
、リンゴ酸塩、クエン酸塩若しくはアスコルビン酸塩等
の有機酸塩、例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩若しくはｐ−トルエンスルホ
ン酸塩等のスルホン酸塩、例えばアスパラギン酸塩若し
くはグルタミン酸塩等の酸性アミノ酸塩が挙げられる。

生理的に加水分解可能な無毒性エステルを形成するエス
テル残基とは、例えばメトキシメチル基等の低級アルコ
キシメチル基、例えばアトセキジメチル基、プロピオニ
ルオキシメチル基若しくはピバロイルオキシメチル基等
の低級アルカノイルオキシメチル基、例えば１−（エト
キシカルボニルオキシ）エチル基若しくは１−（イソブ
ロボキシカ″ルボニルオキシ）エチル基等の低級アルコ
キシカルボニルオキシアルキル基、フタリジル基又は例
えば（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ル
ー４−イル）メチル基等の（５−置換−２−オキソ−１
，３−ジオキソ−ルー４−イル）メチル基等のセフェム
核の４位のカルボキシル基に結合して生体内で加水分解
可能な無毒性エステルを形成するエステル残基が挙げら
れる。

本発明化合物（Ｉ）はオキシイミノ基において、シン異
性体（Ｚ配置）及びアンチ異性体（Ｅ配置）が存在し、
一般にシン異性体が優れた抗菌活性を示す１本発明化合
物はすべてシン異性体である。

なおＥ／Ｚ命名法はジャーナル・オブ・ジ・アメリカン
・ケミカル・ソサエティ（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、）＋第９０巻、５０９頁（１９６８年）に記載
されている。　（以下余白） 次に本発明化合物の製造法について説明する９本発明化
合物（１）は、−数式 （式中、Ｒｏは水素原子又はアミノ基の保護基を、Ｒ４
及びＲｏは同−又は異なっていてもよい、水素原子又は
水酸基の保護基を、Ｒｏ及びＲｏは同−又は異なっても
よいカルボキシル基の保護基を、Ｘはハロゲン原子をそ
れぞれ示す）で表される化合物を、−数式 （式中、Ｒ１はハロゲン原子で置換されていてもよい低
級アルキル基を示す）で表される化合物に反応させ、つ
いで要すれば （ｉ）保護基を説離する工程 （ｉｔ）遊離体をその無毒性塩に変換する工程（ｉｔｉ
）遊離体をその生理的に加水分解可能な無毒性エステル
体に変換する工程 以上の工程のうち少なくとも１工程を行うことにより製
造される。

一般式（［１）で表される化合物を、−数式（ＩＩＩＩ
）で表される化合物に反応させる工程は、例えば塩化メ
チレン、クロロホルム、エーテル、酢酸エチル、酢酸ブ
チル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はこれ
らの混合溶媒中、−数式（ＩＩ）で表される化合物に対
して４−ピリドチオン誘導体（ＩＩＩ）を１ないし２当
量用い、０℃ないし４０℃で０．５時間ないし５時間反
応させることにより行うことができる。なお、上記工程
を、必要に応じて、例えばヨウ化ナトリウム又はヨウ化
カリウム等のヨウ化物を一般式（ＩＩ）で表される化合
物に対して０．１当量ないし３当量添加することに上り
、副反応を伴うことなく効率よ〈実施することができる
。

次に保護基を脱離する工程について説明する。

保護基を脱離する工程は、その保護基の種類に応じて、
例えばワイリイ（Ｗｉｌｅｙ）社より１９８１年に発行
されたティ・ダブりニー・グリーン（ＴＪ、Ｇｅｅｎｅ
）著のプロテクテイブ・グループス・イン・オーガニッ
ク・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ
　ＩｎＯｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）及びプレ
ナム・プレス（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ）社より１９
７３年に発行されたジェイ・エフ・ダブリュー・マコミ
イー（Ｊ、Ｆ、ＷｌＭｃＯｗｉｅ）著のプロテクティブ
・グループス・イン・オーガニック・ケミストリイー（
Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　ＧｒｏｕｐｓＯｒｇａｎｉｃ　
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）等に記載の方法を適宜選択して行
うことができる。

なお、前記−数式（ｎ）で表される化合物のカルボキシ
ル基、アミノ基及び水酸基の保護基は、β−ラクタム化
合物の化学の分野で通常旋層されている保護基を用いる
ことができる。その具体例を以下に示す カルボキシル基の保護基としては、例えばｔｅｒｔ−ブ
チル基、２，２．２−）リクロロエチル基、アセトキシ
メチル基、プロピオニルオキシメチル基、ピバロイルオ
キシメチル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチ
ル基、フタリジル基、ベンジル基、４−メトキシベンジ
ル基、３．４−ジメトキシベンジル基、４−二トロベン
ジル基、ベンズヒドリル基、ビス（４−メトキシフェニ
ル）メチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジ
オキソ−ルー４−イル）メチル基。

トリメチルシリル基又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ル基等が挙げられ、特にベンズヒドリル基、ｔｅｒｔ−
ブチル基又はトリ低級アルキルシリル基等が好ましい。

アミノ基の保護基としては、例えばトリチル基、ホルミ
ル基、クロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、トリメチルシリル基又
はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等が挙げられる。

水酸基の保護基としては、例えば２−メトキシエトキシ
メチル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、テ
トラヒドロピラニル基、フェナシル基、イソプロピル基
、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、４−ニトロベンジ
ル基、アセチル基、２，２．２−トリクロロエトキシカ
ルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アセトナイ
ド、トリメチルシリル基又はｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリル基等が挙げられる。

保護基の除去方法を具体的に説明すると、例えば、トリ
チル基、ホルミル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
、ベンズヒドリル基又はｔｅｒｔ−ブチル基、２−メト
キシエトキシメチル基等の保護基の除去は、塩酸、ギ酸
、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸又はｐ−トル
エンスルホン酸等の無機酸又は有機酸等で行うことがで
き、特にトリフルオロ酢酸が好ましい、尚、酸としてト
リフルオロ酢酸を使用する場合には、アニソール、チオ
アニソール又はフェノールを添加することにより反応は
促進され、更に、副反応も抑制される。反応は水、塩化
メチレン、クロロホルム、塩化エチレン、ベンゼン又は
これらの混合溶媒中で行うことができる。反応温度及び
反応時間は反応生成物及び本発明化合物（１）の化学的
性質、保護基の種類に応じて適宜選択し、特に氷冷ない
しは加温程度の緩和な条件で行うのが好ましい。本発明
化合物（１）の遊離体をその無毒性塩に変換する工程は
、例えば前記の製法により製造された遊離体に当分野で
慣用されている造塩反応を適用することにより製造する
ことができる。

本発明化合物（１）の遊離体をその生理的に加水分解可
能な無毒性エステル体に変換する工程は、例えば特開昭
５６−１６０７８２号、同５６−１４７７８９号及び同
５３−２１１９２号公報等に記載の方法又はそれに準す
る方法により容易に実施することができる。

以上の工程により製造された本発明化合物（Ｔ）及びそ
の無毒性塩の単離精製は公知の方法、例えば結晶化又は
カラムクロマトグラフィー等により行うことができる。

本発明化合物の製造に使用する原料化合物の製造法につ
いて、以下に説明する。

（式中、Ｘ及びＲ？は前記の意味を有する）で表される
化合物を、一般式　　　　　　　　　　〔、〕（式中、
Ｒ’、　Ｒ’、Ｒ“及びＲ”は前記の意味を有する）で
表される化合物又はそのカルボキシル基の反応性誘導体
に反応させることにより製造することができる。例えば
水、アセトン、ジオキサン、エーテル、テトラヒドロフ
ラン、エチルメチルケトン、クロロホルム、塩化メチレ
ン、ジグロルエタン、酢酸エチル、ギ酸エチル、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はそ
れらの混合溶媒等の反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、
反応温度として冷却下ないし室温下及び反応時間として
１時間ないし１０時間という条件で行うことができる。

化合物（Ｖ）のカルボキシル基の反応性誘導体としては
、例えばＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド等
の縮合剤及び例えばＮ−とドロキシスクシンイミド又は
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等により形成される
活性エステル；例えば塩化チオニル、五塩化リン又はオ
キサリルクロリド等のハロゲン化剤により形成される酸
ハロゲン化物；例えばトリエチルアミン又はＮ−メチル
モルホリン等の脱酸剤及び例えばメチルクロロホルマー
ト又はインブチルクロロホルマート等のクロロホルマー
トにより形成される混合酸無水物等が挙げられる。また
用いられる該カルボン酸の反応性誘導体の種類によって
は、塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行
させる上で好ましい場合もある。かかる塩基としては、
例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナ
トリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基又は例えば
トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルアニリン若しくはピリジン等の有機塩基が挙げられる
。加えて一般式（Ｖ）で表される化合物を遊離カルボン
酸の状態で使用するときは、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシ
ルカルボジイミド又はＮ、Ｎ’−ジエチルカルボジイミ
ド等の縮合剤を使用するのが好ましい。

前記の工程で製造された原料化合物（ＩＩ）の分［１製
は、例えば結晶化又はカラムクロマトグラフィー等の公
知の方法により行うことができるが、場合によっては分
離精製することなく、次工程の原料として供することも
可能である。

一般式（ＩＶ）で表される化合物は、公知の方法例えば
特開昭５０−７６０８９号、同５６−８６１８７号公報
、ジャーナル・オブ・アンティバイオティクス（Ｊ。

Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、　３８巻、　１７３８頁（
１９８５年）及びテトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、）、　２２巻、　３９１５
頁（１９８１年）等に記載の方法により容易に製造され
うる。

一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は、公知の方法例え
ばジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティー−（Ｊ、
Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）、　３６１０頁（１９５８年）及
び特開昭６１−１３４３９０号公報等に記載の方法によ
り容易に製造されつる。

一般式（Ｖ）で表される化合物は、公知の方法例えばケ
ミカル　アンド　ファーマシューテイカル　ブレチン（
Ｃｈｅｍ、　ＰｈａｒＩｏ、　Ｂｕｌｌ）、第２５巻、
　３１１５〜３１１９頁（１９７７年）及び日本化学会
誌、７８５〜８０１頁（１９８１年）等に記載の方法に
準じて２−　（２−アミノチアゾール−４−イル）グリ
オキシル酸誘導体又は２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸エステル誘導体を
用いて製造することができる。

次に本発明化合物の種々の細菌に対する試験管内抗菌活
性を下記の寒天平板希釈法により測定した。ミューラー
　ヒントン　ブロス（Ｋｕｅｌｌｅｒ　Ｈｉｎｔｏｎ　
ｂｒｏｔｈ）中で一夜培養した各試験菌株の一白金耳（
接種菌量：　１０＠ＣＦＵ／ｍ　Ｑ　）をミューラーヒ
ントン　アガー（ＭＨａｇａｒ）に接種した。この培地
には抗菌剤が各濃度で含まれており、３７℃で１６時間
培養した後、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ：μｇ／ｌ暮を
測定した。比較例としてセフオタキシム（ｃｅｆｏｔａ
ｘｉｍｅ）及びセフタジジム（ｃｅｆ　ｔａｚｉｄｉｍ
ｅ）を用いた。その結果を次表に示す。

（試験化合物） 化合物　■・実施例１のジアステレオマーＡ化合物　■
：実施例２のジアステレオマーＡ（以下余白） 第１表　最小発育阻止濃度 注）１）β−ラクタマーゼ産生菌 ２）スタフィロコッカス・オウレウスＪＳＩはメチシリ
ン耐性である。

３）　ＣＡＺ　：セフタジジイム ４）　ＣＴＸ　：セフォタキシム 本発明化合物（１）はメチシリン耐性の黄色ブドウ球菌
を含むβ−ラクタム系抗生物質に対して耐性のダラム陽
性菌及びクラム陰性菌、特にシュードモナス　エルギノ
ーザ、シュードモナス　セパシア及びアシネトバクタ−
カルコアセティカス等のブドウ糖非醗酵クラム陰性桿菌
に対して。

優れた抗菌活性と幅広い抗菌スペクトルを示した。

従って、−数式（１）の化合物及びその無毒性塩は抗菌
剤として有用である。

本発明の化合物は、当分野で公知の固体又は液体の賦形
剤の担体と混合し、弁径Ｏ投与、経口投与又は外部投与
に適した医薬製剤の形で使用することができる。医薬製
剤としては、例えば注射剤。

シロップ剤若しくは乳剤等の液剤１例えば錠剤カプセル
剤若しくは粒剤等の固形剤及び例えば軟膏。

層剤等の外用剤等が挙げられる。又、これらの製剤には
必要に応じて助剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、吸収促進
剤又は界面活性剤等の通常使用される添加剤が含まれて
いてもよい。添加剤としては注射用蒸溜水、リンゲル液
、グルコース、しょ糖シロップ、ゼラチン、食用油、カ
カオ脂、エチレングリコール、しよ糖、とうもろこし澱
粉、ステアリング酪マグルシウム又はタルク等が挙げら
れる。

本発明化合物（１）を抗菌剤として使用する場合、その
投与量は患者の年齢性別及び症状等によって異なるが。

通常、１日当り１〜１００■／ｋｇの範囲で使用され、
１日当り５〜３０■ノ廟で２〜４回に分けて投与するの
が好ましい。

本発明は更に下記の実施例及び参考例を挙げて本発明の
詳細な説明するが、これらの例は単なる実例であって本
発明を限定するものではなく、又本発明の範囲を逸脱し
ない範囲で変化させてもよい。

寒族然 実施例及び参考例において、使用した薄層クロマトグラ
フィー（ＴＬＣ）はＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅ
ｒｃｋ）社製のＫｉｅｓｅｌｇｅｌ　６０Ｆ、、４を、
検出法としてＵ■検出器を用いた。また、カラム用シリ
カゲルは和光純薬工業社製のワコーゲルＣ−３００又は
ケムコ（Ｋｅｍｃｏ）社製のＬＣ−５ＯＲＢ　ＲＰ−１
８を用いた。ＮＭＲスペクトルは内部基準として、重ジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ、　）又は重クロロ
ホルム（ＣＤＣＩ、）溶液で測定する場合はテトラメチ
ルシラン（ＴＭＳ）　、重水（Ｄ、Ｏ）溶液で測定する
場合は２，２−ジメチル−２−シラペンタン−５−スル
ホナート（ＤＳＳ）を用いて、パリアン（Ｖｒｉａｎ）
社製のＸＬ−２００（２００ＭＨｚ＞又は日立製作所社
製のＲ−４０（９０ＭＨｚ）型スペクトロメータで測定
し、全δ値をｐｐｍで示した。ＮＭＲ測定データにおけ
る記号は次のような意味である。

Ｓ　：　シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）ｄ　：　ダブ
レット（ｄｏｕｂｌｅｔ）ｔ　゛　トリブレット（ｔｒ
ｉｐｌｅｔ）ｑ　：　クワルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ＡＢｑ　　：　　ＡＢ型クりルテット（ＡＢ　ｔｙｐｅ
　ｑｕａｒｔｅｔ）ｄｄ：　　ダブル　ダブレット（ｄ
ｏｕｂｌｅ　ｄｏｕｂｌｅｔ）ｍ　：　マルチプレット
（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）ｂｒ：　　ブロード（ｂｒｏａ
ｄ） Ｊ　゛　カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ　ｃｏｎ
ｓｔａｎｔ）Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｚ） ＤＭＳＯ−ｄ、　、　　重ジメチルスルホキシドＣＤＣ
ｌ、　　：　　重クロロホルム Ｄ２０：　　重水 実施例１ ７β−（（Ｚ）　−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（（α−カルボキシラード−３，４−ジヒ
ドロキシベンジル）オキシイミノ〕アセトアミド１−３
−　（（１−（２−フルオロエチル）ピリジニウム−４
−イルコチオメチル）−３−セフェム−４−カルボキシ
ラード　ナトリウム塩 ベンズヒドリル　７β−（（（Ｚ）　−２−（α−ベン
ズヒドリルオキシカルボニル−３，４−ジ（２−メトキ
シエトキシメトキシ）ベンジルコオキシイミノ〕−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド）−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシラード６７０ｍｇ（０，５ａａｍｏ　ｆｌ　）をＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド６．７ｍＱに溶解し、ヨウ
化ナトリウム２００ｍｇ　（１，３３ｆｆ１ｍｏｆ２　
）、次いで１−（２−フルオロエチル）−４−ピリドチ
オン１５７ｍｇ（１ｍａ＋ｏ　Ｑ　）を加える。室温で
１時間攪拌した後、反応液に酢酸エチル３０ｆｆｌΩを
加え、水、次いで飽和食塩水２０ｍ　１２で洗浄する。

有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を
留去する。残渣を塩化メチレン５ｍＱとアニソール１＋
ｆｆの混液に溶解し、水冷下にトリフルオロ酢酸５ｍＱ
を滴下する。室温で１時間攪拌後、減圧下に溶媒を留去
し、残渣にジイソプロピルエーテルを加える。生じた不
溶物を炉取し、水５ＩＩＩＱに懸濁し、飽和重曹水を用
いて円１７．０に調整する。不溶物を炉別後、逆相カラ
ムクロマトグラフィー（ＬＣ−ｓｏｒｂ　ＲＰ−１８，
Ｌｏｏｍ　Ｑ　）に付し、２．５％メタノール水溶液で
標記化合物のジアステレオマーＡを、５％メタノール水
溶液でジアステレオマーＢをそれぞれ溶出し、濃縮凍結
乾燥することにより、８０．６ｍｇ（収率２３．２％）
及び６５．４ｍｇ（収率１８．８％）を得る。

ジアステレオマーＡ ｍｐ　：　１６０〜１７０℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ａｎ−’　＋　３４００．１７６０，１
６３０，１６００，１５３０，１３９０゜１３６０．１
２８０，１２００．１１００ＮＭＲ（ＤｌｌｏｏＮ、　
＋Ｄ、　Ｏ）δ　：　３．３０＆３．４９（２Ｈ，ＡＢ
ｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、４．３９＆４．５６（２’Ｈ，Ａ
Ｂｑ　、ＪＩ１１４）１ｚ）　、４．５０〜５．００（
４Ｈ，ｍ）、５．０５（１８，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．
１９（ＩＨ，ｓ）、５．６７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）
、６．６７（１１（、ｄ、Ｊ＝８８Ｚ）　、６．７９（
ＩＨ，Ｓ）。

６．９０（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、８．３０（２Ｈ，ｂｒ　
ｓ）、８．７０（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）ジアステレオマーＢ ｍｐ：１６０〜１７０℃（分解） ｒＲ（ＫＢｒ）ａｎ−’　：　３４００，１７６０，１
６３０，１６２０，１５３０，１３９０゜１３６０．１
２８０，１２００，１１１０．１０３Ｏ１０３ＯＮに５
ｏ−ｄ、＋Ｄ、Ｏ）　：　３．２１＆３．３９（２Ｈ，
ＡＢｑ、Ｊ＝１８）１ｚ）。

４．３９＆４．５５（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、
４．５５−４．９０（４Ｈ，ｍ）。

４．９５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．１４（ＬＨ，
ｓ）、５．４７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、６．５３（
ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．６８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８
Ｈｚ）。

６．８５（ＬＨ，ｓ）、６．８９（ＬＨ，ｓ）、８．２
４（２）１．ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）。

８．６１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ） 実施例２ ７β−（（Ｚ）　−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（（α−カルボキシラード−３，４−ジヒ
ドロキシベンジル）オキシイミノ〕アセトアミド）　−
３−（（１−エチルピリジニウム−４−イル）チ゛オメ
チル〕−３−セフェム−４−カルボキシラード　ナトリ
ウム塩ベンズヒドリル　７β−（（（Ｚ）　−２−（α
−ベンズヒドリルオキシカルボニル−３，４−ジ（２−
メトキシエトキシメトキシ）ベンジルコオキシイミノ〕
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド）−３−クロロメチル−３−セフェム−４−
カルボキシラード２００ｍｇ　（０，１５ｍｍｏＱ）を
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍΩに溶解し、ヨウ化
カリウム１２４■（０，７５ｍｍｏ　Ｉ２　）を加える
。室温で３０分間攪拌した後、１−エチル−４−ピリド
チオン３１．３ｍｇ（０，２２５ｍｍｏ　Ｑ　）を加え
、更に１時間攪拌する。反応混液に酢酸エチル３０ｍ　
Ｑを加え、水、次いで飽和食塩水２０ｍ　Ｑで洗浄する
。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒
を留去する。残渣を塩化メチレン５１ＩＩＱとアニソー
ルｌ＋ｎＱの混液に溶解し、水冷下にトリフルオロ酢酸
５ｍＲを滴下する。室温で１時間攪拌後、減圧下に溶媒
を留去し、残渣にジイソフロビルエーテルを加える。生
じた不溶物を枦取し、水５Ｑ］（ｌに懸濁し、飽和重曹
水を用いて、ＰＨ７，０に調整する。不溶物を炉別後、
炉液を逆相カラムクロマトグラフィー（ＬＣ−ｓｏｒｂ
　ＲＰ−１８，１００ｍ　Ｑ　）に付し、２．５％メタ
ノール水溶液で標記化合物のジアステレオマーＡを、５
％メタノール水溶液でジアステレオマーＢをそれぞれ溶
出し、濃縮、凍結乾燥することにより、それぞれ１２．
８ｍｇ　（収率１２゜１％）及び１０．８ｍｇ　（収率
１０．１％）を得る。

ジアステレオマーＡ ｍｐ　：　１７０〜１７５℃（分解） ｒＲ（ＫＢｒ）ａｎ−’　：　３４００，１７６０，１
６３０，１６００．＋５３０．１３９０゜１３６０．１
２８０，１１９０．１１１ＯＮｌｌ１０Ｎ１４Ｒ（Ｄ、
＋Ｄ、Ｏ）δ：　１．５３（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、
３．４０＆３．６０（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、
４．１（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

５．０７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．１３（Ｉｆｌ
、ｓ）、５．７０（ｌ）！、ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、６．７６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６
．８６（ＩＨ，ｓ）、６．９８（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、８
．０５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、８．５８（２Ｈ，ｄ
、Ｊ＝７Ｈｚ） ジアステレオマーＢ ｍｐ　：　１７０〜１７５℃（分解） ｒＲ（ＫＢｒ）ａｍ−’　：　３４００，１７６０，１
６３０，１６００，１５３０，１３９０゜１３６０．１
２８０，１１９０．１１１ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　
＋Ｄ、　Ｏ）δ：　１．５３（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）
、３．３８＆３．６０（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊｌ１１７Ｈｚ
）、４．２（２Ｈ，ｑ、Ｊｇ７Ｈｚ）。

５．０６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．１０（ｌ）ｌ
、ｓ）、５．７０（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、６．７８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、
６．８５（ＩＨ，ｓ）、６．９５（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、
８．０４（２■、ｄ、Ｊ＝７）１ｚ）、８．５８（２Ｈ
，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ　） 参考例１ ｌ−（２−フルオロエチル）−４−ピリドン（ｉ）４−
ヒドロキシピリジン７００ｍｇ　（７，３６ｍｍｏ　ｎ
　）Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド７ｍΩに溶解し、炭
酸カリウム１．２２ｇ　（８，８３ｍｍｏＱ）と１−ブ
ロモ−２−フルオロエタン１．１２　ｇ　（８，８２ｍ
ｍｏ　ｎ　）を加え、室温で１７時間攪拌する。不溶物
を炉別後、減圧下に炉液の溶媒を留去する。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタノール−ク
ロロホルムで溶出）で精製し。

１−（２−フルオロエチル）−４−ピリドン７５０ｍｇ
（収率７２．２％）を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　）　δ　コ　４．０４（ＩＨ，ｄ
ｔ、Ｊ　＝５＆２．６Ｈｚ）。

４．６０（２Ｈ，ｄｔ、Ｊ冨５＆４６Ｈｚ）　、６．３
０（２８，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３０（２Ｈ，ｄ、Ｊ
＝８Ｈｚ）（ｉｉ）　１−　（２−フルオロエチル）−
４−ピリドン２．９３ｇ（２０，７６ｍｍｏ　（１）を
ピリジン３０ｍ　Ｑに溶解し、三硫化リン６．９ｇ　（
３０，１ｍｍｏｆｆ）を加え、５５℃で３時間攪拌する
。不溶物を炉別後、減圧下に炉液の溶媒を完全に留去す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４〜
５％メタノール−クロロホルムで溶出）で精製し、標記
化合物の１−（２−フルオロエチル）−４−ピリドチオ
ン２．０ｇ　（収率６１．３％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ａｎ−’　：　１８３０，１５１０，１
４７０，１２２０．１２０飢１１１０．１０３０，８２
０，５４Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ　：４．３５（２Ｈ，ｄ５Ｊ＝
５＆２８Ｈｚ）、４．５９（２Ｈ，ｄｔ、Ｊ＝５＆４６
Ｈｚ）　、７．４０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　。

７．４５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８１（Ｚ） 参考例２ ベンズヒドリル　７β−（（Ｚ）’　−２−ＣＣα−ベ
ンズヒドリルオキシカルボニル−３，４−ジ（２−メト
キシエトキシメトキシ）ベンジルコオキシイミノ〕−２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセト
アミド）−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カル
ボキシラード ２−〔〔α−ベンズヒドリルオキシカルボニル−３，４
−ジ（２−メトキシエトキシメトキシ）ベンジルコオキ
シイミノ）　−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）酢酸４．３７ｇ　（５，１９ｍｍｏｆｆ）及
びベンズヒドリル　７β−アミノ−３−クロロメチル−
３−セフェム−４−カルボキシラード２．３４　ｇ　（
５，６４ｍｍｏ　Ｑ　）を塩化メチレン９０ｍΩに溶解
し、０℃でＮ、Ｎ−ジメチルアニリン３．２ｍ　ｍ　（
２５，４ｎＩＩｌｏ　ｎ　）及びオキシ塩化リン０．６
３ｒｎ　Ｑ　（６，７７ｍｍｏ　ｎ　）を滴下し、１時
間攪拌する。

反応液をＩＮ塩酸中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した後
、有機層をＩＮ水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水
で洗浄する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後
、減圧下に溶媒を留去して標記化合物を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：　３．２０（３Ｈ，Ｓ
）、３．２１（３Ｈ，Ｓ）、３４０（６Ｈ，ｍ）、３．
６８（４Ｈ，ｍ）、４．４２（２Ｈ，ｍ）、５．１５（
２Ｈ，ｍ）。

５．２５（２＋（、ｍ）、５．６６（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）
、６．７４（ＩＨ，ｓ）、６．８２（ＬＨ，ｓ）、６．
９５（１）１．ｓ）、７．００−７．８０（３８Ｈ，ｍ
）発明の効果 本発明化合物は文献未記載の新規化合物であり、メチシ
リン耐性を含むβ−ラクタム系抗生物質に対して耐性の
ダラム陽性菌及びブドウ糖非醗酵ダラム陰性桿菌を含む
ダラム陰性菌に対して、強い抗菌力と幅広い抗菌スペク
トルを有し、抗菌剤として有用である。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はハロゲン原子で置換されていてもよい
   低級アルキル基を、Ｒ＾２は水素原子、陰電荷又は生理
   的に加水分解可能な無毒性エステルを形成するエステル
   残基をそれぞれ示す）で表される化合物又はその無毒性
   塩。
2. （２）７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
   ４−イル）−２−〔（α−カルボキシ−３，４−ジヒド
   ロキシベンジル）オキシイミノ〕アセトアミド）−３−
   （〔１−（２−フルオロエチル）ピリジニウム−４−イ
   ル〕チオメチル）−３−セフェム−４−カルボキシラー
   ドであることを特徴とする第１請求項記載の化合物。
3. （３）７β−｛（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
   ４−イル）−２−〔（α−カルボキシ−３，４−ジヒド
   ロキシベンジル）オキシイミノ〕アセトアミド｝−３−
   〔（１−エチルピリジニウム−４−イル）チオメチル〕
   −３−セフェム−４−カルボキシラードであることを特
   徴とする第１請求項記載の化合物。
4. （４）一般式 〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３は水素原子又はアミノ基の保護基を、Ｒ
   ＾４及びＲ＾５は同一又は異なっていてもよい、水素原
   子又は水酸基の保護基を、Ｒ＾６及びＲ＾７は同一又は
   異なっていてもよい、カルボキシル基の保護基を、Ｘは
   ハロゲン原子をそれぞれ示す）で表される化合物を、一
   般式 （III） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はハロゲン原子で置換されていてもよい
   低級アルキル基を示す）で表される化合物に反応させ、
   要すれば （ｉ）保護基を脱離する工程 （ｉｉ）遊離体をその無毒性塩に変換する工程（ｉｉｉ
   ）遊離体をその生理的に加水分解可能な無毒性エステル
   体に変換する工程 以上の工程のうち、少なくとも１工程を行うことを特徴
   とする一般式 〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 （式中、Ｒ＾１は前記の意味を有し、Ｒ＾２は水素原子
   、陰電荷又は生理的に加水分解可能な無毒性エステルを
   形成するエステル残基をそれぞれ示す）で表される化合
   物又はその無毒性塩の製造法。
5. （５）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 （式中、Ｒ＾１はハロゲン原子で置換されていてもよい
   低級アルキル基を、Ｒ＾２は水素原子、陰電荷又は生理
   的に加水分解可能な無毒性エステルを形成するエステル
   残基をそれぞれ示す）で表される化合物又はその無毒性
   塩を有効成分とする抗菌剤。