JPH01268644A - 抗原性物質を含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗原性物質を使用して、動物および人間の胃腸
管内の障害および疾病を予防および治療することに関す
る。

動物および入間の胃腸管内の病的障害は全は界的に深刻
で経済的に置火な問題を提示している。

人間医療におけ冷浸性疾病の中で、たとえば消化性潰瘍
病はヨーロッパおよび北米において約８〜１０チの永続
的な病気である。従って、米−、オランダ、イタリイお
よびスウェーデンにおける消化性潰瘍患者に係るし＋！
！！黄は労働力の損失を賞めて、各国家の健康管理費の
約１％に相当する。たとえば、西ドイツ国においては、
消化性潰瘍病による死亡率は１９５２年から１９８０年
までの間に、住民ｉｕｏ、ｏｏｏ人当り７人から６人に
僅かにだｈａ少している（　５ｏｎｎｅｎｌ：＋ｅｒｇ
　Ｒ，、Ｆｒ１ｔｓｃｈ。

ム、によるＣｈａｎｇｉｎｇ　ｍｏｒｔａｌｉｔｙ　ｏ
ｆ　ｐｅｐｔｉｃ　ｕｌｃａｒｄｉｓｅａｓｅ　ｉｎ　
Ｇ８ｒｌ！ＩａＤ７．　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏ
ｇｙ　８４　。

１５５６貝（１９８３年）〕。しかしながら、この期間
内に、中年および初老の人々の致死的病気としての消化
性潰瘍は主として老人および高年令の人々の病気に移っ
てきている。他方、女性においてはＭ潰瘍および十二指
腸漬擾による死亡率は増加している。十二指腸による男
性の死亡率は不変のままであり、″Ｓ潰瘍による死亡率
は備かに減少している。

現在、消化性潰瘍病の処置には、主としてａ２−拮抗剤
が使用されている［　Ｂａｕｅｒｎｆθ１ｎｃＬ等によ
るＵｌｃｕｓｔｈｅｒａｐｉｃ、　ＪＡＭＡ、　Ｈａｆ
ｔ　’ｌ、１６５（１９８６年）］。Ｈ２−拮抗剤によ
る治療の原理は胃腸管内における酸の攻撃的作用の減少
にもとづいている。この治療は望ましくない多くの１＆
ｌｊ作用を付随する。上記したように、消化性潰瘍は永
続性の慢性病に言まれることから、消化性ｄｉ瘍には、
潰瘍再発の予防というｉ要な問題が依然として存在する
。たとえば、十二指Ｐ！に潰瘍の場合に、１６ケ国内の
４４の医療機関における長期間の調査で、１４２６人の
患者の中で１２ケ月後に再発しなかった患者は８１％で
あり、２４ヶ月後に再発しなかった患者は７６％そして
６６ケ月後に再発しなかった患者は６５％でめった（　
ＤＭＷ　１１１　、　Ｊｇ−Ｎｒ、　５．１１７員（１
９８６年）〕。従っテ、特に長期間にわ九り副作用を示
さず、しかも予防的効果を有する消化性潰瘍の予防また
は処置用の別種の医薬に対して緊急の要求が存在してい
る。

下痢および消化性潰瘍病は人間にとって深刻な間亀であ
るばかりでなく、また動物医療、特に養豚および養牛お
よび家禽養殖においても深刻な問題である。九とえば、
離乳し、牛欣状尚エネルぞ一銅科に変えた後の子豚に潰
瘍が生じ、これは−部分で致命的になることはよく知ら
れている現象で必る。（ヨーロッパ）共同市場Ｈの１２
０〜１６０．０００．０００匹（推定値）の豚の３〜４
％がこの影響を受けている。これらの数字にもとつくと
、−年間で約４６万匹の豚が矢なわｎｌこの結果として
、１１４７国市場では一年間で１〜２兆ドイツ　マルタ
の財政上の損失が生じることになる。これらの病気に対
する有効な手段が必要であることは明らかである。近年
、同じことが牛飼育および家禽養殖でも現実になってい
る。

消化性潰瘍は、病理学的には消化中における酸およびペ
ノシンの分泌のような攻撃的因子が特別に亘大な因子で
あると見做されている（　Ｇｒｏθａｍａｎ。

Ｍ、工、によるＲｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｇａｓｔ
ｒｉｃ　ａｃｉｄｓｅｃｒｅｔｔｏｎ、工ｎ　：　Ｐｈ
７Ｂ１０１０ｇ７０ｆ　ｔＭＧａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ
ｉｎａｌ　Ｔｒａｃｔ、　Ｌ、Ｒ，Ｊｏｈｎｓｏｎ　＠
、Ｒａｖｅｎ出版社、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　６５９〜６
７１年（１９８１年）〕。

こｎらの攻撃因子に対抗する保礁的病理学的消化メカニ
ズムが存在する。これらの保謙メカニズムの中に、冑に
おける粘欣分泌がらり、これは厘炭戚塩分泌と一緒にな
って、粘膜防護壁の第−層として働く。

青の種々の分泌成分およびｊＩａ胞再主再生社内分泌メ
カニズムにより調節される。前記攻撃的消化作用を開始
させるホルモンはガストリンで６，６゜がストリンは１
９６４年に単離されている（　Ｇｒｅｇｏｒｙ、Ｒ，ム
９、Ｔｒａｃｙ、Ｈ，、Ｔ　、によるＴｈｅｃｏｎｓｔ
ｉｔｕｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ　ｏｆ
　ｔｗｏ　ｇａｓｔｒｉｎｓｅｘｔｒａｃｔｅｄ　　ｆ
ｒｏｍ　ｈｏｇ　ａｎｔｒａｌ　ｍｕｃｏｓａ、Ｇｕｔ
　５、ｉｏ３〜１１７貞（１９６４年）〕。

最近まで、冑の機能の刺激に対する研究は総体的に考慮
されていなかった。青の粘膜は食餌とともに、抗原性で
あると考えられる物質と接触する。

しかしながら、青における免疫学的構造に係る示唆がめ
ったにもかかわらず、それらの機能については考えられ
ていなかった。近年、実験的研究において、抗原による
先行する免疫付与に引続いて、当該抗原による経口チャ
レンジが両の幽門洞において免役反応を誘発し、完全な
多段階胃内消化作用を開始させることが示された。すな
わち、王として、両腔内および十二指ａＫおける局所的
血流の増加、冑の粘液分泌の増加およびガストリン放出
の刺激が生じる。）ｆｉｔ機能の免疫学的刺激が証明さ
れたことにより消化作用に係る生理学的および病理学的
観点に完全に新しい観点が提示された。

＃物実験から得られたこのデータは両において、先行の
免役付与の後に１ｉｉ１腔内抗原が酩められ、そして消
化作用が誘発されることを示した（　Ｔｅｉｃｈｍａｎ
ｎ、Ｒ，に、　、Ａｎａｒｅｓ８．Ｈ，Ｊ、　、Ｇｙｃ
ｈａ、８゜Ｓｅｉ、ｆｅｒｔ、　Ｊ、、Ｂｒｅｎｄｅｌ
　、Ｌによる工ｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａ１ｍｅｄｉａｔ
ｅｄ　ｇａａｔｒｉｎ　ｒｅｌｓａａｅ、Ｇａｓｔｒｏ
ｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ。

８４．２（１９８３年）〕。

免疫蛍光顕微鏡検査では、免役付与された動物の粘膜固
有層内に触口適用された抗原に対する結合性部位を見る
ことができる。さらに、抗原投与後に冑腔内のその表面
上に免疫関与抗原（いわゆる工ａ−抗原）を示す細胞の
数の増加が見られる。

二厘免佼蛍光顕微説検査法を使用すると、抗原に対する
結合性部位が工ａ−抗原を示す１劃Ｈに位置しているよ
うに見えることが証明される。

さらにまた、抗原投与後の免疫付与された動物の粘膜固
有層における肥満ｍ胞中の細胞質の増加および肥満細胞
脱顆粒化の増加、ならびに上皮内リンパ球の増加が見ら
れる（　Ｔｅｉｃｈｍａｎｎ、　ｆｔｊＣ，、Ａｎａｒ
ｅｓｓ、　Ｌ　Ｊ　、、Ｌｉｅｂｊｃｈ、　ｊ（、，５
ｅｉｆｅｒｔ、　Ｊ、、Ｂｒｅｎｄｅｌ、　Ｗ＋による
Ｄｉｅ　Ｂｅａｅｕｔｕｎｇｉｍｍｕｎｋｏｍｐｅｔｅ
ｎｔｚｅｒ　Ｚｅｌｌｅｎ　ｉｎ　Ａｎｔｒｕｍ　ｂｅ
ｉ　ｄｅｒＳｔｉｍｕｌｌＬｔｉＯｎ　Ｗｏｎ　ｖｅｒ
ｄａｕｕｎｇｓｐｒｏｚｅｓｓｅｆｌ。

Ｌａｎｇｅｎｂｅｃｋｓ　Ａｒｃｈ、０ｈｉｒ、５ｕｐ
ｐ１．１　５１　、（１９８４年）〕。

このように、胃内消化作用に係る免役媒介刺激作用期間
中に、酸のような攻撃因子に加えて、血流および粘液分
泌のような細胞保論メカニズムが始められる。

これらの結果にもとづき、後続の実験が犬の単離された
幽門洞−筋肉潅流モデルχ便用して、両機能の免疫学的
刺激作用の媒介体（ｍｅｃｌｉａｔｏｒｓ　）に関し、
て行なわれた。この実験で、静脈流出液中のがストリン
およびプロスタグラン２ンＥ２およびＦ２の測定が行な
われた。

免疫付与された動物において、抗原投与後に採取された
蛍光発光管リンパｇ　（ｆｌｕｏｒｅｓｉｃ　ｉｕｃｔ
Ｌｙｍｐｈ）の上泄液は単離された冑腔緘流モデルにお
けるガストリン放出を刺激した。この活性は免疫付与さ
れていない動物のリンパ液では、同一抗原が冑に投与さ
れても、見られない（Ｔ８１Ｃｈｍａｎｎ。

Ｒ，に、、Ｐｒａｔｓｃｈｋｅ、　Ｂ、　、　Ｇｒａｂ
、　Ｊ、　、　Ｔｕｔｅｒｔ、　Ｊ、、ｆｆ１ｎｄｅｒ
ｓ、　Ｇ、　、Ｂｒｅｎｄｅｌ、　Ｗ、　ＫよるＧａｓ
ｔｒｉｎｓｔｉｍｕｌｉｅｒｓｎｄｅ　　Ｗｉｒｋｕｎ
ｇ　ｗｏｎ　　Ｄｕｃｔｕｓ　−ｔｈｏｒａｃｉｃｕｓ
　−Ｌｙ＋ｎｐｎｅ　　ｎａａｈ　　ｇａｓｔｒｏｉｎ
ｔｅｓｔｉｎａｌｅｒ工ｍｍｕｎｒｅａｋｔｉｏｎ、Ｌ
ａｎｇｅｎｂｅｃｋａ　　Ａｒｃｈ、０ｈｉｒ。

５ｕｐｐｌｅ、　２７１　（１９８５年）〕。

このように、がストリン放出を誘発させる抗原に対して
応答できる可溶注媒介本の存在が証明されている。

粘膜肥清細施は免役学的反応中に放出され、両底ガスト
リン放出を有意に抑止するヒスタミンおよびロイコトリ
エンＣ１を成虫する。これらの結果が初めにＧ−細胞と
肥満＃ｌ胞との間で、局所的冑腔内マイナス　フィード
バック　メカニズムを示すように、ガストリンそれ自体
はヒスタミンの放出を刺激する。（Ｐｒａｔｓｃｈｋｅ
、　ｍ、、’ｌ’ｅｉｃｈｍａｎｎ。

Ｒ，に、、　Ｇｒａｂ、　Ｊ、、Ｔｕｔａｒｔ、　４１
３．、Ｂｒｅｎｄｅｌ、　Ｗ、によるＤｅｒ　ｍ１ｎｆ
ｌｕＢ　ｖｏｎ　ｍａｓｔｚｅｌｌｐｒｏｃＬｌ、Ｌｋ
ｔｅｎ　ａｕｆ　ｄｉｅＧａｓｔｒｉｎｆｒａｉｓｓｔ
ｚｕｎｇ、　Ｌａｎｇｅｎｂｅｃｋｓ　Ａｒｃｈ、　０
ｈｉｒ。

５ｕｐｐ工０．２９５、（１９８５年）〕。

ヒスタミンおよびロイコトリエンＣ４によ、６．ｆｆス
トリン放出の抑止と同時に、内分泌性プロスタグランシ
ンＥ２およびＩＦ５の放出が生じる。単離された′ｆ４
ＪＥ％潅ｉモデルにおいて、プロスタグランシンＥ２が
がストリン放出を抑止することが証明された。これは冑
粘膜肥満Ｓ胞産生物によるがストリンの阻害が内分必的
に放出されるプロスタグランシンにより媒介されること
を示している（　Ｐｒａｔｓａｈｅ、　ｍ、、Ｔｅｉｃ
ｈｍａｎｎ、ＲＪＣ，、Ｇｒａｂ、　Ｊ、、Ｅｎｃｌｅ
ｒｓ、　Ｇ、、Ｂｒｅｎｄｅｌ、　ｗ、によるｉｎ（１
０ｇ８ｎ８８　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎａｉｎ　Ｊ！１２
ａｌｓ　Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ　ｌｅｒ　Ｇａｓｔｒｉｎ
ｆｒｅｉｓｅｔｚｕｎｇ。

ＫｏｎｇｒｅＢ、　ｂｅｒｉｃｈｔ　ｄｅｒ　’ｌ　６
、Ｊａｎｒｅａｔａｇｕｎｇ　ｔｉｅｒ８ｓｔｅｒｒ　
、　Ｇａ５ｅ’１ｌｓｃｈａｆｔ　ｆｕｒ’　Ｏｈｉｒ
ｕｒｇ、ｉｅ、　Ｈｒｓｇ、　：Ｆ、Ｈｅｌｍｅｒ、　
］！ｔ、Ｈｏｒａｈｅｒ、　Ｓｔｙｒｉａ−Ｖｅｒｌａ
ｇ、　Ｇｒａｎｚ。

１３１（１９８５年）〕。

抗原提示細胞を言む抗原認識プロセス中に、リンホカイ
ン　インターロイキン２およびがンマーインターフェロ
ンが放出される。この両方はガストリンを刺激する。従
って、先ず初めに、免疫適応細胞の媒介体によりガスト
リンが刺激されることが証明された（　Ｐｒａｔａｃｈ
ｋｅ、　Ｌ、Ｔｏ　ｉ　ｃｈｍａｎｎ、　Ｒ、に、、Ｇ
ｒａｂ、Ｊ、、Ｈａｍｍａｒ、　Ｏ，、Ｂｒｅｎｄｅｌ
、　Ｈ，によるＧａ５ｔｒｉｎｆｒｓｉｓｅｔ　−ｚｕ
ｎｇ　　ｄｑｒｃｈ　Ｍｅｄｉａｔｏｒｅｎ　ｉｍｍｕ
ｎｏｋｏｍｐｅｔｅｎｔｅｒ　　Ｚａｌｌｅｎ。

ＬａｎｇｅｎｂｅａＪｃｓ　Ａｒｃｈ、０ｈｉｒ、８ｕ
ｐｐ記載，２６１（１９８６年　ン　〕。

インターロイキン２およびがンマ　インターフェロンで
ｍ流されている両脇の免疫蛍元蹟微銚試験に２いて、Ｍ
ｍａ複脅体のクラス２−抗原に対するモノクロナル抗体
を使用して、Ｄ島りラス２の、抗原性構造体による層流
の後に、同一の現象が上皮細胞、マクロファージおよび
また多分上皮内’Ｊ’−ＩＪンパ球で見られた。インタ
ーロイキン２！？：よる？−流後にはこれら２柚の抗原
は見られない。

従って、インターロイキン２が、ンよびまたプロスタグ
ランシンおよび他の物質がこの免疫学的反応の媒介体と
して作用することができることが判る。

このように、前記の抗原銹発反応が潰瘍の発現に関係し
て検討されており、全冑ｊ腸官にとってム喪でめるらし
い。両脇血流、ガストリンおよび粘液分路の増加を生じ
させる抗原が欠落しているか、または局所的に任在して
いる場合には、生成するＬは相当して稜備さｎることが
できず、血鑞の増加が欠落している場合には逆戻りして
、粘膜中への酸の浸透が生じ、そこに局所的潰瘍が多分
化じる。

胃内反応の免疫学的刺敏作用に係る研究ではまた、合成
抗原による免疫学的刺激の後に、がストリン放出に対し
て特異的な抗原２よび攻撃的消化作用の増加に係る胃酸
分泌の最も強力な刺戟体に加え℃、酸およびベプシノー
デン分泌を抑止することによる保護作用を有するソマト
スタチンの胃内分泌の増加が見られることが証明されて
いる（　ＫｒＫｍｌｉｎｇ　、Ｈ，！０、Ｔｅｉｃｈｍ
ａｎｎ、Ｒ，に、　、Ｍｅｒｋｌｅ。

Ｒ，、Ｉｎｄｅｒｓ、　Ｇ、、Ｂｒｅｎａｏｌ、　Ｗ、
によるＧａ５ｔｒａｌｅＰｒｏｔｅｋｔｉｏｎ　ｄｕｒ
ａｈ　ｉｉｌ１ｍｕｎｏ１０ｇｉ８ｃｈ　１ｎｄｕｚｉ
ｅｒｔｅ＋３ｏｍａｔｏｓｔａ１１ｎｆｒｅｉｓｅｔｚ
ｕｎｇ、　ｉ　５５、’ｒａｇｔｔｎｇＶｅｒｅｉｎｉ
ｇｕｎｇ　Ｎ１ｅｄｅｒｒｈｅｉｎｉｓｃｈ　−Ｗｅｓ
ｔｆＫｌｉｓｃｈｅｒＯｈｉｒｕｒｇｅｎ、　Ｋ１１ｎ
　、　９〜１１日、　　１０月、１９８６年〕 この実験データは完全に新しく、かつて認識されたこと
のない結論、すなわち、消化作用が胃腸管内の全ての病
気および障害に係る保護メカニズムとして有意の影響を
及ぼすことができるという結論をもたらす。人間医療に
おいて、びらん、消化性潰瘍および順序はｊｔｈ後でめ
るが嵐貴な癌のような病気は最も重大な病気の一種であ
る。動物医療では、誕生後の幼少動物における臨界的転
換期および引続く高エネルイー飼料との接触時機が生と
して重要でおり、これはこのような時機にびらんおよび
消化性潰瘍が発症するからである。

免疫学的機能と保鋤的な生理学的消化作用との間の関係
に係る前述の基本的知見にもとづけば、胃腸管には保護
誘発機能（この用語は最も広い意味で使用できる）が存
在するものと見做される。

すなわち、動物および人間の胃腸管の障害および病気の
予防および治療に抗原性物質を使用すると、動物または
人間に先行の免疫付与に引続いて抗原性物質を経口チャ
レンジさせた後に保護的生理学的消化プロセスが誘発さ
れる。

本発明により低連されているように、抗原性物質が投与
されると、刺激された両機能が次のように働くことがで
きるようになる： 食物中に存在し、食物中で胃粘膜と接触する抗原で青に
免疫を付与した後に、この抗原はいわゆる抗原提示側＠
　（ａｎｔｉｇｅｎ　ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇ　ｃｅｌｌ
）　、たとえばマクロファージにより認識され、クラス
２抗原の助けによってで一リンパ球に付与される。

この両機能のリンパ球媒介免役学的刺激は免役付与され
ているイヌにウルトラ−ハードＸ線８０ラ−を照射し、
リンパ球の破壊にもとづくがストリン放出に係る免疫学
的刺激を阻害した動物実験で証明される。しかしながら
、１＃細胞が刺激される可能性はこの照射によって影譬
されない。

前記に低連したように、免疫付与されている胃は抗原と
接触すると、インターロイキン１の放出とＴ−ヘルパー
−リンパ球の刺激との一種のカスケード現象が生じる。

ヘルパー細胞それら自体はインターロイキン２およびが
ンマインターフエロンを放出し、これら２ａｌのリンホ
カインはガストリンを放出させることができることが証
明された。

有意の保検的生理学的メカニズム、すなわち保護的消化
プロセスの順次的数段階のうちの一つである粘膜血流の
増力口はｅ？Ｍ測胞の媒介体、特にヒスタミンにより生
じさせることができる。両脇の抗原提示細胞にクラス２
−抗原が顕示されるのに°加えて、ガンマインクフエロ
ンはまた上皮細胞にこれらの抗原を顕示させる。この付
加的な上皮細胞の回復は抗原認識の強化の可能性を示し
ている。

迷走神経はこの抗Ｗ、認識系を免役媒介の観点で干渉す
る。前記の相関関係を第１図に示す。

消化の抗原特異的刺激による潰瘍防止効果は動物モデル
で証明されている。「ＳＭＡＹ−潰瘍」モデＡ／　Ｉ：
　ａｊ：Ｌａｙ、　Ｅ、　Ｋｏｍａｒｏｖ、　Ｂ、Ａ、
　、　Ｆｅ１ｓ、　Ｂ、Ｂ。

Ｍｅｋａｎｚｅ、　Ｄ、、Ｇｒｕｅｎｓｔｅｉｎ、Ｍ、
　Ｅｌｉｐｌｅｔ、　Ｈ，によるＡ　ｓｉｍｐｌｅ　ｍ
ｅｔｈｏｄ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｕｎｉｆｏｒｍ　ｐｒｏ
ｄｕｃｔｉｏｎｏｆ　ｇａｓｔｒｉｏ　ｕｌｃｅｒａｔ
ｉｏｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｒａｔ。

Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、　５．４３（１９
４５年）〕を使用して、消化の抗原刺激調整作用を試験
した。

この試験では、雄のウィスターラットをハプテンにより
全身的忙免疫付与する。その後で、この／Ｓブテンを冑
に投与する。対照には塩化ナトリウムを与える。別の対
照として、免疫付与されていない動物に、バッテンおよ
び塩化ナトリウムをそれぞれ投与する。このような方法
で処置されたこれらのラットの冑病巣をそれらの死後、
１８時間より遅くない時点で肉眼でおよび鳩微鏡により
検査する。ハプテンで免疫付与されている動物群の南に
おける穿孔および大規模な壁壊死の提示または数は有意
に減少されていた（第６図）。

このように、「８ＨＡＹ−潰瘍」モデルを使用して、消
化の抗原特異的刺激による保護効果が証明できる。冑に
は、攻撃的因子であるガストリンの放出によるおよび引
続く酸の放出による潰瘍形成原性作用が存在するが、同
時に、胃粘膜または両壁の重大な分泌物の発生を最終的
に防止するソマトスフチン、プロスタグランシンおよび
七のイ也の媒介体が放出されうろことによって、血流の
増加、粘液分易のような防謹メカニズムの刺激作用が”
また存在する。この消化の抗原誘発調整による潰瘍防止
効果は、目的論的にどえは、同時的の消化の刺激および
潰瘍発現危険性の減少の精米な伴なう生理学的プロセス
内の「理論的Ｊｙ４整と言９ことができ意る。このよう
に、消化性潰瘍の発現はその他の既知の原因以外に、抗
原反応に係る冑の局所的不全にあると理解することがで
きる。従って、抗原による免疫付与による胃の免疫学的
メカニズムの刺激は動物および人間の胃腸管内の最も広
く見られる障害および病気の予防および治療に対する完
全に新しい可能性をもたらす。この目的に抗原性物質を
使用することによる基本的な他の利点は、使用される抗
原が補乳動物および人間が自然に接触する生物学的吻値
であるということにあり、従って生理学的プロセスに対
し何らの攻撃的作用もなく、さらにまた自然の様相で理
論的な保腫的生理学的プロセスを誘発させることから、
副作用を付随することもないことにある。

消化の免疫学的刺激に係る前記メカニズムの観点から、
食物に甘まれでいる物質を抗原として使用することは特
別の利点であることは勿論のことである。動物を九は人
間を抗原性物質により免疫付与した後に、保護効果に係
る因子のレベルは胃腸管の障否または病気が防止または
処置されるような様相で増加する。すなわち、好ましく
はトウモロコシまたは大豆からの植物タンパク質および
また動物タンパク質はこれらのタンパク質が動物または
人間の食物または食品中にしばしば見い出されるもので
あることから、免疫付与に’Ｆｌ適し℃いる。

たとえば、乳漿タンパク質を動物タンパク質として使用
することができる。−例として、豚において、１０週間
Ｏ肥肯期間後に、畜殺する葦での全肥育期間にわたり飲
料水により乳漿タンパク質を追加投与すると、胃粘膜変
化（びらん）の予防効果が明白に現われ、処置された動
物における胃粘膜の特に深刻な変化の発生頻度は上記し
たように、対照群におけるものよりも７Ｕチ減少する。

乳漿タンパク質は好ましくは、３〜９％乳漿タンパク質
醪液中に、特に６％乳乳漿タンパク温浴液中存在させる
べきである。

血液の成分であるか、または血清あるいは他の血液誘導
物中に見い出されることがあるヒト　タンパク質、たと
えはヘモグロビンは本発明に従う抗原性物質として使用
するＯＫ適している。

摂取食物中に存在する物質に相当する必要はない他の抗
原も前記メカニズムの誘発に妥当であるかぎり免疫学的
状況の誘発に適することがある。

たとえば、ウィルスのエンベロープに由来するタンパク
質で免疫付与すると、この免疫は前述の消化の刺激の観
点で作用するとともに、またウィルスに対する免疫とし
て働くことができる。

同一のことが胃腸管が一方通行的に、または相互的に接
触する微生物中に存在する抗原性物質についても言える
。この場合も、冑は前述の保極作用を良好に示すことが
できる。汚染物として食物中に常時見い出され、成る橿
の哺乳動物と自然に共存している細菌であるエクエリヒ
ア　コリ（Ｋｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）のリポ
多糖体は特に適してｉるように見做され、従って通商で
める。

合成的に製造されたタンパク質として、好ましくは免疫
応答の誘発に係る抗原決定基を有する短鎖ペプチドとし
て、存在する抗原性物質を使用すると特に好ましく、こ
れは特別の直接的に適用できる予防および治療が可能で
あるからである。

本発明に係る採機メカニズムを生じさせる免疫状況の誘
発に良好に適する物質はハプテン、好ましくはニトロフ
ェニル酢酸（ＮＩＰ）でるる。この物質は免疫付与実験
で特に有用であり、青の抗原特異的刺激の胃内チャレン
ジの後に、粘膜病巣の発現を防止する。特に、この物質
を使用することにより、免疫媒介胃潰瘍防護が初めて証
明された。

好ましくは、前記のニトロフェニル酢酸は中〜ヤリャタ
ンパク質、すなわち卵白アルブミンとカップリングさせ
て使用する。

前記に低連したように、免疫媒介物質は攻撃的消化メカ
ニズムと防腫的消化メカニズムとの間に平衡状態をも九
らす。免疫媒介物質を抗原性物質ど一緒に加えると、誘
発された防護的消化メカニズムの作用が増大される。

上記物質の一種または数棟を組合せて使用すると、改書
された予防または治療が達成できる。

製剤に関しては、鼻または呼吸器管に施用する工テゾル
が好ましく用いられる。抗原性物質を非経口投与する製
剤では、好ましくは筋肉内および（または）皮下投与に
使用される材ｉが用いられる。

動物医療においては、誕生後、約２週間の豚の抗原性物
質による免疫付与に、本発明に係る抗原性物質を使用す
ると好ましい。すでに前述したように、子豚はこれらの
潰瘍により死亡することさえある。これらの子豚をこの
臨界期に、食物中に存在する抗原で処置すると、これら
の子豚は採機さｎｌまたは少なくとも損害が減じられる
。抗原性物質として使用されるタンパク質は投与された
後に残貿物を残さないか、または極少量で***される生
物学的物質である。

特に好ましくハ）子豚の処置方法は、好ましくは誕生後
の約２週間に第一回注射を行ない、誕生後の約４〜５週
間に第二回注射を行ない、そして飼料を変える少し前に
第三回注射を行ない免疫付与する方法でめり、この場合
に、注射は筋肉内に行なう。実施上の観点からは、動物
が飼゛げ中に鉄分注射を受げている時機に免疫付与する
ことができる。

抗原性物質は鉄分をすでに含有するキットに詰め合せる
ことができる。

子豚に、この動物に免疫を付与するタンパク質を含有す
る飼料を与える場合に、この抗原を飲料水中に入れてさ
らに与えると、前述の完投学的メカニズムによる胃粘膜
の保護作用がさらに誘発され、保持される。　− 人間医療においては、抗原性物質は人間ｍｓ管のびらん
、消化性潰瘍または癌の防止または軽減に好適でるる。

粘液の産生が増大され、胃粘膜を発癌性物質から防護す
ることができる。さらにまた、有機体に対して既知であ
る発肋性物質を消化によって影ＷＶ及ぼさなくなるよう
Ｋすることができる。

さらに、本発明の方法は旅行中に、彼等の′Ｉ４ＭＩ曾
にとって禾知であった、すなわち彼等の胃腸管がかつて
接触したことがない食品と接触する旅行者における下痢
を予防できるという新規で好ましく、広い有効指示範凹
を有する。消化が生じないと、タンパク質は胃のさらに
深い部分に移行して、細菌の過度の生育をもたらすこと
がある。

家畜を誕生して１週間後に飼育を続ける場所に移した後
に、環境および飼料の変化が、有意の下痢を発症させ、
さらにまた、全胃腸管における別の細菌性またはウィル
ス性下痢を生じさせることがあることは家畜の＠青にお
ける周知の問題である。

これらの動物を飼料中に存在することが知られている抗
ｙＸ注物質で免疫付与すると、これらの障害および病気
を防止することができる。

抗原性物質を使用して、子豚に６週間の間に１４日の間
隔で６％乳漿タンパク質浴液各２ゴ（従って全部で４Ｍ
）を、アジュバントを添加することなく非経口投与して
、子豚を感作することもできる。子豚を離乳させ、次い
で豚用養樗飼料から粗い穀粒の肥′＃飼料に徐々に変え
た後に、これらの子豚は別のすでに居住している豚の中
に入れられ、ゆるやかな牧舎内の群中にｗＩまらされる
。

この時点から約１０週間口まで、全（の豚には微粉砕さ
れた肥肯用側料が独占的に与えられる。文献によれば、
このような飼料が与えられると、ストレス因子に加えて
、豚の冑粘ｊｌ［Ｋ角質増殖、びらんまたは潰瘍のよう
な粘膜変化が生じる。

豚には１０週間の肥育の後に、畜殺するまでの金肥付期
間にわたり、飲料水とともに３〜６％乳漿タンパク質を
与える。動物をこの方法で処置すると、びらんのような
粘膜の変化の発現が多くの場合にさらに少な、くなる。

豚の処置に使用された抗原性物質と同一の抗原性物質を
使用して、牛に、それらの生涯の臨界期に非経口的にお
よび（または）非経口的に免疫付与することができる。

牛には、−生後のほぼ初めの４週間以内に抗原を筋肉内
注射により投与し、第二回の注射を約６透口にそして第
三回の注射を牛飼料が変わる８〜１０週目に行なって投
与する。

＠げの初めの１週間後に、午にはミルクおよび牛飼料が
与えられ、８〜１０週目からエネルギー食に変えられる
。高エネルイー飼料に変えられた時機から、抗原性物質
を、好ましくは飼料および（または）飲料水に加え、前
述の免疫学的メカニズムによる腸管の防護に使用し、そ
して（または）この防護ノベルを維持する。

この免疫付与は成熟した反鯛動物に対しても好ましく行
なうことができる。成熟した牛および乳牛は高乳汁分泌
期中に８１々の段階で胃潰瘍にかかる率が増加する。こ
れらの潰瘍はまた、成熟した牛の全肉＃ｆに後で感染性
病気を発生させるものであることが特に指摘される。抗
原性物質による動物の独白または非経口処置はこれらの
損害を防止することができる。

抗原性物質を用いるもラークの用途に家禽、たとえばニ
ワトリ、七面鳥、ガチョウ、アヒルおよび廁の七面鳥の
処置がある。家禽用の飼料の王喪源は殺吻粒、魚粉、大
豆およびピーナツ粉末である。これらの調料成分に対す
る固化を生じさせるために、実施上、抗原性物質の非経
口注射を岬化後の最初の日に行なう。引続いて、七の生
涯の早い日時また週の間に賦科水によって抗原の投与を
行ない、先行の免疫付与を保持するための免疫付与処置
を行なうことかできる。

本発明をここで、下記の図面および例によりさらに詳細
に説明する。

第１図には抗原刺激がス）　ＩＪン放出の調整様相を示
されている。腔内抗原は抗原提示細胞により認識され、
中でも、肥満細胞および’ｌ’　＋　リンパ球を刺激す
ることができる。Ｔ−細胞腫生物で必るガンマ−インタ
ーフェロンおよびインターロイキン２はがストリンを一
放出させ、ガストリンは次いでヒスタミンを刺激する。

肥満細胞産生物であるヒスタミン、ロイコトリエン０４
およびプロスタグランジンＥ２はまたＩストリン放出を
抑止する（マイナス　フィーｒパックによる）。迷走神
経はまた、Ｔ−細胞系および抗原提示細胞に影響を及ぼ
すことができる。

第２図はラットのアルコール性潰瘍モデルを用いる潰瘍
指数を示すものである。Ｎ工Ｐで免疫付与されているラ
ットは抗原の胃内投与後に潰瘍指数の有意の減少を示す
。

第６図は対照およびＮ工Ｐ−卵白アルジミンで免役付与
されたｗＪ吻における８ＨムＹ−潰瘍モデルにより誘発
された病巣を有する動物のパーセンテージを示すもので
ある。

Ｎ工Ｐ−ヒト　ガンマグロブリン（Ｈ工Ｐ−ＨＧＧ）の
胃内投与は免疫付与されている動物における消化性潰瘍
の発現を有意に低下させる結果をもたらす。

第４図は非常に微細に粉砕されている飼料を成る比率（
％）で与えて１ｏ週間飼緒した後に、豚の前冑平面部偵
域における胃粘膜の病理学的−解剖学的評価を、評価尺
度（０および＋＋＋）の定量的変化により示すものであ
る。

例　　１ 本例の目的は免疫学的プロセスが刺激または保護に係る
別の作用な誘発することについて検討する仁とにある。

雄ｏ　ｆｉｓｔａｒ　！Ｉｉ　ラット（体重２５０〜．
５５０ｇ）ニ、Ｎ工Ｐ−０ムにトロフェニル酢酸−卵白
アルブミン）を用いて全身的に免役、付与する。潰瘍を
誘発させるために、無水アルコ−に１−をエーテル麻酔
の下で青に投与する。アルコールを投与する前の１５分
に、動物の第一群（Ｉ）（１２匹）に抗原Ｎ工Ｐ（キャ
リヤータンパク質としてＨＧＧにカッシリングさせたも
の）を与え、第二＃（１）（１２匹）にキャリヤータン
パク質ＨＧＧだけを与える。さらに別の対照として、免
疫付与されていない動物のうちの６匹にＮ工Ｐ−ＨＧＧ
を与え（盪）そして他の６匹にＨＧＧを与える（　ｆｆ
　）。アルコールの投与後の１時間目に、動物を殺し、
冑を切除して、病巣を評価する。病巣は出血病巣の長さ
を評価することによ＃）顕微鏡測定する。

Ｎ工Ｐで全身的に免疫付与されている動物はＮ工Ｐを経
口投与し、引続いてアルコール投与した後に、全ての対
照群と比較して、有意に少ない粘腺病果を示した（ｐ＝
ｏ−０２）。

衆　　１ 免疫付与　　　　胃内投与物質　出血摘果の長さ１　　
　（ｎ＝１２）ｇｘｐ　　　　　Ｎ工Ｐ　　　　２４　
　　　ｐ−ｃ）ｆ）２ｆ（ｎ＝１２）Ｎ工Ｐ　　　　　
ＨＧＧ　　　５７１　　（ｎ＝６）非免疫　　Ｎ工Ｐ　
　　７２腔内抗原特異性刺激は粘膜病巣の発現を有意に
減少させた。従って先ず第一に、免疫媒介潰瘍防止が証
明される（第２図）。

例　　２ Ｎ工Ｐ−０ムにトロフェニル酢酸−卵白アルブミンを使
用して、雄のＷｉｓｔａｒ　ｄラット（体重２５０〜３
５０＆）の免役付与を行なう。潰瘍モデルとして、幽門
結紮ラツ）　（８ＭＡＹ−潰瘍）を用いる。クロラルヒ
ドレート麻酔の下で幽門を結紮した後に、免疫付与した
ラットに抗原Ｎ工Ｐ（ヒト　がンマグロプリンとカップ
リンブレ九もの）を南中に直接に投与する（被験群）。

対照動物にはキャリヤタンパク質１１１ＧＧだげを与え
る。別の対照群は疑偽手術した動物（幽門結紮されてい
ない）よりなる。手術後の１８時間間口、ｌ１１壁の変
化を肉眼で、および顕微鏡により評価する。病巣は次の
ように定義した： 穿孔、融合性変移潰瘍および直径が０−５ＣＩ＆より大
の全壊死。

Ｎ工Ｐで全身的に免疫付与されている動物は幽門を結紮
し、次いでＮ工Ｐ　−ＥＧＧを胃内投与した後に、ＨＧ
Ｇだけを与えた対照に比較して有意に少な一病巣を示し
た（ｐ＝０．０５）。疑偽手術したラットは粘膜病巣を
示さなかった。

被験群（２４匹）　　　Ｎ工ｐ−ｌ１ｅｉｌ）７／’２
４対照群（２６匹）　　　　　ＨＧＧ　　　　　１４／
２３疑偽手術Ｎ（各６匹）　　　Ｎ工Ｐ−Ｈ（）Ｇ　　
　　　　それぞれまたはＨＧＧ　　　　　Ｏ７６，０６ 媚機能の抗原％異的刺激は一定の潰瘍モデル（幽門結紮
）における１＃壁病果の有意の減少をもたらした（第６
図）。

例　　６ 子豚の免疫付与方法 恐らく、子豚における抗体産生は第２週から始まり、実
行可能性に関しては、子豚に免疫を付与し、そしてその
養豚者により養豚中、鉄分注射が与えられる。

抗原として、生物学的タンパク質または合成抗原性免疫
刺激物質を使用する。これは子豚による消化後に残留す
ることなく代謝されるか、または少量だけの場合などで
は***される。

本発明に従い、子豚に免疫を付与するために、乳漿タン
パク質、すなわち６％乳乳漿タンパク浴溶液子豚に投与
する。この投与に際してはアジュバントは投与せず、必
るいはこの免疫付与処置の後半に玖科水に３〜６％添加
してアジュバントを与える。

抗原として投与さｎた乳漿タンパク買の予防的効果を胃
粘膜の変化に係り評１曲する丸めに、６０匹の被験動物
群と６０匹の対照動ｍ群を使用する。

試験中に、被験群のうちの５匹および対照群のうちの２
匹の豚が子豚段階でまたは変化が終る間に死亡した。

被験動物は次の手順に従い予備処置する。子豚に第６週
まで、１４日間の間隔で各２ゴの６％乳漿タンパク′Ｊ
ｔ（すなわち全部で４ａＬＡ’）をアジュバントを加え
ることなく独腸投与して子豚を感作する。

被験群および対照群の両動物において、第２透口に子豚
を離乳させ、保育食から粗い穀粒の肥育食に徐々に変え
た後に、他の豚の中に入れ、放任牧舎に入れてひく。

この時機から約１０透口まで、全ての豚に、非常に微細
に粉砕した肥育食を独占的に与える。このような餌の付
与はストレス因子の外に、豚に粘膜変化、たとえば胃粘
膜の角質増殖、びらん筐たは潰瘍などを生じさせること
が文献に記載さ往ている。

両群の動物に、１０週間の肥育期間後で豚を畜殺するま
での全肥育期間にわたり、３〜６％乳漿タンパク實を吹
科水とともに与える。

豚胃粘膜の前肖平面部偵域の変化を病理学的−解剖学的
基準に従い評価する。

表６には非常に微粉砕された調料を指示割合およびパー
セント（チ）で１０週間与えた後の変化が評価尺度（Ｏ
〜＋＋＋）で示されている。

表　　６ Ｑ　　＋　　＋＋　　＋＋＋ ６　　　６　　　８　　　８　　　対照群２１４％　　
２ｔ４チ　　２８．６％　　２８．６チ　　　２８匹１
０　　　７　　　　６　　　２　　　　被膜群４０　％
　　２８％　　　２４ｑ１１８　　％　　　２５匹第４
因には、乳漿タンパク質で処置され九動物は対照群に比
較して、完全粘膜を有する動物の数が２倍多いことが図
式で示されている（第４図の左側の２欄は完全粘膜を示
すための０の尺度に係るものでｂる）。他方、第４図の
右側の２＃１４は粘膜の厘篤な変化、たとえばびらんが
生じた尺度十十＋の場合を示してｊ？り、被験群は対照
群に比較してその発症度が７０％以下でおることを示し
ている。

表６から見られるように、実験動物の胃粘膜の肉眼によ
るｉｆＦ価に係る正確な数値は低度の平らな角質増殖（
＋で示されている）または中度の先端の尖った鋸歯状突
起を有する角物増殖（←で示されている）が両群に同一
頻度で生じたことを示している。しかしながら、＋＋＋
で示されている変化、すなわちびらんは明確に異なって
おり、この試験における豚の防護効果は例１および２に
記載の実験におけるよりもさらに明確である。

例　　４ 抗原として、牛の飼料中に存在しない、特に誕生後に牛
に与えられる代用ミルク中に存在しないタンパク質を使
用する。しかしながら、この抗原は誕生後の約８〜１０
週に牛に与えられる烏エネルギー飼料中には存在するも
のでなければならない。通常、４〜１０週の年令で昼エ
ネルギー食に変える期間中に潰瘍状変化を発現させると
好ましい。これらの障害は当該タンパク質が高エネルぞ
一飼料中に存在していることから、動物にこの抗原に対
する免疫が欠落していることと関連している。反拠動物
用の高エネルヤー鋼科の主成分は主とし℃、トウモロコ
シ、小麦、大豆、大麦、牧草および干し草である。これ
らの成分は意図する飼育度に応じて変えることができる
。

使用抗原物質の第−回筋内内注射は牛の誕生後の最初の
４週間に与える。第二回の投与は６週間後に、そして第
三回目の投与は８〜９１４目の高エネルぞ一食に変える
時点で行なう。

飼育の第１．１！ｌ目に１牛にミルクを与え、次いで常
食を与え始める。約８〜１０透口に高エネルイー飼料を
与える。次いで、高エネルぞ一飼料に変えた時点で、抗
原性物質を飼料および（またはン飲料水に加え、前述し
た免疫学的メカニズムによる胃腸管の免疫学的防禮に使
用するかまたは当核防機を確立させる。

抗原物質の投与量は約Ｌ１．Ｉ　Ｉｌｌ被験物質７型ム
々、筋肉内投与し、これを２〜６回反復すべきでめる。

防護メカニズムな肪発させるために、抗原性物質は水１
ｏｏｙ当り１１１までの投与量で賦料水に加える。

この処置を行なうと、牛の′ｐ４腸管における潰瘍状病
巣の発現は防止されるかまたは減少される。

前記の牛の取り扱い方法に従い、特に誕生後の１週間以
内で、気候、飼料および輸送の変化〔［過密病Ｊ　（Ｏ
ｒｏｗａｉｎｇ　Ｄｅｓｅａｓｅ）　］に対する良好な
防護が得られる。これらの環境変化中においてしばしば
発症するＶＩ４ｐｉｋ管の障害または疾病、特に下剤は
このｆｒ規なメカニズムにより防止することができる。

下痢はｎｉ管内の他の＋Ｍ菌注またはウィルス性病気に
より発症することがある。

成熟した反４１動物における抗原性物質の使用に関して
は、要求される抗原性物質を成熟した午に大量の飼料を
食べさせる期間および高乳汁分泌期間に与える。これｋ
より、成熟し７１２．動物においても、種々の段階のさ
らに頻発する′ｆ４漬膓潰瘍止または減少できる。

例　　ｌ 家禽の免役付与方法 豚および牛の免疫付与と同様に、ぎ萬、九とえばニワト
リ、七面鳥、アヒル、ガチョウまたは七簡鳥の雄を前述
の方法で抗原性物質により兜役付与することができる。

抗原性物質は対象家禽の養殖期間中の飼料の主要源に応
じ−Ｃ’ｄ粒、魚粉、大豆またはピーナツよりなる。

実施上の観点から、詳化後の１日目に、抗原性物質の非
経口注射乞行なう。この初めに付与された免疫は卿化後
の約１週間、抗原性物質を腸溶形態で吹糾水中に入れる
ことにより引続いて抗原性物質を投与することにより強
化され、確立される。

【図面の簡単な説明】

第１図は抗原刺激によるがストリン放出の様相を示す模
式図であり、第２図はラットのアルコール注潰瘍モデル
を用いて行なわれた試験（例１）における潰瘍発現指数
を示すグラフでおり、第６図はラツ）　Ｆ３ＭＡＹ−潰
瘍モデルにおいて行なわれた試験（例２）における潰瘍
発現比率を示すグラフであり、そして第４図は子豚にお
−て行なわれた試験（例６）における胃粘膜の変化を示
すグラフである。

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. （１）活性成分として抗原性物質を含有する動物および
   人間の胃腸管内の障害および疾病を予防および処置する
   ための医薬組成物。
2. （２）抗原性物質が植物タンパク質、好ましくはトウモ
   ロコシまたは大豆からの植物タンパク質である、請求項
   １に記載の医薬組成物。
3. （３）抗原性物質が動物タンパク質である、請求項１に
   記載の医薬組成物。
4. （４）動物からのタンパク質が乳漿タンパク質である、
   請求項３に記載の医薬組成物。
5. （５）乳漿タンパク質を３〜９％、好ましくは６％乳漿
   タンパク質溶液として使用する、請求項４に記載の医薬
   組成物。
6. （６）抗原性物質がヒトタンパク質、好ましくは血液あ
   るいは血清、血漿またはヘモグロビンのような血液成分
   に由来するヒトタンパク質である、請求項１に記載の医
   薬組成物。
7. （７）抗原性物質がウィルスタンパク質である、請求項
   １に記載の医薬組成物。
8. （８）抗原性物質が微生物または微生物の成分である、
   請求項１に記載の医薬組成物。
9. （９）抗原性物質が細菌または細菌細胞壁の成分、好ま
   しくはエシエリヒア　コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃ
   ｏｌｉ）の細胞壁のリポ多糖体である、請求項８に記載
   の医薬組成物。
10. （１０）微生物が原生動物の一員である、請求項１に記
    載の医薬組成物。
11. （１１）抗原性物質が合成タンパク質、好ましくは免疫
    応答の誘発に係る抗原決定基を含む短鎖タンパク質であ
    る、請求項１に記載の医薬組成物。
12. （１２）抗原性物質がハプテン、好ましくはニトロフェ
    ニル酢酸（ＮＩＰ）である、請求項１に記載の医薬組成
    物。
13. （１３）ハプテンがキャリヤタンパク質にカップリング
    されている、請求項１２に記載の医薬組成物。
14. （１４）抗原性物質として、請求項１〜１３のいずれか
    一つに記載の抗原性物質の一種または二種以上を組合せ
    て使用する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医
    薬組成物。
15. （１５）抗原性物質に加えて、免疫変調物質を使用する
    、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
16. （１６）抗原性物質が必要に応じて、医薬的に許容され
    うる補助物質を加えて、好ましくはエアゾルとして、経
    腸投与用に調剤されている、請求項１〜１５のいずれか
    一項に記載の医薬組成物。
17. （１７）抗原性物質が必要に応じて医薬的に許容されう
    る補助物質を加えて、非経腸投与用に、好ましくは筋肉
    内および（または）皮下に使用されるように調剤されて
    いる、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成
    物。
18. （１８）人間胃腸管におけるびらん、消化性潰瘍または
    癌の予防または処置用の、請求項１〜１７のいずれか一
    項に記載の医薬組成物。
19. （１９）人間または動物の胃腸管とまだ接触したことの
    ない食物により発症する下痢を予防するための、請求項
    １４または１５に記載の医薬組成物。