JPH01268644A - 抗原性物質を含有する医薬組成物 - Google Patents
抗原性物質を含有する医薬組成物Info
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は抗原性物質を使用して、動物および人間の胃腸
管内の障害および疾病を予防および治療することに関す
る。
管内の障害および疾病を予防および治療することに関す
る。
動物および入間の胃腸管内の病的障害は全は界的に深刻
で経済的に置火な問題を提示している。
で経済的に置火な問題を提示している。
人間医療におけ冷浸性疾病の中で、たとえば消化性潰瘍
病はヨーロッパおよび北米において約8〜10チの永続
的な病気である。従って、米−、オランダ、イタリイお
よびスウェーデンにおける消化性潰瘍患者に係るし+!
!!黄は労働力の損失を賞めて、各国家の健康管理費の
約1%に相当する。たとえば、西ドイツ国においては、
消化性潰瘍病による死亡率は1952年から1980年
までの間に、住民iuo、ooo人当り7人から6人に
僅かにだha少している( 5onnenl:+erg
R,、Fr1tsch。
病はヨーロッパおよび北米において約8〜10チの永続
的な病気である。従って、米−、オランダ、イタリイお
よびスウェーデンにおける消化性潰瘍患者に係るし+!
!!黄は労働力の損失を賞めて、各国家の健康管理費の
約1%に相当する。たとえば、西ドイツ国においては、
消化性潰瘍病による死亡率は1952年から1980年
までの間に、住民iuo、ooo人当り7人から6人に
僅かにだha少している( 5onnenl:+erg
R,、Fr1tsch。
ム、によるChanging mortality o
f peptic ulcardisease in
G8rl!IaD7. Gastroenterolo
gy 84 。
f peptic ulcardisease in
G8rl!IaD7. Gastroenterolo
gy 84 。
1556貝(1983年)〕。しかしながら、この期間
内に、中年および初老の人々の致死的病気としての消化
性潰瘍は主として老人および高年令の人々の病気に移っ
てきている。他方、女性においてはM潰瘍および十二指
腸漬擾による死亡率は増加している。十二指腸による男
性の死亡率は不変のままであり、″S潰瘍による死亡率
は備かに減少している。
内に、中年および初老の人々の致死的病気としての消化
性潰瘍は主として老人および高年令の人々の病気に移っ
てきている。他方、女性においてはM潰瘍および十二指
腸漬擾による死亡率は増加している。十二指腸による男
性の死亡率は不変のままであり、″S潰瘍による死亡率
は備かに減少している。
現在、消化性潰瘍病の処置には、主としてa2−拮抗剤
が使用されている[ Bauernfθ1ncL等によ
るUlcustherapic、 JAMA、 Haf
t ’l、165(1986年)]。H2−拮抗剤によ
る治療の原理は胃腸管内における酸の攻撃的作用の減少
にもとづいている。この治療は望ましくない多くの1&
lj作用を付随する。上記したように、消化性潰瘍は永
続性の慢性病に言まれることから、消化性di瘍には、
潰瘍再発の予防というi要な問題が依然として存在する
。たとえば、十二指P!に潰瘍の場合に、16ケ国内の
44の医療機関における長期間の調査で、1426人の
患者の中で12ケ月後に再発しなかった患者は81%で
あり、24ヶ月後に再発しなかった患者は76%そして
66ケ月後に再発しなかった患者は65%でめった(
DMW 111 、 Jg−Nr、 5.117員(1
986年)〕。従っテ、特に長期間にわ九り副作用を示
さず、しかも予防的効果を有する消化性潰瘍の予防また
は処置用の別種の医薬に対して緊急の要求が存在してい
る。
が使用されている[ Bauernfθ1ncL等によ
るUlcustherapic、 JAMA、 Haf
t ’l、165(1986年)]。H2−拮抗剤によ
る治療の原理は胃腸管内における酸の攻撃的作用の減少
にもとづいている。この治療は望ましくない多くの1&
lj作用を付随する。上記したように、消化性潰瘍は永
続性の慢性病に言まれることから、消化性di瘍には、
潰瘍再発の予防というi要な問題が依然として存在する
。たとえば、十二指P!に潰瘍の場合に、16ケ国内の
44の医療機関における長期間の調査で、1426人の
患者の中で12ケ月後に再発しなかった患者は81%で
あり、24ヶ月後に再発しなかった患者は76%そして
66ケ月後に再発しなかった患者は65%でめった(
DMW 111 、 Jg−Nr、 5.117員(1
986年)〕。従っテ、特に長期間にわ九り副作用を示
さず、しかも予防的効果を有する消化性潰瘍の予防また
は処置用の別種の医薬に対して緊急の要求が存在してい
る。
下痢および消化性潰瘍病は人間にとって深刻な間亀であ
るばかりでなく、また動物医療、特に養豚および養牛お
よび家禽養殖においても深刻な問題である。九とえば、
離乳し、牛欣状尚エネルぞ一銅科に変えた後の子豚に潰
瘍が生じ、これは−部分で致命的になることはよく知ら
れている現象で必る。(ヨーロッパ)共同市場Hの12
0〜160.000.000匹(推定値)の豚の3〜4
%がこの影響を受けている。これらの数字にもとつくと
、−年間で約46万匹の豚が矢なわnlこの結果として
、1147国市場では一年間で1〜2兆ドイツ マルタ
の財政上の損失が生じることになる。これらの病気に対
する有効な手段が必要であることは明らかである。近年
、同じことが牛飼育および家禽養殖でも現実になってい
る。
るばかりでなく、また動物医療、特に養豚および養牛お
よび家禽養殖においても深刻な問題である。九とえば、
離乳し、牛欣状尚エネルぞ一銅科に変えた後の子豚に潰
瘍が生じ、これは−部分で致命的になることはよく知ら
れている現象で必る。(ヨーロッパ)共同市場Hの12
0〜160.000.000匹(推定値)の豚の3〜4
%がこの影響を受けている。これらの数字にもとつくと
、−年間で約46万匹の豚が矢なわnlこの結果として
、1147国市場では一年間で1〜2兆ドイツ マルタ
の財政上の損失が生じることになる。これらの病気に対
する有効な手段が必要であることは明らかである。近年
、同じことが牛飼育および家禽養殖でも現実になってい
る。
消化性潰瘍は、病理学的には消化中における酸およびペ
ノシンの分泌のような攻撃的因子が特別に亘大な因子で
あると見做されている( Groθaman。
ノシンの分泌のような攻撃的因子が特別に亘大な因子で
あると見做されている( Groθaman。
M、工、によるRegulation of gast
ric acidsecretton、工n : Ph
7B1010g70f tMGastrointest
inal Tract、 L、R,Johnson @
、Raven出版社、New York、 659〜6
71年(1981年)〕。
ric acidsecretton、工n : Ph
7B1010g70f tMGastrointest
inal Tract、 L、R,Johnson @
、Raven出版社、New York、 659〜6
71年(1981年)〕。
こnらの攻撃因子に対抗する保礁的病理学的消化メカニ
ズムが存在する。これらの保謙メカニズムの中に、冑に
おける粘欣分泌がらり、これは厘炭戚塩分泌と一緒にな
って、粘膜防護壁の第−層として働く。
ズムが存在する。これらの保謙メカニズムの中に、冑に
おける粘欣分泌がらり、これは厘炭戚塩分泌と一緒にな
って、粘膜防護壁の第−層として働く。
青の種々の分泌成分およびjIa胞再主再生社内分泌メ
カニズムにより調節される。前記攻撃的消化作用を開始
させるホルモンはガストリンで6,6゜がストリンは1
964年に単離されている( Gregory、R,ム
9、Tracy、H,、T 、によるTheconst
itution and properties of
two gastrinsextracted f
rom hog antral mucosa、Gut
5、io3〜117貞(1964年)〕。
カニズムにより調節される。前記攻撃的消化作用を開始
させるホルモンはガストリンで6,6゜がストリンは1
964年に単離されている( Gregory、R,ム
9、Tracy、H,、T 、によるTheconst
itution and properties of
two gastrinsextracted f
rom hog antral mucosa、Gut
5、io3〜117貞(1964年)〕。
最近まで、冑の機能の刺激に対する研究は総体的に考慮
されていなかった。青の粘膜は食餌とともに、抗原性で
あると考えられる物質と接触する。
されていなかった。青の粘膜は食餌とともに、抗原性で
あると考えられる物質と接触する。
しかしながら、青における免疫学的構造に係る示唆がめ
ったにもかかわらず、それらの機能については考えられ
ていなかった。近年、実験的研究において、抗原による
先行する免疫付与に引続いて、当該抗原による経口チャ
レンジが両の幽門洞において免役反応を誘発し、完全な
多段階胃内消化作用を開始させることが示された。すな
わち、王として、両腔内および十二指aKおける局所的
血流の増加、冑の粘液分泌の増加およびガストリン放出
の刺激が生じる。)fit機能の免疫学的刺激が証明さ
れたことにより消化作用に係る生理学的および病理学的
観点に完全に新しい観点が提示された。
ったにもかかわらず、それらの機能については考えられ
ていなかった。近年、実験的研究において、抗原による
先行する免疫付与に引続いて、当該抗原による経口チャ
レンジが両の幽門洞において免役反応を誘発し、完全な
多段階胃内消化作用を開始させることが示された。すな
わち、王として、両腔内および十二指aKおける局所的
血流の増加、冑の粘液分泌の増加およびガストリン放出
の刺激が生じる。)fit機能の免疫学的刺激が証明さ
れたことにより消化作用に係る生理学的および病理学的
観点に完全に新しい観点が提示された。
#物実験から得られたこのデータは両において、先行の
免役付与の後に1ii1腔内抗原が酩められ、そして消
化作用が誘発されることを示した( Teichman
n、R,に、 、Anares8.H,J、 、Gyc
ha、8゜Sei、fert、 J、、Brendel
、Lによる工mmunologica1mediat
ed gaatrin relsaae、Gastro
enterology。
免役付与の後に1ii1腔内抗原が酩められ、そして消
化作用が誘発されることを示した( Teichman
n、R,に、 、Anares8.H,J、 、Gyc
ha、8゜Sei、fert、 J、、Brendel
、Lによる工mmunologica1mediat
ed gaatrin relsaae、Gastro
enterology。
84.2(1983年)〕。
免疫蛍光顕微鏡検査では、免役付与された動物の粘膜固
有層内に触口適用された抗原に対する結合性部位を見る
ことができる。さらに、抗原投与後に冑腔内のその表面
上に免疫関与抗原(いわゆる工a−抗原)を示す細胞の
数の増加が見られる。
有層内に触口適用された抗原に対する結合性部位を見る
ことができる。さらに、抗原投与後に冑腔内のその表面
上に免疫関与抗原(いわゆる工a−抗原)を示す細胞の
数の増加が見られる。
二厘免佼蛍光顕微説検査法を使用すると、抗原に対する
結合性部位が工a−抗原を示す1劃Hに位置しているよ
うに見えることが証明される。
結合性部位が工a−抗原を示す1劃Hに位置しているよ
うに見えることが証明される。
さらにまた、抗原投与後の免疫付与された動物の粘膜固
有層における肥満m胞中の細胞質の増加および肥満細胞
脱顆粒化の増加、ならびに上皮内リンパ球の増加が見ら
れる( Teichmann、 ftjC,、Anar
ess、 L J 、、Liebjch、 j(、,5
eifert、 J、、Brendel、 W+による
Die Beaeutungimmunkompete
ntzer Zellen in Antrum be
i derStimullLtiOn Won ver
dauungsprozessefl。
有層における肥満m胞中の細胞質の増加および肥満細胞
脱顆粒化の増加、ならびに上皮内リンパ球の増加が見ら
れる( Teichmann、 ftjC,、Anar
ess、 L J 、、Liebjch、 j(、,5
eifert、 J、、Brendel、 W+による
Die Beaeutungimmunkompete
ntzer Zellen in Antrum be
i derStimullLtiOn Won ver
dauungsprozessefl。
Langenbecks Arch、0hir、5up
p1.1 51 、(1984年)〕。
p1.1 51 、(1984年)〕。
このように、胃内消化作用に係る免役媒介刺激作用期間
中に、酸のような攻撃因子に加えて、血流および粘液分
泌のような細胞保論メカニズムが始められる。
中に、酸のような攻撃因子に加えて、血流および粘液分
泌のような細胞保論メカニズムが始められる。
これらの結果にもとづき、後続の実験が犬の単離された
幽門洞−筋肉潅流モデルχ便用して、両機能の免疫学的
刺激作用の媒介体(mecliators )に関し、
て行なわれた。この実験で、静脈流出液中のがストリン
およびプロスタグラン2ンE2およびF2の測定が行な
われた。
幽門洞−筋肉潅流モデルχ便用して、両機能の免疫学的
刺激作用の媒介体(mecliators )に関し、
て行なわれた。この実験で、静脈流出液中のがストリン
およびプロスタグラン2ンE2およびF2の測定が行な
われた。
免疫付与された動物において、抗原投与後に採取された
蛍光発光管リンパg (fluoresic iuct
Lymph)の上泄液は単離された冑腔緘流モデルにお
けるガストリン放出を刺激した。この活性は免疫付与さ
れていない動物のリンパ液では、同一抗原が冑に投与さ
れても、見られない(T81Chmann。
蛍光発光管リンパg (fluoresic iuct
Lymph)の上泄液は単離された冑腔緘流モデルにお
けるガストリン放出を刺激した。この活性は免疫付与さ
れていない動物のリンパ液では、同一抗原が冑に投与さ
れても、見られない(T81Chmann。
R,に、、Pratschke、 B、 、 Grab
、 J、 、 Tutert、 J、、ff1nder
s、 G、 、Brendel、 W、 KよるGas
trinstimuliersnde Wirkun
g won Ductus −thoracicus
−Ly+npne naah gastroin
testinaler工mmunreaktion、L
angenbecka Arch、0hir。
、 J、 、 Tutert、 J、、ff1nder
s、 G、 、Brendel、 W、 KよるGas
trinstimuliersnde Wirkun
g won Ductus −thoracicus
−Ly+npne naah gastroin
testinaler工mmunreaktion、L
angenbecka Arch、0hir。
5upple、 271 (1985年)〕。
このように、がストリン放出を誘発させる抗原に対して
応答できる可溶注媒介本の存在が証明されている。
応答できる可溶注媒介本の存在が証明されている。
粘膜肥清細施は免役学的反応中に放出され、両底ガスト
リン放出を有意に抑止するヒスタミンおよびロイコトリ
エンC1を成虫する。これらの結果が初めにG−細胞と
肥満#l胞との間で、局所的冑腔内マイナス フィード
バック メカニズムを示すように、ガストリンそれ自体
はヒスタミンの放出を刺激する。(Pratschke
、 m、、’l’eichmann。
リン放出を有意に抑止するヒスタミンおよびロイコトリ
エンC1を成虫する。これらの結果が初めにG−細胞と
肥満#l胞との間で、局所的冑腔内マイナス フィード
バック メカニズムを示すように、ガストリンそれ自体
はヒスタミンの放出を刺激する。(Pratschke
、 m、、’l’eichmann。
R,に、、 Grab、 J、、Tutart、 41
3.、Brendel、 W、によるDer m1nf
luB von mastzellprocLl、Lk
ten auf dieGastrinfraisst
zung、 Langenbecks Arch、 0
hir。
3.、Brendel、 W、によるDer m1nf
luB von mastzellprocLl、Lk
ten auf dieGastrinfraisst
zung、 Langenbecks Arch、 0
hir。
5upp工0.295、(1985年)〕。
ヒスタミンおよびロイコトリエンC4によ、6.ffス
トリン放出の抑止と同時に、内分泌性プロスタグランシ
ンE2およびIF5の放出が生じる。単離された′f4
JE%潅iモデルにおいて、プロスタグランシンE2が
がストリン放出を抑止することが証明された。これは冑
粘膜肥満S胞産生物によるがストリンの阻害が内分必的
に放出されるプロスタグランシンにより媒介されること
を示している( Pratsahe、 m、、Teic
hmann、RJC,、Grab、 J、、Encle
rs、 G、、Brendel、 w、によるin(1
0g8n88 Prostaglanain J!12
als Regulator ler Gastrin
freisetzung。
トリン放出の抑止と同時に、内分泌性プロスタグランシ
ンE2およびIF5の放出が生じる。単離された′f4
JE%潅iモデルにおいて、プロスタグランシンE2が
がストリン放出を抑止することが証明された。これは冑
粘膜肥満S胞産生物によるがストリンの阻害が内分必的
に放出されるプロスタグランシンにより媒介されること
を示している( Pratsahe、 m、、Teic
hmann、RJC,、Grab、 J、、Encle
rs、 G、、Brendel、 w、によるin(1
0g8n88 Prostaglanain J!12
als Regulator ler Gastrin
freisetzung。
KongreB、 bericht der ’l 6
、Janreatagung tier8sterr
、 Ga5e’1lschaft fur’ Ohir
urg、ie、 Hrsg、 :F、Helmer、
]!t、Horaher、 Styria−Verla
g、 Granz。
、Janreatagung tier8sterr
、 Ga5e’1lschaft fur’ Ohir
urg、ie、 Hrsg、 :F、Helmer、
]!t、Horaher、 Styria−Verla
g、 Granz。
131(1985年)〕。
抗原提示細胞を言む抗原認識プロセス中に、リンホカイ
ン インターロイキン2およびがンマーインターフェロ
ンが放出される。この両方はガストリンを刺激する。従
って、先ず初めに、免疫適応細胞の媒介体によりガスト
リンが刺激されることが証明された( Pratach
ke、 L、To i chmann、 R、に、、G
rab、J、、Hammar、 O,、Brendel
、 H,によるGa5trinfrsiset −zu
ng dqrch Mediatoren immu
nokompetenter Zallen。
ン インターロイキン2およびがンマーインターフェロ
ンが放出される。この両方はガストリンを刺激する。従
って、先ず初めに、免疫適応細胞の媒介体によりガスト
リンが刺激されることが証明された( Pratach
ke、 L、To i chmann、 R、に、、G
rab、J、、Hammar、 O,、Brendel
、 H,によるGa5trinfrsiset −zu
ng dqrch Mediatoren immu
nokompetenter Zallen。
LangenbeaJcs Arch、0hir、8u
pp記載,261(1986年 ン 〕。
pp記載,261(1986年 ン 〕。
インターロイキン2およびがンマ インターフェロンで
m流されている両脇の免疫蛍元蹟微銚試験に2いて、M
ma複脅体のクラス2−抗原に対するモノクロナル抗体
を使用して、D島りラス2の、抗原性構造体による層流
の後に、同一の現象が上皮細胞、マクロファージおよび
また多分上皮内’J’−IJンパ球で見られた。インタ
ーロイキン2!?:よる?−流後にはこれら2柚の抗原
は見られない。
m流されている両脇の免疫蛍元蹟微銚試験に2いて、M
ma複脅体のクラス2−抗原に対するモノクロナル抗体
を使用して、D島りラス2の、抗原性構造体による層流
の後に、同一の現象が上皮細胞、マクロファージおよび
また多分上皮内’J’−IJンパ球で見られた。インタ
ーロイキン2!?:よる?−流後にはこれら2柚の抗原
は見られない。
従って、インターロイキン2が、ンよびまたプロスタグ
ランシンおよび他の物質がこの免疫学的反応の媒介体と
して作用することができることが判る。
ランシンおよび他の物質がこの免疫学的反応の媒介体と
して作用することができることが判る。
このように、前記の抗原銹発反応が潰瘍の発現に関係し
て検討されており、全冑j腸官にとってム喪でめるらし
い。両脇血流、ガストリンおよび粘液分路の増加を生じ
させる抗原が欠落しているか、または局所的に任在して
いる場合には、生成するLは相当して稜備さnることが
できず、血鑞の増加が欠落している場合には逆戻りして
、粘膜中への酸の浸透が生じ、そこに局所的潰瘍が多分
化じる。
て検討されており、全冑j腸官にとってム喪でめるらし
い。両脇血流、ガストリンおよび粘液分路の増加を生じ
させる抗原が欠落しているか、または局所的に任在して
いる場合には、生成するLは相当して稜備さnることが
できず、血鑞の増加が欠落している場合には逆戻りして
、粘膜中への酸の浸透が生じ、そこに局所的潰瘍が多分
化じる。
胃内反応の免疫学的刺敏作用に係る研究ではまた、合成
抗原による免疫学的刺激の後に、がストリン放出に対し
て特異的な抗原2よび攻撃的消化作用の増加に係る胃酸
分泌の最も強力な刺戟体に加え℃、酸およびベプシノー
デン分泌を抑止することによる保護作用を有するソマト
スタチンの胃内分泌の増加が見られることが証明されて
いる( KrKmling 、H,!0、Teichm
ann、R,に、 、Merkle。
抗原による免疫学的刺激の後に、がストリン放出に対し
て特異的な抗原2よび攻撃的消化作用の増加に係る胃酸
分泌の最も強力な刺戟体に加え℃、酸およびベプシノー
デン分泌を抑止することによる保護作用を有するソマト
スタチンの胃内分泌の増加が見られることが証明されて
いる( KrKmling 、H,!0、Teichm
ann、R,に、 、Merkle。
R,、Inders、 G、、Brenaol、 W、
によるGa5traleProtektion dur
ah iil1muno10gi8ch 1nduzi
erte+3omatosta11nfreisetz
ung、 i 55、’ragttngVereini
gung N1ederrheinisch −Wes
tfKlischerOhirurgen、 K11n
、 9〜11日、 10月、1986年〕 この実験データは完全に新しく、かつて認識されたこと
のない結論、すなわち、消化作用が胃腸管内の全ての病
気および障害に係る保護メカニズムとして有意の影響を
及ぼすことができるという結論をもたらす。人間医療に
おいて、びらん、消化性潰瘍および順序はjth後でめ
るが嵐貴な癌のような病気は最も重大な病気の一種であ
る。動物医療では、誕生後の幼少動物における臨界的転
換期および引続く高エネルイー飼料との接触時機が生と
して重要でおり、これはこのような時機にびらんおよび
消化性潰瘍が発症するからである。
によるGa5traleProtektion dur
ah iil1muno10gi8ch 1nduzi
erte+3omatosta11nfreisetz
ung、 i 55、’ragttngVereini
gung N1ederrheinisch −Wes
tfKlischerOhirurgen、 K11n
、 9〜11日、 10月、1986年〕 この実験データは完全に新しく、かつて認識されたこと
のない結論、すなわち、消化作用が胃腸管内の全ての病
気および障害に係る保護メカニズムとして有意の影響を
及ぼすことができるという結論をもたらす。人間医療に
おいて、びらん、消化性潰瘍および順序はjth後でめ
るが嵐貴な癌のような病気は最も重大な病気の一種であ
る。動物医療では、誕生後の幼少動物における臨界的転
換期および引続く高エネルイー飼料との接触時機が生と
して重要でおり、これはこのような時機にびらんおよび
消化性潰瘍が発症するからである。
免疫学的機能と保鋤的な生理学的消化作用との間の関係
に係る前述の基本的知見にもとづけば、胃腸管には保護
誘発機能(この用語は最も広い意味で使用できる)が存
在するものと見做される。
に係る前述の基本的知見にもとづけば、胃腸管には保護
誘発機能(この用語は最も広い意味で使用できる)が存
在するものと見做される。
すなわち、動物および人間の胃腸管の障害および病気の
予防および治療に抗原性物質を使用すると、動物または
人間に先行の免疫付与に引続いて抗原性物質を経口チャ
レンジさせた後に保護的生理学的消化プロセスが誘発さ
れる。
予防および治療に抗原性物質を使用すると、動物または
人間に先行の免疫付与に引続いて抗原性物質を経口チャ
レンジさせた後に保護的生理学的消化プロセスが誘発さ
れる。
本発明により低連されているように、抗原性物質が投与
されると、刺激された両機能が次のように働くことがで
きるようになる: 食物中に存在し、食物中で胃粘膜と接触する抗原で青に
免疫を付与した後に、この抗原はいわゆる抗原提示側@
(antigen presenting cell
) 、たとえばマクロファージにより認識され、クラス
2抗原の助けによってで一リンパ球に付与される。
されると、刺激された両機能が次のように働くことがで
きるようになる: 食物中に存在し、食物中で胃粘膜と接触する抗原で青に
免疫を付与した後に、この抗原はいわゆる抗原提示側@
(antigen presenting cell
) 、たとえばマクロファージにより認識され、クラス
2抗原の助けによってで一リンパ球に付与される。
この両機能のリンパ球媒介免役学的刺激は免役付与され
ているイヌにウルトラ−ハードX線80ラ−を照射し、
リンパ球の破壊にもとづくがストリン放出に係る免疫学
的刺激を阻害した動物実験で証明される。しかしながら
、1#細胞が刺激される可能性はこの照射によって影譬
されない。
ているイヌにウルトラ−ハードX線80ラ−を照射し、
リンパ球の破壊にもとづくがストリン放出に係る免疫学
的刺激を阻害した動物実験で証明される。しかしながら
、1#細胞が刺激される可能性はこの照射によって影譬
されない。
前記に低連したように、免疫付与されている胃は抗原と
接触すると、インターロイキン1の放出とT−ヘルパー
−リンパ球の刺激との一種のカスケード現象が生じる。
接触すると、インターロイキン1の放出とT−ヘルパー
−リンパ球の刺激との一種のカスケード現象が生じる。
ヘルパー細胞それら自体はインターロイキン2およびが
ンマインターフエロンを放出し、これら2alのリンホ
カインはガストリンを放出させることができることが証
明された。
ンマインターフエロンを放出し、これら2alのリンホ
カインはガストリンを放出させることができることが証
明された。
有意の保検的生理学的メカニズム、すなわち保護的消化
プロセスの順次的数段階のうちの一つである粘膜血流の
増力口はe?M測胞の媒介体、特にヒスタミンにより生
じさせることができる。両脇の抗原提示細胞にクラス2
−抗原が顕示されるのに°加えて、ガンマインクフエロ
ンはまた上皮細胞にこれらの抗原を顕示させる。この付
加的な上皮細胞の回復は抗原認識の強化の可能性を示し
ている。
プロセスの順次的数段階のうちの一つである粘膜血流の
増力口はe?M測胞の媒介体、特にヒスタミンにより生
じさせることができる。両脇の抗原提示細胞にクラス2
−抗原が顕示されるのに°加えて、ガンマインクフエロ
ンはまた上皮細胞にこれらの抗原を顕示させる。この付
加的な上皮細胞の回復は抗原認識の強化の可能性を示し
ている。
迷走神経はこの抗W、認識系を免役媒介の観点で干渉す
る。前記の相関関係を第1図に示す。
る。前記の相関関係を第1図に示す。
消化の抗原特異的刺激による潰瘍防止効果は動物モデル
で証明されている。「SMAY−潰瘍」モデA/ I:
aj:Lay、 E、 Komarov、 B、A、
、 Fe1s、 B、B。
で証明されている。「SMAY−潰瘍」モデA/ I:
aj:Lay、 E、 Komarov、 B、A、
、 Fe1s、 B、B。
Mekanze、 D、、Gruenstein、M、
Eliplet、 H,によるA simple m
ethod for the uniform pro
ductionof gastrio ulcerat
ion in the rat。
Eliplet、 H,によるA simple m
ethod for the uniform pro
ductionof gastrio ulcerat
ion in the rat。
Gastroenterology、 5.43(19
45年)〕を使用して、消化の抗原刺激調整作用を試験
した。
45年)〕を使用して、消化の抗原刺激調整作用を試験
した。
この試験では、雄のウィスターラットをハプテンにより
全身的忙免疫付与する。その後で、この/Sブテンを冑
に投与する。対照には塩化ナトリウムを与える。別の対
照として、免疫付与されていない動物に、バッテンおよ
び塩化ナトリウムをそれぞれ投与する。このような方法
で処置されたこれらのラットの冑病巣をそれらの死後、
18時間より遅くない時点で肉眼でおよび鳩微鏡により
検査する。ハプテンで免疫付与されている動物群の南に
おける穿孔および大規模な壁壊死の提示または数は有意
に減少されていた(第6図)。
全身的忙免疫付与する。その後で、この/Sブテンを冑
に投与する。対照には塩化ナトリウムを与える。別の対
照として、免疫付与されていない動物に、バッテンおよ
び塩化ナトリウムをそれぞれ投与する。このような方法
で処置されたこれらのラットの冑病巣をそれらの死後、
18時間より遅くない時点で肉眼でおよび鳩微鏡により
検査する。ハプテンで免疫付与されている動物群の南に
おける穿孔および大規模な壁壊死の提示または数は有意
に減少されていた(第6図)。
このように、「8HAY−潰瘍」モデルを使用して、消
化の抗原特異的刺激による保護効果が証明できる。冑に
は、攻撃的因子であるガストリンの放出によるおよび引
続く酸の放出による潰瘍形成原性作用が存在するが、同
時に、胃粘膜または両壁の重大な分泌物の発生を最終的
に防止するソマトスフチン、プロスタグランシンおよび
七のイ也の媒介体が放出されうろことによって、血流の
増加、粘液分易のような防謹メカニズムの刺激作用が”
また存在する。この消化の抗原誘発調整による潰瘍防止
効果は、目的論的にどえは、同時的の消化の刺激および
潰瘍発現危険性の減少の精米な伴なう生理学的プロセス
内の「理論的Jy4整と言9ことができ意る。このよう
に、消化性潰瘍の発現はその他の既知の原因以外に、抗
原反応に係る冑の局所的不全にあると理解することがで
きる。従って、抗原による免疫付与による胃の免疫学的
メカニズムの刺激は動物および人間の胃腸管内の最も広
く見られる障害および病気の予防および治療に対する完
全に新しい可能性をもたらす。この目的に抗原性物質を
使用することによる基本的な他の利点は、使用される抗
原が補乳動物および人間が自然に接触する生物学的吻値
であるということにあり、従って生理学的プロセスに対
し何らの攻撃的作用もなく、さらにまた自然の様相で理
論的な保腫的生理学的プロセスを誘発させることから、
副作用を付随することもないことにある。
化の抗原特異的刺激による保護効果が証明できる。冑に
は、攻撃的因子であるガストリンの放出によるおよび引
続く酸の放出による潰瘍形成原性作用が存在するが、同
時に、胃粘膜または両壁の重大な分泌物の発生を最終的
に防止するソマトスフチン、プロスタグランシンおよび
七のイ也の媒介体が放出されうろことによって、血流の
増加、粘液分易のような防謹メカニズムの刺激作用が”
また存在する。この消化の抗原誘発調整による潰瘍防止
効果は、目的論的にどえは、同時的の消化の刺激および
潰瘍発現危険性の減少の精米な伴なう生理学的プロセス
内の「理論的Jy4整と言9ことができ意る。このよう
に、消化性潰瘍の発現はその他の既知の原因以外に、抗
原反応に係る冑の局所的不全にあると理解することがで
きる。従って、抗原による免疫付与による胃の免疫学的
メカニズムの刺激は動物および人間の胃腸管内の最も広
く見られる障害および病気の予防および治療に対する完
全に新しい可能性をもたらす。この目的に抗原性物質を
使用することによる基本的な他の利点は、使用される抗
原が補乳動物および人間が自然に接触する生物学的吻値
であるということにあり、従って生理学的プロセスに対
し何らの攻撃的作用もなく、さらにまた自然の様相で理
論的な保腫的生理学的プロセスを誘発させることから、
副作用を付随することもないことにある。
消化の免疫学的刺激に係る前記メカニズムの観点から、
食物に甘まれでいる物質を抗原として使用することは特
別の利点であることは勿論のことである。動物を九は人
間を抗原性物質により免疫付与した後に、保護効果に係
る因子のレベルは胃腸管の障否または病気が防止または
処置されるような様相で増加する。すなわち、好ましく
はトウモロコシまたは大豆からの植物タンパク質および
また動物タンパク質はこれらのタンパク質が動物または
人間の食物または食品中にしばしば見い出されるもので
あることから、免疫付与に’Fl適し℃いる。
食物に甘まれでいる物質を抗原として使用することは特
別の利点であることは勿論のことである。動物を九は人
間を抗原性物質により免疫付与した後に、保護効果に係
る因子のレベルは胃腸管の障否または病気が防止または
処置されるような様相で増加する。すなわち、好ましく
はトウモロコシまたは大豆からの植物タンパク質および
また動物タンパク質はこれらのタンパク質が動物または
人間の食物または食品中にしばしば見い出されるもので
あることから、免疫付与に’Fl適し℃いる。
たとえば、乳漿タンパク質を動物タンパク質として使用
することができる。−例として、豚において、10週間
O肥肯期間後に、畜殺する葦での全肥育期間にわたり飲
料水により乳漿タンパク質を追加投与すると、胃粘膜変
化(びらん)の予防効果が明白に現われ、処置された動
物における胃粘膜の特に深刻な変化の発生頻度は上記し
たように、対照群におけるものよりも7Uチ減少する。
することができる。−例として、豚において、10週間
O肥肯期間後に、畜殺する葦での全肥育期間にわたり飲
料水により乳漿タンパク質を追加投与すると、胃粘膜変
化(びらん)の予防効果が明白に現われ、処置された動
物における胃粘膜の特に深刻な変化の発生頻度は上記し
たように、対照群におけるものよりも7Uチ減少する。
乳漿タンパク質は好ましくは、3〜9%乳漿タンパク質
醪液中に、特に6%乳乳漿タンパク温浴液中存在させる
べきである。
醪液中に、特に6%乳乳漿タンパク温浴液中存在させる
べきである。
血液の成分であるか、または血清あるいは他の血液誘導
物中に見い出されることがあるヒト タンパク質、たと
えはヘモグロビンは本発明に従う抗原性物質として使用
するOK適している。
物中に見い出されることがあるヒト タンパク質、たと
えはヘモグロビンは本発明に従う抗原性物質として使用
するOK適している。
摂取食物中に存在する物質に相当する必要はない他の抗
原も前記メカニズムの誘発に妥当であるかぎり免疫学的
状況の誘発に適することがある。
原も前記メカニズムの誘発に妥当であるかぎり免疫学的
状況の誘発に適することがある。
たとえば、ウィルスのエンベロープに由来するタンパク
質で免疫付与すると、この免疫は前述の消化の刺激の観
点で作用するとともに、またウィルスに対する免疫とし
て働くことができる。
質で免疫付与すると、この免疫は前述の消化の刺激の観
点で作用するとともに、またウィルスに対する免疫とし
て働くことができる。
同一のことが胃腸管が一方通行的に、または相互的に接
触する微生物中に存在する抗原性物質についても言える
。この場合も、冑は前述の保極作用を良好に示すことが
できる。汚染物として食物中に常時見い出され、成る橿
の哺乳動物と自然に共存している細菌であるエクエリヒ
ア コリ(Kscherichia coli)のリポ
多糖体は特に適してiるように見做され、従って通商で
める。
触する微生物中に存在する抗原性物質についても言える
。この場合も、冑は前述の保極作用を良好に示すことが
できる。汚染物として食物中に常時見い出され、成る橿
の哺乳動物と自然に共存している細菌であるエクエリヒ
ア コリ(Kscherichia coli)のリポ
多糖体は特に適してiるように見做され、従って通商で
める。
合成的に製造されたタンパク質として、好ましくは免疫
応答の誘発に係る抗原決定基を有する短鎖ペプチドとし
て、存在する抗原性物質を使用すると特に好ましく、こ
れは特別の直接的に適用できる予防および治療が可能で
あるからである。
応答の誘発に係る抗原決定基を有する短鎖ペプチドとし
て、存在する抗原性物質を使用すると特に好ましく、こ
れは特別の直接的に適用できる予防および治療が可能で
あるからである。
本発明に係る採機メカニズムを生じさせる免疫状況の誘
発に良好に適する物質はハプテン、好ましくはニトロフ
ェニル酢酸(NIP)でるる。この物質は免疫付与実験
で特に有用であり、青の抗原特異的刺激の胃内チャレン
ジの後に、粘膜病巣の発現を防止する。特に、この物質
を使用することにより、免疫媒介胃潰瘍防護が初めて証
明された。
発に良好に適する物質はハプテン、好ましくはニトロフ
ェニル酢酸(NIP)でるる。この物質は免疫付与実験
で特に有用であり、青の抗原特異的刺激の胃内チャレン
ジの後に、粘膜病巣の発現を防止する。特に、この物質
を使用することにより、免疫媒介胃潰瘍防護が初めて証
明された。
好ましくは、前記のニトロフェニル酢酸は中〜ヤリャタ
ンパク質、すなわち卵白アルブミンとカップリングさせ
て使用する。
ンパク質、すなわち卵白アルブミンとカップリングさせ
て使用する。
前記に低連したように、免疫媒介物質は攻撃的消化メカ
ニズムと防腫的消化メカニズムとの間に平衡状態をも九
らす。免疫媒介物質を抗原性物質ど一緒に加えると、誘
発された防護的消化メカニズムの作用が増大される。
ニズムと防腫的消化メカニズムとの間に平衡状態をも九
らす。免疫媒介物質を抗原性物質ど一緒に加えると、誘
発された防護的消化メカニズムの作用が増大される。
上記物質の一種または数棟を組合せて使用すると、改書
された予防または治療が達成できる。
された予防または治療が達成できる。
製剤に関しては、鼻または呼吸器管に施用する工テゾル
が好ましく用いられる。抗原性物質を非経口投与する製
剤では、好ましくは筋肉内および(または)皮下投与に
使用される材iが用いられる。
が好ましく用いられる。抗原性物質を非経口投与する製
剤では、好ましくは筋肉内および(または)皮下投与に
使用される材iが用いられる。
動物医療においては、誕生後、約2週間の豚の抗原性物
質による免疫付与に、本発明に係る抗原性物質を使用す
ると好ましい。すでに前述したように、子豚はこれらの
潰瘍により死亡することさえある。これらの子豚をこの
臨界期に、食物中に存在する抗原で処置すると、これら
の子豚は採機さnlまたは少なくとも損害が減じられる
。抗原性物質として使用されるタンパク質は投与された
後に残貿物を残さないか、または極少量で***される生
物学的物質である。
質による免疫付与に、本発明に係る抗原性物質を使用す
ると好ましい。すでに前述したように、子豚はこれらの
潰瘍により死亡することさえある。これらの子豚をこの
臨界期に、食物中に存在する抗原で処置すると、これら
の子豚は採機さnlまたは少なくとも損害が減じられる
。抗原性物質として使用されるタンパク質は投与された
後に残貿物を残さないか、または極少量で***される生
物学的物質である。
特に好ましくハ)子豚の処置方法は、好ましくは誕生後
の約2週間に第一回注射を行ない、誕生後の約4〜5週
間に第二回注射を行ない、そして飼料を変える少し前に
第三回注射を行ない免疫付与する方法でめり、この場合
に、注射は筋肉内に行なう。実施上の観点からは、動物
が飼゛げ中に鉄分注射を受げている時機に免疫付与する
ことができる。
の約2週間に第一回注射を行ない、誕生後の約4〜5週
間に第二回注射を行ない、そして飼料を変える少し前に
第三回注射を行ない免疫付与する方法でめり、この場合
に、注射は筋肉内に行なう。実施上の観点からは、動物
が飼゛げ中に鉄分注射を受げている時機に免疫付与する
ことができる。
抗原性物質は鉄分をすでに含有するキットに詰め合せる
ことができる。
ことができる。
子豚に、この動物に免疫を付与するタンパク質を含有す
る飼料を与える場合に、この抗原を飲料水中に入れてさ
らに与えると、前述の完投学的メカニズムによる胃粘膜
の保護作用がさらに誘発され、保持される。 − 人間医療においては、抗原性物質は人間ms管のびらん
、消化性潰瘍または癌の防止または軽減に好適でるる。
る飼料を与える場合に、この抗原を飲料水中に入れてさ
らに与えると、前述の完投学的メカニズムによる胃粘膜
の保護作用がさらに誘発され、保持される。 − 人間医療においては、抗原性物質は人間ms管のびらん
、消化性潰瘍または癌の防止または軽減に好適でるる。
粘液の産生が増大され、胃粘膜を発癌性物質から防護す
ることができる。さらにまた、有機体に対して既知であ
る発肋性物質を消化によって影WV及ぼさなくなるよう
Kすることができる。
ることができる。さらにまた、有機体に対して既知であ
る発肋性物質を消化によって影WV及ぼさなくなるよう
Kすることができる。
さらに、本発明の方法は旅行中に、彼等の′I4MI曾
にとって禾知であった、すなわち彼等の胃腸管がかつて
接触したことがない食品と接触する旅行者における下痢
を予防できるという新規で好ましく、広い有効指示範凹
を有する。消化が生じないと、タンパク質は胃のさらに
深い部分に移行して、細菌の過度の生育をもたらすこと
がある。
にとって禾知であった、すなわち彼等の胃腸管がかつて
接触したことがない食品と接触する旅行者における下痢
を予防できるという新規で好ましく、広い有効指示範凹
を有する。消化が生じないと、タンパク質は胃のさらに
深い部分に移行して、細菌の過度の生育をもたらすこと
がある。
家畜を誕生して1週間後に飼育を続ける場所に移した後
に、環境および飼料の変化が、有意の下痢を発症させ、
さらにまた、全胃腸管における別の細菌性またはウィル
ス性下痢を生じさせることがあることは家畜の@青にお
ける周知の問題である。
に、環境および飼料の変化が、有意の下痢を発症させ、
さらにまた、全胃腸管における別の細菌性またはウィル
ス性下痢を生じさせることがあることは家畜の@青にお
ける周知の問題である。
これらの動物を飼料中に存在することが知られている抗
yX注物質で免疫付与すると、これらの障害および病気
を防止することができる。
yX注物質で免疫付与すると、これらの障害および病気
を防止することができる。
抗原性物質を使用して、子豚に6週間の間に14日の間
隔で6%乳漿タンパク質浴液各2ゴ(従って全部で4M
)を、アジュバントを添加することなく非経口投与して
、子豚を感作することもできる。子豚を離乳させ、次い
で豚用養樗飼料から粗い穀粒の肥′#飼料に徐々に変え
た後に、これらの子豚は別のすでに居住している豚の中
に入れられ、ゆるやかな牧舎内の群中にwIまらされる
。
隔で6%乳漿タンパク質浴液各2ゴ(従って全部で4M
)を、アジュバントを添加することなく非経口投与して
、子豚を感作することもできる。子豚を離乳させ、次い
で豚用養樗飼料から粗い穀粒の肥′#飼料に徐々に変え
た後に、これらの子豚は別のすでに居住している豚の中
に入れられ、ゆるやかな牧舎内の群中にwIまらされる
。
この時点から約10週間口まで、全(の豚には微粉砕さ
れた肥肯用側料が独占的に与えられる。文献によれば、
このような飼料が与えられると、ストレス因子に加えて
、豚の冑粘jl[K角質増殖、びらんまたは潰瘍のよう
な粘膜変化が生じる。
れた肥肯用側料が独占的に与えられる。文献によれば、
このような飼料が与えられると、ストレス因子に加えて
、豚の冑粘jl[K角質増殖、びらんまたは潰瘍のよう
な粘膜変化が生じる。
豚には10週間の肥育の後に、畜殺するまでの金肥付期
間にわたり、飲料水とともに3〜6%乳漿タンパク質を
与える。動物をこの方法で処置すると、びらんのような
粘膜の変化の発現が多くの場合にさらに少な、くなる。
間にわたり、飲料水とともに3〜6%乳漿タンパク質を
与える。動物をこの方法で処置すると、びらんのような
粘膜の変化の発現が多くの場合にさらに少な、くなる。
豚の処置に使用された抗原性物質と同一の抗原性物質を
使用して、牛に、それらの生涯の臨界期に非経口的にお
よび(または)非経口的に免疫付与することができる。
使用して、牛に、それらの生涯の臨界期に非経口的にお
よび(または)非経口的に免疫付与することができる。
牛には、−生後のほぼ初めの4週間以内に抗原を筋肉内
注射により投与し、第二回の注射を約6透口にそして第
三回の注射を牛飼料が変わる8〜10週目に行なって投
与する。
注射により投与し、第二回の注射を約6透口にそして第
三回の注射を牛飼料が変わる8〜10週目に行なって投
与する。
@げの初めの1週間後に、午にはミルクおよび牛飼料が
与えられ、8〜10週目からエネルギー食に変えられる
。高エネルイー飼料に変えられた時機から、抗原性物質
を、好ましくは飼料および(または)飲料水に加え、前
述の免疫学的メカニズムによる腸管の防護に使用し、そ
して(または)この防護ノベルを維持する。
与えられ、8〜10週目からエネルギー食に変えられる
。高エネルイー飼料に変えられた時機から、抗原性物質
を、好ましくは飼料および(または)飲料水に加え、前
述の免疫学的メカニズムによる腸管の防護に使用し、そ
して(または)この防護ノベルを維持する。
この免疫付与は成熟した反鯛動物に対しても好ましく行
なうことができる。成熟した牛および乳牛は高乳汁分泌
期中に81々の段階で胃潰瘍にかかる率が増加する。こ
れらの潰瘍はまた、成熟した牛の全肉#fに後で感染性
病気を発生させるものであることが特に指摘される。抗
原性物質による動物の独白または非経口処置はこれらの
損害を防止することができる。
なうことができる。成熟した牛および乳牛は高乳汁分泌
期中に81々の段階で胃潰瘍にかかる率が増加する。こ
れらの潰瘍はまた、成熟した牛の全肉#fに後で感染性
病気を発生させるものであることが特に指摘される。抗
原性物質による動物の独白または非経口処置はこれらの
損害を防止することができる。
抗原性物質を用いるもラークの用途に家禽、たとえばニ
ワトリ、七面鳥、ガチョウ、アヒルおよび廁の七面鳥の
処置がある。家禽用の飼料の王喪源は殺吻粒、魚粉、大
豆およびピーナツ粉末である。これらの調料成分に対す
る固化を生じさせるために、実施上、抗原性物質の非経
口注射を岬化後の最初の日に行なう。引続いて、七の生
涯の早い日時また週の間に賦科水によって抗原の投与を
行ない、先行の免疫付与を保持するための免疫付与処置
を行なうことかできる。
ワトリ、七面鳥、ガチョウ、アヒルおよび廁の七面鳥の
処置がある。家禽用の飼料の王喪源は殺吻粒、魚粉、大
豆およびピーナツ粉末である。これらの調料成分に対す
る固化を生じさせるために、実施上、抗原性物質の非経
口注射を岬化後の最初の日に行なう。引続いて、七の生
涯の早い日時また週の間に賦科水によって抗原の投与を
行ない、先行の免疫付与を保持するための免疫付与処置
を行なうことかできる。
本発明をここで、下記の図面および例によりさらに詳細
に説明する。
に説明する。
第1図には抗原刺激がス) IJン放出の調整様相を示
されている。腔内抗原は抗原提示細胞により認識され、
中でも、肥満細胞および’l’ + リンパ球を刺激す
ることができる。T−細胞腫生物で必るガンマ−インタ
ーフェロンおよびインターロイキン2はがストリンを一
放出させ、ガストリンは次いでヒスタミンを刺激する。
されている。腔内抗原は抗原提示細胞により認識され、
中でも、肥満細胞および’l’ + リンパ球を刺激す
ることができる。T−細胞腫生物で必るガンマ−インタ
ーフェロンおよびインターロイキン2はがストリンを一
放出させ、ガストリンは次いでヒスタミンを刺激する。
肥満細胞産生物であるヒスタミン、ロイコトリエン04
およびプロスタグランジンE2はまたIストリン放出を
抑止する(マイナス フィーrパックによる)。迷走神
経はまた、T−細胞系および抗原提示細胞に影響を及ぼ
すことができる。
およびプロスタグランジンE2はまたIストリン放出を
抑止する(マイナス フィーrパックによる)。迷走神
経はまた、T−細胞系および抗原提示細胞に影響を及ぼ
すことができる。
第2図はラットのアルコール性潰瘍モデルを用いる潰瘍
指数を示すものである。N工Pで免疫付与されているラ
ットは抗原の胃内投与後に潰瘍指数の有意の減少を示す
。
指数を示すものである。N工Pで免疫付与されているラ
ットは抗原の胃内投与後に潰瘍指数の有意の減少を示す
。
第6図は対照およびN工P−卵白アルジミンで免役付与
されたwJ吻における8HムY−潰瘍モデルにより誘発
された病巣を有する動物のパーセンテージを示すもので
ある。
されたwJ吻における8HムY−潰瘍モデルにより誘発
された病巣を有する動物のパーセンテージを示すもので
ある。
N工P−ヒト ガンマグロブリン(H工P−HGG)の
胃内投与は免疫付与されている動物における消化性潰瘍
の発現を有意に低下させる結果をもたらす。
胃内投与は免疫付与されている動物における消化性潰瘍
の発現を有意に低下させる結果をもたらす。
第4図は非常に微細に粉砕されている飼料を成る比率(
%)で与えて1o週間飼緒した後に、豚の前冑平面部偵
域における胃粘膜の病理学的−解剖学的評価を、評価尺
度(0および+++)の定量的変化により示すものであ
る。
%)で与えて1o週間飼緒した後に、豚の前冑平面部偵
域における胃粘膜の病理学的−解剖学的評価を、評価尺
度(0および+++)の定量的変化により示すものであ
る。
例 1
本例の目的は免疫学的プロセスが刺激または保護に係る
別の作用な誘発することについて検討する仁とにある。
別の作用な誘発することについて検討する仁とにある。
雄o fistar !Ii ラット(体重250〜.
550g)ニ、N工P−0ムにトロフェニル酢酸−卵白
アルブミン)を用いて全身的に免役、付与する。潰瘍を
誘発させるために、無水アルコ−に1−をエーテル麻酔
の下で青に投与する。アルコールを投与する前の15分
に、動物の第一群(I)(12匹)に抗原N工P(キャ
リヤータンパク質としてHGGにカッシリングさせたも
の)を与え、第二#(1)(12匹)にキャリヤータン
パク質HGGだけを与える。さらに別の対照として、免
疫付与されていない動物のうちの6匹にN工P−HGG
を与え(盪)そして他の6匹にHGGを与える( ff
)。アルコールの投与後の1時間目に、動物を殺し、
冑を切除して、病巣を評価する。病巣は出血病巣の長さ
を評価することによ#)顕微鏡測定する。
550g)ニ、N工P−0ムにトロフェニル酢酸−卵白
アルブミン)を用いて全身的に免役、付与する。潰瘍を
誘発させるために、無水アルコ−に1−をエーテル麻酔
の下で青に投与する。アルコールを投与する前の15分
に、動物の第一群(I)(12匹)に抗原N工P(キャ
リヤータンパク質としてHGGにカッシリングさせたも
の)を与え、第二#(1)(12匹)にキャリヤータン
パク質HGGだけを与える。さらに別の対照として、免
疫付与されていない動物のうちの6匹にN工P−HGG
を与え(盪)そして他の6匹にHGGを与える( ff
)。アルコールの投与後の1時間目に、動物を殺し、
冑を切除して、病巣を評価する。病巣は出血病巣の長さ
を評価することによ#)顕微鏡測定する。
N工Pで全身的に免疫付与されている動物はN工Pを経
口投与し、引続いてアルコール投与した後に、全ての対
照群と比較して、有意に少ない粘腺病果を示した(p=
o−02)。
口投与し、引続いてアルコール投与した後に、全ての対
照群と比較して、有意に少ない粘腺病果を示した(p=
o−02)。
衆 1
免疫付与 胃内投与物質 出血摘果の長さ1
(n=12)gxp N工P 24
p−c)f)2f(n=12)N工P
HGG 571 (n=6)非免疫 N工P
72腔内抗原特異性刺激は粘膜病巣の発現を有意に
減少させた。従って先ず第一に、免疫媒介潰瘍防止が証
明される(第2図)。
(n=12)gxp N工P 24
p−c)f)2f(n=12)N工P
HGG 571 (n=6)非免疫 N工P
72腔内抗原特異性刺激は粘膜病巣の発現を有意に
減少させた。従って先ず第一に、免疫媒介潰瘍防止が証
明される(第2図)。
例 2
N工P−0ムにトロフェニル酢酸−卵白アルブミンを使
用して、雄のWistar dラット(体重250〜3
50&)の免役付与を行なう。潰瘍モデルとして、幽門
結紮ラツ) (8MAY−潰瘍)を用いる。クロラルヒ
ドレート麻酔の下で幽門を結紮した後に、免疫付与した
ラットに抗原N工P(ヒト がンマグロプリンとカップ
リンブレ九もの)を南中に直接に投与する(被験群)。
用して、雄のWistar dラット(体重250〜3
50&)の免役付与を行なう。潰瘍モデルとして、幽門
結紮ラツ) (8MAY−潰瘍)を用いる。クロラルヒ
ドレート麻酔の下で幽門を結紮した後に、免疫付与した
ラットに抗原N工P(ヒト がンマグロプリンとカップ
リンブレ九もの)を南中に直接に投与する(被験群)。
対照動物にはキャリヤタンパク質111GGだげを与え
る。別の対照群は疑偽手術した動物(幽門結紮されてい
ない)よりなる。手術後の18時間間口、l11壁の変
化を肉眼で、および顕微鏡により評価する。病巣は次の
ように定義した: 穿孔、融合性変移潰瘍および直径が0−5CI&より大
の全壊死。
る。別の対照群は疑偽手術した動物(幽門結紮されてい
ない)よりなる。手術後の18時間間口、l11壁の変
化を肉眼で、および顕微鏡により評価する。病巣は次の
ように定義した: 穿孔、融合性変移潰瘍および直径が0−5CI&より大
の全壊死。
N工Pで全身的に免疫付与されている動物は幽門を結紮
し、次いでN工P −EGGを胃内投与した後に、HG
Gだけを与えた対照に比較して有意に少な一病巣を示し
た(p=0.05)。疑偽手術したラットは粘膜病巣を
示さなかった。
し、次いでN工P −EGGを胃内投与した後に、HG
Gだけを与えた対照に比較して有意に少な一病巣を示し
た(p=0.05)。疑偽手術したラットは粘膜病巣を
示さなかった。
被験群(24匹) N工p−l1eil)7/’2
4対照群(26匹) HGG 14/
23疑偽手術N(各6匹) N工P−H()G
それぞれまたはHGG O76,06 媚機能の抗原%異的刺激は一定の潰瘍モデル(幽門結紮
)における1#壁病果の有意の減少をもたらした(第6
図)。
4対照群(26匹) HGG 14/
23疑偽手術N(各6匹) N工P−H()G
それぞれまたはHGG O76,06 媚機能の抗原%異的刺激は一定の潰瘍モデル(幽門結紮
)における1#壁病果の有意の減少をもたらした(第6
図)。
例 6
子豚の免疫付与方法
恐らく、子豚における抗体産生は第2週から始まり、実
行可能性に関しては、子豚に免疫を付与し、そしてその
養豚者により養豚中、鉄分注射が与えられる。
行可能性に関しては、子豚に免疫を付与し、そしてその
養豚者により養豚中、鉄分注射が与えられる。
抗原として、生物学的タンパク質または合成抗原性免疫
刺激物質を使用する。これは子豚による消化後に残留す
ることなく代謝されるか、または少量だけの場合などで
は***される。
刺激物質を使用する。これは子豚による消化後に残留す
ることなく代謝されるか、または少量だけの場合などで
は***される。
本発明に従い、子豚に免疫を付与するために、乳漿タン
パク質、すなわち6%乳乳漿タンパク浴溶液子豚に投与
する。この投与に際してはアジュバントは投与せず、必
るいはこの免疫付与処置の後半に玖科水に3〜6%添加
してアジュバントを与える。
パク質、すなわち6%乳乳漿タンパク浴溶液子豚に投与
する。この投与に際してはアジュバントは投与せず、必
るいはこの免疫付与処置の後半に玖科水に3〜6%添加
してアジュバントを与える。
抗原として投与さnた乳漿タンパク買の予防的効果を胃
粘膜の変化に係り評1曲する丸めに、60匹の被験動物
群と60匹の対照動m群を使用する。
粘膜の変化に係り評1曲する丸めに、60匹の被験動物
群と60匹の対照動m群を使用する。
試験中に、被験群のうちの5匹および対照群のうちの2
匹の豚が子豚段階でまたは変化が終る間に死亡した。
匹の豚が子豚段階でまたは変化が終る間に死亡した。
被験動物は次の手順に従い予備処置する。子豚に第6週
まで、14日間の間隔で各2ゴの6%乳漿タンパク′J
t(すなわち全部で4aLA’)をアジュバントを加え
ることなく独腸投与して子豚を感作する。
まで、14日間の間隔で各2ゴの6%乳漿タンパク′J
t(すなわち全部で4aLA’)をアジュバントを加え
ることなく独腸投与して子豚を感作する。
被験群および対照群の両動物において、第2透口に子豚
を離乳させ、保育食から粗い穀粒の肥育食に徐々に変え
た後に、他の豚の中に入れ、放任牧舎に入れてひく。
を離乳させ、保育食から粗い穀粒の肥育食に徐々に変え
た後に、他の豚の中に入れ、放任牧舎に入れてひく。
この時機から約10透口まで、全ての豚に、非常に微細
に粉砕した肥育食を独占的に与える。このような餌の付
与はストレス因子の外に、豚に粘膜変化、たとえば胃粘
膜の角質増殖、びらん筐たは潰瘍などを生じさせること
が文献に記載さ往ている。
に粉砕した肥育食を独占的に与える。このような餌の付
与はストレス因子の外に、豚に粘膜変化、たとえば胃粘
膜の角質増殖、びらん筐たは潰瘍などを生じさせること
が文献に記載さ往ている。
両群の動物に、10週間の肥育期間後で豚を畜殺するま
での全肥育期間にわたり、3〜6%乳漿タンパク實を吹
科水とともに与える。
での全肥育期間にわたり、3〜6%乳漿タンパク實を吹
科水とともに与える。
豚胃粘膜の前肖平面部偵域の変化を病理学的−解剖学的
基準に従い評価する。
基準に従い評価する。
表6には非常に微粉砕された調料を指示割合およびパー
セント(チ)で10週間与えた後の変化が評価尺度(O
〜+++)で示されている。
セント(チ)で10週間与えた後の変化が評価尺度(O
〜+++)で示されている。
表 6
Q + ++ +++
6 6 8 8 対照群214%
2t4チ 28.6% 28.6チ 28匹1
0 7 6 2 被膜群40 %
28% 24q118 % 25匹第4
因には、乳漿タンパク質で処置され九動物は対照群に比
較して、完全粘膜を有する動物の数が2倍多いことが図
式で示されている(第4図の左側の2欄は完全粘膜を示
すための0の尺度に係るものでbる)。他方、第4図の
右側の2#14は粘膜の厘篤な変化、たとえばびらんが
生じた尺度十十+の場合を示してj?り、被験群は対照
群に比較してその発症度が70%以下でおることを示し
ている。
2t4チ 28.6% 28.6チ 28匹1
0 7 6 2 被膜群40 %
28% 24q118 % 25匹第4
因には、乳漿タンパク質で処置され九動物は対照群に比
較して、完全粘膜を有する動物の数が2倍多いことが図
式で示されている(第4図の左側の2欄は完全粘膜を示
すための0の尺度に係るものでbる)。他方、第4図の
右側の2#14は粘膜の厘篤な変化、たとえばびらんが
生じた尺度十十+の場合を示してj?り、被験群は対照
群に比較してその発症度が70%以下でおることを示し
ている。
表6から見られるように、実験動物の胃粘膜の肉眼によ
るifF価に係る正確な数値は低度の平らな角質増殖(
+で示されている)または中度の先端の尖った鋸歯状突
起を有する角物増殖(←で示されている)が両群に同一
頻度で生じたことを示している。しかしながら、+++
で示されている変化、すなわちびらんは明確に異なって
おり、この試験における豚の防護効果は例1および2に
記載の実験におけるよりもさらに明確である。
るifF価に係る正確な数値は低度の平らな角質増殖(
+で示されている)または中度の先端の尖った鋸歯状突
起を有する角物増殖(←で示されている)が両群に同一
頻度で生じたことを示している。しかしながら、+++
で示されている変化、すなわちびらんは明確に異なって
おり、この試験における豚の防護効果は例1および2に
記載の実験におけるよりもさらに明確である。
例 4
抗原として、牛の飼料中に存在しない、特に誕生後に牛
に与えられる代用ミルク中に存在しないタンパク質を使
用する。しかしながら、この抗原は誕生後の約8〜10
週に牛に与えられる烏エネルギー飼料中には存在するも
のでなければならない。通常、4〜10週の年令で昼エ
ネルギー食に変える期間中に潰瘍状変化を発現させると
好ましい。これらの障害は当該タンパク質が高エネルぞ
一飼料中に存在していることから、動物にこの抗原に対
する免疫が欠落していることと関連している。反拠動物
用の高エネルヤー鋼科の主成分は主とし℃、トウモロコ
シ、小麦、大豆、大麦、牧草および干し草である。これ
らの成分は意図する飼育度に応じて変えることができる
。
に与えられる代用ミルク中に存在しないタンパク質を使
用する。しかしながら、この抗原は誕生後の約8〜10
週に牛に与えられる烏エネルギー飼料中には存在するも
のでなければならない。通常、4〜10週の年令で昼エ
ネルギー食に変える期間中に潰瘍状変化を発現させると
好ましい。これらの障害は当該タンパク質が高エネルぞ
一飼料中に存在していることから、動物にこの抗原に対
する免疫が欠落していることと関連している。反拠動物
用の高エネルヤー鋼科の主成分は主とし℃、トウモロコ
シ、小麦、大豆、大麦、牧草および干し草である。これ
らの成分は意図する飼育度に応じて変えることができる
。
使用抗原物質の第−回筋内内注射は牛の誕生後の最初の
4週間に与える。第二回の投与は6週間後に、そして第
三回目の投与は8〜914目の高エネルぞ一食に変える
時点で行なう。
4週間に与える。第二回の投与は6週間後に、そして第
三回目の投与は8〜914目の高エネルぞ一食に変える
時点で行なう。
飼育の第1.1!l目に1牛にミルクを与え、次いで常
食を与え始める。約8〜10透口に高エネルイー飼料を
与える。次いで、高エネルぞ一飼料に変えた時点で、抗
原性物質を飼料および(またはン飲料水に加え、前述し
た免疫学的メカニズムによる胃腸管の免疫学的防禮に使
用するかまたは当核防機を確立させる。
食を与え始める。約8〜10透口に高エネルイー飼料を
与える。次いで、高エネルぞ一飼料に変えた時点で、抗
原性物質を飼料および(またはン飲料水に加え、前述し
た免疫学的メカニズムによる胃腸管の免疫学的防禮に使
用するかまたは当核防機を確立させる。
抗原物質の投与量は約L1.I Ill被験物質7型ム
々、筋肉内投与し、これを2〜6回反復すべきでめる。
々、筋肉内投与し、これを2〜6回反復すべきでめる。
防護メカニズムな肪発させるために、抗原性物質は水1
ooy当り111までの投与量で賦料水に加える。
ooy当り111までの投与量で賦料水に加える。
この処置を行なうと、牛の′p4腸管における潰瘍状病
巣の発現は防止されるかまたは減少される。
巣の発現は防止されるかまたは減少される。
前記の牛の取り扱い方法に従い、特に誕生後の1週間以
内で、気候、飼料および輸送の変化〔[過密病J (O
rowaing Desease) ]に対する良好な
防護が得られる。これらの環境変化中においてしばしば
発症するVI4pik管の障害または疾病、特に下剤は
このfr規なメカニズムにより防止することができる。
内で、気候、飼料および輸送の変化〔[過密病J (O
rowaing Desease) ]に対する良好な
防護が得られる。これらの環境変化中においてしばしば
発症するVI4pik管の障害または疾病、特に下剤は
このfr規なメカニズムにより防止することができる。
下痢はni管内の他の+M菌注またはウィルス性病気に
より発症することがある。
より発症することがある。
成熟した反41動物における抗原性物質の使用に関して
は、要求される抗原性物質を成熟した午に大量の飼料を
食べさせる期間および高乳汁分泌期間に与える。これk
より、成熟し712.動物においても、種々の段階のさ
らに頻発する′f4漬膓潰瘍止または減少できる。
は、要求される抗原性物質を成熟した午に大量の飼料を
食べさせる期間および高乳汁分泌期間に与える。これk
より、成熟し712.動物においても、種々の段階のさ
らに頻発する′f4漬膓潰瘍止または減少できる。
例 l
家禽の免役付与方法
豚および牛の免疫付与と同様に、ぎ萬、九とえばニワト
リ、七面鳥、アヒル、ガチョウまたは七簡鳥の雄を前述
の方法で抗原性物質により兜役付与することができる。
リ、七面鳥、アヒル、ガチョウまたは七簡鳥の雄を前述
の方法で抗原性物質により兜役付与することができる。
抗原性物質は対象家禽の養殖期間中の飼料の主要源に応
じ−C’d粒、魚粉、大豆またはピーナツよりなる。
じ−C’d粒、魚粉、大豆またはピーナツよりなる。
実施上の観点から、詳化後の1日目に、抗原性物質の非
経口注射乞行なう。この初めに付与された免疫は卿化後
の約1週間、抗原性物質を腸溶形態で吹糾水中に入れる
ことにより引続いて抗原性物質を投与することにより強
化され、確立される。
経口注射乞行なう。この初めに付与された免疫は卿化後
の約1週間、抗原性物質を腸溶形態で吹糾水中に入れる
ことにより引続いて抗原性物質を投与することにより強
化され、確立される。
第1図は抗原刺激によるがストリン放出の様相を示す模
式図であり、第2図はラットのアルコール注潰瘍モデル
を用いて行なわれた試験(例1)における潰瘍発現指数
を示すグラフでおり、第6図はラツ) F3MAY−潰
瘍モデルにおいて行なわれた試験(例2)における潰瘍
発現比率を示すグラフであり、そして第4図は子豚にお
−て行なわれた試験(例6)における胃粘膜の変化を示
すグラフである。
式図であり、第2図はラットのアルコール注潰瘍モデル
を用いて行なわれた試験(例1)における潰瘍発現指数
を示すグラフでおり、第6図はラツ) F3MAY−潰
瘍モデルにおいて行なわれた試験(例2)における潰瘍
発現比率を示すグラフであり、そして第4図は子豚にお
−て行なわれた試験(例6)における胃粘膜の変化を示
すグラフである。
Claims (19)
- (1)活性成分として抗原性物質を含有する動物および
人間の胃腸管内の障害および疾病を予防および処置する
ための医薬組成物。 - (2)抗原性物質が植物タンパク質、好ましくはトウモ
ロコシまたは大豆からの植物タンパク質である、請求項
1に記載の医薬組成物。 - (3)抗原性物質が動物タンパク質である、請求項1に
記載の医薬組成物。 - (4)動物からのタンパク質が乳漿タンパク質である、
請求項3に記載の医薬組成物。 - (5)乳漿タンパク質を3〜9%、好ましくは6%乳漿
タンパク質溶液として使用する、請求項4に記載の医薬
組成物。 - (6)抗原性物質がヒトタンパク質、好ましくは血液あ
るいは血清、血漿またはヘモグロビンのような血液成分
に由来するヒトタンパク質である、請求項1に記載の医
薬組成物。 - (7)抗原性物質がウィルスタンパク質である、請求項
1に記載の医薬組成物。 - (8)抗原性物質が微生物または微生物の成分である、
請求項1に記載の医薬組成物。 - (9)抗原性物質が細菌または細菌細胞壁の成分、好ま
しくはエシエリヒア コリ(Escherichiac
oli)の細胞壁のリポ多糖体である、請求項8に記載
の医薬組成物。 - (10)微生物が原生動物の一員である、請求項1に記
載の医薬組成物。 - (11)抗原性物質が合成タンパク質、好ましくは免疫
応答の誘発に係る抗原決定基を含む短鎖タンパク質であ
る、請求項1に記載の医薬組成物。 - (12)抗原性物質がハプテン、好ましくはニトロフェ
ニル酢酸(NIP)である、請求項1に記載の医薬組成
物。 - (13)ハプテンがキャリヤタンパク質にカップリング
されている、請求項12に記載の医薬組成物。 - (14)抗原性物質として、請求項1〜13のいずれか
一つに記載の抗原性物質の一種または二種以上を組合せ
て使用する、請求項1〜13のいずれか一項に記載の医
薬組成物。 - (15)抗原性物質に加えて、免疫変調物質を使用する
、請求項1〜14のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - (16)抗原性物質が必要に応じて、医薬的に許容され
うる補助物質を加えて、好ましくはエアゾルとして、経
腸投与用に調剤されている、請求項1〜15のいずれか
一項に記載の医薬組成物。 - (17)抗原性物質が必要に応じて医薬的に許容されう
る補助物質を加えて、非経腸投与用に、好ましくは筋肉
内および(または)皮下に使用されるように調剤されて
いる、請求項1〜15のいずれか一項に記載の医薬組成
物。 - (18)人間胃腸管におけるびらん、消化性潰瘍または
癌の予防または処置用の、請求項1〜17のいずれか一
項に記載の医薬組成物。 - (19)人間または動物の胃腸管とまだ接触したことの
ない食物により発症する下痢を予防するための、請求項
14または15に記載の医薬組成物。
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