JPH01265088A - Novel quinolone carboxylic acid derivative and antibacterial agent for animal containing the same derivative as active ingredient - Google Patents

Novel quinolone carboxylic acid derivative and antibacterial agent for animal containing the same derivative as active ingredient

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JPH01265088A
JPH01265088A JP63092373A JP9237388A JPH01265088A JP H01265088 A JPH01265088 A JP H01265088A JP 63092373 A JP63092373 A JP 63092373A JP 9237388 A JP9237388 A JP 9237388A JP H01265088 A JPH01265088 A JP H01265088A
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Japan
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carboxylic acid
ethyl
active ingredient
compound
acid
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Koji Hayashi
林　幸之
Yoshio Hayase
善男 早瀬
Kazuo Ueda
和生 上田
Shigetada Tobitaka
飛鷹　茂忠
Toshio Takahashi
俊夫 高橋
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Shionogi and Co Ltd
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Shionogi and Co Ltd
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Abstract

NEW MATERIAL:A compound expressed by formula I (R<1>-R<3> represent H or lower alkyl) or salt thereof. EXAMPLE:6,8-Dichloro-1-ethyl-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4- dihydroquinoline-3-carboxylic acid.hydrochlorate. USE:An antibacterial agent for an animal, especially having an excellent activity as an antimycoplasmic agent. PREPARATION:A compound expressed by formula II (Am represents amino- protecting group) is hydrolyzed by, for example, heating with an aqueous solu tion of an alkali hydroxide such as sodium hydroxide at 60-100 deg.C to afford the compound expressed by formula I wherein group R<1> represents H.

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は動物の抗菌剤、特に抗マイコプラスマ剤として
極めて優れた活性を有する新規キノロンカルボン酸誘導
体およびその新規化合物を有効成分とする動物の抗菌剤
に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Field of Industrial Application The present invention relates to a novel quinolone carboxylic acid derivative which has extremely excellent activity as an antibacterial agent for animals, particularly as an antimycoplasma agent, and an antibacterial agent for animals containing the new compound as an active ingredient. .

従来の技術 キノロン系化合物は医薬として種々販売されており、現
在も抗菌力、スペクトラム、体内動態（経口吸収、分布
、代謝、***）の改善研究が精力的に行なわれている。BACKGROUND OF THE INVENTION A variety of quinolone compounds are sold as pharmaceuticals, and research is currently being conducted to improve their antibacterial activity, spectrum, and pharmacokinetics (oral absorption, distribution, metabolism, and excretion).

しかし、動物薬としての開発研究は医薬開発研究にくら
べ非常に少ない。However, development research for veterinary drugs is extremely rare compared to pharmaceutical development research.

本発明に比較的関連のある特許に特開昭５６−３０９６
４、特開昭６０−１４２９８０があるか、これらの特許
明細書に含まれている化合物はキノロン環の６位がフッ
素原子で置換された化合物であり、塩素原子で置換され
ている化合物は全く見当らない。また、家畜に適用した
具体的記載が何にも開示されていない。A patent relatively related to the present invention is JP-A-56-3096.
4. There is JP-A No. 60-142980, or the compounds contained in these patent specifications are compounds in which the 6th position of the quinolone ring is substituted with a fluorine atom, and the compounds in which the 6th position of the quinolone ring is substituted with a fluorine atom are completely excluded. I can't find it. Furthermore, no specific description of application to livestock is disclosed.

特開昭５３−６５８８７の特許明細書には、キレ・ン環
の６位が塩素原子で置換されてし・る化合物６−クロロ
−１−エチル−７−（１−ピペラジニル）−４−才キソ
ー１．４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸が含まれ
ている。この化合物の豚での抗マイコプラズマに関する
用途特許がＰＣＴ国際公開ＷＯ−８６６６３０として出
願されている。しかし、本発明化合物とは化学構造およ
び活性の点で全く異なるものである。The patent specification of JP-A No. 53-65887 describes a compound 6-chloro-1-ethyl-7-(1-piperazinyl)-4-year-old in which the 6-position of the chilene ring is substituted with a chlorine atom. Contains xo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid. A patent for the use of this compound against mycoplasma in pigs has been filed as PCT International Publication WO-866630. However, it is completely different from the compound of the present invention in terms of chemical structure and activity.

特開昭６１−１６６７特許明細書にキノロン環の６位お
よび８位が塩素原子で置換されている化合物６．８−ジ
クロロ−１−シクロプロピル−７−（３−メチル−１−
ピペラジニル）−４−才キソー１．４−ジヒドロキノリ
ン−３−カルボン酸が含まれている。この化合物はキノ
ロン環の１位にシクロプロピル基を有しており、１位に
エチル基を有している本発明化合物とは全く異なるもの
である。また、家畜に適用するための具体的記載が全く
開示されていない。JP-A-61-1667 describes a compound 6,8-dichloro-1-cyclopropyl-7-(3-methyl-1-
piperazinyl)-4-year-old xo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid. This compound has a cyclopropyl group at the 1-position of the quinolone ring, and is completely different from the compound of the present invention, which has an ethyl group at the 1-position. Moreover, no specific description for application to livestock is disclosed.

さらに、キノロン系化合物関係の動物用抗マイコプラズ
マ剤に関する用途特許として特開昭６２−２２７１６、
特開昭６０−１８４０１４があるが、本発明化合物とは
化学構造上全く異なるものである。Furthermore, JP-A No. 62-22716 as a use patent regarding anti-mycoplasma agents for animals related to quinolone compounds;
There is JP-A No. 60-184014, but the chemical structure is completely different from the compound of the present invention.

明が解決しようとするル題点 細胞壁を欠く細菌の一種であるマイコプラズマは、人や
動物の呼吸器感染症や髄膜炎、心外膜炎、関節炎などの
起因菌として知られている。これらの予防、治療にはテ
トラサイクリンおよびマクロライド系抗生物質が使用さ
れているが、近年これらの予防、治療剤に対する耐性菌
、特にマクロライド系薬剤に対する耐性菌の出現頻度が
高く、これらの耐性菌に有効な抗マイコプラズマ剤が待
望されている。Mycoplasma, a type of bacteria that lacks cell walls, is known to cause respiratory infections, meningitis, epicarditis, and arthritis in humans and animals. Tetracyclines and macrolide antibiotics are used to prevent and treat these drugs, but in recent years, bacteria resistant to these preventive and therapeutic agents, especially bacteria resistant to macrolide drugs, have been appearing with increasing frequency. An effective anti-mycoplasma agent has been long-awaited.

問題を解決するための手段 本発明者らは、抗生物質耐性マイコプラズマに有効で、
かつ安価な物質を探索した結果、本発明化合物ＣＩ）が
マイコプラズマ、特にマクロライド耐性マイコプラズマ
に対して強い抗菌活性を示すことを見出し、本発明を完
成するに至った。Means to solve the problem We have developed a method that is effective against antibiotic-resistant mycoplasma and
As a result of searching for an inexpensive substance, the present compound CI) was found to exhibit strong antibacterial activity against mycoplasma, particularly macrolide-resistant mycoplasma, and the present invention was completed.

きらに、本発明化合物はマイコプラズマ以外の家畜の微
生物病原体に対しても強い活性を有し、種々の感染症の
予防、治療剤として期待できるものである。またヒトお
よび魚に対しても予防、治療剤としても期待できる。Furthermore, the compounds of the present invention have strong activity against microbial pathogens of livestock other than mycoplasma, and can be expected to be used as preventive and therapeutic agents for various infectious diseases. It is also expected to be used as a preventive and therapeutic agent for humans and fish.

免魁五男ｊ 本発明は下記の一般式（Ｉ）で表わきれる置換キノリン
カルボン酸 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ水素原子また
は低級アルキル基を表わす、） およびその製薬上許容しうる塩を提供するものである。The present invention relates to substituted quinoline carboxylic acids represented by the following general formula (I) (wherein R1, R2 and R3 each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group) and pharmaceutically acceptable It provides salty salt.

本発明の前記−儀式（１）で示される化合物の製薬上許
容しうる塩としては、酸付加塩および塩基との塩がある
。酸付加塩としては、たとえば、塩酸、硫酸、硝酸、臭
化水素酸、ヨウ化水素酸、燐酸などの無機酸塩、および
酢酸、マレイン酸、フマール酸、クエン酸、酒石酸など
の有機酸塩が挙げられ、塩基性塩としては、たとえば、
ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム塩な
どの無機塩基との塩、およびエタノールアミン、Ｎ、Ｎ
−ジアルキルエタノールアミンなどの有機塩基との塩な
どがそれぞれ挙げられる。Pharmaceutically acceptable salts of the compound represented by formula (1) of the present invention include acid addition salts and salts with bases. Examples of acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, hydriodic acid, and phosphoric acid, and organic acid salts such as acetic acid, maleic acid, fumaric acid, citric acid, and tartaric acid. Examples of basic salts include:
Salts with inorganic bases such as sodium, potassium, calcium, ammonium salts, and ethanolamine, N, N
-Salts with organic bases such as dialkylethanolamine, and the like.

本発明化合物として下記化合物が好ましい。The following compounds are preferred as the compounds of the present invention.

（１）６．８−ジクロロ−１−エチル−７−（３−メチ
ル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロキノリン−３−カルボン酸またはその塩； （２）６．８−ジクロロ−１−主チル−７−（３゜４−
ジメチル−１−ピペラジニル）−４−才キソ−１，４−
ジヒドロキノリン−３−カルボン酸またはその塩； （３）６．８−ジクロロ−１−エチル−７−（１−ピペ
ラジニル）−４−才キソー１．４−ジヒドロキノリン−
３−カルボン酸またはその塩；（４）６．８−ジクロロ
−１−エチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボ
ン酸またはその塩； （，５）６．８−ジクロロ−１−エチル−７−（３゜４
．５−トリメチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−
１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸またはその
塩； （６）６．８−ジクロロ−１−エチル−７−（３゜５−
ジメチル−１−ピペラジニル）−４−才キソー１．４−
ジヒドロキノリン−３−カルボン酸またはその塩； （７）６．８−ジクロロ−１−エチル−７−（３−エチ
ル−１−ピペラジニル゛）−４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロキノリン−３−カルボン酸またはその塩； （８）６．８−ジクロロ−１−エチル−７−（４−エチ
ル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロキノリン−３−カルボン酸またはその塩； （９）６．８−ジクロロ−１−エチル−７−（３゜４−
ジエチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−１，４−
ジヒドロキノリン−３−カルボン酸またはその塩； （１０）６．８−ジクロロ−１−エチル−７−（３−エ
チル−４−メチル−１−ピペラジニル）−４−才キソー
１．４−ジヒドロキノリン−３−力ルボン酸またはその
塩； （１１）　６．８−ジクロロ−１−エチル−７−（３−
メチル−４−エチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ
−１，４−ジヒドロキノリンカルボン酸またはその塩。(1) 6.8-dichloro-1-ethyl-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid or its salt; (2) 6.8 -dichloro-1-mainly-7-(3゜4-
dimethyl-1-piperazinyl)-4-xo-1,4-
Dihydroquinoline-3-carboxylic acid or its salt; (3) 6,8-dichloro-1-ethyl-7-(1-piperazinyl)-4-year-old xo-1,4-dihydroquinoline-
3-Carboxylic acid or its salt; (4) 6,8-dichloro-1-ethyl-7-(4-methyl-1-piperazinyl)
-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid or its salt; (,5)6,8-dichloro-1-ethyl-7-(3゜4
．． 5-trimethyl-1-piperazinyl)-4-oxo-
1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid or its salt; (6) 6,8-dichloro-1-ethyl-7-(3゜5-
Dimethyl-1-piperazinyl)-4-year-old xo1,4-
Dihydroquinoline-3-carboxylic acid or its salt; (7) 6,8-dichloro-1-ethyl-7-(3-ethyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3- Carboxylic acid or its salt; (8) 6.8-dichloro-1-ethyl-7-(4-ethyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid or its salt; (9) 6.8-dichloro-1-ethyl-7-(3゜4-
diethyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-
Dihydroquinoline-3-carboxylic acid or its salt; (10) 6,8-dichloro-1-ethyl-7-(3-ethyl-4-methyl-1-piperazinyl)-4-year-old xo-1,4-dihydroquinoline -3-carboxylic acid or its salt; (11) 6.8-dichloro-1-ethyl-7-(3-
Methyl-4-ethyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinolinecarboxylic acid or a salt thereof.

本発明の前記−儀式（Ｉ）で示される新規な６．８−ジ
クロロ−１−エチル−７−ビペラジニルー４−才キソー
１．４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸誘導体は、
通常の方法により製造することができる。The novel 6,8-dichloro-1-ethyl-7-biperazinyl-4-year-old xo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivative represented by the above-mentioned formula (I) of the present invention is:
It can be manufactured by conventional methods.

本発明化合物の製造法を下記の反応式で示す。The method for producing the compound of the present invention is shown by the following reaction formula.

（以下余白） （式中、Ａｍはアミン保護基、Ｒ１はアルキルをそれぞ
れ表わし、Ｒ２およびＲ３は前記と同意義を有する。） 第１工程 本工程では、原料物質（Ｉ［）を加水分解に付して目的
物質（Ｉａ）に導く。■におけるアミノ保護基（Ａｍ）
としては、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどのア
ルカノイル、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プ
ロパンスルホニルなどのアルカンスルホニルが挙げられ
る。この加水分解は常法により酸またはアルカリと反応
させて実施されるが、例えば、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムなどの水酸化アルカリの水溶液と６０〜１０
０℃に加熱する方法、水酸化カリウムのエタノール水溶
液と加熱還流する方法などが例示される。(Left below) (In the formula, Am represents an amine protecting group, R1 represents an alkyl, and R2 and R3 have the same meanings as above.) First step In this step, the raw material (I[) is subjected to hydrolysis. and lead to the target substance (Ia). Amino protecting group (Am) in ■
Examples include alkanoyl such as acetyl, propionyl, and butyryl, and alkanesulfonyl such as methanesulfonyl, ethanesulfonyl, and propanesulfonyl. This hydrolysis is carried out by reacting with an acid or an alkali in a conventional manner. For example, an aqueous solution of an alkali hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide
Examples include a method of heating to 0° C. and a method of heating under reflux with an aqueous solution of potassium hydroxide in ethanol.

第２工程 北記第１工程の生成物（Ｉａ）をアルキル化に付して他
方の目的物質（Ｉｂ）に導く、アルキル化のためには、
ハロゲン化アルキルを使用する方法、ロイカルトーワー
ラッハ反応（Ｌｅｕｃｋａｒｔ　−Ｗａｌｌａｃｈ　Ｒ
ｅａｃｔｉｏｎ　）を適応した方法が挙げられる。ハロ
ゲン化アルキルとしては、塩化エチル、臭化メチル、ヨ
ウ化ブチル、臭化イソプロピルなどが例示きれ、この反
応は、一般にはトリエチルアミン、ピリジンなどの有機
塩基の存在下にアセトン、テトラヒドロフラン、クロロ
ホルム、塩化メチレンなどの溶媒中３０〜１００℃の温
度で実施される。ロイカルトーワーラッハ反応は、常法
によりホルムアルデヒド、ギ酸および炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムなどの無機塩基とともに６０〜１２０℃に
加熱して実施すればよい。Second step: The product (Ia) of the first step described above is subjected to alkylation to lead to the other target substance (Ib). For alkylation,
A method using an alkyl halide, the Leuckart-Wallach reaction (Leuckart-Wallach R
An example of this is a method adapted from ``action''. Examples of alkyl halides include ethyl chloride, methyl bromide, butyl iodide, isopropyl bromide, etc., and this reaction is generally carried out using acetone, tetrahydrofuran, chloroform, methylene chloride, etc. in the presence of an organic base such as triethylamine or pyridine. It is carried out at a temperature of 30 to 100°C in a solvent such as. The Leukart-Werlach reaction is carried out using formaldehyde, formic acid and sodium carbonate, using a conventional method.
What is necessary is just to heat to 60-120 degreeC with inorganic bases, such as potassium carbonate, and just to implement.

原料物質として使用される化合物（Ｉ）は、下記の方法
により得られる。Compound (I) used as a raw material can be obtained by the following method.

（以下余白） Ｃ２Ｈ，（Ｖ　） （式中、Ｘはハロゲンを表わし、Ａｍ、Ｒ’およびＲ３
は前記と同意義を有する。） （１）ジクロル体（Ｖ）とピペラジン（■）の反応はト
リエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基の存在下６０
〜１２０℃に加熱して行なわれる。(Left below) C2H, (V) (In the formula, X represents halogen, Am, R' and R3
has the same meaning as above. ) (1) The reaction between dichloride (V) and piperazine (■) is carried out in the presence of an organic base such as triethylamine or pyridine.
This is done by heating to ~120°C.

（２）６−クロル体（ｍＶ）にアミン保護基を導入する
反応は、塩化アセチル、塩化メシルなどのアミン保護化
剤（Ｖｌ）を使用して、トリエチルアミンなどの塩基を
添加し、常法により１０〜８０℃で実施すればよい。(2) The reaction of introducing an amine protecting group into the 6-chloride (mV) is carried out by using an amine protecting agent (Vl) such as acetyl chloride or mesyl chloride, adding a base such as triethylamine, and using a conventional method. What is necessary is just to carry out at 10-80 degreeC.

（３）キノロンカルボン酸８位の塩素化は塩化スルフリ
ル、塩素ガスなどの塩素化剤を使用して実施される。(3) Chlorination of the 8-position of the quinolone carboxylic acid is carried out using a chlorinating agent such as sulfuryl chloride or chlorine gas.

本発明の一般式（Ｉ）で示される新規なキノロン−３−
カルボン酸誘導体およびその製薬上許容しうる塩は、ダ
ラム陽性菌、ダラム陰性菌、マイコプラズマに対して広
い抗菌作用を有し、動物（例えば、鶏、七面鳥、はろほ
ろちょう、うずら、牛、豚、馬、羊、やぎ、ミンクなど
）、魚および人間などに発生する感染症の予助、治療剤
とじてして使用きれる。Novel quinolone-3- represented by general formula (I) of the present invention
Carboxylic acid derivatives and their pharmaceutically acceptable salts have broad antibacterial activity against Durum-positive bacteria, Durham-negative bacteria, and mycoplasma, and are effective against animals (e.g., chickens, turkeys, guinea pigs, quail, cows, pigs, It can be used as a preventative and therapeutic agent for infectious diseases that occur in horses, sheep, goats, mink, etc.), fish, and humans.

さらに具体的な例を挙げれば、本発明化合物（１）は、
家禽（鶏、七面鳥、はろほろちょう、うずらなど）にお
いて、マイコプラズマ症、大腸菌感染症、慢性呼吸疾患
、サルモネラ症、伝染性鳥類のインフルエンザ、パスツ
レラ菌感染症など；豚においては、たとえば大腸菌性下
痢、腸性中毒症および敗血症、赤痢、サルモネラ症、関
節炎、萎縮性鼻炎、子宮筋層炎、乳腺炎、丹毒など；反
すう動物（牛、羊、やぎなど）においては、例えば、大
腸菌性下痢、敗血症、気管支肺炎、サルモネラ症、ウシ
の出血性敗血症、パスツレラ菌感染症、マイコプラズマ
症（牛肺疫など）、乳腺炎など；馬においては、たとえ
ば気管支肺炎、仔牛の肘関節炎、サルモネラ症などに対
して有効である。To give a more specific example, the compound (1) of the present invention is:
In poultry (chickens, turkeys, guinea fowl, quail, etc.), mycoplasmosis, Escherichia coli infections, chronic respiratory diseases, salmonellosis, contagious avian influenza, Pasteurella infections, etc.; in pigs, for example, Escherichia coli diarrhea, Intestinal toxicosis and sepsis, dysentery, salmonellosis, arthritis, atrophic rhinitis, myometritis, mastitis, erysipelas, etc.; in ruminants (cows, sheep, goats, etc.), for example, coliform diarrhea, sepsis, Effective against bronchopneumonia, salmonellosis, bovine hemorrhagic septicemia, Pasteurella infection, mycoplasmosis (bovine pneumonia, etc.), mastitis, etc.; in horses, effective against bronchopneumonia, calf elbow arthritis, salmonellosis, etc. It is.

本発明化合物（１）を有効成分とする動物用の抗菌剤は
、単味または通常この種の薬剤に使用される適当な担体
と共に、場合により、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味剤
、着色剤、保存剤、芳香剤などを加えて、散剤、粒剤、
液剤、懸濁剤、ブレミ／クス、カプセル剤、乳剤、錠剤
などの剤型にして使用できる。担体としては、家畜用薬
剤に通常使用されているものが使用でき、例えば、水、
アラビアゴム、乳糖、ショ糖、タルク、コロイド状シリ
カ、大豆油粕、でんぷん、酵母、小麦、脱脂大豆、とう
もろこし、ふすま、その他市販の飼料などが挙げられる
。The antibacterial agent for animals containing the compound (1) of the present invention as an active ingredient may be used alone or together with a suitable carrier normally used for this type of drug, and optionally a disintegrant, a lubricant, a stabilizer, a flavoring agent. , colorants, preservatives, fragrances, etc. are added to powders, granules,
It can be used in the form of solutions, suspensions, blemishes, capsules, emulsions, tablets, etc. As the carrier, those commonly used for livestock drugs can be used, such as water,
Examples include gum arabic, lactose, sucrose, talc, colloidal silica, soybean oil cake, starch, yeast, wheat, defatted soybeans, corn, bran, and other commercially available feeds.

本発明化合物（Ｉ）は、他の動物薬と混合して混合剤と
して使用できる。Compound (I) of the present invention can be mixed with other veterinary drugs and used as a mixture.

本発明化合物（１）を含有する抗マイコプラズマ剤は、
経口、筋肉注射、静脈注射、皮下注射などいずれかの投
与方法でも有効であるが、経口投与の場合、活性成分１
〜ｓｏｏｍｇ／ｋｇ／１日で有効であり、また飲料水ま
たは飼料に５〜１０００　ｐ　ｐｍ濃度となるように溶
解または混合して、有効に投与し得る。The anti-mycoplasma agent containing the compound (1) of the present invention is
It is effective by any administration method such as oral, intramuscular injection, intravenous injection, or subcutaneous injection, but in the case of oral administration, the active ingredient 1
It is effective at ~soomg/kg/day, and can be effectively administered by dissolving or mixing it in drinking water or feed at a concentration of 5-1000 ppm.

以下に、本発明を実施例によって説明する。The present invention will be explained below by way of examples.

本明細書中で使用される略号については以下に説明され
る。Abbreviations used herein are explained below.

ＤＭＳＯニジメチルスルホキシド ＤＭＦ：Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドＥｔ：エチル （以下余白） 害１Ｕ乱１ （Ｉａ−１） ６．８−ジクロロ−１−エチル−７−（４−アセチル−
３−メチル−１−ピペラジニル）−４−才キソー１．４
−ジヒドロキノーリン−３−カルボン酸３．１　ｇ　（
７，３ｍｍｏ　Ｉ　）をＩＮ水酸化ナトリパノム水溶液
９０　ｍ　Ｉ　１．：溶解し、１２時間加熱還流する。DMSO dimethyl sulfoxide DMF: N,N-dimethylformamide Et: ethyl (blank below) Harm 1 U disorder 1 (Ia-1) 6.8-dichloro-1-ethyl-7-(4-acetyl-
3-Methyl-1-piperazinyl)-4-year-old xo 1.4
-dihydroquinoline-3-carboxylic acid 3.1 g (
7.3 mmol I) in an aqueous solution of IN sodium tripanom hydroxide 90 m I 1. : Dissolve and heat under reflux for 12 hours.

放冷後、反応液を２Ｎ塩酸で中和して生しる沈殿を濾取
する。その沈殿を、ＩＮ塩酸に懸濁させ、加熱し、不溶
物を濾別する。濾液にエタノールを加えて放冷し、生し
た沈殿を濾取し、目的化合物の微褐色粉末２２ｇ（収率
ニア２％）を得る。After cooling, the reaction solution is neutralized with 2N hydrochloric acid and the resulting precipitate is collected by filtration. The precipitate is suspended in IN hydrochloric acid, heated, and insoluble matter is filtered off. Ethanol is added to the filtrate and allowed to cool, and the resulting precipitate is collected by filtration to obtain 22 g (yield: near 2%) of the target compound as a slightly brown powder.

融点＝２６３°Ｃ（分解） ’Ｈ−ＮＭ　Ｒ（ＣＦ、Ｃ００Ｄ）　ｌ；　ｐｐｍ：１
．６０　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ：５．５Ｈｚ＞、　１．８５
　（３Ｈ，ｔ−＋　Ｊ＝７Ｈｚ）。Melting point = 263°C (decomposition) 'H-NMR (CF, C00D) l; ppm: 1
．． 60 (3H, d, J: 5.5Hz>, 1.85
(3H, t-+ J=7Hz).

３．５〜４．３　（７Ｈ，ｍ＞、　５．３２　（２Ｈ，
ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　８．８０（ＬＨ，ｓ）、　９．
４５　（ＩＨ，ｓ＞堪（Ｉｂ−１） （以下余白） 実施例１で得られた化合物（Ｉａ−１）１．０ｇ　（２
，４ｍｍｏ　＋　）、３５％ホルムアルデヒド水溶液２
．０ｍｌ、９９％ギ酸２．５ｍｌ、炭酸カリウム３４０
ｍｇの混合物を５，５時間加熱還流する。放冷後、減圧
下で水および過剰の試剤を留去して、残渣にＩＮ塩酸を
加え、加熱溶解する。3.5~4.3 (7H, m>, 5.32 (2H,
q, J=7Hz), 8.80(LH,s), 9.
45 (IH,s>Ten (Ib-1) (Hereinafter, blank) 1.0 g of compound (Ia-1) obtained in Example 1 (2
, 4mmo + ), 35% formaldehyde aqueous solution 2
．． 0ml, 99% formic acid 2.5ml, potassium carbonate 340
The mixture is heated to reflux for 5.5 hours. After cooling, water and excess reagents are distilled off under reduced pressure, IN hydrochloric acid is added to the residue, and the mixture is dissolved by heating.

エタノールを加え、放冷し、生じた沈殿を濾取し、水か
ら再結晶化し、目的化合物（Ｉｂ−１）の無色粉末９１
０ｍｇ（収率：８８％）を得る。Ethanol was added, allowed to cool, and the resulting precipitate was collected by filtration and recrystallized from water to obtain colorless powder 91 of the target compound (Ib-1).
0 mg (yield: 88%) is obtained.

融点：２５５°Ｃ（分解） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＦ、Ｃ００Ｄ）　８　ｐｐｍ：１．６
３　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ−５，５Ｈｚ＞、　　１．８５
　＜３）！、　　ｔ、　　Ｊ＝７Ｈｚ＞。Melting point: 255°C (decomposition) 'H-NMR (CF, C00D) 8 ppm: 1.6
3 (3H, d, J-5, 5Hz>, 1.85
<3)! , t, J=7Hz>.

３．２３　（３８，ｓ）、　　３．５〜４．４　（７Ｈ
，ｍ＞、　　５．２９　（２８，ｑ。3.23 (38,s), 3.5~4.4 (7H
, m>, 5.29 (28, q.

ＪニアＨｚ）、　　８．７９　（ＬＨ，ｓ）、　　９．
４４　　（ＬＨ，ｓ）参考例 Ｚヤ （以下余白） （Ｆｒ、Ｐａｔ、　２５３７１４０Ａ）（１）　６．７
−’、；クロロー４−ヒドロキシキノリ３，４−ジクロ
ロアニリン５０ｇ（０，３１ｍ　ｏ　ｌ　）　トエトキ
シメチレンマロン酸ジエチルエステル６７ｇ（０，３１
ｍｏ＋）の混合物を１２０°Ｃで２時間攪拌した後、減
圧下で生成したエタノールを留去する。残渣にジフェニ
ルエーテル３００ｍ１を加えて、２時間加熱還流し、放
冷する。生じた沈澱を吸引濾取し、ジエチルエーテルで
洗浄後、乾燥して褐色の粉末８５ｇを得る。これを熱Ｄ
ＭＦに懸濁し、冷後沈澱を吸引濾取し、ジエチルエーテ
ルで洗浄後乾燥して目的化合物の淡褐色粉末８２８（収
率：９３％）を得る。J Near Hz), 8.79 (LH,s), 9.
44 (LH, s) Reference example Zya (below the margin) (Fr, Pat, 2537140A) (1) 6.7
-', Chloro-4-hydroxyquinoli 3,4-dichloroaniline 50 g (0,31 mol) Toethoxymethylene malonic acid diethyl ester 67 g (0,31
After stirring the mixture of mo+) at 120° C. for 2 hours, the produced ethanol is distilled off under reduced pressure. Add 300 ml of diphenyl ether to the residue, heat under reflux for 2 hours, and allow to cool. The resulting precipitate is collected by suction filtration, washed with diethyl ether and dried to obtain 85 g of brown powder. Heat this to D
The suspension was suspended in MF, and after cooling, the precipitate was collected by suction filtration, washed with diethyl ether, and dried to obtain the target compound, light brown powder 828 (yield: 93%).

融点：３００℃以上 ’ＨＮＭＲ（ＣＦｓＣＯＯＤ）　Ｓ　ｐｐｍ　：１．５
７　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．７３　（２）
１．　ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）。Melting point: 300°C or higher'HNMR (CFsCOOD) S ppm: 1.5
7 (3H, t, J=7Hz), 4.73 (2)
1. q, J=7Hz).

８．３７　（ＬＨ，ｓ）、　８．７７　（ＬＨ，ｓ）、
　９．３７　（ＩＨ，ｓ）６．７−ジクロロ−４−ヒド
ロキシキノリン−３−カルボン酸エチルエステル ｍ　ｏ　！　）、臭化エチル５　０　ｇ（４　６　０ｍ
ｍｏ　１）、無水炭酸カリウム５ｏｇ（３６０ｍｍｏｌ
）、ＤＭＦ１２５ｍｌの混合物を９０℃で２０時間攪拌
する。減圧下にてＤＭＦを留去し、残渣にジクロロメタ
ンを加えて不溶物を濾別する。濾液を飽和食塩水で洗浄
し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その後濃縮
、乾固する．残渣を酢酸エチルに加熱溶解した後、冷却
して目的化合物の無色針状結晶２６ｇ（収率：９５％）
を得る。8.37 (LH,s), 8.77 (LH,s),
9.37 (IH,s)6.7-dichloro-4-hydroxyquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester m o ! ), ethyl bromide 50 g (460 m
mo 1), anhydrous potassium carbonate 5og (360mmol
) and 125 ml of DMF are stirred at 90° C. for 20 hours. DMF was distilled off under reduced pressure, dichloromethane was added to the residue, and insoluble materials were filtered off. Wash the filtrate with saturated brine, dry the organic layer over anhydrous sodium sulfate, and then concentrate to dryness. The residue was heated and dissolved in ethyl acetate, and then cooled to give 26 g of colorless needle-like crystals of the target compound (yield: 95%).
get.

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｍ）Ｓｐｐｍ　：１、４１　（
３８．　ｔ．　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．５６　（３８．　
ｔ．　Ｊ＝７Ｈｚ）。IH-NMR (CDC1m) Sppm: 1, 41 (
38. t. J=7Hz), 1.56 (38.
t. J=7Hz).

４、２１　（２８．　ｑ，　Ｊニア１（ｚ）、　４．４
０　（２Ｈ．　ｑ，　Ｊ＝７Ｈｚ）。4, 21 (28. q, J Near 1 (z), 4.4
0 (2H.q, J=7Hz).

７、５７　（１１．　ｓ＞、　８．４７　（ＩＨ．　ｓ
）、　８．５８　（ＩＨ．　ｓ）融点＝１７０〜１７１
℃ の合成 ６、７−ジクロロ−１−エチル−４−オキソ−１、４−
ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルエステル２０
ｇ（６４ｍｍｏｌ）、エタノール１　０　０　ｍ　ｌ、
水５０ｍｌ，濃塩酸５０ｍｌの混合物を１．５時間加熱
還流し、冷後生じた沈澱を濾取し、水およびエタノール
で洗浄して目的化合物の無色粉末１８ｇ（収率：９９％
）を得る。7, 57 (11. s>, 8.47 (IH. s
), 8.58 (IH.s) Melting point = 170-171
Synthesis of 6,7-dichloro-1-ethyl-4-oxo-1,4-
Dihydroquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester 20
g (64 mmol), ethanol 100 ml,
A mixture of 50 ml of water and 50 ml of concentrated hydrochloric acid was heated under reflux for 1.5 hours, and after cooling, the resulting precipitate was collected by filtration and washed with water and ethanol to give 18 g of a colorless powder of the target compound (yield: 99%).
).

融点：２９２〜２９４℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１．）Ｓｐｐｍ：１、６２　（３
Ｈ，　ｔ＋　Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．３８　（２Ｈ．　ｑ
．　Ｊ＝７Ｈｚ）７、７５　　（ＩＨ，　　ｓ）、　　
８．６３　　（ＩＨ．　　ｓ）、　　８．７７　　（Ｉ
Ｈ，　　ｓ）６、７−ジクロロ−１−エチル−４−オキ
ソ−１、４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸１０ｇ
（３５ｍｍｏｌ）、２−メチルピペラジン１０ｇ（１０
０ｍｍｏｌ）、ピリジン（５０ｍｌ）の混合物を８時間
加熱還流する．放冷後、減圧下でピリジンおよび過剰の
２−メチルピペラジンを留去する．残渣にエタノールを
加え、酢酸で中和し、生じた沈澱を濾取し、目的化合物
の粗結晶７、０ｇ（収率：５７％）を得る。Melting point: 292-294°C 'H-NMR (CDC1.) Sppm: 1,62 (3
H, t+ J=7Hz), 4.38 (2H.q
．． J=7Hz)7,75 (IH, s),
8.63 (IH. s), 8.77 (I
H, s) 10 g of 6,7-dichloro-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid
(35 mmol), 2-methylpiperazine 10 g (10
A mixture of 0 mmol) and pyridine (50 ml) was heated under reflux for 8 hours. After cooling, pyridine and excess 2-methylpiperazine are distilled off under reduced pressure. Ethanol is added to the residue, neutralized with acetic acid, and the resulting precipitate is collected by filtration to obtain 7.0 g of crude crystals of the target compound (yield: 57%).

’　Ｈ　−　ＮＭ　Ｒ　（　ＣＤＣＩｓ）　Ｓ　ｐｐｎ
ｔ　：１、２３　（３）１．　ｄ．　Ｊ＝７Ｈｚ）、　
１．６０　（３Ｈ，　ｔ．　Ｊ＝７Ｈｚ）。'H-NMR (CDCIs) Sppn
t: 1, 23 (3)1. d. J=7Hz),
1.60 (3H, t. J=7Hz).

２、４〜３．７　（７Ｈ．　ｍ）、　４．３７　（２Ｈ
．　ｑ，　Ｊ＝７Ｈｚ）、　６．９８（ＩＨ．　ｓ）、
　８．４５　（１１．　ｓ）、　８．６８　（１１．　
ｓ）得られた粗結晶は常法により塩酸塩とした後、含水
エタノールから再結晶し、目的化合物の塩酸塩の淡黄色
針状結晶を得る。2, 4-3.7 (7H. m), 4.37 (2H.
．． q, J=7Hz), 6.98 (IH.s),
8.45 (11.s), 8.68 (11.s)
s) The obtained crude crystals are converted into hydrochloride by a conventional method, and then recrystallized from aqueous ethanol to obtain pale yellow needle-like crystals of the hydrochloride of the target compound.

融点：２７０℃（分解） ’　Ｈ　−　ＮＭ　Ｒ　（　ＣＦｓＧＯＯＤ）　８　ｐ
ｐｍ　：１、６７　（３Ｈ．　ｄ．　、Ｃ７Ｈｚ＞、　
１．８３　（３Ｈ．　ｔ．　Ｊ＝７Ｈｚ＞。Melting point: 270°C (decomposition) 'H-NMR (CFsGOOD) 8p
pm: 1,67 (3H.d., C7Hz>,
1.83 (3H.t.J=7Hz>.

３、３〜４．６　（７Ｈ．　ｍ）、　４．９７　（２８
．　ｑ．　Ｊ＝７Ｈｚ＞、　７．７２（ＩＨ，　ｓ）、
　８．８６　（ＩＨ．　ｓ）、　９．４５　（１８，　
ｓ）融点：２７０°Ｃ（分解） ６−クロロ−１−エチル−７−（３−メチル−１−ピペ
ラジニル）−４−才キソー１．４−ジヒドロキノリン−
３−カルボン＃７．Ｏｇ（２０ｍｍｏｌ）をジクロロメ
タン３５０ｍ１．　　トリエチルアミン８．０ｍｌ（５
５ｍｍｏｌ）の混液に溶解して、水冷下塩化アセチル５
．０ｍｌ（７０ｍｍｏｌ）を滴下する。室温で１５分間
攪拌した後再び水冷して、ＩＮ−塩化スルフリル−ジク
ロロメタン溶液４０ｍｌ（４０ｍｍｏｌ）を加え、さら
に室温で５分間攪拌する。氷水を加えて、激しく攪拌し
た後、有機層を分取する。水層はジクロロメタンで抽出
し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥した
後、濃縮乾固する。残渣にエタノールを加えて析出する
結晶を濾取し、目的化合物の黄色粉末５．３ｇ（収率：
６２％）を得る。融点：２１０〜２１２℃ ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩｍ　）　８　ｐｐｍ　：１
．４２　（３Ｈ，ｂｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．５８　
（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）。3, 3-4.6 (7H.m), 4.97 (28
．． q. J=7Hz>, 7.72 (IH, s),
8.86 (IH.s), 9.45 (18,
s) Melting point: 270°C (decomposed) 6-chloro-1-ethyl-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-year-old xo-1,4-dihydroquinoline-
3-Carvone #7. Og (20 mmol) was added to 350 ml of dichloromethane. Triethylamine 8.0ml (5
5 mmol) of acetyl chloride under water cooling.
．． Add 0 ml (70 mmol) dropwise. After stirring at room temperature for 15 minutes, the mixture is cooled with water again, 40 ml (40 mmol) of IN-sulfuryl chloride-dichloromethane solution is added, and the mixture is further stirred at room temperature for 5 minutes. After adding ice water and stirring vigorously, separate the organic layer. The aqueous layer is extracted with dichloromethane, the organic layers are combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and then concentrated to dryness. Add ethanol to the residue and collect the precipitated crystals by filtration to obtain 5.3 g of yellow powder of the target compound (yield:
62%). Melting point: 210-212°C' HNMR (CDCIm) 8 ppm: 1
．． 42 (3H, bd, J=7Hz), 1.58
(3H, t, J=7Hz).

２．１６　（３Ｈ，、ｌ＞幻、　２．８〜５．１　（９
Ｈ，ｍ）、　８．４８　（１１，ｓ）８．６９　（ＩＨ
，Ｓ） 製剤例１ 水１０１００Ｏに実施例１の化合物（Ｉａ−１）５００
ｍｇ、　　４００ｒｎｇ、２００ｍｇ、　　１００ｍｇ
および５０ｍｇを溶解し、それぞれ０．０５％、０．０
４％、０．０２％、０．０１％および０．００５％飲水
投与用水溶液を得る。2.16 (3H,,l>phantom, 2.8~5.1 (9
H, m), 8.48 (11, s) 8.69 (IH
, S) Formulation Example 1 500% of the compound (Ia-1) of Example 1 in 10100O of water
mg, 400rng, 200mg, 100mg
and 50 mg, respectively, 0.05% and 0.0
4%, 0.02%, 0.01% and 0.005% aqueous solutions for drinking water administration are obtained.

製剤例２ 飼料１０００ｇに実施例２の化合物（Ｉｂ−１）５００
ｍｇ、４００ｍｇ、２００ｍｇ、１００ｍｇおよび５０
ｍｇを混合し、それぞれ５００ｐｐｍ、　４００ｐｐｍ
、２００ｐｐｍ、　　１００ｐｐｍおよび５０ｐｐｍの
有効成分を含む飼料とする。Formulation Example 2 500 g of compound (Ib-1) of Example 2 to 1000 g of feed
mg, 400mg, 200mg, 100mg and 50
Mix 500ppm and 400ppm respectively.
, 200 ppm, 100 ppm and 50 ppm of active ingredients.

飼料としては重版されている飼料を用いればよい。As feed, reprinted feed may be used.

具体的な飼料を例示すると下記の通りである。Specific examples of feed are as follows.

（以下余白） とうもろこし　　　　　　　　　　４１．００％マイロ
　　　　　　　　　　　　２５．００％大豆粕　　　　
　　　　　　　　　１９．１０％魚粉　　　　　　　　
　　　　　　　８．００％油ｊｍ　　　　　　　　　　
　　　　　　４．００％次酸カルシウム　　　　　　　
　　　　１．４０％リン酸カルシウム　　　　　　　　
　０．８５％４ビタミン無機塩混合物　　　　　　　０
．２６％メチオニン　　　　　　　　　　　　０．１０
％塩化ナトリウム　　　　　　　　　　０．２９％０ビ
タミン無機塩混合物：ビタミンＡ、ビタミンＤ１、ビタ
ミンＥ１　ビタミンＢ１、ビタミンＢ１、ビタミンＢ１
、ビタミンＢ１ｆｆ１、パントテン酸カルシウム、ニコ
チン酸アミド、ビタミンに４、塩化コリン、硫酸マグネ
シウム、硫酸鉄、硫酸銅、硫酸亜鉛、硫酸コバルト、ヨ
ウ化カリウム製剤例３ 下記の溶液２５ｍ１に、実施例１の化合物（工ａ−１）
を５００ｍｇ、２５０ｍｇまたは１２５ｍｇを溶解し、
それぞれ２０．１０または５ｍｇ／　ｍ　ｌ　Ｗ度の経
口投与用試料とする。(Left below) Corn 41.00% Milo 25.00% Soybean meal
19.10% fishmeal
8.00% oil jm
4.00% Calcium suboxide
1.40% calcium phosphate
0.85% 4 vitamin inorganic salt mixture 0
．． 26% methionine 0.10
%Sodium Chloride 0.29%0 Vitamin Inorganic Salt Mixture: Vitamin A, Vitamin D1, Vitamin E1 Vitamin B1, Vitamin B1, Vitamin B1
, vitamin B1ff1, calcium pantothenate, nicotinamide, vitamin 4, choline chloride, magnesium sulfate, iron sulfate, copper sulfate, zinc sulfate, cobalt sulfate, potassium iodide Formulation Example 3 Add 25 ml of the following solution to 25 ml of the following solution. Compound (Engineering a-1)
Dissolve 500mg, 250mg or 125mg of
Samples for oral administration are 20.10 or 5 mg/ml W, respectively.

ａ：３％アラビアゴム ｂ：５％アラビアゴム ｃ：３％アラビアゴム＋２０　ｍｇ／　ｍｌクエン酸ナ
トリウム ｄ：２０％エタノール ｅ　：　２０　ｍｇ／　ｍｌクエン酸ナトリウムｒ：カ
ルボキシメテルセルロースナトリウム１０ｇ１ツイーン
８０８　ｇ、ベンジルアルコール１８ｇ、塩化ナトリウ
ム１８ｇ１蒸留水２２ｓ：２０％ＤＭＳＯ ｈ：蒸留水 え尻五盪１ 本発明化合物の抗菌試験成績を以下に示す。a: 3% gum arabic b: 5% gum arabic c: 3% gum arabic + 20 mg/ml sodium citrate d: 20% ethanol e: 20 mg/ml sodium citrate r: sodium carboxymethyl cellulose 10 g 1 Tween 808 g, 18 g of benzyl alcohol, 18 g of sodium chloride, 22 s of distilled water: 20% DMSO h: 1 tsp of distilled water The antibacterial test results of the compound of the present invention are shown below.

被験化合物としてＩａ−１、Ｉｂ−１，６−クロロ−１
−エチル−７−（４−ピペラジニル）−４−才キソー１
．４−ジヒドロ゛キノリンー３−力ルボン酸塩酸塩（対
照薬Ａ）（特開昭５３−６５８８７、ＰＣＴ国際公開Ｗ
Ｏ３６６６３０）およびタイロシンを使用して、動物由
来細菌に対する感受性を検定した。Ia-1, Ib-1,6-chloro-1 as test compounds
-ethyl-7-(4-piperazinyl)-4-year-old xo 1
．． 4-dihydroquinoline-3-carbohydrate hydrochloride (comparative drug A) (Japanese Patent Application Laid-Open No. 53-65887, PCT International Publication W
O366630) and tylosin were used to assay susceptibility to animal-derived bacteria.

各菌種（株）の感受性検定法として、液体希釈法または
寒天希釈法を用いた。このうち、Ｍｙｃｏ−ｐｌａｓｍ
ａ　ｇａｌｌｉｓｅｐｔｉｃｕｍ（１２〜１５％馬血清
添加鶏ＰＰＬＯ培地）、　Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ　５ｙ
ｎｏｖｉａｅ　（１２Ｘ豚血清、０、０ＩＪＩＩＮＡＤ
　Ｆｒｅｙ培地）、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ　ｈｙｏｐｎ
ｅｕｍｏ−ｎｉａｅ　（０，５％ラクトアルブミン添加
ハンクス、ＩＯＸ馬血清、０．５％酵母エキス（２５％
））については液体希釈法を用いて３７℃で７日間培養
後、判定した。Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ　ｐａｒａｇａｌ
ｌｉｎａｒｕｍ（５％鶏血清添加鶏肉汁培地）、Ｈｅｍ
ｏｐｈｉｌｕｓ　ｐｌｅｕｒｏｐｎｅｕｍｏｎｉａ（１
０％緬羊脱＃ｉ維血液、０．０５％／３　ＮＡＤ添加ｈ
ｅａｒｔ　１ｎｆｕ−ｓｉｏｎ　ａｇａｒ）、Ｓａｌｍ
ｏｎｅｌｌａ　ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、　Ｅｓｃｈｅ
ｒ−ｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ、　５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃ
ｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ、　Ｂａｃｉｌｌｕｓ−ｂｒｏｎ
ｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ（Ｍｕｅｌｌｅｒ　Ｈｉｎｔｏｎ
　ａｇａｒ（Ｄｉｆｃｏ））については寒天希釈法を用
いた＃　Ｈ，ｐａｒａｇａｌｌｉｎａｒｕｒｎとＨ，ｐ
ｌｅｕｒｏｐｎａｕｍｏｎｉａｅの場谷、１０％炭酸ガ
ス下にて３７℃で２０〜４８時間培養して判定した。The broth dilution method or the agar dilution method was used to test the susceptibility of each bacterial strain. Among these, Myco-plasm
a gallisepticum (chicken PPLO medium supplemented with 12-15% horse serum), Mycoplasma 5y
noviae (12X pig serum, 0,0IJIINAD
Frey medium), Mycoplasma hyopn
eumo-niae (0.5% lactalbumin added Hanks, IOX horse serum, 0.5% yeast extract (25%
)) was determined after culturing at 37° C. for 7 days using the broth dilution method. Hemophilus paragal
linarum (chicken juice medium supplemented with 5% chicken serum), Hem
ophillus pleuropneumonia (1
0% sheep deflated #i fiber blood, 0.05%/3 NAD addition h
earth 1nfu-sion agar), Salm
oneella typhimurium, Esche
r-ichia coli, 5taphylococ
cus aureus, Bacillus-bron
chiseptica (Mueller Hinton
agar (Difco)) using the agar dilution method.
B. leuropnaumoniae was cultured at 37° C. for 20 to 48 hours under 10% carbon dioxide gas.

（ただし、Ｈ，ｐｌｅｕｒｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅでは
２０時間培養後に判定）。ミューラーｈントン培地を用
いた４菌種は３７°Ｃで２０〜２４時間培養後、判定し
た。　Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ　ｈｙｏｄｙｓ＠ｎｔｅｒｉ
ａ（５ｙ、ｍ羊脱繊維血液系加Ｔｒｙｐｔｉｃａｓｅｓ
ｏｙ　ａｇａｒ　）についてはガスバック法を用いて、
３７℃で９０〜９６時間嫌気培責を行ない１判定した。(However, for H. pleuropneumoniae, judgment was made after 20 hours of culture). The four bacterial species using Mueller-Hington medium were cultured at 37°C for 20 to 24 hours, and then determined. Treponema hyodys@nteri
a(5y, m sheep defibrinated blood system trypticases
oy agar) using the gas back method,
Anaerobic culture was carried out at 37° C. for 90 to 96 hours and a score of 1 was given.

魚由来のＰａ５ｔｅｕｒｅｌｌａ　ｐｉｓ−ｃｉｃｉｄ
ａ（１５％食塩添加ｈｅａｒｔ　１ｎｆｕｓｉｏｎ　ａ
ｇａｒ）と５ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｓｐ、　（感
受性ディスク用培地）については２５℃で４０〜４８時
間培養後、判定した。Pa5teurella pis-cicid from fish
a (15% salt addition heart 1nfusion a
gar) and 5 treptococcus sp. (susceptible disk medium) were evaluated after culturing at 25° C. for 40 to 48 hours.

実験結果は表１に示す。The experimental results are shown in Table 1.

（以下余白） 表１ 一：μｇ／ｍ１ 本２：タイロシン 実験例２ ｉｎｖｉ■０５、受性測定成績 Ｉａ−１、Ｉｂ−１、対照薬Ａおよびタイロシンを用い
て、ＭｏｇａｌｌｉｓｅｐｔｉｃｃｔｍおよびＭ、　５
ｙｎｏｖｉａｅの実験的気のう内接種雛に対する有効性
を強制経口投与法または飼料１添加法で行なった。実験
に供した雛は、ジオツギ製薬（ｍ８ラボラトリーズ）で
生産された９日令のＳＰＦ雛１群５羽（雄雌無鑑別ケー
ジ飼育）ずつ使用して、　Ｍ、　ｇａｌｌｉｓｅｐｔｉ
ｃｕｍ（標準株（Ｓ６）、野外分離タイロシン耐性株）
または、Ｍ、　５ｙｎｏｖｉａｅ　（ＦＩＯ−２ａｓ株
）の新鮮培養菌（３７℃、２４〜４８時間培養菌を希釈
したもの）を感染前日より絶食した雛の名無のう内へ接
種した。投薬は、感染と同時に行ない、雛の剖検はＨ５
ｇａｌｌｉｓｅｐｔｉｃｕｍについては感染投与後５日
目に、ｔ　タＭ、　５ｙｎｏｖｉａｅについては、感染
投与後７日目に実施した。有効性の判定は、菌接種部位
および反対側気のう病変の出現程度から判定した。なお
、雛は２３±２℃の環境温度条件下で実験終了時まで飼
育した。(Leaving space below) Table 1 1: μg/m1 Book 2: Tylosin Experimental Example 2 Using invi■05, susceptibility measurement results Ia-1, Ib-1, control drug A and tylosin, Mogallisepticctm and M, 5
The efficacy of experimental intrapneumococcal inoculation of E. ynoviae on chicks was determined by oral gavage or by adding one feed. The chicks used in the experiment were 9-day-old SPF chicks produced by Geotsugi Pharmaceutical (M8 Laboratories), each group containing 5 chicks (raised in cages without male and female discrimination).
cum (standard strain (S6), field isolated tylosin resistant strain)
Alternatively, a fresh culture of M. 5ynoviae (FIO-2as strain) (a diluted culture at 37°C for 24 to 48 hours) was inoculated into the anonymous pouch of a chick that had been fasted from the day before infection. The medication was administered at the same time as the infection, and the necropsy of the chicks was performed at H5.
The test was carried out on the 5th day after the administration of infection for C. gallisepticum, and on the 7th day after the administration of the infection for M. gallisepticum. Efficacy was determined based on the site of bacterial inoculation and the degree of appearance of air bladder lesions on the opposite side. The chicks were kept under an environmental temperature condition of 23±2°C until the end of the experiment.

＊：薬剤無ム加試験用標準飼料（日本配合飼料株式会社
） 投与量は、Ｉｂ−１については、５０．２５．１２．５
ｍｇ／ｋｇＸ　１回、Ｉａ−１と対照薬Ａでは、１００
．５０．２５ｍｇ／ｋｇＸ１回の３濃度で、またタイロ
シンでは５０ｍｇ／ｋｇＸ１回の投与量で検討を行なっ
た。その結果、Ｉｂ−１投与群では５０　ｍｇ／　ｋｇ
投与で、Ｉａ−１投与群では１００　ｍｇ／　ｋｇ投与
量で、またタイロシンでは５０ｍｇ／ｋｇ投与でそれぞ
れＭ、　ｇａｌｌｉｓｅｐｔｉｃｕｍによる気のう病変
の出現を防止することができた。しかし、対照薬Ａ投与
群では、全例に気のう病変が認められ無効であった。な
お、剖検時の体重から感染投与時までの体重を差し引い
た増体重は、各群ともに無感染対照群と同様であった。*: Standard feed for drug-free test (Japan Compounded Feed Co., Ltd.) The dosage is 50.25.12.5 for Ib-1.
mg/kgX once, 100 for Ia-1 and control drug A
．． Studies were conducted at three concentrations: 50.25 mg/kg x 1 dose, and for tylosin, at a dose of 50 mg/kg x 1 dose. As a result, in the Ib-1 administration group, 50 mg/kg
In the Ia-1 administration group, a dose of 100 mg/kg and tylosin at a dose of 50 mg/kg were able to prevent the appearance of air sac lesions caused by M. gallisepticum. However, in the control drug A administration group, pneumococcal lesions were observed in all cases, and the treatment was ineffective. The weight gain obtained by subtracting the weight at the time of infection from the body weight at the time of autopsy was the same as that of the uninfected control group in each group.

実験結果を、表２に示す。The experimental results are shown in Table 2.

（２）　Ｍ、　ａｌｌｉｓｅ　ｔｉｃｕｍ野外耐性株に
対する有効性Ｉａ−１とＩｂ−１の有効性を、対照薬剤
にドキシサイクリンを用いて、それぞれ２００．１００
．５０ｍｇ／ｋｇＸ１回投与で検討した。その結果、Ｍ
、　ｇａｌｌｉｓｅｐｔｉｃｕｍによる気のう病変を完
全に阻止できる投与量としては、Ｉｂ−１投与群では、
５０　ｍｇ／　ｋｇ投与で、Ｉａ−１投与群では、１０
０　ｍｇ／　ｋｇであった。一方、対照薬のドキシサイ
クリン投与群では、２００　ｍｇ／　ｋｇ投与量を必要
とした。(2) Efficacy of Ia-1 and Ib-1 against field-resistant strains of M. allise ticum using doxycycline as a control drug, respectively, was 200.100.
．． The study was carried out using 50 mg/kg x 1 dose. As a result, M
In the Ib-1 administration group, the dosage that can completely prevent pneumococcal lesions caused by C. gallisepticum is as follows:
At 50 mg/kg administration, in the Ia-1 administration group, 10
It was 0 mg/kg. On the other hand, the control drug doxycycline administration group required a dose of 200 mg/kg.

実験結果は表３に示す。The experimental results are shown in Table 3.

（以下余白） （３）　Ｍ、　ａｌｌｉｓｅ　ｔｉｃｕｍの野外分離タ
イロシン耐飼料添加法を用いて検討を行なった。投与量
はＩａ−１とＩｂ−１投与群では２５０．１２５．５２
．５ｐｐｍＸ３日間、対照薬Ａ投与群では、２５０．１
２５ｐｐｍＸ　３日間と市販のクロールテトラサイクリ
ンとオキシテトラザクリン投与群では８８０ｐｐｍＸ３
日間とした。結果は、表４で示すように、Ｉｂ−１投与
群では、２５０　ｐｐｍ投与で気のう病変の出現を防止
することができた。しかし他の投与群では、気のう病変
が若干減少したが、完全に阻止するまでには至らなかっ
た。なお、各投与群ともに、増体重を含めて異常が認め
られなかった。(Margins below) (3) An investigation was conducted using the field-isolated tylosin feed addition method for M. allise ticum. The dose was 250.125.52 for Ia-1 and Ib-1 administration groups.
．． 5ppm×3 days, control drug A administration group: 250.1
25 ppmX for 3 days and 880 ppmX3 for the commercially available chlortetracycline and oxytettrazacline administration groups.
It was set as days. As a result, as shown in Table 4, in the Ib-1 administration group, administration of 250 ppm was able to prevent the appearance of air pouch lesions. However, in the other treatment groups, air sac lesions were slightly reduced, but not completely prevented. In addition, no abnormalities including weight gain were observed in each administration group.

（以下余白） （４）　Ｍ、ｓ　ｎｏｖｔａｅに対する。経口投与法に
よる効果Ｉａ−１とＩｂ−１の有効性につい℃、投与量
１００　ｍｇ／　ｋｇＸ　１回（Ｉａ−１）と２００　
ｍｇ／　ｋｇＸ１回（Ｉｂ−１）を用いて、また対照薬
としてクロルテトラサイクリン２００　ｍｇ／　ｋｇＸ
　１回投与で検討した。その結果いずれの投与群もＭ、
５ｙｎｏ−ｖｉａｅによる気のう病変の出現を阻止する
ことができた。(Left below) (4) For M, s novtae. Regarding the effectiveness of Ia-1 and Ib-1 by oral administration method, ℃, dose 100 mg/kg x 1 time (Ia-1) and 200 mg/kg
mg/kg×1 dose (Ib-1) and chlortetracycline 200 mg/kg× as a control drug.
A single administration was investigated. As a result, both treatment groups had M,
The appearance of pneumocystic lesions caused by 5yno-viae could be prevented.

実験結果は、表５に示す。The experimental results are shown in Table 5.

（以下余白） 実験例３ 豚へモフィルス性肺炎に対する本発明化合物の羞玉 接種菌：　Ｈａｍｏｐｈｉｌｕｓ　ｐｌｅｕｒｏｐｎｅ
ｕｍｏｎｉａｅｌｌ型ト１株供試豚：約６適齢の子豚を
用いた。豚へモフイルスラテックス吸着凝集抗原（日生
研）に対する抗体をもたないことを確認した後、試験に
用いた。(Margin below) Experimental Example 3 Inoculation of the compound of the present invention against porcine haemophilus pneumonia: Hamophilus pleuropne
1 strain of umoniaell type test pig: A piglet of about 6 suitable age was used. After confirming that it did not have antibodies against porcine hemofilus latex-adsorbed agglutinating antigen (Nisseiken), it was used in the test.

試験方法： 子豚は薬剤無添加の飼料（子豚人工乳後期用標準飼料目
配）にて、５日間飼育した後、体重により１群４頭に分
けた＊　Ｈ，ｐｌｅｕｒｏｐｎａｕｍｏｎｉａｅ接種２
日前より、Ｉｂ−１を１００　ｐｐｍ添加した飼料を試
験終了時まで与えた。Test method: Piglets were reared for 5 days on drug-free feed (standard feed for the later stage of piglet artificial milk) and then divided into groups of 4 pigs based on body weight.* H. pleuropnaumoniae inoculation 2
From the day before, feed containing 100 ppm of Ib-1 was given until the end of the test.

Ｈ，ｐｌｅｕｒｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅを１夜培養した
菌９　Ｘ　１０　’ＣＦＵ／ｍｌの濃度に調整して、子
豚１頭あたり５ｍｌを鼻腔内に接種した。菌接種７日目
に剖検を行ない、Ｈ，ｐｌｅｕｒｏｐｎｅｕｍｏｎｉａ
ｅによる肺病変化（肺と胸膜のゆ着、肺の結節形成）を
観察し、肺と肺門リンパ節からＨ，ｐｌｅｕｒｏｐｎｅ
ｕｍｏｎｉａｅの分離を行なった。感染対照では、４頭
すべてにＨ，ｐｌｅｕｒｏｐｎｅｕ−ｍｏｎｉａｅによ
る肺病変化が観察されたが、Ｉｂ−１投与群では、４頭
いずれも有効であった。H. pleuropneumoniae was cultured overnight and adjusted to a concentration of 9 x 10' CFU/ml, and 5 ml per piglet was inoculated intranasally. A necropsy was performed on the 7th day of inoculation with H. pleuropneumonia.
Observe the pulmonary disease changes caused by E (looseness of the lungs and pleura, nodule formation in the lungs), and remove H, pleuropne from the lungs and hilar lymph nodes.
umoniae was isolated. In the infected controls, lung disease changes due to H. pleuropneu-moniae were observed in all four animals, but in the Ib-1 administration group, all four animals were effective.

試験結果を表６に示す。The test results are shown in Table 6.

（以下余白）(Margin below)

Claims (6)

【特許請求の範囲】[Claims] （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３はそれぞれ水素原
子または低級アルキル基を表わす。） で示されるキノロンカルボン酸誘導体またはその製薬上
許容しうる塩。(1) Quinolone carboxyl represented by the general formula ▲ Numerical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (I) (In the formula, R^1, R^2, and R^3 each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group.) Acid derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof. （２）Ｒ＾１およびＲ＾２がそれぞれ水素、Ｒ＾３がメ
チルである請求項１記載の化合物。(2) The compound according to claim 1, wherein R^1 and R^2 are each hydrogen and R^3 is methyl. （３）Ｒ＾２が水素、Ｒ＾１およびＲ＾３がそれぞれメ
チルである請求項１記載の化合物。(3) The compound according to claim 1, wherein R^2 is hydrogen, and R^1 and R^3 are each methyl. （４）請求項１記載の化合物を有効成分として含有する
動物用抗菌剤。(4) An antibacterial agent for animals containing the compound according to claim 1 as an active ingredient. （５）請求項１記載の化合物を有効成分として含有する
抗マイコプラズマ剤。(5) An anti-mycoplasma agent containing the compound according to claim 1 as an active ingredient. （６）請求項１記載の化合物を有効成分として含有する
家禽類用抗マイコプラズマ剤。(6) An anti-mycoplasma agent for poultry containing the compound according to claim 1 as an active ingredient.
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