JPH01242580A - ジチオラン誘導体 - Google Patents

ジチオラン誘導体

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JPH01242580A
JPH01242580A JP63068713A JP6871388A JPH01242580A JP H01242580 A JPH01242580 A JP H01242580A JP 63068713 A JP63068713 A JP 63068713A JP 6871388 A JP6871388 A JP 6871388A JP H01242580 A JPH01242580 A JP H01242580A
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JP
Japan
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lower alkyl
alkyl group
substituted
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JP63068713A
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English (en)
Inventor
Kunikazu Hiraga
平賀　国和
Makoto Goto
誠 後藤
Kazumi Inoue
和美 井上
Matazaemon Uchida
内田　又左衛門
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nihon Nohyaku Co Ltd
Original Assignee
Nihon Nohyaku Co Ltd
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/06—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3, e.g. cyclic dithiocarbonates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒ１は水素原子；低級アルキル基；フヱニル基
；ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
低級）・ロアルコキシ基、低級アルキルチオ基、メチレ
ンジオキシ基から選ばれる１乃至５個の基で置換された
フェニル基又はヘテロアリール基を示し、几２は水素原
子又は低級アルキル基を示し、Ｒ３はジ低級アルキルア
ミノ基又は式　−生λで表わされる基（式中、Ａは酸素
原子又は低級アルキル基若しくは低級アルコキシカルボ
ニル基で置換された窒素原子で中断されるか、又は低級
アルキル基で置換されていてもよい低級アルキレン基を
表わす）を示し、Ｒ４はＲ３と同じ意味を表わすか、ヒ
ドロキシ基又ヘテロアリール基を表わす）を示す〕 で表わされるジチオラン誘導体及びその医薬上許容され
る塩、その製造方法並びに該化合物を有効成分とする肝
疾患治療剤に関する。
本発明における一般式（１）で表わされるジチオラン誘
導体は文献未記載の新規化合物で、例えば肝機能賦活作
用を有するので人間又は動物の肝機能賦活剤、肝疾患治
療剤として有用である。
本発明における一般式（１）で表わされるジチオラン誘
導体の望ましい置換基としては、１１では水素原子；低
級アルキル基；フェニル基；ハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基から選ばれる選ばれる１乃至２
個の基で置換されたフェニル基；低級アルキル基で置換
されていてもよいフリル基が挙げられるが、特に水素原
子：メチル基；フェニル基；トルイル基；フリル基；２
−メチルフリル基が好ましく、Ｒ２では特に水素原子、
メチル基が好ましく、Ｒ３ではジ低級アルキルアミノ基
、モルホリノ基、４−低級アルキルピペラジノ基が挙げ
られるが、特にジメチルアミノ基、モルホリノ基、４−
メチルピペラジノ基が好ましく、Ｒ４ではジ低級アルキ
ルアミノ基、モルホリノ基、４−低級アルキルピペラジ
ノ基、ヒドロキシ基、低級アルキルカルボニルオキシ基
、低級アルコキシカルボニルオキシ基が挙げられるが、
特にジメチルアミノ基、モルホリノ基、４−メチルピペ
ラジノ基、ヒドロキシ基、低級アルキルカルボニルオキ
シ基、低級アルコキシカルボニルオキシ基が好ｔしい。
一般式（１）で表わされる化合物は例えば次に示す経路
Ａ法〜Ｄ法に従って合成することができる。
Ａ法： （Ｉａ） Ｃ式中、Ｒ＋　、　Ｒ２及びＲ３は前記と同じ、Ｍはア
ルカリ金属原子を示す） 即ち、−数式（Ｉａ）で表わされる化合物は、上記構造
式で表わされるグリオキサール重亜硫酸す）１７ウム付
加物に一般式（ＩＩ）で表わされる化合物を水又は水と
有機溶媒との混合溶媒中で、例えば−２０℃から５０℃
の範囲から選ばれる温度で反応させ、次いでこの反応物
に一般式（至）で表わされる化合物を、例えば−２０℃
から８０℃の範囲から選ばれる温度で反応させることに
より得られる。
グリオキサール重亜硫酸ナトリウム付加物は、下記に示
す様にグリオキサールに重亜硫酸ナトリウムを等量から
やや過剰等量の範囲で加えて、例えば冷却下から８０℃
の範囲から選ばれる温度で水溶媒中で反応させて得られ
る。
−数式（至）で表わされる化合物は、下記に示す様に、
−数式（転）で表わされる化合物を塩基の存在下、極性
溶媒中で、例えば−２０℃から６０℃の範囲から選ばれ
る温度で反応させて溶液中に得られる。従って一般式（
２）の化合物は、多くの場合それを含む溶液の形で反応
に供される。
（転）　　　　　　　　　　（２） （式中、Ｒ１，几２及びＭは前記に同じ）一般式（２）
で表わされる化合物を合成する際に用いられる塩基とし
ては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水
酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩等が
挙げられる。
溶媒としては、例えばジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド、Ｎ　、　
Ｎ’−ジメチルエチレンウレア等、これらから選ばれる
溶媒の混合溶媒、水および前記有機溶媒の混合溶液を挙
げることができる。
Ｂ法： （式中、Ｒ’　、　Ｒ”　、　Ｒ”　及Ｕ　Ｍ　ハ前記
に同じ）即ち、一般式（Ｑで表わされる化合物は、グリ
オキサールと一般式（ＩＩ）で表わされる化合物を水又
は水と有機溶媒との混合溶媒中で、例えば冷却下から室
温付近の範囲から選ばれる温度で反応させ、次いで重亜
硫酸ナトリウムを、例えば室温から６０℃の範囲から選
ばれる温度で反応させ、更に一般式（２）で表わされる
化合物を、例えば冷却下から８０℃の範囲から選ばれる
温度で反応させることによシ得られる。
Ａ法及びＢ法で用いられる有機溶媒としては、例えばジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメ
チルホスホロアミド、Ｎ、Ｎ’−ジメチルエチレンウレ
ア等の極性溶媒及びこれらから選ばれる溶媒の混合溶媒
が挙げられる。
反応時間は、反応温度、反応スケールによって変動する
が１乃至２４時間の範囲から選択される。
各反応は全て等量反応であるので、各反応剤は等量使用
すればよいが、いずれかの反応剤を過剰に用いても、何
ら差し支えない。
Ｃ法： （式中、Ｂ＋　、　Ｈ，ｘ　、　Ｂｓ及びＭは前記と同
じ）すなわち一般式（Ｉｂ）で表わされる化合物は、グ
リオキサールと一般式（ＩＩ）で表わされる化合物を酸
の存在下水または水と有機溶媒との混合溶媒中で、例え
ば冷却下から室温付近の範囲から選ばれる温度で反応さ
せ、次いで一般式（２）で表わされる化合物を、例えば
−３０℃から６０℃の範囲から選ばれる温度で反応させ
ることによって得られる。
本反応で用いられる水との混合溶媒としては、アルコー
ル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホス
ホロアミド、Ｎ、Ｎ’−ジメチルエチレンウレア等の極
性溶媒、および前記極性溶媒の混合溶液等を挙げること
ができる。又、用いられる酸としては、例えば塩酸、硫
酸、亜硫酸す）　ＩＪウム等の無機酸、酢酸、ベンゼン
スルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機酸を挙げるこ
とができる。
反応時間は反応温度、反応スケールによって変動するが
、グリオキサールと一般式（Ｉ［）で表わされる化合物
の反応は１０分〜６時間の範囲から適宜選択され、また
この反応の生成物に一般式（２）で表わされる化合物を
反応させる場合には５分〜２０時間の範囲から選択され
る。
各反応は全て等量反応であるので、各反応剤は等量使用
すればよいが、いずれかの反応剤を過剰に用いても、何
ら差し支えない。
Ｂ法： Ｕ （Ｉｂ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（
ＩＣ）（式中、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ３及びＲ７は前記と同じ
、Ｘはハロゲン原子を示す） すなわち−数式（ＩＣ）で表わされる化合物は、−数式
（Ｉｂ）で表わされる化合物を塩基の存在下−数式（ロ
）で表わされる化合物と不活性溶媒中で、例えば−２０
℃〜５０℃から選ばれる温度で反応させることによって
得られる。
本反応で用いられる溶媒としては、反応を阻害しないも
のであればよく、例えばジクロロメタン、クロロホルム
等のハロゲン化炭化水素６；ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ベンゼント
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類等が挙げられる
。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、トＩＪ　−ｆ
ｉ−ブチルアミン、ピリジン、ＤＢＵ（１，ｓ−ジアザ
ビ７クロ［５，４，０］７−ウンデセン）等の有機塩基
が挙げられる。
反応時間は反応温度、反応スケールによって変動するが
、５分〜６時間の範囲から適宜選択される。
本反応は等量反応であるので反応剤及び塩基は等量使用
すればよいが、いずれかを過剰に用いても、何ら差し支
えない。
更に一般式（１）で表わされる化合物を酸と反応させる
ことによって塩を得ることができる。
−数式（１）で表わされる化合物の塩は、医薬上許容さ
れる塩であればよく、その塩を形成するため、−数式（
１）で表わされる化合物と反応させる酸としては、例え
ば塩酸、硫酸若しくは燐酸等の無機酸、または酢酸、コ
ノ・り酸、フマル酸、酒石酸等の有機カルボン酸；メタ
ンスルホン酸、ヘプタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸４１挙げる
ことができる。また−数式（１）で表わされる化合物の
塩形成のために用いる溶媒としては、水、アルコール、
テトラヒドロフラン、アセトン、エーテル、酢酸エチル
等が挙げられる。
−数式（１）で表わされる化合物及びその塩は、反応終
了後、反応生成物を常法に従って処理しに示す。
以下に第１表中、物性欄にペースト、アモルファスとし
て記載したいくつかの化合物の核磁気共鳴スペクトルデ
ータを示す。
化合物番号　　　　　ＮＭ几データ（６０ＭＨｚ　、　
ＣＤＣｌ３　、δ値）１６　　　　ｔｌ（６Ｈ，ｓ）、
１．１（６Ｈ，ｔ）、２．１（３Ｈ，ｓ）２．５（４Ｈ
，ｓ）、２．６．（４Ｈ，ｍ）、５．２（ＩＨ，ｓ）６
．３（ＩＨ，ｓ） １　９　　　　　　　　１．１（６Ｈ，ｓ）、　　　１
ｆ（３Ｈ，ｔ）、　　２．Ｄ３Ｈ＋ｓ）２．５（４Ｈ，
ｓ　）、　２．５（８Ｈ，ｍ）、　５．１　（ＩＨ，５
）ａ４（１Ｈ，ｓ） ２０　　　１．１（６Ｈ，ｓ）、　１．２（３Ｈ，ｔ）
、　１．８（５Ｈ，ｍ）λ１　（３Ｈ，ｓ　）、　２．
５（４Ｈ，ｓ　）、　２１３（４Ｈ，ｍ）４．１（ＩＨ
，ｑ）、　５．１（ＩＨ，ｓ）、　６．３（ＩＨ，ｓ）
２５　　　１．１（９Ｈ，ｓ）、　２．１（３Ｈ，ｓ）
、　２．３（６Ｈ，５）Ｚ６（５Ｈ，ｍ）、　５．２（
ＩＨ，ｓ）、　＆３（ＩＨ，ｓ）次に本発明のジチオラ
ン誘導体の実施例を示す。
実施例１４，５−ビス（ジメチルアミノ）−２−（１，
５−ジオキンシクロヘキサン−２−イリデ７）−１，５
−ジチオラン（化合物番号１） １．５−シクロヘキサンジオン２．２４７（（１０２モ
ル）と二硫化炭素１．６Ｆをジメチルホルムアミド２〇
−に溶かし、氷水で冷却しながら粉末状の水酸化ナトリ
ウム１．８１を加え、更に１時間攪拌してジチオレート
溶液を調製する。別途、グリオキサール重亜硫酸ナトリ
ウム付加物５．６８７を水３０−に溶かし寒剤を用いて
よく冷却する。この溶液に５０％ジメチルアミン水溶液
４．５２９（０，０４８モル）を滴下し、均一になるま
で攪拌する。次に、この溶液に先に調製したジチオレー
ト溶液を冷却しながら加え、さらに同温で３０分間攪拌
する。析出した結晶をろ集し、乾燥後クロロホルム−エ
ーテルで再結晶して目的物１．９２Ｆを得る。収率２９
チ、ｍ、ｐ、１７５〜１７８℃。
実施例２　２−（４−ヒドロキシ−５−ジメチルアミノ
−１，３−ジチオラン−２−イリデン）−１，５−シク
ロヘキサンジオン（化合物番号５） ジメチルスルホキシド６０−に１，３−シクロヘキサン
ジオン２ＥＬ５Ｆ（１２５モル）を溶かし、この溶液に
水酸化カリウム粉末５４２Ｆ（α５５モル）を加え５分
間攪拌した後、この反応液を３０℃〜４０℃に保ちなが
ら、二硫化炭素２α９Ｆ（１２７５モル）を滴下し、同
温で５０分間攪拌してジチオレートを調製した。別の容
器に４０チグリオキザール水溶液５６．５７（０，２５
モル）、５０％ジメチルアミン水溶液４９．６　Ｆ　（
α５５モル）、水４８０−を入れ、氷冷下、濃塩酸５４
り（α５５モル）を滴下し、同温で３０分間攪拌する。
この水溶液に先に調製したジチオレート溶液を水冷下漬
下し、同温で３０分間攪拌する。析出結晶をろ過し、ク
ロロホルム１ｔに溶かし硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒留去し粗結晶３２５Ｅを得る。α１Ｎ酢酸水溶ｉで洗
浄後、塩化メチレンから再結晶して１＆４ｐを得る。
（収率２７チ）、ｍ、ｐ、１５．５〜１５６℃。
実施例３　酢酸５−ジメチルアミノ−２−（１゜３−シ
クロヘキサジオン−２−イリデン）−１，５−ジチオラ
ン−４−イル（化合物番号６） ２−（４−ヒドロキシ−５−ジメチルアミノ−１，３−
ジチオラン−２−イリデン）−１，３−シクロヘキサン
ジオン１１７７（α０５モル）ヲクロロホルム１０Ｇ−
に溶解させ、ヒリシ７２０１４を加え、水冷下に塩化ア
セチル１１．ＯＦ（α１４モル）を加え３０分間攪拌す
る。反応終了後１１Ｎ塩酸１０〇−及び水１００ｗｔで
洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水濃縮して粗生成物を得
る。これ全酢酸エチルーｎ−ヘキサンで再結晶を行なっ
て淡黄色結晶９．５Ｆを得る。収率６０チ、ｍ、ｐ−１
４８〜１４９℃。
実施例４　酢酸２−（５−（４−メチルフェニル）−１
，３−シクロヘキサンジオン−２−イリデン）−ｓ−Ｎ
−メチルビペラシノー１，３−ジチオラン−４−イル（
化合物番号３２）５−（４−メチルフェニル）−１，！
５−シクロヘキサンジオン２α２ｙＣα１０モル）と二
硫化炭素ａｊｙ（（１１１％ル）をＤＭＳＯ１００ｄ　
Ｋ溶解し、５０〜３５℃に保ちなから５０チ水酸化カリ
ウム水溶液’２９．　Ｏり（（１２２モル）を滴下し、
室温下で１時間攪拌しジチオレートを！！ｌｌ製した。
これとは別に、４０チグリオキサール水溶液１４．５９
（０，１０−ｅｋ　）に氷２００ｙを加え、次イｆれに
、先に調製したジチオレート溶液を滴下ｌ−２，５０分
間攪拌する。析出物を口取し、塩化メチレン１．５ｔに
溶解させ、水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を留去して、２−（４・−ヒドロキシ−５−Ｎ−メチル
ピペラジノ−１，３−ジチオシン−２−イリデン）−５
−（４−メチルフェニル）−１，！ｉミーシクロヘキサ
／ジオン粗結晶１７．　Ｏｙを得る。
これを塩化メチ１／ン２００ｗ／に懸濁させ、１２．８
！（（１１３モル）のトリエチルアミンを加え、氷冷下
に塩化アセチル５．０ｆＣｒＪ、０６モル）を滴下し３
０分間攪拌する。反応溶液を水洗後無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去して酢酸エチルで結晶化させ、
得られた結晶をシリカゲルクロマトグラフィーにより精
製し、酢酸エチルで再結晶して、目的物１１．０ｊｌｌ
を得る。
収率２６チ、ｍ、ｐ。１８９〜１９０℃。
実施例５　酢酸５−ジメチルアミノ−２−（５−（４−
りｏロフェニル）１．３−シクロヘキサンジオン−２−
イリデン）−１，Ｓ−ジチオラン−４−イル（化合物番
号３５）５−（２−クロロホルム／ｌ／　）　＝　１　
、５−シクロヘキサンジオン１１．１ｙ（０，０５モル
）、二硫化炭素４．２７（α０５５モル）のジメチルス
ルホキシド３８＠／！溶液に、水冷下、水酸化カリウム
粉末′１２りを加え、室温で１時間攪拌する。別の容器
に、４０％グリオキザール水溶液７．３ｙ（（１０５モ
ル）の水１０〇−溶液を０℃に冷却し、５０係ジメチル
アミン水溶液１ＱＰ（ａ１ｊ１ｔ）を水冷下、滴下する
。続いて、濃塩酸１０．８ｙ（０，１１モル）を滴下し
、同温で４０分間攪拌した後、先に調製したジチオレー
ト溶液を、水冷下、滴下し、同温で４０分間攪拌する。
析出結晶をろ過し、クロロホルム２００７！に溶かし、
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒留去し、粗結晶１４
５Ｅを得る。得られた粗結晶をクロロホルム５０〇−に
溶か１−１水冷下、ピリジン４０−を加え、続いて、塩
化アセチル１０り（０，１３モル）を滴下する。同温で
２０分間攪拌した後、反応液を、１Ｎ塩酸水、希炭酸水
素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒留去する。得られた粗生成物を酢酸エチル
−ｎ−ヘキサンを用いカラムクロマトグラフィーで精製
後、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶し６゜４Ｆを
得る。収率５０％、ｒｎ、　ｐ、　１５４〜７℃。
実施例６　２−（４−ヒドロキシ−５−ジメチルアミン
−１，３−ジチオラｙ〜２−イリデン）−５−（２−フ
リル）−１，３−シクロヘキサンジオン（化合物番号４
４） ５−フリル−１，３−シクロヘキサンジオンａ９Ｐ（ｎ
０５モル）　、二硫化炭素４．２ｊｌ（（１０５５モル
）のジメチルスルホキシド５〇−溶液に、水冷下、水酸
化カリウム粉末６．５Ｆを加え、同温で５０分間攪拌す
る。別の容器に、４０％グリオキザール水溶液７．３Ｐ
（０，０５モル）の水１００ｗＬｌ。
溶液を０℃に冷却し、５０％ジメチルアミン水溶液１０
ｐ（ｌ１１１モル）を口℃〜５℃に保ちながら滴下する
。続いて、濃塩酸９Ｐ（Ｃ１１１モル）を０℃〜５℃で
滴下する。同温で、５０分間攪拌した後、先に！！ｌｌ
製したジチオレート溶液を、口℃−・・５℃で滴下し、
同温で１５分間攪拌する。酢酸エチルで抽出し、水で３
回洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒留去し、
粗結晶＆５ノを得る。収率３８チ、ｍ、ｐ、１２１〜１
３２℃。
実施例７　酢酸４−ジメチルアミノ−２−（５−（２−
フリル）−１，３−シクロヘキサンジオン−２−イリデ
ン）−１，３−ジチオラン−５−イル　（化合物番号４
５） ２−（４−ヒドロキシ−５−ジメチルアミノ−１，！ｉ
−ジチオラ／−２−イリデン）　−５−（２−フリル）
−１，３−シクロヘキサンジオン１５ｙ（（１０３８モ
ル）の塩化メチレン５０〇−溶液に、水冷下、トリエチ
ルアミン５０−を滴下し、続いて、同温で塩化アセチル
１２り（（１１５モル）を５℃〜１０℃で滴下する。滴
下後、１０分間同温で攪拌した後、水を加え、有機層を
分離し、水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を留去し、粗生成物を得る。これを酢酸エチル−ｎ−
へキサンを用いカラムクロマトグラフィーで精製後、エ
ーテルから再結晶し淡黄色結晶ｊ２Ｆを得る。収率７８
％、ｍ、　ｐ、１５９〜１６０℃。
一般式（Ｉ）で表わされる化合物又はその製薬上許容で
できる塩はマウスに該誘導体を３００　ｗｑ　／Ｋｙ／
日の割合で数日間連続投与しても、当該マウスが何等中
毒症状を起こしたシ、もしくは死亡したりすることが無
く、低い毒性を有する。
一般式（１）で表わされる化合物及びその塩は、肝疾患
治療のための医薬として有用である。例えば、四塩化炭
素等積々の薬物を健康な被験動物に投与して動物に肝障
害を実験的に生じさせうろことが知られている（例えば
特公昭５６−１８５７９号）が、一般式（１）で表わさ
れる化合物及びその塩は、実験的につくられた種々病態
モデルの肝障害をもった被験動物に対して、経口的にま
たは非経口的に（例えば注射）投与することによシ、顕
著な肝機能の低下抑制或は改善効果をもたらすことが判
明した。従って、一般式（１）で表わされる化合物及び
その塩は、肝疾患の治療若しくは予防のための人間およ
び動物用医薬として有用である。すなわち、種々の原因
によって生ずる人間や動物の急性若しくは慢性の肝疾患
１例えば脂肪肝、アルコール性肝炎、肝炎、中毒性肝障
害、うっ血肝、胆汁うつ滑性肝障害あるいはそれらの終
末像である肝硬変の治療剤として使用することができる
。
従って、本発明で用いる肝疾患治療のための医薬なる用
語は、上記のような肝臓において発現する肝機能賦活作
用および肝疾患の予防、治療作用等の薬理作用を利用し
た肝疾患の治療または／および予防のための医薬を意味
する。
一般式（１）で表わされる化合物及びその塩はそのｔま
の状態で肝疾患治療のための医薬となり得るし、また製
薬上の慣例に従って製薬的に許容し得る希釈剤および（
または）他の薬理作用物質との混合物として組成するこ
ともできるし、また投薬量単位形に組成することもよい
。医薬として採シうる形態には次の形態が含まれる二散
剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、カプセル、ビル、懸濁剤、液
剤、乳剤、アンプル、注射液、等張液など。
本発明化合物を医薬に調製する場合、一般式（Ｉ）で表
わされる化合物及びその塩を製薬上許容し得る希釈剤と
の混合物の形で含有させる態様を包含する。ここに希釈
剤とは、一般式（Ｉ）で表わさ６る化合物及びその塩以
外の素材を意味し、固体、半固体、液体あるいは摂取し
得るカプセルであってもよく、種々のものが挙げられる
：例えば賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、
界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、矯味剤、矯臭剤
、色素、香料、保存剤、溶解補助剤、溶剤、被覆剤、糖
衣剤などなど。しかしながらこれに限定されるものでは
ない。またこれらは１種又はそれ以上の混合物として使
用される。このような製薬上許容し得る希釈剤は、他の
薬理作用物質との混合物として使用される場合もある。
本発明化合物による医薬は、既知のいかなる方法で製造
してもよい。例えば、活性成分を希釈剤と混合して、例
えば顆粒とし、次いでその組成物を形成して、例えば錠
剤とする。非経口投与剤は無菌とすべきである。又必要
な場合には血液と等張とすべきである。
本発明においては、上記一般式（１）で表わされる化合
物及びその塩はそれ自体肝疾患治療のための医薬となり
得るので、組成物中に活性成分は一般にα０１〜１００
％（重量）含まれる。
投薬量単位の製剤とする場合、当該製剤を形成する個々
の製剤部分は互に異なった形態にあってもよいし、同じ
でちってもよく、例えば次の形態がしばしば採用される
二錠剤、顆粒、ピル、散剤、糖衣錠、カプセル、アンプ
ルなど。
本発明による肝疾患治療のための医薬は、肝疾患の予防
、治療のために人間および動物に、その分野で通常の方
法によって適用され得る。
それは経口的に又は非経口的に投与される。経口的投与
は舌下投与を包含する。非経口的投与は注射（例えば皮
下、筋肉、静脈注射、点滴を含む）による投与を包含す
る。
本発明の医薬の投与量は、対象が動物であるか、人間で
あるか、感受性差、年令、性別、体重、投与方法、投与
の時間、間隔、病状、体調、医薬製剤の性質、調剤の種
類、有効成分の種類など種々の原因によって変動する。
従って下記に示す薬量の最下量より少ない量で十分な場
合もあり、またある場合には、下記の上限薬量を超えて
投与する必要の生ずることもある。
なお大量投与の場合、１日数回に分けて投与するのが好
ましい。
動物を対象として有効結果を得るためには、活性成分と
して経口的投与の場合、体重ＩＫｇ当り１日に０１〜５
００岬、好ましくは０．１〜３０岬の範囲、非経口的投
与の場合、体重Ｉ　Ｋｇ当り１日に００１〜２５０ｑ、
好ましくは０．１〜２５■の範囲、が有利でちる。
人間を対象とする場合の有効結果を得るための薬量は、
動物での有効薬量から感受性差並びに安全性等を考慮１
〜で、例えば次の薬量範囲が有利であろう。経口的投与
の場合、体重ＩＫ１当り１日に［１１−２００■、好ま
しくは０．５〜５０〜、非経口的投与の場合、体重１紛
当り、１日に０．０１へ一１００ｉｙ、好ましくは０．
１〜２５岬の範囲。
以下に処方例を示すが、本発明はこれらのみに限定され
るものではない。尚、処方例中の部は重量部を表わす。
処方例１ 化合物番号　２　　　　　　１０部 重質酸化マグネシウム　　　　　１００部乳　　糖　　
　　　　　　　　　　　　　８０部を均一に混合して粉
末又は細粒状とｌ〜で製剤とする。
処方例２ 化合物番号　７　　　　　　１０部 合成ケイ酸アルミニウム　　　　１０部リン酸水素カル
シウム　　　　　５部 乳　　　糖　　　　　　　　　　　　　　７５部を用い
て、処方例１に準じて散剤とする。
処方例３ 化合物番号　１３　　　　　５０部 澱粉　　　　　１０部 乳糖　　　　　１５部 結晶セルロース　　　　　　　２０部 ポリビニルアルコール　　　　　　　５部水　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　３０部を均一に混合捏
和後、破砕造粒して乾燥し篩別して顆粒剤とする。
処方例４ 処方例５で得られた顆粒剤９９部にステアリン酸カルシ
ウム１部を混合し、圧縮成形して直径１０ＩｌｌＩＩの
錠剤とする。
処方例５ 化合物番号　５０　　　　　７８部 ポリビニルアルコール　　　　　　　２部ラクトース　
　　　　　　　　２０部 水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０部を用
いて処方例３と同様にして顆粒剤とする。
得られた顆粒の９０部に結晶上Ａ・ロース１０部を加え
て圧縮成形して、直径８ｍの錠剤とする。
更にこの錠剤に適当量のシロップ、ゼラチン、沈降性炭
酸カルシウムの混合懸濁液および色素を使用して糖衣錠
とする。
処方例６ 化合物番号　４６　　　　　　　（１５部非イオン界面
活性剤　　　　　２．５部生理食塩水　　　　　　　　
　９７部 を加温混合後滅菌して注射剤とする。
処方例７ 処方例１で得た散剤を市販のカプセル容器に充填してカ
プセルとする。
次に本発明化合物の有効性を証するために、試験例を示
す。
試験例１．　四塩化炭素肝障害抑制効果試験方法 供試化合物をオリーブ油に溶解または懸濁させてマウス
（６週令ｄｄ系♂）に５０ｑ／Ｋｇの割合で経口投与１
〜、その６時間後に四塩化炭素を０．０５ｄ／Ｋｆ　の
割合で経口投与し、四塩化炭素投与２４時間後に層殺し
、肉眼観察によって肝障害の程度を調べた。
一方層殺時採血し、遠沈によって血漿を得、血漿グルタ
ミツクーピルビックトランスアミナーゼ（ＧＰＴ）活性
を２イトマン−７ランケル（Ｒｅｉｔｍａｎ−Ｆｒａｎ
ｋｅｌ　）法に従って測定し、活性をカーメン単位（Ｋ
、Ｕ、）で表わした。肝障害指数は次の通りである。
肝障害指数　　　　肝の症状 ０　　　　健全肝 ２　　　　わずかに影響のあるもの ４　　　　明らかに障害を認めるもの Ａ　　　　激しい障害 １群５頭のマウスを使用したがその平均値を示す。又Ｇ
ＰＴ活性は２，１００単位以上のものはそれ以上の測定
を行わなかったが便宜上２，１００単位として計算した
。
結果を第２表に示す。
第２表　四塩化炭素肝障害に対する作用（ほか２名）

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１は水素原子；低級アルキル基；フェニル
    基；ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基
    、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルチオ基、メチレ
    ンジオキシ基から選ばれる１乃至５個の基で置換された
    フェニル基又はヘテロアリール基を示し、Ｒ＾２は水素
    原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ＾３はジ低級アルキ
    ルアミノ基又は式▲数式、化学式、表等があります▼で
    表わさ れる基（式中、Ａは酸素原子又は低級アルキル基若しく
    は低級アルコキシカルボニル基で置換された窒素原子で
    中断されるか、又は低級アルキル基で置換されていても
    よい低級アルキレン基を表わす）を示し、Ｒ＾４はＲ＾
    ３と同じ意味を表わすか、ヒドロキシ基又は式▲数式、
    化学式、表等があります▼で表わされる基（式中、Ｒ＾
    ７は低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール基又
    はヘテロアリール基を表わす）を示す〕 で表わされるジチオラン誘導体及びその医薬上許容され
    る塩。
  2. （２）Ｒ＾１が水素原子；低級アルキル基；フェニル基
    ；ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基か
    ら選ばれる１乃至２個の基で置換されたフェニル基又は
    低級アルキル基で置換されていてもよいフリル基であり
    、Ｒ＾２が水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ＾３
    がジ低級アルキルアミノ基、モルホリノ基又は４−低級
    アルキルピペラジノ基であり、Ｒ＾４がＲ＾３と同じ意
    味を表わすか、ヒドロキシ基、低級アルキルカルボニル
    オキシ基又は低級アルコキシカルボニルオキシ基である
    請求項第１項記載のジチオラン誘導体及びその医薬上許
    容される塩。
  3. （３）Ｒ＾１が水素原子；メチル基；フェニル基；トル
    イル基；フリル基又は２−メチルフリル基であり、Ｒ＾
    ２が水素原子又はメチル基であり、Ｒ＾３がジメチルア
    ミノ基、モルホリノ基又は４−メチルピペラジノ基であ
    り、Ｒ＾４がＲ＾３と同じ意味を表わすか、ヒドロキシ
    基、低級アルキルカルボニル基又は低級アルコキシカル
    ボニルオキシ基である請求項第２項記載のジチオラン誘
    導体及びその医薬上許容される塩。
  4. （４）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１は水素原子；低級アルキル基；フェニル
    基；ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基
    、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルチオ基、メチレ
    ンジオキシ基から選ばれる１乃至５個の基で置換された
    フェニル基又はヘテロアリール基を示し、Ｒ＾２は水素
    原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ＾３はジ低級アルキ
    ルアミノ基又は式▲数式、化学式、表等があります▼で
    表わされる基（式中、Ａは酸素原子又は低級アルキル基
    若しくは低級アルコキシカルボニル基で置換された窒素
    原子で中断されるか、又は低級アルキル基で置換されて
    いてもよい低級アルキレン基を表わす）を示し、Ｒ＾４
    はＲ＾３と同じ意味を表わすかヒドロキシ基又は式▲数
    式、化学式、表等があります▼で表わされる基（式中、
    Ｒ＾７は低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール
    基又はヘテロアリール基を表わす）を示す〕 で表わされるジチオラン誘導体及びその医薬上許容され
    る塩を有効成分として含有することを特徴とする肝疾患
    治療剤。
  5. （５）Ｒ＾１が水素原子；低級アルキル基；フェニル基
    ；ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基か
    ら選ばれる、乃至２個の基で置換されたフェニル基又は
    低級アルキル基で置換されていてもよいフリル基であり
    、Ｒ＾２が水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ＾３
    がジ低級アルキルアミノ基、モルホリノ基又は４−低級
    アルキルピペラジノ基であり、Ｒ＾４がＲ＾３と同じ意
    味を表わすか、ヒドロキシ基、低級アルキルカルボニル
    オキシ基又は低級アルコキシカルボニルオキシ基である
    請求項第４項記載の肝疾患治療剤。
  6. （６）Ｒ＾１が水素原子；メチル基；フェニル基；トル
    イル基；フリル基又は２−メチルフリル基であり、Ｒ＾
    ２が水素原子又はメチル基であり、Ｒ＾３がジメチルア
    ミノ基、モルホリノ基又は４−メチルピペラジノ基であ
    りＲ＾４がＲ＾３と同じ意味を表わすか、ヒドロキシ基
    、低級アルキルカルボニル基又は低級アルコキシカルボ
    ニルオキシ基である請求項第４項記載の肝疾患治療剤。
  7. （７）構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるグリオキサール重亜硫酸ナトリウム付加物
    と一般式（II） Ｒ＾３Ｈ（II） 〔式中、Ｒ＾３はジ低級アルキルアミノ基又は式▲数式
    、化学式、表等があります▼で表わされる基（式中、Ａ
    は酸素原子又は低級アルキル基若しくは低級アルコキシ
    カルボニル基で置換された窒素原子で中断されるか又は
    低級アルキル基で中断されていてもよい低級アルキレン
    基を表わす）を示す〕で表わされる化合物を反応させ、
    次いで一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾１は水素原子；低級アルキル基；フェニル
    基；ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基
    、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルチオ基、メチレ
    ンジオキシ基から選ばれる１乃至５個の基で置換された
    フェニル基又はヘテロアリール基を示し、Ｒ＾２は水素
    原子又は低級アルキル基を示し、Ｍはアルカリ金属原子
    を示す） で表わされる化合物を反応させることを特徴とする一般
    式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は前記に同じ）で表
    わされるジチオラン誘導体の製造方法。
  8. （８）構造式 （ＣＨＯ）＿２ で表わされるグリオキサールと一般式（II）Ｒ＾３Ｈ（
    II） 〔式中、Ｒ＾３はジ低級アルキルアミノ基又は式▲数式
    、化学式、表等があります▼で表わされる基（式中、Ａ
    は酸素原子又は低級アルキル基若しもは低級アルコキシ
    カルボニル基で置換された窒素原子で中断されるか又は
    低級アルキル基で中断されていてもよい低級アルキレン
    基を表わす）を示す〕で表わされる化合物を酸の存在下
    で反応させ、次いで一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾１は水素原子；低級アルキル基；フェニル
    基；ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基
    、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルチオ基、メチレ
    ンジオキシ基から選ばれる１乃至５個の基で置換された
    フェニル基又はヘテロアリール基を示し、Ｒ＾２は水素
    原子又は低級アルキル基を示し、Ｍはアルカリ金属原子
    を示す） で表わされる化合物を反応させることを特徴とする一般
    式（ I ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は前記に同じ）で表
    わされるジチオラン誘導体の製造方法。
  9. （９）一般式（ I ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） 〔式中、Ｒ＾１は水素原子；低級アルキル基；フェニル
    基；ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基
    、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルチオ基、メチレ
    ンジオキシ基から選ばれる１乃至５個の基で置換された
    フェニル基又はヘテロアリール基を示し、Ｒ＾２は水素
    原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ＾３はジ低級アルキ
    ルアミノ基又は式▲数式、化学式、表等があります▼で
    表わされる基（式中、Ａは酸素原子又は低級アルキル基
    若しくは低級アルコキシカルボニル基で置換された窒素
    原子で中断されるか、又は低級アルキル基で置換されて
    いてもよい低級アルキレン基を表わす）を示す〕 で表わされる化合物と一般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＾７は低級アルキル基、低級アルコキシ基、
    アリール基又はヘテロアリール基を示し、Ｘはハロゲン
    原子を示す） で表わされる化合物を塩基の存在下に反応させることを
    特徴とする一般式（ I ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｃ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾７は前記に同
    じ）で表わされるジチオラン誘導体の製造方法。
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