JPH01236058A - 骨修復組成物及び方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 現在、重度または非治癒性の骨の欠損を治療するための
最も有効な方法は、患者の体の別の部分から骨を取って
きてその骨を欠損部へ移植することを含む自己骨移植で
ある。この自己骨移植には、提供部位の病的状態および
限定された組織の利用可能性を含む大きな不都合が伴な
っている。同種異系の凍結乾燥した骨からなる交換用骨
移植材料供給源を提供するためにボーンバンクが設立さ
れた。しかしながら、同種異系の骨移植片は極めて高価
であり、新鮮な自己骨移植片はど治癒効果を有しない。

上記のような問題を克服するための試みとして、燐酸カ
ルシウム及び燐灰石を使用することがある。

これらの物質は、海産サンゴの複製品も含めて、いろい
ろなタイプ及びサイ・ズの多孔度をもった緻密ないし多
孔性の移植片（インブラント）であると評価されている
。ヒドロキシル燐灰石の移植片は、吸収される傾向がよ
り大である燐酸三カルシウムの移植片に較べて、生体内
で若干より安定であると一般に考えられている。これら
のセラミック材料は、通常、骨の欠損部を補填するため
に粒状物の形で移植に供され、したがって、取り扱い上
の困難が提起され得る。

ヒドロキシル燐灰石及び燐酸三カルシウムはどちらも、
明らかなように、骨の欠損部に骨が成長していくための
有用な足場を提供するものであるけれども、しかし、こ
れらのセラミックスは、骨を補修するに当っての誘導あ
るいは促進作用を保有していない。燐酸カルシウム系の
無機物粒子が有している顕著な問題は、これらの粒子を
移植部位において保持しなければならないことである。

無機物粒子の移植部位からのマイグレーションを抑止す
るための試みとして、それらの粒子をコラ一ゲンマトリ
ソクスに添加すること、及びそれらの粒子を焼石膏と混
合することを含めたいろいろな方法が用いられている（
それぞれ、欧州特許出願第１９７，６９３号、及び米国
特許第４，６１９．６５５号を参照されたい）。

脱塩し、凍結乾燥した骨も骨誘導剤の一部分として使用
されている。エム、アール、ユリスト（Ｍ、Ｒ，Ｕｒｉ
ｓｔ）、サイエンス　（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、」皿、８９
３　（１９６５年）を参照されたい。近年、エム、アー
ル、ユリスト等は、米国特許第４，２９４，７５３号お
よびＰｒｏｃ、Ｎａｔｌ、へｃａｄ、Ｓｃｉ、ＵＳＡ＋
□フレ６、１８２８　（１９７９年）において、このよ
うな骨のマトリックスから誘導された蛋白質、例えば”
　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｏｓｔｅｏｉｎｄｕｃｔｉｖｅｆａ
ｃｔｏｒ”　（ＯＦ）を種々の担体と共に用いて新たな
骨の形成を誘導することを開示している。しかしながら
、種々のハイオアソセイ系によって特徴付けられなけれ
ばならないこれらの材料を再現性をもって調製すること
は困難である場合がある。

例えは、アール　ナタン（Ｒ，Ｎａ　ｔｈａｎ　）等、
米国特許第４，５６３，３５０号を参照されたい。

本発明者らは、先に特許出願しかつその開示内容を参考
までにここに記載する特開昭６２−２２４３５７号公報
のなかで、骨修復用の組成物であって、該組成物を骨の
欠損部に導入した後新たな骨の形成を促進するのに有効
な組成物を開示した。好ましい組成物は、ホスホホリン
カルシウムと■型コラーゲンを約３．０〜０．１：１の
カルシウム塩対コラ−ケン比で混合して固体の組成物を
得ることによって調製することができる。これらの組成
物は、軟質スポンジ様の外観、そしてテキスチャーを有
している。これらのスポンジは、機械的強度が低くかつ
圧縮性が大であるので、分節性の欠損の治療におけるそ
れらの使用が制限されることがある。

したがって、処方及び移植の間に容易に取り扱うことが
できる、骨の欠損部の修復に有用な物理的に安定な組成
物が必要とされている。さらに、再現性よく調製するこ
とのできる、例えば完全に特徴ずけられた成分が配合さ
れてなる、骨の修復に有用な組成物もまた必要とされて
いる。

以下余白 〔発明の詳細な説明〕 本発明は、塩：コラーゲンの重量比が約３．０〜０．１
：Ｌ好ましくは約２．５〜０．５：１であるホスホホリ
ンカルシウム塩及びＩ型コラーゲンを多量の粒状多結晶
燐酸カルシウムセラミックと混合して固体のマトリック
スを得ることを含む方法によって調製された固体の組成
物に向けられている。

粒状のセラミックは、得られる多孔性固体のマトリック
スの物理的安定性を実質的に改良するのに有効な量でも
って用いられる。得られるスポンジ様固体は弾性を有し
、但し、先に引用した特開昭６２−２２４３５７号公報
に開示されているスポンジよりも実質的に低い圧縮性を
有している。そのために、本発明の組成物を使用して与
えられた欠損部の空所をそれで充填する場合に、その空
所の完全な充填を行うのに十分な組成物量をより容易に
決定することができる。さらに、本発明の組成物は剛性
がより大であり、したかって、移植を実行する外科医あ
るいは歯科医に対して触感をもどすことができる。した
がって、これらの組成物は、欠損部により容易に施用し
かつ位置決めすることが可能である。

本発明は、また、これらの組成物を使用して、骨の欠損
部に補填することによって骨の形成を促進することにも
向けられている。粒状の燐酸カルシウムセラミックスは
、本質的にホスホホリンカルシウム又はホスホホリンカ
ルシウム−コラーゲンからなる移植組成物を用いた時に
得ることのできるものと比較した場合、骨の欠損部にお
ける新しい骨の長期にわたる修復及び改造を改善するで
あろうと考えられる。

従って、本発明の組成物は、骨の欠損部の修復における
骨移植代用物として、および骨の形成を促進するのに有
用である。例えば、本発明の組成物は、骨肉腫または骨
嚢胞の治療の間につくられた欠損部を充填するのに、偽
関節の修復を促進するのに、そして歯槽裂を修復するの
に有用である。

本組成物は、少なくとも部分的に、新たな骨によるそれ
らの完全な置換に至るようなケースの連鎖の開始後短時
間のうちに吸収される。本発明の組成物は、皮質性プレ
ートを再定着させかつ骨折の可能性を低減するために骨
の空所を速やかに小さくする必要があるような、大きな
骨の欠損部を治療するのにとりわけ有用である。さらに
、本組成物は、十分に特徴付けられており、そして再現
可能に得ることができる。

〔発明の詳細な説明〕

本発明に従うと、ホスホホリンカルシウムを含む組成物
を骨の欠損部に補填することによって、その骨の欠損部
における新たな骨の形成を生体内で促進することができ
る。医師による手技を促進するためにおよび新たな骨の
沈着を支配する構造物を提供するために、本発明の組成
物は、好ましくは、ホスホホリンカルシウム、マトリッ
クス材料、例えばＩ型コラーゲン、そして粒状燐酸カル
シウムセラミックの混合物を含んでいる。これらの組成
物は、マトリックス介在型のミネラリゼーション（無機
物化）を促進するよう意図されており、また、それによ
って、コラーゲンは構造上のマトリックスを規定し、か
つホスホホリン塩は、その位置、結晶度及び燐酸カルシ
ウムセラミック粒子との結合によって無機物の沈着を調
節しかつ支配する。燐酸カルシウム粒子はまた、コラー
ゲンと相互に反応して、そのコラーゲンマトリックスの
圧縮性を下げかつその機械的性質を向上させることを通
じて、コラーゲンマトリックスの物理的な性質を改良す
る。

従って、本発明の組成物は、骨の成長のための静的な物
理的“足場゛′を単に提供するのでなく、生体内で象牙
質によってつくられるミネラリゼーションフロントを模
倣することにより新たな骨の形成を促進する動的なイオ
ン性フロントをつくると考えられる。本発明のもう１つ
の利点は、本発明の組成物が、通常の創傷治癒過程によ
って説明することができるよりもより迅速でかつ完全な
骨の空所の置換を導くようなケースの連鎖の開始後に部
分的に吸収され得るということである。

れた組織の細胞外有機マトリックスの成分である非コラ
ーゲン蛋白質から単離することができる、酸性の燐含有
蛋白質である。これらの蛋白質は、生体内で、カルシウ
ムイオンをキレート化することにより象牙質の石灰化を
開始するように作用することができる。精製された象牙
質のホスホホリンは、カルシウムイオン（Ｃａ＋２）に
対して高い親和力を有している。かかるホスホホリンの
結合部位は、１．３　Ｘ　１０−７Ｍおよび０．８５　
Ｘ　１０−５Ｍの解離定数（Ｋｄ）を呈示する。しかし
ながら、ナトリウムイオン、カリウムイオンおよびマグ
ネシウムイオンは、これらの結合部位に関して、Ｃａ”
と有効に競争することが可能である。本発明に用いられ
るホスホホリンのカルシウム塩は、この有害な競争的結
合を低減することができる。

好ましい象牙質ホスホホリンを精製するための通常の方
法は、脱カルシウム後の象牙質をカルシウム塩で沈殿さ
せることを用いる。精製後、これらの塩を本発明の組成
物中の象牙質ホスホホリンカルシウム成分として用いる
ことができる。象牙質ホスホホリンの精製は、ダブリュ
ー、ティー。

パトラ−（Ｗ、Ｔ、Ｂｕｔｌｅｒ）等によって均旦山す
至り上１工展、土、　１８７（１９８１年）に、および
デイ−６り・ノキングージョンソン（Ｄ、Ｃｏｃｋｉｎ
ｇ−Ｊｏｈｎｓｏｎ）等によってＣｏｔｌａｇｅｎ　Ｒ
ｅ１．　Ｒｅｓ、、主、５０５（１９８３年）に記載さ
れている。なお、これらの文献は参考までに本願明細書
中に引用する。

合成ホスホホリンは、組換えＤＮＡ技法によって実験室
で製造することができる。さもなければ、本発明におい
て有用なホスホホリン同族体は、ポリペプチド合成にお
いて用いられる通常の反応によって化学的に合成するこ
とができる。

コラーゲン コラーゲンは、■〜■型と呼ばれている少なくとも４種
の結合組織蛋白質の一群に対する一般的な名称である。

■型コラーゲンは骨の有機質の大部分を占めており、ま
た、椎間円板、肝臓、朧および腎臓組織から単離されて
おり、かつ皮膚、強膜および牌臓から■型コラーゲンと
一緒に分離されている。比較的に低いイオン強度におけ
る自然なペプシン耐性コラーゲン分子の沈殿挙動は、他
の蛋白質からそれらのコラーゲン分子を精製するのに広
く利用されてきた。さらに、■型、■型および■型のコ
ラーゲンについて溶解度の差が観察された。これらのコ
ラーゲンは、中性ｐＨＯ時、異なる塩濃度で沈殿を行う
ことによって互いに分別することができる。例えば、酸
性ｐｉ−１において、皮膚から得られた■型コラーゲン
および■型コラーゲンは０．７〜０．９　Ｍ　Ｎａ（Ｊ
！濃度で沈殿するが、−方、中性ｐＨにおいては、■型
コラーゲンは２．６ＭＮａ（Ｊ’で沈殿するが、■型コ
ラーゲンは１．５〜１、７　Ｍ　ＮａＣβ中に沈殿する
。イー、エイチ、エプスタイン、ジュニア、　（Ｅ、Ｈ
，Ｅｐｓｔｅｉｎ、Ｊｒ、）　Ｂｉｏｌ。

Ｃｈｅｍ、、　　２４９．３２２５　（１９７４年）を
参照されたい。

与えられたタイプの純粋なコラーゲンを調製する際に出
くわす困難のため、本願明細書中において用いる“Ｉ型
コラーゲン”とは、純粋なＩ型コラーゲン、および実質
的部分のＩ型コラーゲン、好ましくは少な（とも主要部
分の■型コラーゲンを含む任意のコラーゲン調製物を指
すことを意図している。

米　カルシウムセラミック 本発明の組成物において有用な多結晶燐酸カルシウムセ
ラミックスは、通常、種々の燐酸カルシウム無機物を高
温度で焼結することによって形成可能である。これらの
無機物は、一般に天然に産する形で見い出され、また、
公知な溶液沈殿法によって合成的に調製することができ
る。粒状の燐酸カルシウム、すなわち、三塩基性の燐酸
カルシウム（ヒドロキシル燐灰石）は、骨及び歯の無機
物成分である。したがって、燐酸カルシウムをベースと
するセラミックスは、硬組織移植片であると評価されて
いる。最も幅広（研究されている多結晶燐酸カルシウム
セラミ・７り移植片では、三塩基性の燐酸カルシウム（
ヒドロキシル燐灰石、（Ｃａ＋ｏ（ＰＯ４）６（ＯＨ）
ｚ）　）　、あるいはβ−燐酸三カルシウム（ｃａ３（
ｐｏ４）ｚ）が用いられている。これらの及びその他の
有用なセラミック材料の調製及び性質は、エム、ヤーコ
（Ｍ、Ｊａｒｃｈｏ）の論文、鮭江長虱副拮回且閃江し
並記に圏旦り傾並五■・１５７、２５９（１９８１年）
のなかで論じられている。なお、この論文の開示内容は
、参考のため、本願明細書において記載する。

任意に与えられる粒状燐酸カルシウムセラミックの選択
は、（ａ）粒径、（ｂ）粒子の密度、（ｃ）所望とする
マトリックス密度、そして（ｄ）粒子の吸収の所望量に
よって支配されるであろう。例えば、本発明の組成物に
おいて使用するための好ましい多結晶燐酸カルシウムセ
ラミックスは、緻密なヒドロキシル燐灰石の小粒子（直
径約１〜１０如）からなっていて、これらの粒子は、比
較的に低密度（約ｏ、ｓ〜１．５ｍｇ／ｃｃ）のホスホ
ホリンカルシウム−コラ−ケンマトリックスによって容
易に担持可能である。緻密なヒドロキシル燐灰石からな
っていてそのサイスが直径で約１００屑を上廻るより大
きな粒子は、より緻密な（約２゜５〜７．５Ｎ／ｃｃ）
ホスホホリンカルシウム−コラーゲンマトリックスによ
って担持することができる。緻密な燐酸三カルシウムの
比重はヒドロキシル燐灰石のそれにほぼ同一であるので
、結果として、ヒドロキシル燐灰石の代りに同様なサイ
ズの燐酸三カルシウム粒子を使用することができると言
うことができる。これらの２種類の物質の混合物もまた
使用することができる。多孔性燐酸カルシウム無機物の
大サイズの粒子をより低密度のホスホホリンカルシウム
−コラ−ケンマトリックス中で使用することも可能であ
るか、これは、多孔性粒子がより低い密度を有している
ので、より大きな粒子をマトリックスによって担持する
ことが可能になるからである。

膳製 本発明の組成物は、粉末としての所望量のホスホホリン
カルシウム塩を所望量のコラーゲンを含有する水溶液に
添加するごとによって調製することができる。次いで、
粉末状の燐酸カルシウムセラミックを添加し、そして真
空中で、例えば凍結乾燥によって、水を除去する。得ら
れる材料は、黄褐色の硬質スポンジであり、また、この
スポンジは、さらに精製を行わないで、骨の欠損部に直
接に植え込むことができる。

好ましい組成物は、粒状燐酸カルシウムセラミック、ホ
スホホリンカルシウム塩及びＩ型コラーゲンを約７７５
〜１５：３〜０．１：１、好ましくは約４００〜２０：
３〜０．１：１、最も好ましくは約２００〜３５　：　
２．５〜０．５；１の重量比で混合することによって調
製されたものである。特に好ましい１態様に従うと、ヒ
ドロキシル燐灰石：象牙質のホスホホリンカルシウム：
■型コラーゲンを約□９０：１：１の重量比で使用する
。

〔実施例〕

次いで、本発明を下記の実施例を参照してさらに説明す
る。

±± 物理的に安定な骨修復組成物 清浄にした牛の象牙質の小片を、４種類のプロテアーゼ
阻害剤（１ｍＭのヨードアセテート、１ｍＭのフェニル
メチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）　、１■／　
ｍｄｉの大豆トリプシンインヒビタおよび５ｍＭのｎ−
エチルマレイミド〕を含有する４Ｍのグアニジン−ＨＣ
ｌ中４°Ｃで１８時間攪拌した。象牙質を水で入念にす
すぎ、透析袋に入れ、そして４　”ｃにおいてプロテア
ーゼ阻害剤を含有する０、２５Ｍ　ＥＤＴＡに対して透
析を行なうことによって脱カルシウムした。脱カルシウ
ムには最低３回のＥＤＴＡの取りかえが必要であり、各
回の透析時間は最低７２時間であった。透析袋内の上澄
を単離し、これを蒸留水に対して最低４日間透析した。

次いで、ワイ、クホキ（Ｙ、　Ｋｕｂｏｋｉ）等によっ
てＪ、Ｄｅｎｔ、　Ｒｅｓ、、　５８．１９２６　（１
９７９年）に記載されているように塩化カルシウムでホ
スホホリンを沈殿させ、そしてこの混合物を２５”Ｃで
１８時間攪拌した。象牙質ホスホホリンカルシウム塩を
遠心分離によって単離し、１．０ＭのＣａＣｊ！　２水
溶液で洗浄し、そして凍結乾燥によって乾燥させた。

Ｂ、’ｉＷヒされていない　　コラ−ケン牛皮を１■／
　ｍｌのペプシンを用いて消化し、ＮａＣ１（０，７Ｍ
）で粗生成物を沈殿させた。次いで、コラーゲンを０．
５Ｍの酢酸に対して十分に透析し、そして凍結乾燥させ
た。上澄をＮａＣａ（１，５Ｍ）で処理して沈殿を得、
この沈殿を０．５Ｍの酢酸に対して十分に透析し、そし
て凍結乾燥させて生成物を得た。

−ｑ−」１」沿ミＬ■里９タｆ汗二乞ノＡｒｃｈ、Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏ　ｈ　ｓ、　、　　３７１〜３７９
（１９７９年）に記載のウィツト−（Ｕｉｔｔｏ）の方
法によって牛皮からコラーゲンを調製した。したがって
、子牛の皮の試料を切り裂いて皮下組織を除去した。次
いで、コノ試料を冷（＋４℃）　０．１５Ｍ　ＮａＣ（
１−０，０５Ｍトリス−ＨＣＪ！　、ｐＨ７，５ですす
いだ。次いで、この牛皮を０．５　Ｍの酢酸中で鋏で十
分に細かく切った。ペプシン〔ワーシントン・ダイアグ
ノスティクス（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ　Ｄｉａｇｎｏ
ｓｔｉｃｓ）、フリーホールド（Ｆｒｅｅｈｏｌｄ）　
、Ｎ　Ｊ、２回結晶化）を０．１■／ｍβの最終濃度ま
で添加し、そして試料を４°Ｃで１６時間インキユヘー
ションした。インキュヘーション時間の終了時に、ホモ
ジネートを４℃において３０．０００　ｇで６０分間遠
心分離した。次いで、このペレットを溶解し冷１．０　
Ｍ　ＮａＯＨを加えてｐＨ８，５に言周整し、そして０
．４Ｍ　ＮａＣｌ１−０．１Ｍトリス−Ｈ（Ｊ’　、　
ｐＨ７，５に対して十分に透析を行なった。

■型コラーゲンを分離するために、可溶化した材料を、
１．５Ｍおよび２．５　Ｍ　ＮａＣ１２を用いた逐次沈
殿によって分別した。固体のＮａＣａを所定の濃度まで
徐々に添加した後、試料を４°Ｃで２４時間撹拌し、次
いで３０．０００　ｇで６０分間遠心分離した。

２、５　Ｍ　ＮａＣＲでの沈殿によって得られたペレッ
トを０．５Ｍ酢酸中に溶解し、そして０．５　Ｍ酢酸に
対して透析し、次いで凍結乾燥させた。■型に冨むコラ
ーゲンは軟らかい白色のスポンジ様物質のようであった
。

中性ｐＨにおける１、　５　Ｍ　ＮａＣａでの沈殿によ
って得られたペレットは、■型コラーゲンおよび■型コ
ラーゲンの１：１分布からなった。ジェイ、ユソチオ　
（Ｊ、１Ｉｔｔｉｏ）、Ａｒｃｈ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂ
ｉｏｐｈｙｓ、　　、１冊、３７１　（１９７９年）を
参照されたい。

酢酸中に４℃において２４時間にわたって溶解させた。

次いで、得られた溶液を３０．０００　ｇで３０分間遠
心分離し、その上澄を集めた。コラーゲンの濃度を、２
４７ｎｍにおける吸収を測定することによって１■／ｍ
βに調整した。なお、吸収およびヒドロキシプロリンの
比に基づいて２４７ｎｍ吸収の標準曲線を作成しておい
た。これらの後者のコラーゲン溶液に１■／ｍｌのホス
ホホリンカルシウムを添加し、次いで、粒状ヒドロキシ
ル燐灰石を下記の第１表に記載の容量（ホスホホリンカ
ルシウム−コラーゲン溶液）：容量（無機物）比で添加
した。

＊１■／艷のホスホホリン−Ｃａ＋２及び１ｍｇ／ｍＲ
の■型コラーゲン、０．５Ｍ酢酸中＊＊直径１〜１０ｎ
ｌの粒子（３６１ｍｇ　／　ｃｃ　）ヒドロキシル燐灰
石と水性ホスホホリン−コラ−ゲン混合物の範囲のうち
で最も望ましい品質を示したものは０．５〜０．１：１
　（容量：容量）であった。このことは、無機物：ホス
ホホリンカルシウム；コラーゲンの重量比が１８０〜３
５：１：１であることを意味する。最も好ましい品質を
具えた物質は、燐酸カルシウム無機物対水性ホスホホリ
ン−コラーゲン混合物の比が１　：　０．２５容量：容
量の時に達成された。これは、無機物：ホスホホリンカ
ルシウム：コラーゲンの重量比で示すと、９０：１：１
であった。

濃度１■／　ｃｃの出発コラーゲン溶液とサイズ約１〜
１０ｘｍのヒドロキシル燐灰石無機物の微細粒子とを用
いて調製された組成物はすべて、骨の交換マトリックス
用として望ましいスポンジ様の特性を保有した。粒子か
より大きいヒドロキシル燐灰石無機物（７５９■／ｃｃ
）を用いて調製された試料の場合、無機物粒子をマトリ
ックス内で担持するため、濃度５　ｍｇ／　ｃｃの出発
コラーゲン溶液が必要であった。

以上、本発明を種々の特定かつ好ましい態様及び技法を
参照して説明した。しかし、本発明の精神及び範囲内に
おいて多くの変更及び改良を施し得ることを理解された
い。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、粒状多結晶燐酸カルシウムセラミック、ホスホホリ
   ンカルシウム塩及びＩ型コラーゲンをセラミック：カル
   シウム塩：コラーゲン＝約７７５〜１５：３〜０．１：
   １の重量比で混合して、骨の欠損部に補填した時に新し
   い骨の形成を促進するのに有効な固体多孔性組成物を得
   ることを含む方法によって調製された、骨を修復するた
   めの組成物。 ２、粒状セラミック、ホスホホリンカルシウム塩及びＩ
   型コラーゲンの水中混合物を調製し、そして水を真空中
   で除去した、請求項１に記載の組成物。 ３、水を凍結乾燥によって除去した、請求項２に記載の
   組成物。 ４、前記粒状多結晶燐酸カルシウムセラミックがヒドロ
   キシル燐灰石、β−燐酸三カルシウム又はその混合物を
   含む、請求項１に記載の組成物。 ５、象牙質のホスホホリンカルシウム塩を含む、請求項
   １に記載の組成物。 ６、セラミック：カルシウム塩：コラーゲンの重量比が
   約４００〜２０：３〜０．１：１である、請求項１に記
   載の組成物。 ７、粒状ヒドロキシル燐灰石、ホスホホリンカルシウム
   塩及びＩ型コラーゲンをヒドロキシル燐灰石：ホスホホ
   リンカルシウム：コラーゲン＝約２００〜３５：２．５
   〜０：５：１の重量比で混合して、骨の欠損部に補填し
   た時に新しい骨の形成を促進するのに有効な固体多孔性
   組成物を得ることを含む方法によって調製された、骨を
   修復するための組成物。 ８、前記ヒドロキシル燐灰石の粒子が約１〜１０μｍの
   直径を有している、請求項７に記載の組成物。 ９、ホスホホリンカルシウム塩とコラーゲンの重量比が
   約１：１である、請求項７に記載の組成物。 １０、新しい骨の形成を促進するのに有効な量の請求項
   １に記載の組成物を骨の欠損部に補填することを含む、
   骨の欠損部を修復するための方法。 １１、新しい骨の形成を促進するのに有効な量の請求項
   ７に記載の組成物を骨の欠損部に補填することを含む、
   骨の欠損部を修復するための方法。