JPH01230570A - Anti-paf agent and 1,4-disubstituted piperazine compound - Google Patents

Abstract

NEW MATERIAL:The compound of formula I [A is (substituted) phenyl or (substituted) heterocyclic group; X is -CH2-,-CO- or -CS-; R<1>-R<3> are lower alkyl] or its salt. EXAMPLE:1-Benzoyl-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)piperazine. USE:An antagonist for platelet activation factor. A preventive and remedy for thrombosis, cerebral apoplexy, myocardial infarction, stenocardia, gastric ulcer, bronchial asthma, pneumonia, insufficiency of organs caused by the operation of heart, liver, etc. It has low toxicity. PREPARATION:The compound of formula I can be produced e.g., by the dehydrative condensation reaction of a compound of formula II with a compound of formula III (R is group of formula IV).

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は抗ＰＡＦ剤（血小板活性化因子拮抗剤）に関す
る。さらに詳しくは本発明は式 ［式中、Ａは置換されていてもよいフェニル基または置
換されていてもよいヘテロ環基を示し、Ｘはメチレン基
（ＣＨｚ　　）、カルボニル基（−Ｃ０−）またはチオ
カルボニル基（−ＣＳ−）を示し、Ｒｌ　、　Ｒｆｆｉ
およびＲ３はそれぞれ低級アルキル基を示す］で表わさ
れる化合物またはその塩を含有する抗ＰＡＦ剤ｉこ関す
る。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION (Industrial Field of Application) The present invention relates to an anti-PAF agent (platelet activating factor antagonist). More specifically, the present invention relates to the formula [where A represents an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted heterocyclic group, and X represents a methylene group (CHz), a carbonyl group (-C0-), or Indicates a thiocarbonyl group (-CS-), Rl, Rffi
and R3 each represent a lower alkyl group] or a salt thereof.

（従来の技術および発明が解決しようとする課題）ＰＡ
Ｐはリン脂質構造を有し、生体内に存在する化学伝達物
質である。Ｆ　Ａ　Ｉ”は生体内において、アレルギー
、アナフィラキシ−１炎症などに密接に関与しているこ
とが明らかにされており、また、強力な血圧降下作用お
よび血小板凝集作用を有することも知られている。ＰＡ
Ｆを動物に投与した場合には、動物はショック症状を呈
し死に至ることらある。ＰＡＦによるンヨック症状はエ
ンドトキシンによるンヨック症状に非常に似ており、エ
ンドトキシンショックにＰＡＰが関与していると考えら
れている。(Prior art and problems to be solved by the invention) PA
P has a phospholipid structure and is a chemical mediator that exists in living organisms. FAI'' has been shown to be closely involved in allergies, anaphylaxis-1 inflammation, etc. in vivo, and is also known to have a strong blood pressure lowering effect and platelet aggregation effect. .PA
When F is administered to animals, the animals may exhibit shock symptoms and even die. The symptoms caused by PAF are very similar to those caused by endotoxin, and it is thought that PAP is involved in endotoxin shock.

一方、ＰＡＦ拮抗作用を有する化合物は種々知られては
いるものの、生体内におけるＰＡＦ拮抗作用において満
足できる化合物は非常に少ない。On the other hand, although various compounds having PAF antagonism are known, there are very few compounds that are satisfactory in terms of PAF antagonism in vivo.

また、生体内におけるＰＡＦ拮抗作用が満足できて乙、
投与方法に制限がある化合物が多い。In addition, the PAF antagonism in vivo is satisfactory.
Many compounds have restrictions on how they can be administered.

（課題を解決するための手段） 本発明は前記式（１）で表わされる化合物またはその塩
を含有する抗ＰＡＦ剤を提供するものである。(Means for Solving the Problems) The present invention provides an anti-PAF agent containing a compound represented by the above formula (1) or a salt thereof.

式（１）に関し、Ａで示されるヘテロ環基としては、部
分飽和されていてらよい弔環式、二環式および三環式へ
テロ環基かあげられる。単環式へテロ環基としては、た
とえばピリジル（２−ピリノル、３−ピリジル、４−ピ
リジル）、チエニル（２−チエニル、３−チエニル）、
フリル、チアゾリル（２−デアゾリルなど）などの、窒
素、酸素お、よび硫黄から選ばれるヘテロ原子を１〜３
個含有する５〜８員ヘテロ環基などがあげられる。Regarding formula (1), examples of the heterocyclic group represented by A include monocyclic, bicyclic and tricyclic heterocyclic groups which may be partially saturated. Examples of the monocyclic heterocyclic group include pyridyl (2-pyrinol, 3-pyridyl, 4-pyridyl), thienyl (2-thienyl, 3-thienyl),
1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur, such as furyl, thiazolyl (2-deazolyl, etc.)
Examples include a 5- to 8-membered heterocyclic group containing 5- to 8-membered heterocyclic groups.

部分飽和されていてらよい二環式へテロ環基としては、
キノリル（２−キノリル、３−キノリル。Bicyclic heterocyclic groups that are preferably partially saturated include:
Quinolyl (2-quinolyl, 3-quinolyl.

４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノ
リル）、イソキノリル（３−イソキノリルなど）。4-quinolyl, 5-quinolyl, 6-quinolyl, 7-quinolyl), isoquinolyl (3-isoquinolyl, etc.).

インドリル（５−インドリルなど）、ベンゾチアゾリル
（２−ベンゾデアゾリルなど）、１．３−ベンゾジオキ
ソリル（ｌ、３−ベンゾジオソール−５−イルなど）、
ベンゾフラニル（２−ベンゾフラニルなど）、２．３−
ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾピラニル（２−ベンゾ
ピラニル、３−ベンゾピラニルなと）、３．４−ジヒド
ロベンゾピラニル、ｌ−ペンゾオキセビニル（ｌ−ベン
ゾオキセピン−４−イル。Indolyl (5-indolyl, etc.), benzothiazolyl (2-benzodeazolyl, etc.), 1,3-benzodioxolyl (1,3-benzodiosol-5-yl, etc.),
Benzofuranyl (2-benzofuranyl etc.), 2.3-
Dihydrobenzofuranyl, benzopyranyl (2-benzopyranyl, 3-benzopyranyl, etc.), 3,4-dihydrobenzopyranyl, l-penzoxevinyl (l-benzoxepin-4-yl).

１−ベンゾオキセピン−８−イルなど）、２．３−ジヒ
ドロ−１−ペンゾオキセビニル（２，３−ジヒドロ−１
−ベンゾオキセピン−４−イルなど）、２゜３．４．５
−テトラヒドロ−１−ペンゾオキセビニル、Ｉ−ベンゾ
チエビニル、２．３−ジヒドロ−１−ベンゾチエビニル
（２，３−ジヒドロ−Ｉ−ベンゾチエビン−４−イルな
ど）、２，３，４．５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエ
ビニル、３．４−ノヒドＣ７−２Ｈ−１、５−ヘンゾジ
オキセビニル、２．３−ノヒドロー１．４−ベンゾジオ
キンニル［ｌ、４−ベンゾジオキサニル］（２，３−ジ
ヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルなど）、
クロメニル（２１］−クロメン−３−イルなど）、クロ
マニル（３−クロマニルなど）などの、窒素、酸素およ
び硫黄から選ばれるヘテロ原子を１〜３個含有する５〜
８員へテロ環とベンゼン環とが縮合して形成する縮合二
環式へテロ環基などがあげられる。1-benzoxepin-8-yl, etc.), 2,3-dihydro-1-penzoxevinyl (2,3-dihydro-1
-benzoxepin-4-yl, etc.), 2°3.4.5
-tetrahydro-1-benzothievinyl, I-benzothievinyl, 2,3-dihydro-1-benzothievinyl (2,3-dihydro-I-benzothievin-4-yl, etc.), 2,3,4. 5-tetrahydro-1-benzothivinyl, 3.4-nohydroC7-2H-1, 5-henzodioxevinyl, 2.3-nohydro-1,4-benzodioquinyl [l,4-benzodioxanyl ] (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl, etc.),
5-3 containing 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur, such as chromenyl (21]-chromen-3-yl, etc.), chromanyl (3-chromanyl, etc.)
Examples include a fused bicyclic heterocyclic group formed by condensing an 8-membered heterocycle and a benzene ring.

また部分飽和されていてもよい三環式へテロ環基として
は、ジベンゾフラニル（２−ジベンゾフラニルなど）、
３．４−ジヒドロジベンゾフラニル（３，４−ジヒドロ
ジベンゾフラン−２−イルなど）。Further, as the tricyclic heterocyclic group which may be partially saturated, dibenzofuranyl (2-dibenzofuranyl, etc.),
3.4-dihydrodibenzofuranyl (such as 3,4-dihydrodibenzofuran-2-yl).

１．２，３．４−テトラヒドロノベンゾフラニル、ジベ
ンゾチオフェニル（２−ジベンゾチオフェニルなど）、
３．４−ジヒドロノベンゾチオフェニル（３゜４−ジヒ
ドロベンゾチオフェン−２−イルなど）。1.2,3.4-tetrahydronobenzofuranyl, dibenzothiophenyl (2-dibenzothiophenyl, etc.),
3.4-dihydronobenzothiophenyl (such as 3°4-dihydrobenzothiophen-2-yl).

１．２．’３．４−テトラヒドロジベンゾチオフェニル
（１，２，３，，４−テトラヒドロベンゾチオフェン−
２−イルなど）、ナフト［２，３−ｄｌ−１，３−ジオ
キソリル、５．６−シヒドロナフト［２，３−ｄｌ−１
，３−ジオキソリル（５，６−シヒドロナフト［２゜３
−ｄｌ−１，３−ジオキソ−ルー７−イルなど）。1.2. '3.4-Tetrahydrodibenzothiophenyl (1,2,3,,4-tetrahydrobenzothiophene-
2-yl), naphtho[2,3-dl-1,3-dioxolyl, 5,6-cyclohydronaphtho[2,3-dl-1
,3-dioxoryl (5,6-cyclohydronaphtho[2゜3
-dl-1,3-dioxol-7-yl, etc.).

５．６，７．８−テトラヒドロナフト［２，３−ｄｌ−
１，３−ジオキソリル、ナツト［２，３−ｂ］−１，４
−ジオキサニル、６，７−シヒドロナフト［２，３−ｂ
］−１，４−ジオキサニル（６，７−シヒドロナフト［
２，３−ｂ］−１，４−ジオキサン−８−イルなど）、
５Ｈ−シクロへブタ［ｆ］−１，３−ベンゾジオキソリ
ル、６．７−シヒドロー５０−シクロへブタ［ｒ］−１
，３−ベンゾジオキソリル（６，７−シヒドロー５０−
シクロへブタ［ｒ］−１，３−ベンゾジオキラールー８
−イルなと）、６１−１−ンクａヘプタ［ｇコー１，４
−ペンゾノオキサニル、７，８−ノヒドロー６［１−ク
ロロへブタ［ｇ］−１，４−ベンゾジオキサニル（７，
８−ノヒドロー６１（−シクロへブタ［ｇ］−１，４−
ベンゾジオキサン−９−イルなど）、ジベンゾ−ｐ−ジ
オキシニル、キサンテニル、１．２−ジヒドロキサンテ
ニル、ナフト［２，１−ｂ］フラニル、１，２，８．９
−テトラヒドロナフト［２，１−ｂ］フラニル、２，３
，５．６−テトラヒドロナフト［２゜１−ｂ］フラニル
、スピロ［ベンゾフラン−２（３１−１）。5.6,7.8-tetrahydronaphtho[2,3-dl-
1,3-dioxoryl, nut[2,3-b]-1,4
-dioxanyl, 6,7-cyclohydronaphtho[2,3-b
]-1,4-dioxanyl(6,7-cihydronaphtho[
2,3-b]-1,4-dioxan-8-yl, etc.),
5H-cyclohebuta[f]-1,3-benzodioxolyl, 6,7-cyclohebuta[r]-1
,3-benzodioxolyl (6,7-sihydro50-
cyclohebuta[r]-1,3-benzodiokylaru 8
-il nato), 61-1-nk a hepta [g co 1,4
-penzonooxanil, 7,8-nohydro6[1-chlorohebuta[g]-1,4-benzodioxanyl (7,
8-Nohydro61(-cyclohebuta[g]-1,4-
benzodioxan-9-yl, etc.), dibenzo-p-dioxinyl, xanthenyl, 1,2-dihydroxanthenyl, naphtho[2,1-b]furanyl, 1,2,8.9
-tetrahydronaphtho[2,1-b]furanyl, 2,3
, 5.6-tetrahydronaphtho[2°1-b]furanyl, spiro[benzofuran-2(31-1).

１°−シクロプロパン］−イル（スピロ「ヘンシフラン
−２（３Ｈ）、ビーソクロプロパン］−５−イルなど）
などの、（ｉ）窒素、酸素および硫抗から選ばれるヘテ
ロ原子を１〜３個含有する５〜８員ヘテ０環・（ｉｉ）
ベンゼン環および（ｉｉｉ　）ベンゼン環、３〜８員ン
クロアルカン、４〜８員シクロアルケンまたは窒素、酸
素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を１〜３個含有す
る５〜８員へテロ環とが縮合して形成して形成する縮合
三環式へテロ環基および（ｉ）および（１１）との縮合
環に３〜８員シクロアルカンがスピロ結合して形成する
スピロへテロ環基などかあげられる。1°-cyclopropane]-yl (spiro'hensifuran-2(3H), beisochloropropane]-5-yl, etc.)
(i) a 5- to 8-membered heterocyclic ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfuric acid; (ii)
a benzene ring and (iii) a benzene ring, a 3- to 8-membered cycloalkane, a 4- to 8-membered cycloalkene, or a 5- to 8-membered heterocycle containing 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur are fused; and a spiroheterocyclic group formed by spiro-bonding a 3- to 8-membered cycloalkane to the condensed ring with (i) and (11).

上記Ａで示されるフェニル基またはへテロ環基には、た
とえば低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキ
ノ低級アルキル基、アシルオキシ低級アルキル基、低級
アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低
級アルコキシ基、低級アルコキンカルボニル低級アルコ
キン基、低級アルケニルオキシ基、アラルキルオキン基
、低級アルコキン低級アルコキン基、低級アルコキシカ
ルボニル基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｎ、Ｎ−
ジ低級アルキルカルバモイルＪｉ＆、Ｎ−低級アルキル
カルバモイル基、ハロ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロ
キシ基、アシルオキソ基、アミノ基、低級アルキルスル
ホニルアミノ基、アシルアミノ基、低級アルコキシカル
ボニルアミノ基、アシル基、メルカプト基。The phenyl group or heterocyclic group represented by A above includes, for example, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a hydroquino lower alkyl group, an acyloxy lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halo lower alkoxy group, Lower alkoxycarbonyl lower alkoke group, lower alkenyloxy group, aralkyloquine group, lower alkoxy lower alkoxy group, lower alkoxycarbonyl group, carboxy group, carbamoyl group, N, N-
Di-lower alkylcarbamoyl Ji&, N-lower alkylcarbamoyl group, halo group, cyano group, nitro group, hydroxy group, acyloxo group, amino group, lower alkylsulfonylamino group, acylamino group, lower alkoxycarbonylamino group, acyl group, mercapto Base.

低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低
級アルキルスルホニル基、オキソ基などの置換基を１個
以上（好ましくは４個以下）有していてもよく２個以上
の置換基を有する場合の置換基の種類は同一であってら
、または相異っていてもよい。上記置換基のなかでも、
低級アルキル基、低級アルコキン基およびオキソ基がよ
り好ましい。The substituent may have one or more (preferably four or less) substituents such as a lower alkylthio group, a lower alkylsulfinyl group, a lower alkylsulfonyl group, or an oxo group. The types may be the same or different. Among the above substituents,
More preferred are lower alkyl groups, lower alkokene groups and oxo groups.

上記置換基としての低級アルキル基としてはたとえば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル。Examples of the lower alkyl group as the above substituent include:
Methyl, ethyl, propyl, isopropyl.

ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、　ｔｅｒｔ−ブ
チルなとの炭素数１〜４程度のアルキル基があげられる
。Examples include alkyl groups having about 1 to 4 carbon atoms such as butyl, isobutyl, 5ec-butyl, and tert-butyl.

ハロ低級アルキル基としてはたとえばトリフルオロメチ
ル、フルオロメチル、クロロメチル、クロロエチル、フ
ルオロエチルなどの１〜３個のハロ基により置換された
、炭素数１〜４程度のアルキル基があげられる。ヒドロ
キノ低級アルキル基としてはたとえば、ヒドロキンメチ
ル、ヒドロキシエチル、ヒドロキンプロピル、ヒドロキ
シブチルなどの炭素数１〜４程度のヒドロキシアルキル
基があげられる。アシルオキシ低級アルキル基としては
たとえば、アセトキンエチル、ベンゾイルオキシエチル
などの炭素数２〜５程度の低級アルカノイルオキ７基も
しくはベンゾイルオキシ基で置換された、炭素数１〜４
程度のアルキル基があげられる。低級アルコキシ低級ア
ルキル基としてはたとえば、メトキンエチル、エトキン
エチル、プロポキシエヂル、ブトキシエチル、メトキン
プロピル、メトキンブチル、エトキンプロピル、エトキ
ンブチルなどの炭素数１〜４程度のアルコキン基で置換
された、炭素数１〜４程度のアルキル基があげられる。Examples of halo-lower alkyl groups include alkyl groups having about 1 to 4 carbon atoms and substituted with 1 to 3 halo groups, such as trifluoromethyl, fluoromethyl, chloromethyl, chloroethyl, and fluoroethyl. Examples of the hydroquino lower alkyl group include hydroxyalkyl groups having about 1 to 4 carbon atoms, such as hydroquinemethyl, hydroxyethyl, hydroquinepropyl, and hydroxybutyl. Examples of the acyloxy lower alkyl group include those having 1 to 4 carbon atoms substituted with 7 lower alkanoyl groups having about 2 to 5 carbon atoms, such as acetoquinethyl and benzoyloxyethyl, or benzoyloxy groups.
Examples of alkyl groups include: Examples of lower alkoxy lower alkyl groups include methquinethyl, ethquinethyl, propoxyedyl, butoxyethyl, methquinpropyl, methquinbutyl, ethquinpropyl, ethquinbutyl, and other alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms substituted with a carbon number of 1. -4 about alkyl groups are mentioned.

低級アルコキシ基としてはたとえば、メトキシ、エトキ
ン、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキン、イソブト
キソ、５ｅｃ−ブトキシ、　ｔｅｒｔ−ブトキシなどの
炭素数１〜４程度のアルコキシ基があげられる。ハロ低
級アルコキシ基としてはたとえば、クロロエトキシ、フ
ルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエ
トキシ、クロロプロポキン。Examples of lower alkoxy groups include alkoxy groups having about 1 to 4 carbon atoms, such as methoxy, ethquine, propoxy, isopropoxy, butquine, isobutoxo, 5ec-butoxy, and tert-butoxy. Examples of halo-lower alkoxy groups include chloroethoxy, fluoroethoxy, difluoroethoxy, trifluoroethoxy, and chloropropoquine.

クロロブトキシなどの１〜３個のハロ基で置換された、
炭素数ｌ〜４程度のアルコキシ基があげられる。低級ア
ルコキシカルボニル低級アルコキシ基としてはたとえば
、メトキシカルボニルメトキシ、エトキシカルボニルメ
トキシ、ブトキシカルボニルメトキシ、メトキシカルボ
ニルプロポキシ、エトキシカルボニルエトキシなどのア
ルコキシ部の炭素数カ月〜４程度のアルコキンカルボニ
ル基で置換された、炭素数ｉ〜４程度のアルコキシ基が
あげられる。低級アルケニルオキシ基としてはたとえば
、ビニルオキン、アリルオキシ（ａｌｌｙｌｏｘｙ）。substituted with 1 to 3 halo groups such as chlorobutoxy,
Examples include alkoxy groups having about 1 to 4 carbon atoms. Examples of lower alkoxycarbonyl lower alkoxy groups include methoxycarbonylmethoxy, ethoxycarbonylmethoxy, butoxycarbonylmethoxy, methoxycarbonylpropoxy, ethoxycarbonylethoxy, and other carbonyl groups substituted with an alkoxycarbonyl group of several months to about 4 carbon atoms. Examples include alkoxy groups of about i to 4. Examples of lower alkenyloxy groups include vinyloquine and allyloxy.

ブテニルオキシなどの炭素数２〜５程度のアルケニルオ
キシ基があげられる。アラルキルオキシ基としてはたと
えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、３−フェニ
ルプロピルオキシ、α−メチルフェネチルオオキ、α−
メチルベンノルオキシ、α−エチルベンジルオキシ、β
−エチルフェネチルオキシ、β−メチルフェネチルオキ
シなどの低級アルキル部が炭素数１〜４程度のフェニル
低級アルキルオキシ基があげられる。低級アルコキシ低
級アルコキン基としてはたとえば、エトキンメトキシ、
メトキンエトキン、ブトキンエトキシ、エトキシプロポ
キシなどの炭素数１〜４程度のアルコキシ基で置換され
た、炭素数１〜４程度のアルコキシ基があげられる。低
級アルコキシカルボニル基としてはたとえば、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキンカルボニ
ル、ブトキシカルボニルなどのアルコキノ部が炭素数１
〜４程度のアルコキンカルボニル基かあげられる。Ｎ。Examples include alkenyloxy groups having about 2 to 5 carbon atoms such as butenyloxy. Examples of the aralkyloxy group include benzyloxy, phenethyloxy, 3-phenylpropyloxy, α-methylphenethyloxy, α-
Methylbenoloxy, α-ethylbenzyloxy, β
Examples include phenyl lower alkyloxy groups in which the lower alkyl moiety has about 1 to 4 carbon atoms, such as -ethylphenethyloxy and β-methylphenethyloxy. Examples of the lower alkoxy lower alkokene group include ethquinmethoxy,
Examples include alkoxy groups having about 1 to 4 carbon atoms substituted with alkoxy groups having about 1 to 4 carbon atoms, such as metquinethoxy, butquinethoxy, and ethoxypropoxy. Examples of lower alkoxycarbonyl groups include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoquinecarbonyl, butoxycarbonyl, etc. where the alkoxycarbonyl group has 1 carbon atom.
An example is an alkoxycarbonyl group of about 4 to 50%. N.

Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基としてはたとえば、
Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ、Ｎ−ノエチルカル
バモイル、Ｎ　、Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ、Ｎ
−ジブチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカル
バモイルなどの各アルキル部が炭素数１〜４程度のＮ、
Ｎ−ジアルキルカルバモイル基およびジアルキル部が一
緒になって５らしくは６０環構造を形成した基（例、Ｎ
−ピロリジニルカルボニル、ピベリノノ力ルポニル）が
あげられる。Ｎ−低級アルキルカルバモイル基としては
たとえば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバ
モイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−ブヂルカルバ
モイルなどのアルキル部が炭素ＩＩ〜４程度のＮ−アル
キルカルバモイル基があげられる。ハロ基としてはたと
えば、クロロ、フルオロ。Examples of the N-dilower alkylcarbamoyl group include:
N,N-dimethylcarbamoyl, N,N-noethylcarbamoyl, N,N-dipropylcarbamoyl, N,N
-N in which each alkyl moiety has about 1 to 4 carbon atoms, such as dibutylcarbamoyl and N-ethyl-N-methylcarbamoyl;
A group in which an N-dialkylcarbamoyl group and a dialkyl moiety together form a 5- to 60-ring structure (e.g., N
-pyrrolidinylcarbonyl, piberinonolponyl). Examples of the N-lower alkylcarbamoyl group include N-alkylcarbamoyl groups in which the alkyl moiety has about II to about 4 carbon atoms, such as N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N-propylcarbamoyl, and N-butylcarbamoyl. Examples of halo groups include chloro and fluoro.

ブロモ、ヨードなどのハロゲノ基があげられる。Examples include halogen groups such as bromo and iodo.

アシルオキシ基としてはたとえば、アセトキシ。Examples of acyloxy groups include acetoxy.

プロパノイルオキシ、ブチリルオキシ、ピバロイルオキ
シなどの炭素数２〜５程度のアルカノイルオキシ基およ
びベンジルオキン基があげられる。Examples include alkanoyloxy groups having about 2 to 5 carbon atoms, such as propanoyloxy, butyryloxy, pivaloyloxy, and benzylokyne groups.

低級アルキルスルホニルアミノ基としてはたとえば、メ
タンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノなどの
炭素数１〜４程度のアルキルスルホニルアミノ基があげ
られる。アシルアミノ基としてはたとえば、アセトアミ
ド、プロパノイルアミノ、ブチリルアミノ、ピバロイル
アミノなどの炭素数２〜５程度のアルカノイルアミノ基
およびベンズアミド基があげられる。低級アルコキンカ
ルボニルアミノ基としてはたとえば、メトキシカルボニ
ルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキノカル
ボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノなどのアルコ
キシ部が炭素数１〜４程度のアルコキシカルボニルアミ
ノ基があげられる。アシル基としてはたとえば、アセチ
ル、プロパノイル、ブチリル、ピバロイルなどの炭素数
２〜５程度のアルカノイル基およびベンゾイル基があげ
られる。低級アルキルチオ基としてはたとえ゛ば、メチ
ルチオ。Examples of lower alkylsulfonylamino groups include alkylsulfonylamino groups having about 1 to 4 carbon atoms, such as methanesulfonylamino and ethanesulfonylamino. Examples of the acylamino group include alkanoylamino groups having about 2 to 5 carbon atoms, such as acetamido, propanoylamino, butyrylamino, and pivaloylamino, and benzamide groups. Examples of lower alkoxycarbonylamino groups include alkoxycarbonylamino groups in which the alkoxy moiety has about 1 to 4 carbon atoms, such as methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoquinocarbonylamino, and butoxycarbonylamino. Examples of the acyl group include alkanoyl groups having about 2 to 5 carbon atoms, such as acetyl, propanoyl, butyryl, and pivaloyl, and benzoyl groups. An example of a lower alkylthio group is methylthio.

エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオなどの炭素数ｌ
〜４程度のアルキルチオ基があげられる。低級アルキル
スルフィニル基としてはたとえば、メチルスルフィニル
、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチル
スルフィニルなどの炭素数１〜４程度のアルキルスルフ
ィニル基があげられる。低級アルキルスルホニル基とし
て（上たとえば、メチルスルホニル、エチルスルボニル
、プロピルスルボニル、ブチルスルホニルなどの炭素数
１〜４程度のアルキルスルホニル基があげられる。Number of carbon atoms in ethylthio, propylthio, butylthio, etc.
- About 4 alkylthio groups are mentioned. Examples of lower alkylsulfinyl groups include alkylsulfinyl groups having about 1 to 4 carbon atoms, such as methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, and butylsulfinyl. Examples of lower alkylsulfonyl groups include alkylsulfonyl groups having about 1 to 4 carbon atoms such as methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, butylsulfonyl.

上記Ａで示される置換されたフェニル基の具体例として
はたとえば３．４−ジメトキシフェニル。A specific example of the substituted phenyl group represented by A above is 3,4-dimethoxyphenyl.

３．４．５−トリメトキシフェニル、３，４．５−トリ
エトキシフェニル、３−メトキシ−５−二トロー４−ｎ
−プロポキシフェニル、３．４−ジメトキシ−５−メチ
ルスルホニルフェニル、３−クロロ−４，５−ジメトキ
シフェニルなどがあげられる。3.4.5-trimethoxyphenyl, 3,4.5-triethoxyphenyl, 3-methoxy-5-nitro-4-n
-propoxyphenyl, 3,4-dimethoxy-5-methylsulfonylphenyl, 3-chloro-4,5-dimethoxyphenyl, and the like.

置換された単環式、二環式あるいは三環式へテロ環とし
ては、たとえば３−シマリニル。６−メドキシー３−ク
マリニル、７−メドキシー３−シマリニル。６−メチル
ー３−クマリニル、７−ｎ−ブトキシー３−クマリニル
、６−メドキシー２−ベンゾフラニル、７−ニトキシー
２−ベンゾフラニル、１−ヒドロキン−１，２，３，４
−テトラヒドロンベンゾチオフェン−２−イル、３−オ
キソスピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ）、ビーシクロプ
ロ？（ノコ−５−イル１３−ヒドロキシスピロ［ベンゾ
フラン−２（３Ｈ）、ビーシクロプロパン］−５−イル
、７．８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾ
オキセピン−４−イル、７−メドキシー２゜３−ジヒド
ロ−１−ベンゾオキセピン−４−イル。Examples of the substituted monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocycle include 3-simarinyl. 6-medoxy-3-coumarinyl, 7-medoxy-3-cymarinyl. 6-Methyl-3-coumarinyl, 7-n-butoxy-3-coumarinyl, 6-medoxy-2-benzofuranyl, 7-nitoxy-2-benzofuranyl, 1-hydroquine-1,2,3,4
-Tetrahydronebenzothiophen-2-yl, 3-oxospiro[benzofuran-2(3H), bcyclopro? (Noco-5-yl 13-hydroxyspiro[benzofuran-2(3H), bicyclopropane]-5-yl, 7,8-dimethoxy-2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-yl, 7-medoxy 2°3-dihydro-1-benzoxepin-4-yl.

８−プロポキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセ
ピン−４−イル、７−メドキシー８−メチル−２，３−
ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−イル、７．８−
ジメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベン
ゾオキセピン−４−イル。8-propoxy-2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-yl, 7-medoxy-8-methyl-2,3-
Dihydro-1-benzoxepin-4-yl, 7.8-
Dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-4-yl.

７−クロロ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベ
ンゾオキセピン−４−イル、７，８−ジメチル−２，３
−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−イル、７，８
−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン
−４−イル、８−メトキシ−２，３−ジヒドロー１−ベ
ンゾチエビン−４−イル、■−オキソー２．３−ノヒド
ロー１−ベンゾチエピン−４−イル、１．１−ジオキソ
−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−イル、
７．８−ジメトキシ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−
１−ベンゾチエピン−４−イル、７．８−ジメトキシ−
１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ペンゾヂエ
ビンー４−イルなどがあげられる。7-chloro-8-methoxy-2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-yl, 7,8-dimethyl-2,3
-dihydro-1-benzoxepin-4-yl, 7,8
-dimethoxy-2,3-dihydro-1-benzothiepin-4-yl, 8-methoxy-2,3-dihydro-1-benzothiepin-4-yl, ■-oxo2,3-nohydro-1-benzothiepin-4-yl, 1.1-dioxo-2,3-dihydro-1-benzothiepin-4-yl,
7.8-dimethoxy-1-oxo-2,3-dihydro-
1-benzothiepin-4-yl, 7,8-dimethoxy-
Examples include 1,1-dioxo-2,3-dihydro-1-penzodievin-4-yl.

Ａとしては低級アルコキシ基（より好ましくはメトキシ
基またはエトキシ基）の２〜３個で置換されたフェニル
基、あるいは置換されていてもよい含酸素縮合二環式ま
たは三環式へテロ環基（ベンゾ−１，３−ジオキソリ）
し、クマリニル、２．３−ノヒドロー１−ベンゾオキセ
ビニル、ノベンゾフラニル、５．６−シヒドロナフト［
２，３−ｄコー１゜３−ジオキソリル、６．７−シヒド
ロシクロへブタ［ｆ］−１，３−ベンゾジオキソリルな
ど）が好ましい。A is a phenyl group substituted with 2 to 3 lower alkoxy groups (more preferably methoxy or ethoxy groups), or an optionally substituted oxygen-containing fused bicyclic or tricyclic heterocyclic group ( benzo-1,3-dioxoly)
coumarinyl, 2,3-nohydro-1-benzoxevinyl, nobenzofuranil, 5,6-hydronaphtho[
2,3-d-1<3-dioxolyl, 6,7-cyclocyclohebuta[f]-1,3-benzodioxolyl, etc.) are preferred.

Ｒ’、Ｒ″またはＲ３で示される低級アルキル基として
はメチル基、エチル基、プロピル基などの炭素数１〜４
程度のアルキル基があげられ、Ｒ’、１１″。The lower alkyl group represented by R', R'' or R3 has 1 to 4 carbon atoms, such as a methyl group, ethyl group, and propyl group.
Examples of alkyl groups include R', 11''.

Ｒ３はそれぞれ同一らしくは相異っていてもよいが、Ｒ
ｌ　、　ｎ　！およびＲ３がともにメチル基である場合
が好ましい。R3 may be the same or different, but R
l,n! It is preferred that both R3 and R3 are methyl groups.

Ｘとしては、カルボニル基が好ましい。As X, a carbonyl group is preferable.

本発明はさらに抗ＰＡＦ剤として有用な新規ｌ。The present invention further provides novel agents useful as anti-PAF agents.

４−ジ置換ピペラジン化合物およびその塩を提供するも
のである。4-Disubstituted piperazine compounds and salts thereof are provided.

なかでら式 ［式中ＲＩ　、　Ｒｆ　、　Ｒ３およびＸは前記と同意
義、Ｒ４゜Ｒ６、Ｒ＠およびＲ７はそれぞれ水素を示す
か、または前記のＡで示されるフェニル基またはへテロ
環基の置換基を示す］で表わされる化合物およびその塩
が好ましい。式（ド）で表わされる化合物の中でも、式
（ド）中Ｒ４およびＲ７がそれぞれ水素を示し、Ｒ１′
およびＲ６がそれぞれ低級アルコキシ基（より好ましく
はメトキシ基）を示す化合物がさらに好ましい。Nakadera formula [where RI, Rf, R3 and [indicates a substituent] Compounds and salts thereof are preferred. Among the compounds represented by formula (do), R4 and R7 each represent hydrogen, and R1'
More preferred are compounds in which R6 and R6 each represent a lower alkoxy group (more preferably a methoxy group).

式（１）および（Ｉｏ）中、Ｘがメチレン基である化合
物はたとえば塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸。In formulas (1) and (Io), compounds in which X is a methylene group include, for example, hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfuric acid, and nitric acid.

燐酸などの無機酸、たとえば、酢酸、酒石酸、クエン酸
、フマール酸、マレイン酸、トルエンスルホン酸、メタ
ンスルホン酸などの有機酸などと塩を形成してもよく、
また、アルキル部が炭素数１〜４程度の低級アルキルハ
ライド（例、ヨウ化メチル。It may form salts with inorganic acids such as phosphoric acid, organic acids such as acetic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, etc.
Also, lower alkyl halides in which the alkyl moiety has about 1 to 4 carbon atoms (eg, methyl iodide).

ヨウ化エチル９ヨウ化プロピル）などとの４級塩を形成
してもよい。化合物（１）の塩としては薬理学的に許容
されうる塩が好ましく、薬理学的に許容されうる酸付加
塩がさらに好ましい。また、化合物（１）は水和物であ
ってもよい。A quaternary salt may be formed with ethyl iodide (9-propyl iodide), etc. The salt of compound (1) is preferably a pharmacologically acceptable salt, more preferably a pharmacologically acceptable acid addition salt. Further, compound (1) may be a hydrate.

本発明化合物（１）はたとえば式 ％式％（） ［式中、Ａは前記と同意義］で表わされる化合物と、式 ［式中、Ｘは前記と同色義を示し、Ｒは式（式中、ＲＩ
　、　Ｒ２およびＲ３は前記と同色義）で表わされる基
を示ず］で表わされる化合物とを脱水縮合反応に付すこ
とにより製造することができる。The compound (1) of the present invention is, for example, a compound represented by the formula % formula % ( ) [wherein A has the same meaning as above], and a compound represented by the formula [wherein, X has the same meaning as above, and R represents the formula (formula Medium, R.I.
, R2 and R3 have the same color meaning as above)) and can be produced by subjecting them to a dehydration condensation reaction.

該脱水縮合反応としては、たとえば通常のアミド結合形
成反応によって行うことができる。すなわちジシクロへ
キシルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイミダ
ゾール、ジフェニルリン酸アジド、シアノリン酸ジエチ
ルなどのアミド形成試薬を単独で用いるか、もしくは化
合物（ＩＩ）をたとえば２，４．５−トリクロロフェノ
ール、ペンタクロロフェノール、ペンタフルオロフェノ
ール、２−ニトロフェノールまたは４−二トロフェノー
ルなどのフェノール類またはＮ−ヒドロキンスクシンイ
ミド５１−ヒトロキノヘンズトリアゾール、Ｎ　−ヒド
ロキシピペリジン、Ｎ−ヒドロキン−５−ノルボルネン
−２，３−ノカルボキシイミドなどのＮ−ヒドロキン化
合物をノンクロヘキシルカルボジイミドなどの触媒の存
在下に縮合さり活性なエステル体に変換した後、化合物
（Ｉｌｌ）と反応させるか、もしくは化合物（ＩＩ）を
クロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチル、クロル炭酸
ベンノルなどの酸塩化物と反応させ混合酸無水物体に変
換した後化合物（ＩＩＩ）と反応さけることによって行
うことができる。本アミド結合反応は、化合物（Ｕ）を
そのままあるいは化合物（ｌＩ）の活性なエステル体ら
しくは混合酸無水物体に変換した後化合物（１）と反応
さ仕ろいずれの場合ら、好ましくは有機塩基たとえば三
級アミン類（例、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピペリ
ジン）の添加によって促進させることができる。反応温
度は通常−２０°〜＋５０℃であり好ましくは−ＩＯ°
〜＋２５℃程度であり、通常用いる溶媒としてはたとえ
ばンオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、
ピリジン、Ｎ３Ｎ−ジメチルポルムアミド、Ｎ　、Ｎ−
ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メ
チルピロリドン、クロロホルム、塩化メチレンなどがあ
げられ、単独もしくは混合溶媒として用いてもよい。The dehydration condensation reaction can be carried out, for example, by a conventional amide bond forming reaction. That is, an amide-forming reagent such as dicyclohexylcarbodiimide, N,N'-carbonyldiimidazole, diphenylphosphate azide, diethyl cyanophosphate, etc. is used alone, or compound (II) is used, for example, with 2,4.5-trichlorophenol, Phenols such as pentachlorophenol, pentafluorophenol, 2-nitrophenol or 4-nitrophenol or N-hydroquine succinimide 51-hydroquinohene triazole, N-hydroxypiperidine, N-hydroquine-5-norbornene-2, An N-hydroquine compound such as 3-nocarboximide is condensed in the presence of a catalyst such as non-chlorohexylcarbodiimide to convert it into an active ester, and then reacted with compound (Ill), or compound (II) is converted into an active ester. This can be carried out by reacting with an acid chloride such as ethyl carbonate, isobutyl chlorocarbonate, or benyl chlorocarbonate to convert it into a mixed acid anhydride, and then avoiding the reaction with compound (III). In the present amide bonding reaction, compound (U) is reacted with compound (1) either as it is or after being converted into a mixed acid anhydride such as an active ester of compound (lI), preferably with an organic base. For example, it can be accelerated by the addition of tertiary amines (eg triethylamine, N-methylpiperidine). The reaction temperature is usually -20° to +50°C, preferably -IO°
~+25°C, and commonly used solvents include oxane, tetrahydrofuran, acetonitrile,
Pyridine, N3N-dimethylpolamide, N,N-
Examples include dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, N-methylpyrrolidone, chloroform, methylene chloride, and the like, which may be used alone or as a mixed solvent.

また本発明化合物（１）はたとえば式 ％式％（） ［式中、Ａは前記と同意義、Ｗはハロゲン原子を示す］
で表わされる化合物を化合物（ＩＩ［）と反応させるこ
とによっても製造することができる。本反応は通常、水
その他の６機溶媒（例、アセトニトリル、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド。In addition, the compound (1) of the present invention has the formula % () [wherein A has the same meaning as above and W represents a halogen atom]
It can also be produced by reacting the compound represented by with compound (II[). This reaction is usually carried out using water or other six solvents (eg, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide).

ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ベンゼン
、トルエン、酢酸エチル、クロロホルム、塩化メチレン
）の単独または混合溶媒の存在下もしくは非存在下、−
２０°〜＋１５０℃程度の温度範囲に保つことによって
進行させることができる。この際、反応速度促進の目的
でたとえば炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素
ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミンなどの塩基を
反応系中に共存させることもできる。Dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, benzene, toluene, ethyl acetate, chloroform, methylene chloride) alone or in the presence or absence of a mixed solvent, -
The process can be carried out by keeping the temperature within the range of about 20° to +150°C. At this time, a base such as potassium carbonate, sodium hydroxide, sodium bicarbonate, pyridine, triethylamine, etc. may be present in the reaction system for the purpose of accelerating the reaction rate.

また本発明化合物（１）はたとえば式 式 Ｙ−Ｘ−Ｒ（Ｖｌ） ［式中、ＲおよびＸは前記と同行義、Ｙはハロゲン（Ｘ
、メチレン基またはカルボニル基）または式１ａＳＯ２
−０−（式中、Ｒａは低ｍ（Ｃ，−、）７’ルキル、ト
リフルオロメチル、フェニルまたはｐ−トリルを示す）
で表わされる基（Ｘ：メチレン基）を示す。］で表わさ
れる化合物を反応させることによっても製造することが
できる。反応は水その他の有機溶媒（例、アセトニトリ
ル、ツメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ツ
メチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトン、
メチルエチルケトン、ベンゼン、トルエン）の単独また
は混合溶媒中、−２０°〜＋１５０°Ｃ程度のｌ晶度範
囲に保つことによって進行させることができる。この際
、たとえば炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、ビリノン、トリエチルアミンなどの塩基を反応
系に共存させることができる。In addition, the compound (1) of the present invention has, for example, the formula Y-X-R (Vl) [wherein R and X have the same meanings as above, Y is halogen (X
, methylene group or carbonyl group) or formula 1aSO2
-0- (wherein Ra represents low m(C,-,)7'alkyl, trifluoromethyl, phenyl or p-tolyl)
A group represented by (X: methylene group) is shown. ] It can also be produced by reacting a compound represented by: The reaction is carried out in water or other organic solvents (e.g. acetonitrile, trimethylformamide, dimethylacetamide, trimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, acetone,
The process can be carried out in a single or mixed solvent of (methyl ethyl ketone, benzene, toluene) by maintaining the crystallinity within the range of about -20° to +150°C. At this time, a base such as potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, birinone, triethylamine, etc. can be allowed to coexist in the reaction system.

また、式（１）中、Ｘがカルボニル基である本発明化合
物はたとえば、化合物（Ｖ）と式１式％（） ［式中、Ｒは前記と同意義］で表わされる化合物とを脱
水縮合反応に付すことによっても製造することができる
。該脱水縮合反応は化合物（ＩＩ）と（ＩＩＩ）との脱
水縮合反応と同様にして行うことができる。In addition, the compound of the present invention in which X is a carbonyl group in formula (1) can be obtained by, for example, dehydration condensation of compound (V) and a compound represented by formula 1 formula % () [wherein R has the same meaning as above]. It can also be produced by subjecting it to a reaction. The dehydration condensation reaction can be carried out in the same manner as the dehydration condensation reaction between compounds (II) and (III).

また、式（１）中、Ｘがメチレン基である本発明化合物
はたとえば、化合物（Ｖ）と式 １式％（） ［式中、Ｒは前記と同意義］で表わされる化合物を還元
的条件下に縮合させることによっても製造することがで
きる。Further, in the compound of the present invention in which X is a methylene group in formula (1), for example, compound (V) and a compound represented by formula 1 formula % () [wherein R has the same meaning as above] are combined under reducing conditions. It can also be produced by downward condensation.

該還元的条件としてはたとえば白金、パラジウム、ラネ
ーニッケル、ロジウムなどの金属やそれらと任への担体
（例、炭素）との混合物を触媒とする接触還元、たとえ
ば水素化リチウムアルミニウム。The reductive conditions include, for example, catalytic reduction catalyzed by metals such as platinum, palladium, Raney nickel, and rhodium, or mixtures thereof with a suitable carrier (eg, carbon), such as lithium aluminum hydride.

水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素リチウム、
水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウ
ムなどの金属水素化合物による還元、金属ナトリウム、
金属マグネシウムなどとアルコール類による還元、鉄、
亜鉛などの金属と塩酸、酢酸などの酸による還元、電解
還元、還元酵素による還元などの反応条件をあげること
ができる。上記反応は通常水または有機溶媒（例、メタ
ノール。Lithium borohydride, lithium cyanoborohydride,
Reduction with metal hydride compounds such as sodium borohydride and sodium cyanoborohydride, metal sodium,
Reduction with metal magnesium etc. and alcohols, iron,
Examples of reaction conditions include reduction using a metal such as zinc and an acid such as hydrochloric acid or acetic acid, electrolytic reduction, and reduction using a reductase. The above reaction is usually carried out in water or in an organic solvent (e.g. methanol).

エタノール、エチルエーテル、ジオキサン、メチレンク
ロリド、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、酢酸、Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセト
アミド）の存在下に行われ、反応温度は還元手段によっ
て異なるが一般には一２０°〜＋１００℃程度が好まし
い。本反応は常圧で充分目的を達成することができるが
、都合によって加圧あるいは減圧下に反応を行なっても
よい。Ethanol, ethyl ether, dioxane, methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, acetic acid, N
, N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide), and the reaction temperature varies depending on the reduction means, but is generally preferably about -20°C to +100°C. Although the purpose of this reaction can be sufficiently achieved at normal pressure, the reaction may be carried out under increased or reduced pressure if necessary.

かくして得られる本発明の目的化合物（１）は反応混合
物から通常の分離精製手段（例、抽出、濃縮。The objective compound (1) of the present invention thus obtained can be separated and purified from the reaction mixture by conventional separation and purification methods (eg, extraction, concentration).

中和、ろ過、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層
クロマトグラフィー）を用いることにより単離すること
ができる。It can be isolated by neutralization, filtration, recrystallization, column chromatography, thin layer chromatography).

化合物（１）の塩は化合物（１）を製造する反応それ自
体で得られることらあるが、必要に応じ、酸またはアル
キルハライドを加えて化合物（１）の塩を製造すること
もできる。The salt of compound (1) may be obtained by the reaction itself for producing compound (1), but if necessary, the salt of compound (1) can also be produced by adding an acid or an alkyl halide.

原料化合物（Ｉ［Ｉ）、（Ｖ）および（Ｖｌ）はたとえ
ば下記の方法により合成できる。Starting compounds (I[I), (V) and (Vl) can be synthesized, for example, by the following method.

（ＬＸ）　　　　　　　　　　　　（ＸＩ）−〉（ＩＩ
Ｉ） 上記化合物（ＩＩ）と（Ｖｌ）との反応は化合物（Ｖ）
と（Ｖｌ）との反応と同様にして行うことができる。(LX) (XI)->(II
I) The reaction of the above compound (II) and (Vl) produces compound (V)
It can be carried out in the same manner as the reaction between and (Vl).

（Ｘ［）−（［Ｉ［）の反応は脱ホルミル反応であり、
酸（例、塩化水素、臭化水素、硫酸）または塩基（例、
水酸化カリウム、水酸化ナトリウム）の存在下、水また
は有機溶媒（例、メタノール、エタノール、ジオキサン
、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、ジ
メチルスルホキシド）またはそれらの混合溶媒中、０°
〜＋ｌＯ°０℃にて行われる。The reaction of (X[)-([I[)] is a deformylation reaction,
Acids (e.g., hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfuric acid) or bases (e.g.,
0°
Performed at ~+lO°0°C.

式（ＩＩＩ）中、Ｘがチオカルボニル基である化合物は
、式（ＩＩ［）中、Ｘがカルボニル基である化合物とＬ
　ａｖｃｓｓｏｎ試薬とを反応させることにより得るこ
とができる。In formula (III), a compound in which X is a thiocarbonyl group is a compound in which X is a carbonyl group in formula (II[), and L
It can be obtained by reacting with avcsson reagent.

−〉（Ｖ） ［式中、Ｒ８はホルミル基またはベンジル基を示す］上
記化合物（ＸＩ）と（ＩＶ）の反応は化合物（Ｉ［Ｉ）
と（ＩＶ）の反応と同様にして行うことができる。（Ｘ
ＩＩ［）→（Ｖ）の反応は脱ホルミル反応または脱ベン
ジル反応であり、脱ホルミル反応は（Ｘ［）−（ＩＩ［
）の反応と同様にして行うことができる。脱ベンジル反
応は接触還元反応により行うことができ、該接触還元反
応は水または有機溶媒（例、メタノール、エタノール、
酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン）あるい
はそれらの混合溶媒中、パラジウム−炭素などの適当な
触媒の存在下に行われる。本反応は常圧ないし１５０　
ｋｇ／ｃｍ”程度までの圧力下、０６〜＋１５０℃の温
度で行われ、反応速度促進のために酸（例、塩化水素、
臭化水素、フッ化水素、ＩｆＣ酸）を添加してもよい。->(V) [In the formula, R8 represents a formyl group or a benzyl group] The reaction of the above compound (XI) and (IV) produces a compound (I [I)
It can be carried out in the same manner as the reaction of and (IV). (X
The reaction II[)→(V) is a deformylation reaction or a debenzylation reaction, and the deformylation reaction is (X[)-(II[
) can be carried out in the same manner as the reaction. The debenzylation reaction can be carried out by a catalytic reduction reaction, and the catalytic reduction reaction is performed using water or an organic solvent (e.g., methanol, ethanol,
The reaction is carried out in a solvent such as ethyl acetate, dioxane, tetrahydrofuran) or a mixed solvent thereof in the presence of a suitable catalyst such as palladium on carbon. This reaction is carried out at normal pressure to 150
The reaction is carried out at a temperature of 06 to +150°C under a pressure of up to 100 kg/cm" and an acid (e.g. hydrogen chloride, hydrogen chloride,
Hydrogen bromide, hydrogen fluoride, IfC acid) may also be added.

し式中、Ｗは前記と同意義コ 上記（ｉ）の反応は適当な有機溶媒（例、ベンゼン。In the formula, W has the same meaning as above. The reaction (i) above can be carried out using a suitable organic solvent (eg, benzene.

トルエン、エーテル）中、塩基（例、ピリジン、ジメチ
ルアニリン、トリエチルアミン）の存在下または非存在
下、０°〜＋１２０℃程度で行われる（Ｘ−カルボニル
基またはメチレン基）。上記（ｉｉ）の反応は適当な有
機溶媒（例、ベンゼン、トルエン。(Toluene, ether) in the presence or absence of a base (eg, pyridine, dimethylaniline, triethylamine) at about 0° to +120°C (X-carbonyl group or methylene group). The reaction (ii) above can be carried out using a suitable organic solvent (eg, benzene, toluene.

エーテル）中、塩基（例、ピリジン）の存在下、−２０
°〜＋２５℃程度で行われる（Ｘ＝メチレン基）。なお
、塩基を溶媒として用いて反応を行うこともできる。ether) in the presence of a base (e.g. pyridine), -20
It is carried out at a temperature of about 10°C to +25°C (X=methylene group). Note that the reaction can also be carried out using a base as a solvent.

また、化合物（ＩＶ）は、化合物（ＩＩ）を原料化合物
とし、（Ｘ　ｒＶ）−（ＶＩＸｉ）の反応と同様な反応
に付すことにより得ることができる。Moreover, compound (IV) can be obtained by using compound (II) as a raw material compound and subjecting it to a reaction similar to the reaction of (X rV)-(VIXi).

化合物（ＩＩＩ）は文献公知の化合物をそのままｆｌ用
するか、シシ＜は文献［例、Ｊａｃｑｕｅｓら、　Ｂｕ
ｌｌ、Ｓｏｃ。For compound (III), a compound known in the literature may be used as is, or a compound known in the literature [e.g., Jacques et al., Bu
ll, Soc.

Ｃｈｉｍ、Ｆｒ、（ブレタン・ドウ・う・ソンエテ・シ
ミ力・トウー７ランス）、　５１２　（１９５０）＋　
Ｉｌａｓｈｅｍら。Chim, Fr, (Bretan Dou Sonete Shimi Riki Tou 7 Lance), 512 (1950) +
Ilashem et al.

Ｊ９Ｍｅｄ、ＣｈｅＩｌｌ、（ジャーナル・オブ・メデ
イシナル・ケミストリー）、上９　、２２９　（１９７
６）：伊藤ら。J9Med, CheIll, (Journal of Medicinal Chemistry), 9, 229 (197
6): Ito et al.

Ｃｈｅ＋ａ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕ口、（ケミカル・アンド
・ファーマシューティカル・ブレチン）、旦、　５０４
　（１９７ｇ）；三宅ら、Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕ
ｌｌ、、旦、　２３２９　（１９８３）；伊藤ら、　Ｃ
ｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、、　３２　、　Ｉ　３
０　（１９８４）；山村ら、　Ｊ、Ａｇｒ、Ｃｈｅｍ、
Ｓｏｃ、Ｊａｐａｎ（日本農芸化学会誌）、　２７　、
３１８　（１９５３）；　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈ
ｅｓｅｓ（オーガニック・シンセンーズ）、先６　、２
８　（１９４６）］に記載の方法またはそれらに準する
方法により容易に合成することができる。たとえば化合
物（Ｕ）が式 ［式中、各記号は前記と同意義］で表わされる化合物で
ある場合、化合物（ＩＩ）はたとえば以下の反応式に従
って容易に合成することができる。Che+a, Pharm, Bu mouth, (Chemical and Pharmaceutical Bulletin), Dan, 504
(197g); Miyake et al., Chem, Pharm, Bu
ll, Dan, 2329 (1983); Ito et al., C
hem, Pharm, Bull, 32, I 3
0 (1984); Yamamura et al., J. Agr. Chem.
Soc, Japan (Journal of the Japanese Society of Agricultural Chemistry), 27,
318 (1953); Organic 5ynth
eses (Organic Synthesians), first 6, 2
8 (1946)] or a method analogous thereto. For example, when compound (U) is a compound represented by the formula [wherein each symbol has the same meaning as defined above], compound (II) can be easily synthesized, for example, according to the following reaction formula.

（作用） 化合物（１）およびその塩は優れたＰＡＦ拮抗作用を示
し、ＰＡＦに起因する循環障害疾患、たとえば血栓症、
脳卒中（例、脳出血、脳血栓）、心筋梗塞、狭心症、血
栓性静脈炎、腎炎（例、糸球体腎炎）。(Action) Compound (1) and its salts exhibit excellent PAF antagonism and are effective against circulatory disorders caused by PAF, such as thrombosis,
Stroke (eg, cerebral hemorrhage, cerebral thrombosis), myocardial infarction, angina, thrombophlebitis, nephritis (eg, glomerulonephritis).

糖尿病性腎症、ショック（例、重症感染症または術後に
みられるエンドトキシンンヨック、エンドトキシンによ
り生ずる血管的血液凝固症候群、アナフィラキシ−ショ
ック、出血性ンヨック）：ＰＡＰに起因する消化器系疾
患（例、胃潰瘍）；アレルギーおよび炎症に関連する疾
病（例、気管支喘息、乾癖）；肺炎；臓器移植時のＰＡ
Ｆ産生量増加に伴う拒絶反応；臓器（例、心臓、肝臓、
腎臓）手術時の臓器不全などの予防・治療剤として有用
である。化合物（１）およびその塩は毒性が低いので、
そのまま粉末剤として、または適当な網形の医薬組成物
として、哺乳動物（例、ヒト、ウサギ、イヌ、ネコ。Diabetic nephropathy, shock (e.g., severe infection or post-surgical endotoxin syndrome, vascular blood coagulation syndrome caused by endotoxin, anaphylactic shock, hemorrhagic shock); gastrointestinal disorders caused by PAP (e.g. , gastric ulcer); diseases related to allergies and inflammation (e.g., bronchial asthma, psoriasis); pneumonia; PA during organ transplantation
Rejection due to increased F production; organs (e.g. heart, liver,
It is useful as a preventive/therapeutic agent for organ failure during kidney) surgery. Since compound (1) and its salts have low toxicity,
For use in mammals (e.g., humans, rabbits, dogs, cats), either neat as a powder or as a suitable reticulated pharmaceutical composition.

ラット、マウス）に対して経口的または非経口的に投与
することができる。投与量は投与対象、対象疾患、症状
、投与ルートなどによっても異なるが、たとえば成人の
ショックの予防・治療のために使用する場合には、化合
物（［）またはその塩を１回１として通常０．０１〜２
０ｍｇ／ｋｇ体重程度、好ましくは０．１〜ｌ　Ｏｍｇ
／ｋｇ体重程度、さらに好ましくは０．１〜２　ｍｇ／
ｋｇ体重程度を、１日１〜５回程度、好ましくは１日１
〜３回程度、静脈注射により投与するのが好都合である
。また、化合物（１）またはその塩を１回あたり０　、
０１−１　、　ＯＩ１ｇ／ｋｇ体重／ｍｉｎ、程度を約
１時間作度、１日Ｉ〜５回程度、好ましくは１日１〜３
回程度点滴注射により投与することもできる。他の非経
口投与および経口投与の場合もこれに準する量を投与す
ることができる。ショック症状が特に重い場合にはその
症状に応じて増量してもよい。It can be administered orally or parenterally to rats, mice). The dosage varies depending on the subject, target disease, symptoms, administration route, etc., but for example, when used for the prevention and treatment of shock in adults, the compound ([) or its salt is usually administered at 1 dose per dose. .01~2
About 0mg/kg body weight, preferably 0.1~l Omg
/kg body weight, more preferably 0.1 to 2 mg/
kg body weight, 1 to 5 times a day, preferably once a day.
It is convenient to administer by intravenous injection about 3 times. In addition, compound (1) or a salt thereof is added at 0% per dose,
01-1, OI 1g/kg body weight/min, cropping rate for about 1 hour, about 1 to 5 times a day, preferably 1 to 3 times a day
It can also be administered by multiple drip injections. Similar amounts can be administered for other parenteral administrations and oral administrations. If shock symptoms are particularly severe, the dose may be increased depending on the symptoms.

また、たとえば成人の血栓症、喘息、腎炎などの疾病の
予防・治療のために経口投与する場合、化合物（１）ま
たはその塩を１回量として通常０．０５〜２０　ｍｇ／
ｋｇ体重程度、好ましくは０　、２〜５　ｍｇ／ｋｇ体
重程度を、１日１〜５回程度、好ましくはＩ日１〜３回
程度投与するのが好都合である。他の非経口投与の場合
もこれに準する量を投与することができる。Furthermore, when administered orally for the prevention and treatment of diseases such as thrombosis, asthma, and nephritis in adults, the dose of compound (1) or its salt is usually 0.05 to 20 mg/dose.
It is convenient to administer about 1 to 5 mg/kg body weight, preferably about 0.2 to 5 mg/kg body weight, about 1 to 5 times a day, preferably about 1 to 3 times a day. Similar amounts can be administered for other parenteral administrations as well.

投与に用いられる医薬組成物は、有効量の化合物（１’
）またはその塩と薬理学的に許容されうる担体もしくは
賦形剤とを含むものであり、該組成物は経口または非経
口投与に適する網形として提供される。The pharmaceutical composition used for administration comprises an effective amount of the compound (1'
) or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient, and the composition is provided in a form suitable for oral or parenteral administration.

経口投与のための組成物としてはたとえば、固体または
液体の網形、具体的には錠剤（糖衣錠、フィルムコーテ
ング錠を含む）、火剤、顆粒剤、散剤。Compositions for oral administration include, for example, solid or liquid mesh forms, in particular tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), gunpowder, granules, and powders.

カプセル剤（ソフトカプセル剤を含む）、シロップ剤、
乳剤、懸濁剤などがあげられる。かかる組成物は自体公
知の方法によって製造され、製剤分野において通常用い
られる担体もしくは賦形剤を含有するしのである。たと
えば錠剤用の担体、賦形剤としては乳糖、でんぷん、シ
ヨ糖、ステアリン酸マグネシウムなどがあげられる。Capsules (including soft capsules), syrups,
Examples include emulsions and suspensions. Such compositions are manufactured by methods known per se and contain carriers or excipients commonly used in the pharmaceutical field. For example, carriers and excipients for tablets include lactose, starch, sucrose, and magnesium stearate.

非経口投与のための組成物としては、たとえば注射剤、
半開、軟膏剤、湿布剤、塗布剤などがあげられ、注射剤
としてはたとえば静脈注射剤、皮下注射剤、皮内注射剤
、筋肉内注射剤９点滴注射剤などの網形があげられる。Compositions for parenteral administration include, for example, injections,
Examples include semi-open drugs, ointments, poultices, and liniments. Examples of injections include intravenous injections, subcutaneous injections, intradermal injections, intramuscular injections, and intravenous injections.

かかる注射剤は自体公知の方法、たとえば化合物（１）
またはその塩を通常注射剤に用いられる無菌の水性もし
くは油性液に溶解、懸濁または乳化することによって調
製される。Such an injection can be prepared by a method known per se, for example, compound (1).
It is prepared by dissolving, suspending, or emulsifying the compound or a salt thereof in a sterile aqueous or oily liquid commonly used for injections.

注射用の水溶液としては生理食塩水、ブドウ糖やその他
の補助薬を含む等張液などがあげられ、適当な溶解補助
剤、たとえばアルコール（例、エタノール）、ポリアル
コール（例、プロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール）、非イオン性界面活性剤［例、ポリソルベート
８０，１ｉｃｋ−５０（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎ
ｅ（５０ｍｏｌ）ａｄｄｕｃｔ　　ｏｆ　　ｈｙｄｒｏ
　−ｇｅｎａｔｅｄ　　ｃａｓｔｏｒ　　ｏｉｌ）］な
どと併用してもよい。Aqueous solutions for injection include physiological saline, isotonic solutions containing dextrose and other adjuvants, and suitable solubilizing agents, such as alcohol (e.g., ethanol), polyalcohols (e.g., propylene glycol, polyethylene glycol). ), nonionic surfactants [e.g., polysorbate 80, 1ick-50 (polyoxyethylene
e (50mol) adduct of hydro
-generated castor oil)].

油性液としてはゴマ油、大豆油などがあげられ、溶解補
助剤として安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなど
を併用してもよい。調製された注射液は通常適当なアン
プルに充填され、注射剤として提供される。直腸投与に
用いられる半開は自体公知の方法、たとえば化合物（［
）またはその塩を通常の坐薬用基剤に混合し、成型する
ことによって調製される。Examples of the oily liquid include sesame oil and soybean oil, and benzyl benzoate, benzyl alcohol, etc. may be used in combination as a solubilizing agent. The prepared injection solution is usually filled into a suitable ampoule and provided as an injection. The semi-opening used for rectal administration can be made in a manner known per se, for example when the compound ([
) or a salt thereof into a conventional suppository base and molding the mixture.

なお、上記各組成物は化合物（１）またはその塩との配
合により好ましくない相互作用を生じない限り、他の活
性成分を含有していてもよい。たとえば、感染症に罹患
した哺乳動物に対しては、エンドトキシンショックを防
止するため、抗生剤ととらに化合物（＋）またはその塩
を投与することらできる。In addition, each of the above compositions may contain other active ingredients as long as they do not cause undesirable interactions when mixed with compound (1) or a salt thereof. For example, in order to prevent endotoxic shock, compound (+) or a salt thereof can be administered to mammals suffering from an infectious disease in addition to antibiotics.

（実施例） 以下に参考例および実施例を示して本発明を具体的に説
明するが、本発明はこれらに限定されるべきらのではな
い。(Example) The present invention will be specifically described below with reference to Reference Examples and Examples, but the present invention should not be limited to these.

参考例１ ５−ニトロバニリン１０ｇ、よう化プロピル２５ｇ、炭
酸カリウムｌＯｇおよびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
２００１ｎ１の混液を１００℃で２４時間加熱かくはん
する。冷浸、水５００旙を加え酢酸エチル２００ｄで抽
出し、抽出液を水洗、乾燥後、減圧留去する。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン；酢酸
エチル−２；１〜ｌ：１）で精製すると、４−プロポキ
シ−３−メトキシ−５−二トロベンズアルデヒド６ｇが
淡黄色油状物として得られる。本島をアセトン２００滅
に溶解し、過マンガン酸カリウム１８ｇを加えて、室温
で１夜かくはんする。反応液にエタノール５０ｄ、水５
０１ｎＩｌおよびアセトン２００ｇを加えて、２時間か
くはんした後、ろ過して不溶物を除く。ろ液を減圧濃縮
し、析出した結晶をろ取すると、３−メトキノ−５−ニ
トロ−４−プロポキシ安息香酸２．２ｇが無色結晶とし
て得られる。本島をエタノールと水の混液から再結晶す
ると無色針状晶となる。Reference Example 1 A mixed solution of 10 g of 5-nitrovanillin, 25 g of propyl iodide, 10 g of potassium carbonate, and 2001 n1 of N,N-dimethylformamide is heated and stirred at 100° C. for 24 hours. After cooling, 500 ml of water was added and extracted with 200 ml of ethyl acetate. The extract was washed with water, dried, and then evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography (hexane; ethyl acetate-2; 1 to 1:1) to obtain 6 g of 4-propoxy-3-methoxy-5-nitrobenzaldehyde as a pale yellow oil. Dissolve Honjima in 200 ml of acetone, add 18 g of potassium permanganate, and stir overnight at room temperature. 50 d of ethanol and 5 d of water in the reaction solution
After adding 01nIl and 200 g of acetone and stirring for 2 hours, the mixture was filtered to remove insoluble materials. The filtrate is concentrated under reduced pressure and the precipitated crystals are collected by filtration to obtain 2.2 g of 3-methoquino-5-nitro-4-propoxybenzoic acid as colorless crystals. When Honjima is recrystallized from a mixture of ethanol and water, it becomes colorless needle-shaped crystals.

融点　１２１−１２３℃ 元素分析値：　Ｃ、Ｈｌ　３　Ｎ　Ｏｓとして計算値：
０５１．７７；　　ｔ４５．１３．　　Ｎ　５．４９実
測値：Ｃ５１，ハ、　　Ｈ５，２０，Ｎ　５．４８参考
例２ ５−ニトロバニリン２．２ｇ、塩化ブチル１ｏＰｎｉ。Melting point: 121-123°C Elemental analysis: Calculated as C, Hl 3 NOs:
051.77; t45.13. N 5.49 Actual value: C51, C, H5, 20, N 5.48 Reference example 2 5-nitrovaniline 2.2 g, butyl chloride 1oPni.

炭酸カリウム８ｇおよびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
５０−の混液を１００℃で２４時間加熱かくはんする。A mixture of 8 g of potassium carbonate and 50 g of N,N-dimethylformamide is heated and stirred at 100° C. for 24 hours.

冷浸、水３００滅を加え酢酸エチル２００成で抽出し、
抽出液を水洗、乾燥後、減圧留去する。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エヂル
ー１：ｌ）で精製すると、４−ブトキシ−３−メトキシ
−５−二トロベンズアルデヒド２ｇが淡黄色油状物とし
て得られる。本島をアセトン１００ｄに溶解し過マンガ
ン酸カリウム６ｇを加えて、室温で１夜かくはんする。Cooled, added 300ml of water and extracted with 200ml of ethyl acetate.
The extract was washed with water, dried, and then evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography (hexane:diyl acetate 1:l) to obtain 2 g of 4-butoxy-3-methoxy-5-nitrobenzaldehyde as a pale yellow oil. Dissolve Honjima in 100 d of acetone, add 6 g of potassium permanganate, and stir overnight at room temperature.

反応液にエタノール２０蔵、水２０−およびアセトン２
００滅を加えて、２時間放置した後、不溶物をろ過して
除く。ろ液を減圧濃縮し、残留物に水１００−を加え、
濃塩酸で酸性にする。析出した結晶をろ取すると、４−
ブトキシ−３−メトキシ−５−ニトロ安息香酸１．６ｇ
が無色結晶として得られる。本島をエタノールと水の混
液から再結晶すると無色プリズム品となる。The reaction solution contained 20 parts of ethanol, 20 parts of water, and 2 parts of acetone.
After adding 0.00ml and leaving to stand for 2 hours, insoluble matter was removed by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and 100% of water was added to the residue.
Acidify with concentrated hydrochloric acid. When the precipitated crystals are filtered, 4-
Butoxy-3-methoxy-5-nitrobenzoic acid 1.6g
is obtained as colorless crystals. When Honjima is recrystallized from a mixture of ethanol and water, it becomes a colorless prism product.

融点　１１４−１１５°Ｃ 元素分析値：Ｃ＋ｔ１１１５Ｎ　Ｏｓとして計算値：Ｃ
５３，５３，ＩＩ　５．６２　　Ｎ　５．２０実測値：
Ｃ５３，４７，Ｈ５，６５Ｎ　５．２３参考例３ ６．７−メチレンジオキシ−３，４−ノヒドロー１　（
２Ｈ）−ナフタレノン３．８ｇ、炭酸ジエチル３６ｇお
よびナトリウムメチラート粉末（ナトリウムメチラート
２８％メタノール溶液１４ｇを減圧乾固したしの）の混
液を窒素気流中、３時間加熱還流する。冷浸、反応液に
メタノール２０ｄを加えて、濃塩酸で酸性とし、水２０
０ｗｄｌおよび酢酸エチル２００戒を加えて抽出する。Melting point 114-115°C Elemental analysis value: C + t1115N Calculated value as Os: C
53,53,II 5.62 N 5.20 Actual value:
C53,47,H5,65N 5.23 Reference Example 3 6.7-methylenedioxy-3,4-nohydro 1 (
A mixture of 3.8 g of 2H)-naphthalenone, 36 g of diethyl carbonate, and sodium methylate powder (14 g of a 28% methanol solution of sodium methylate was dried under reduced pressure) was heated under reflux for 3 hours in a nitrogen stream. Cooling, add 20 d of methanol to the reaction solution, acidify with concentrated hydrochloric acid, and add 20 d of water to the reaction solution.
Add 0 wdl and 200 wdl of ethyl acetate and extract.

抽出液を水洗。Wash the extract with water.

乾燥後、減圧留去すると６．７−メチレンジオキシ−！
−オキソー１．２，３．＝１−テトラヒドロ−２−ナフ
トエ酸メチルエステルが油状物として得られる。本島を
メタノール（５０旋）に溶解し、水冷下で水素化ホウ素
ナトリウム０．５ｇを加えてかきまぜる。３０分後に水
素化ホウ素ナトリウム０．５ｇを追加し、３０分間かき
まぜた後、水および酢酸エチルを加えて抽出し、抽出液
を水洗、乾燥後、減圧留去する。残留物に酢酸エチル１
０？ｎｌを加えて放置すると結晶が析出する。本島をろ
取すると１−ヒドロキシ−６，７−メチレンジオキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸メチル
エステルＩｇが無色プリズム晶として得られろ。ろ液を
減圧乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン：酢酸エチル−２：１〜夏：１）で精製すると同
じ生成物１ｇが得られる。After drying, 6.7-methylenedioxy-!
-Oxo 1.2,3. =1-tetrahydro-2-naphthoic acid methyl ester is obtained as an oil. Honjima was dissolved in methanol (50 ml), and 0.5 g of sodium borohydride was added and stirred under water cooling. After 30 minutes, 0.5 g of sodium borohydride is added, and after stirring for 30 minutes, water and ethyl acetate are added for extraction. The extract is washed with water, dried, and then evaporated under reduced pressure. Add 1 part of ethyl acetate to the residue.
0? When nl is added and left to stand, crystals precipitate. When the main island is filtered, 1-hydroxy-6,7-methylenedioxy-
1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthoic acid methyl ester Ig was obtained as colorless prismatic crystals. The filtrate is dried under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate - 2:1 to summer: 1) to obtain 1 g of the same product.

合計収量２ｇ。Total yield 2g.

融点　１２０−１３０℃ 元素分析値：Ｃ＋３８＋＊Ｏｓとして 計算値：Ｃ６２，３９，Ｈ５，６４ 実測値：Ｃ６２，４７，［１５，７０ 本品２ｇをメタノール３０ｄに溶解し、６０°Ｃに加温
し、ＩＮ水酸化ナトリウム水２０〃ｄを滴下する。３０
分間かくはんした後、反応液に水１００ｄを加えてエチ
ルエーテル３０戒で抽出する。水層を濃塩酸で酸性にし
た後、酢酸エチル２００旙で抽出する。抽出液を減圧留
去し、残留物にジオキサン２０１ｎ１．ｉａ塩酸２−お
よび水ｌ〇−を加えて、室温で３０分間放置する。反応
液を減圧ｆｉｉｌＬ、析出した結晶に水を加えてろ取す
る。Melting point 120-130℃ Elemental analysis value: Calculated value as C+38+*Os: C62,39, H5,64 Actual value: C62,47, [15,70 Dissolve 2g of this product in 30d of methanol and heat to 60℃ Then, 20 d of IN sodium hydroxide solution was added dropwise. 30
After stirring for a minute, 100 d of water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with 30 ml of ethyl ether. The aqueous layer was made acidic with concentrated hydrochloric acid, and then extracted with 200 ml of ethyl acetate. The extract was distilled off under reduced pressure, and the residue was dioxane 201n1. Add ia hydrochloric acid 2- and water l〇- and leave at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was filtered under reduced pressure by adding water to the precipitated crystals.

アセトンと水の混液から再結晶すると６．７−メチレン
ジオキシ−１，２−ジヒドロ−３−ナフトエ酸１．１ｇ
が無色プリズム品として得られる。Recrystallization from a mixture of acetone and water yields 1.1 g of 6.7-methylenedioxy-1,2-dihydro-3-naphthoic acid.
is obtained as a colorless prism product.

融点　２５０−２５２°Ｃ（分解） 元素分析値：Ｃ，ｔＨＩ。０４として 計算値：Ｃ６６，０５，Ｈ４，６２ 実測値：Ｃ６６，２６，Ｈ４，６６ 参考例４ ナトリウムメトキシドの２８％メタノール溶液１４ｇを
減圧乾固し、粉末化する。本島に炭酸ジメチル３６ｇお
よび７−メドキシー３．４−ジヒドロ−２１−（−ジベ
ンゾフラン−１−オン４，３ｇ［ＢｈｉｄｅらＴｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ、　１０．２２３　（１９６０）］を加
えて、窒素気流中、２時間加熱還流する。冷浸、反応液
に水２００旋と酢酸エチル２００滅を加え、かき混ぜな
がら濃塩酸を滴下し、酸性にする。３０分間かき混ぜた
後、析出した結晶をろ取すると、７−メトキシ−ｌ−オ
キソ−１，２，３゜４−テトラヒドロジベンゾフラン−
２−カルボン酸　メチルエステル３．１ｇが淡黄色結晶
として得られる。母液の酢酸エチル部分を分取し、水洗
。Melting point: 250-252°C (decomposed) Elemental analysis: C, tHI. Calculated value as 04: C66,05, H4,62 Actual value: C66,26, H4,66 Reference Example 4 14 g of a 28% methanol solution of sodium methoxide is dried under reduced pressure and powdered. 36 g of dimethyl carbonate and 4,3 g of 7-medoxy-3,4-dihydro-21-(-dibenzofuran-1-one) [Bhide et al.
ahedron, 10.223 (1960)] and heated under reflux for 2 hours in a nitrogen stream. After cooling, add 200 g of water and 200 g of ethyl acetate to the reaction mixture, and add concentrated hydrochloric acid dropwise while stirring to make it acidic. After stirring for 30 minutes, the precipitated crystals were collected by filtration to give 7-methoxy-l-oxo-1,2,3°4-tetrahydrodibenzofuran-
3.1 g of 2-carboxylic acid methyl ester are obtained as pale yellow crystals. Separate the ethyl acetate portion of the mother liquor and wash with water.

乾燥後、およそ５０ｄに減圧濃縮すると、さらにＩｇが
淡黄色結晶として析出する。合計収量：４　、１　ｇｏ
融点　１７３−１７５°Ｃ元素分析値：Ｃ＋ｓｔｌ　＋
４０　ｓとして計算値：Ｃ６５，６９，ＩＩ　５．１４
実測値：Ｃ６５，９５，ＩＩ　５．１５本品４．１ｇを
塩化メチレンｔｏｏｙとメタノールｌ　００ｄの混液に
溶解し、室温でかき混ぜながら水素化ホウ素ナトリウム
０．２５ｇを加える。After drying and concentrating under reduced pressure to approximately 50 d, Ig is further precipitated as pale yellow crystals. Total yield: 4, 1 go
Melting point: 173-175°C Elemental analysis: C+stl+
Calculated value as 40 s: C65,69,II 5.14
Actual value: C65,95,II 5.15 Dissolve 4.1 g of this product in a mixture of methylene chloride tooy and methanol lOOd, and add 0.25 g of sodium borohydride while stirring at room temperature.

３０分間かき混ぜた後、水素化ホウ素ナトリウム０．２
５ｇを追加し、４０分間かき混ぜる。反応液に水３００
蔵および塩化メチレン２００ｙ＝Ｍを加えて抽出し、抽
出液を水洗、乾燥後、減圧留去する。After stirring for 30 minutes, sodium borohydride 0.2
Add 5g and stir for 40 minutes. 300% water to reaction solution
The mixture was extracted with 200 y=M of methylene chloride, and the extract was washed with water, dried, and then evaporated under reduced pressure.

得られた油状物にエチルエーテル３０ｇとヘキサン２０
鑓を加えて放置すると、ｌ−ヒドロキシ−７−メドキン
ー１．２，３．４−テトラヒドロジベンゾフラン−２−
カルボン酸　メチルエステル２、Ｏｇが淡黄色結晶とし
て析出する。本島をエチルエーテルから再結晶すると、
無色プリズム品となる。融点　１３０−１３５℃ 元素分析値：Ｃ＋ｓ■Ｉ＋ａＯｓとして計算値：Ｃ６５
，２１，Ｈ５，８４ 実測値：Ｃ６５，４５，Ｈ５，８４ 上記で得たヒドロキン体２ｇをメタノール１００ｄに溶
解し、かきまぜながら室温で、ＩＮ水酸化ナトリウム水
溶液１００滅を滴下する。滴下終了後、水１００−を加
えて、３０分間放置すると結晶が析出する。結晶をろ取
し、さらに母液を減圧濃縮（およそ５０ｄ）Ｌ、析出結
晶をろ取する。Add 30 g of ethyl ether and 20 g of hexane to the obtained oil.
When a spoon is added and left to stand, l-hydroxy-7-medquin-1,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran-2-
Carboxylic acid methyl ester 2, Og precipitates as pale yellow crystals. When the main island is recrystallized from ethyl ether,
It is a colorless prism product. Melting point 130-135℃ Elemental analysis value: C+s ■ Calculated value as I+aOs: C65
, 21, H5, 84 Actual value: C65, 45, H5, 84 2 g of the hydroquine compound obtained above is dissolved in 100 d of methanol, and 100 ml of IN aqueous sodium hydroxide solution is added dropwise at room temperature while stirring. After the addition, 100% of water is added and the mixture is left to stand for 30 minutes to precipitate crystals. The crystals are collected by filtration, the mother liquor is concentrated under reduced pressure (approximately 50 dL), and the precipitated crystals are collected by filtration.

結晶部分を合わせて、酢酸エチルで洗浄した後、アセト
ン２００ｄと濃塩酸５−の混液に加温溶解し、室温で１
時間放置する。反応液を減圧濃縮し、水５０ｇを加え、
析出した結晶をろ取すると、７−メドキシー３．４−ジ
ヒドロジベンゾフラン−２−カルボン酸１．５ｇが黄色
針状晶として得られる。融点　２２８−２３１’Ｃ 元素分析値：Ｃ１４Ｈｌ！Ｏｔとして 計算値：Ｃ６ｇ、８５．　　、Ｈ４，９５実測値：０６
９．２５．　１１４．９７参考例５ ２８％ナトリウムメチラート−メタノール溶液１４ｇを
減圧乾固し、粉末を得、これに炭酸ジメチル３６ｇと３
．４−ノヒドロー１　（２Ｈ）−ジベンゾヂオ７工７−
１−オン４　、０４　ｇ［Ｍ　１ｔｒａら。The crystal parts were combined and washed with ethyl acetate, then dissolved under heating in a mixture of 200 d of acetone and concentrated hydrochloric acid, and dissolved for 1 hour at room temperature.
Leave it for a while. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and 50 g of water was added.
When the precipitated crystals are collected by filtration, 1.5 g of 7-medoxy 3,4-dihydrodibenzofuran-2-carboxylic acid is obtained as yellow needle-like crystals. Melting point 228-231'C Elemental analysis value: C14Hl! Calculated value as Ot: C6g, 85. , H4,95 actual value: 06
9.25. 114.97 Reference Example 5 14 g of 28% sodium methylate-methanol solution was dried under reduced pressure to obtain a powder, to which 36 g of dimethyl carbonate and 3
．． 4-Nohydro 1 (2H)-dibenzodio 7-
1-one 4,04 g [M 1tra et al.

Ｃｈｅｍ、　Ａｂｓｔｒ、　　５１．５７８４　（１９
５７）］を加えて、窒素気流中、２時間加熱還流する。Chem, Abstr, 51.5784 (19
57)] and heated under reflux for 2 hours in a nitrogen stream.

反応液に水１００ｄと石油エーテル１００ｄを加え、濃
塩酸で酸性とし、析出結晶をろ取すると１−オキソ−１
，２，３，４−テトラヒドロ−２−ジベンゾチオフェン
カルボン酸　メチルエステル４．５ｇが得られる。本島
をメタノールとアセトンの混液から再結晶すると、無色
針状晶となる。Add 100 d of water and 100 d of petroleum ether to the reaction solution, make it acidic with concentrated hydrochloric acid, and filter the precipitated crystals to obtain 1-oxo-1.
, 4.5 g of 2,3,4-tetrahydro-2-dibenzothiophenecarboxylic acid methyl ester are obtained. When Honjima is recrystallized from a mixture of methanol and acetone, it becomes colorless needle-shaped crystals.

融点　＋５８−１６０℃ 元素分析値：ＣＩＪＩ＋ｔＯｓＳとして計算値：Ｃ６４
，６０，１−１４，６５実測値：Ｃ６４，３７，１−Ｉ
　４．６４本品４．５ｇを塩化メチレン１００ｄとメタ
ノール１００１ｎｌの混液に溶解し、水素化ホウ素ナト
リウム０．５ｇを加えて４５分間かき混ぜる。反応液に
水５００ｄを加えて、塩化メチレン層を分取し、水層を
塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン層を合わせて、
水洗、乾燥し、減圧留去する。残留物にメタノール３０
蔵を加えて溶解し、ＩＮ水酸化ナトリウム水５０１Ｊを
室温で滴下する。３０分間かき混ぜた後、酢酸エチル５
０−を加えて放置し、析出結晶をろ取する。母液を減圧
濃縮し、水５０−を加えて析出結晶をろ取する。結晶部
分を合わせて、酢酸エチルで洗浄した後、ジオキサン３
０−１濃塩酸４ｄおよび水３０滅の混液に加え、室温で
１時間放置する。減圧濃縮し、析出した結晶をろ取する
と、Ｉ−ヒドロキン−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２−ジベンゾチオフェンカルボン酸２ｇが得られる。本
島をメタノールと水の混液から再結晶すると無色針状晶
となる。Melting point +58-160℃ Elemental analysis value: Calculated value as CIJI + tOsS: C64
, 60, 1-14, 65 actual value: C64, 37, 1-I
4.64 Dissolve 4.5 g of this product in a mixture of 100 d of methylene chloride and 1001 nl of methanol, add 0.5 g of sodium borohydride, and stir for 45 minutes. Add 500 d of water to the reaction solution, separate the methylene chloride layer, and extract the aqueous layer with methylene chloride. Combine the methylene chloride layer,
Wash with water, dry, and evaporate under reduced pressure. 30 methanol to the residue
Add and dissolve the solution, and add 501 J of IN sodium hydroxide solution dropwise at room temperature. After stirring for 30 minutes, ethyl acetate 5
0- is added and left to stand, and the precipitated crystals are collected by filtration. The mother liquor is concentrated under reduced pressure, 50% of water is added, and the precipitated crystals are collected by filtration. After combining the crystal parts and washing with ethyl acetate, dioxane 3
Add to a mixture of 4 d of 0-1 concentrated hydrochloric acid and 30 ml of water, and let stand at room temperature for 1 hour. After concentrating under reduced pressure and collecting the precipitated crystals by filtration, I-hydroquine-1,2,3,4-tetrahydro-
2 g of 2-dibenzothiophenecarboxylic acid are obtained. When Honjima is recrystallized from a mixture of methanol and water, it becomes colorless needle-shaped crystals.

融点　＋５２−１５４℃（分解） 元素分析値：Ｃ１３Ｈ＋ｔＯ３Ｓとして計算値：Ｃ６２
，８８；　　Ｈ４，８７実測値：Ｃ６２，７４，Ｈ４，
７４ 参考例６ １−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
ジベンゾチオフェンカルボン酸１．２ｇをアセトン５０
戒と濃塩酸５ｄの混液に溶解し、８０℃で２時間加熱か
くはんする。冷浸、析出した結晶をろ取すると、３．４
−ジヒドロ−２−ジベンゾヂオフエンカルボン酸ｏ　、
　ｓ　ｙ、ｈ＜淡黄色針状晶として得られる。Melting point +52-154℃ (decomposition) Elemental analysis value: Calculated value as C13H + tO3S: C62
, 88; H4, 87 actual measurement value: C62, 74, H4,
74 Reference Example 6 1-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-
1.2 g of dibenzothiophenecarboxylic acid to 50 g of acetone
Dissolve the mixture in a mixture of Kai and 5 d of concentrated hydrochloric acid, and heat and stir at 80°C for 2 hours. After cooling and filtering the precipitated crystals, 3.4
-dihydro-2-dibenzodiophenecarboxylic acid o,
s y, h<obtained as pale yellow needle-like crystals.

融点　徐々に分解するが明確な分解点を示さない。Melting point: Gradually decomposes, but does not show a clear decomposition point.

元素分析値：Ｃ＋ｄｌ　ＩｏＯｔＳとして計算値：Ｃ６
１，８０：　　ＩＩ　４．３８実測値：Ｃ６７，８３：
　　ＩＩ　４．３７参考例７ ３．４−ジメトキシチオフェノール２８ｇをエタノール
５０滅に溶解した溶液に２．５Ｍナトリウムエトキシド
のエタノール溶液７７蔵を加え、１０分間加熱還流する
。ついでγ−ブチロラクトン１８．５ｇを加え３時間加
熱還流する。反応液に水１００ｄを加えエタノールを減
圧下に留去する。Elemental analysis value: C+dl Calculated value as IoOtS: C6
1,80: II 4.38 Actual value: C67,83:
II 4.37 Reference Example 7 To a solution of 28 g of 3.4-dimethoxythiophenol dissolved in 50 ml of ethanol, 77 g of a 2.5 M sodium ethoxide solution in ethanol is added, and the mixture is heated under reflux for 10 minutes. Then, 18.5 g of γ-butyrolactone was added and the mixture was heated under reflux for 3 hours. 100 d of water was added to the reaction solution, and ethanol was distilled off under reduced pressure.

得られる水溶液を酢酸エチルで洗い、水層を希塩酸で酸
性とし酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗、乾燥後、
減圧下に溶媒を留去する。残留物をエーテル−ヘキサン
から再結晶し、４−（３，４−ジメトキシフェニルチオ
）酪酸の無色プリズム晶（融点７８℃）２０．５ｇを得
る。ついで４−（３，４−ジメトキシフェニルチオ）醋
酸１４．５ｇをポリリン酸１８３ｇに加え１００℃で２
時間かき混ぜる。反応液を氷水（５００ｍＧ中に投入し
、酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗、乾燥後減圧下
に溶媒を留去する。残留物をシリカゲルのカラムクロマ
トグラフィー（溶出液：ヘキサンー酢酸エチル＝５＋１
）で精製し７．８−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１
−ベンゾチエピン−５（２１１）−オン１２．０ｇが得
られる。ヘキサン−塩化メチレンから再結晶すると無色
プリズム品となる。The resulting aqueous solution is washed with ethyl acetate, and the aqueous layer is made acidic with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. After washing the organic layer with water and drying,
The solvent is distilled off under reduced pressure. The residue was recrystallized from ether-hexane to obtain 20.5 g of colorless prismatic crystals (melting point: 78° C.) of 4-(3,4-dimethoxyphenylthio)butyric acid. Next, 14.5 g of 4-(3,4-dimethoxyphenylthio)acetic acid was added to 183 g of polyphosphoric acid, and the mixture was heated at 100°C.
Stir for an hour. The reaction solution was poured into ice water (500 mg) and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: hexane-ethyl acetate = 5 + 1).
) to give 7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1
12.0 g of -benzothiepin-5(211)-one are obtained. Recrystallization from hexane-methylene chloride gives a colorless prism product.

融点　１２８−１２９℃ 元素分析値：ｃ、、ｏ、４ｏ、ｓとして計算値：Ｃ６０
，４８，１−１５，９２実測値：Ｃ６０，６２；　　Ｉ
（６，００参考例８ 炭酸ジメチル８７ｇにナトリウムメトキシド１０．５ｇ
を加え、ついで参考例７で得た７、８−ジメトキシ−３
，４−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−５（２Ｈ）−オ
ンｌ　１．Ｏｇを加え２時間加熱還流する。反応液を氷
水中に投入し２Ｎ塩酸で酸性（ｐｌ！　３　）とし酢酸
エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗い、乾燥後
溶媒を減圧下に留去する。残留物をヘキサン−塩化メチ
レンから再結晶しメチル　７．８−ジメトキシ−５−オ
キソ−２゜３．４．５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエ
ピン−４−カルボキシレートの無色針状晶１０．８ｇが
得られる。融点　１３２−１３３℃ 元素分析値：Ｃ＋＋Ｉ’Ｉ＋ａＯｓＳとして計算値：Ｃ
５６，７４：　　ＩＩ　５．４４実測値：Ｃ５６，５１
，Ｈ５，４６ 参考例９ 参考例８で得たメチル　７．８−ジメトキシ−５−オキ
ソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピ
ン−４−カルボキシレート１１．４ｇをメタノール５０
−および塩化メチレン５０蔵の混合溶媒に溶解し、水素
化ホウ素ナトリウム２．１ｇを少しずつ６時間を要して
かき混ぜながら添加する。希塩酸で過剰の水素化ホウ素
ナトリウムを分解後塩化メチレンで抽出する。打機層を
少量の飽和食塩水で洗い、乾燥後減圧下に溶媒を留去す
る。残留物をメタノール５０旋に溶解し、７．５Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液１０１ｎＩｌを加え室温で１．５時
間かき混ぜる。反応液に水°を加え希塩酸で酸性（ｐＨ
３）とした後塩化メチレンで抽出する。有機層を減圧濃
縮し、得られる残留物をジオキサン３５−に溶解し、Ｉ
ＯＮ塩酸７−を加え、５０℃で３０分間かき混ぜる。冷
浸水を加え析出する粗結晶をろ取、水洗、乾燥後、塩化
メチレン−エーテルから再結晶し、７．８−ジメトキシ
−２゜３−ジヒドロ−１−ペンゾヂエピンー４−カルボ
ン酸の無色プリズム品６．５ｇが得られる。Melting point: 128-129℃ Elemental analysis: c, o, 4o, s Calculated value: C60
, 48, 1-15, 92 actual value: C60, 62; I
(6,00 Reference Example 8 10.5 g of sodium methoxide in 87 g of dimethyl carbonate
was added, and then 7,8-dimethoxy-3 obtained in Reference Example 7
,4-dihydro-1-benzothiepin-5(2H)-one 1. Add Og and heat under reflux for 2 hours. The reaction solution was poured into ice water, acidified (pl! 3) with 2N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with saturated brine, dried, and then the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue was recrystallized from hexane-methylene chloride to obtain 10.8 g of colorless needle-like crystals of methyl 7.8-dimethoxy-5-oxo-2.3.4.5-tetrahydro-1-benzothiepine-4-carboxylate. It will be done. Melting point 132-133℃ Elemental analysis value: Calculated value as C++I'I+aOsS: C
56,74: II 5.44 Actual value: C56,51
, H5, 46 Reference Example 9 11.4 g of methyl 7.8-dimethoxy-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepine-4-carboxylate obtained in Reference Example 8 was dissolved in methanol 50 g.
2.1 g of sodium borohydride is added little by little over 6 hours with stirring. Excess sodium borohydride is decomposed with dilute hydrochloric acid and extracted with methylene chloride. The batter layer is washed with a small amount of saturated saline, dried, and then the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in 50 volumes of methanol, 101 nIl of a 7.5N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Add water to the reaction solution, acidify it with dilute hydrochloric acid (pH
3) and then extracted with methylene chloride. The organic layer was concentrated under reduced pressure, the resulting residue was dissolved in dioxane 35-
Add ON hydrochloric acid 7- and stir at 50°C for 30 minutes. The crude crystals precipitated by adding cold water were collected by filtration, washed with water, dried, and then recrystallized from methylene chloride-ether to obtain colorless prism product 6 of 7.8-dimethoxy-2゜3-dihydro-1-penzodiepine-4-carboxylic acid. .5 g is obtained.

融点　＋９０−１９３℃ 元素分析ｆａ：ｃ、３Ｈ１，０４Ｓ、！：ｌ、て計算値
：Ｃ５８，６３；　　Ｈ５，３０実測値：Ｃ５８，５５
，Ｈ５，３７ 参考例ＩＯ ３，４−ノメトキシフェノール１０ｇ、エチル４−プロ
モブチレー）１５．２ｇ、無水炭酸カリウム１１．７ｇ
、ヨウ化カリウム１．５ｇおよびＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド４０藏の混合物を６０−７０℃で１５時間かき
混Ｕ′る。反応液を氷水中に投入し、酢酸エチルで抽出
Ｖる。６機層を水洗。Melting point +90-193℃ Elemental analysis fa:c, 3H1,04S,! :l, calculated value: C58,63; H5,30 actual value: C58,55
, H5, 37 Reference Example IO 10 g of 3,4-nomethoxyphenol, 15.2 g of ethyl 4-promobutylene, 11.7 g of anhydrous potassium carbonate
, 1.5 g of potassium iodide and 40 g of N,N-dimethylformamide are stirred at 60-70 DEG C. for 15 hours. The reaction solution was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. Wash the 6th machine layer with water.

乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残留物をメタノール３
０ｄに溶解し、２．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６７ｄ
を加え５０〜６０℃で４０１分間かき混ぜる。反応液を
減圧濃縮し、残留物に水を加え希塩酸で酸性（ｐＨ３）
とし酢酸エチルで抽出する。After drying, the solvent is distilled off under reduced pressure. Dilute the residue with methanol 3
0d and 2.5N aqueous sodium hydroxide solution 67d
and stir at 50 to 60°C for 401 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and acidified (pH 3) with dilute hydrochloric acid.
and extract with ethyl acetate.

有機層を水洗、乾燥後減圧下に溶媒を留去し、残留物を
酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、４−（３，４−ジ
メトキシフェニルオキシ）酪酸の無色プリズム品１２．
５ｇを得る。ここで得られた４−（３，４−ジメトキシ
フェニルオキシ）酪酸６．Ｏｇをポリリン酸６０ｇに加
え１００℃で３０分間かき混ぜる。反応液を氷水中に投
入し、酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗、乾燥後減
圧下に溶媒を留去し、残留物を酢酸エヂルーヘキサンか
ら再結晶し、７．８−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−
１−ベンゾオキセピン−５（２Ｈ）−オンの無色プリズ
ム品が得られる。融点　８７−８８℃元素分析値：Ｃ１
ｔＨ＋＋Ｏ＋として 計算値：Ｃ６４，８５：　　Ｈ６，３５実測値：Ｃ６４
，８５，Ｈ６，３８ 参考例１１ 参考例１０で得た７、８−ジフトキン−３，４−ジヒド
ロ−１−ベンゾオキセピン−５（２Ｈ）−オン４．５５
ｇを炭酸ジメチル７０ｄに溶解し、ナトリウムメトキシ
ド７ｇを加え窒素気流中で６時間加熱還流する。反応液
を冷却し希塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出する。何
機層を水洗、乾燥後減圧下に溶媒を留去し、残留物をン
リヵゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサ
ン−塩化メチレン−酢酸エチル＝２：ｌ：ｌ）で精製す
るとメチル　７．８−ジメトキシ−５−オキソ−２，３
゜４．５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−
カルボキシレートの無色針状晶（酢酸エチル−ヘキサン
から再結晶）４．５ｇが得られる。After washing the organic layer with water and drying, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to obtain a colorless prismatic product of 4-(3,4-dimethoxyphenyloxy)butyric acid 12.
Obtain 5g. 4-(3,4-dimethoxyphenyloxy)butyric acid obtained here 6. Add Og to 60 g of polyphosphoric acid and stir at 100°C for 30 minutes. The reaction solution was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. After washing the organic layer with water and drying, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was recrystallized from edyl acetate-hexane to give 7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-
A colorless prismatic product of 1-benzoxepin-5(2H)-one is obtained. Melting point 87-88℃ Elemental analysis value: C1
Calculated value as tH++O+: C64,85: H6,35 Actual value: C64
,85,H6,38 Reference Example 11 7,8-Diftquin-3,4-dihydro-1-benzoxepin-5(2H)-one obtained in Reference Example 10 4.55
g was dissolved in 70 d of dimethyl carbonate, 7 g of sodium methoxide was added thereto, and the mixture was heated under reflux for 6 hours in a nitrogen stream. The reaction solution was cooled, made acidic with dilute hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. After washing several layers with water and drying, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography on linica gel (eluent: hexane-methylene chloride-ethyl acetate = 2:l:l) to yield methyl 7.8 -dimethoxy-5-oxo-2,3
゜4.5-Tetrahydro-1-benzoxepine-4-
4.5 g of colorless needles of carboxylate (recrystallized from ethyl acetate-hexane) are obtained.

融点　１２０−１２１’ｃ 元素分析値：Ｃ＋＋Ｈ＋ｅＯｅとして 計算値：Ｃ６０，００；　　Ｈ５，７５実測値：Ｃ５９
，９１，Ｉｆ　５．７１参考例Ｉ２ 参考例１１で得たメチル　７．８−ジメトキシ−５−オ
キソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキ
セピン−４−カルボキンレート１．９ｇを塩化メチレン
６０ｄおよびメタノール８０Ｍ１の混合溶媒に溶解し、
かき混ぜながら水素化ホウ素ナトリウム０．６ｇを少し
ずつ１時間で添加する。反応液を希塩酸で処理し、塩化
メチレンで抽出する。６機層を少量の飽和食塩水で洗い
、乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残留物をメタノール
５旙に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液２０ｄを加え
、室温で２時間かき混ぜる。反応液に水５０旙を加え、
エーテルで洗う。水層を希塩酸で酸性とし、塩化メチレ
ンで抽出する。有機層を水洗、乾燥後減圧下に溶媒を留
去する。残留物をジオキサン１０ｄに溶解し、濃塩酸３
滅を加え９０℃で１時間かき混ぜる。冷後反応液を酢酸
エチルで抽出し、有機層を水洗、乾燥後減圧下に溶媒を
留去する。残留物を酢酸エチルから再結晶すると、７，
８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ヘンゾオキセ
ピン−４−カルボン酸の無色針状晶１．２ｇが得られる
。Melting point 120-121'c Elemental analysis value: Calculated value as C++H+eOe: C60,00; H5,75 Actual value: C59
,91,If 5.71 Reference Example I2 1.9 g of methyl 7.8-dimethoxy-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepine-4-carboxylate obtained in Reference Example 11 was Dissolved in a mixed solvent of methylene chloride 60d and methanol 80M1,
Add 0.6 g of sodium borohydride in portions over 1 hour while stirring. The reaction solution was treated with dilute hydrochloric acid and extracted with methylene chloride. The six layers were washed with a small amount of saturated brine, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Dissolve the residue in 5 ml of methanol, add 20 ml of 2N sodium hydroxide solution, and stir at room temperature for 2 hours. Add 50 ml of water to the reaction solution,
Wash with ether. The aqueous layer is acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with methylene chloride. After washing the organic layer with water and drying, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in 10 d of dioxane and 3 d of concentrated hydrochloric acid.
Add salt and stir at 90℃ for 1 hour. After cooling, the reaction mixture was extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with water, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Recrystallizing the residue from ethyl acetate gives 7,
1.2 g of colorless needles of 8-dimethoxy-2,3-dihydro-1-henzoxepine-4-carboxylic acid are obtained.

融点　２０９−２１０℃ 元素分析値二Ｃ１３［１１４０，として計算値：Ｃ６２
，３９，Ｈ５，６４ 実測値：Ｃ６２，１５，１−１５，４８参考例１３ ７−メドキシー３．４−ジヒドロ−ｌ−ベンゾオキセピ
ン−５（２Ｈ）−オン１．９ｇ、ナトリウムメトキシド
２．８ｇおよび炭酸ジメチル４０ｄの混合物を８時間か
き混ぜながら加熱還流する。反応液を参考例１１と同様
の処理に付し、メチル　７−メドキシー５−オキソ−２
，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−
４−カルボキシレートの無色油状物１．７ｇを得る。本
品１．６ｇを塩化メチレン２０−およびメタノール２０
ｄの混液に溶解した溶液中に水素化ホウ素ナトリウム０
．１５ｇを少しずつ加えかき混ぜる。反応液に水を加え
塩化メチレンで抽出する。有機層を合わせ水洗、乾燥後
減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にメタノール
５旋およびＩＮ水酸化ナトリウム溶液８ｄを加え６０℃
で３０分間かき混ぜる。Melting point 209-210℃ Elemental analysis value 2C13 [1140, calculated value: C62
, 39, H5, 64 Actual value: C62, 15, 1-15, 48 Reference example 13 7-medoxy 3,4-dihydro-l-benzoxepin-5(2H)-one 1.9 g, sodium methoxide 2.8 g A mixture of 40 d and dimethyl carbonate is heated to reflux with stirring for 8 hours. The reaction solution was subjected to the same treatment as in Reference Example 11, and methyl 7-medoxy-5-oxo-2
,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepine-
1.7 g of a colorless oil of 4-carboxylate are obtained. Add 1.6g of this product to 20% of methylene chloride and 20% of methanol.
Sodium borohydride 0 in the solution dissolved in the mixture of d
．． Add 15g little by little and stir. Add water to the reaction solution and extract with methylene chloride. The organic layers were combined, washed with water, dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. To the obtained residue were added 5 methanol and 8 d of IN sodium hydroxide solution at 60°C.
Stir for 30 minutes.

反応液に水とエーテルを加え振り混ぜ水層を分離する。Add water and ether to the reaction solution, shake and separate the aqueous layer.

水層を希塩酸で酸性とし塩化メチレンで抽出する。有機
層を合わせ水洗乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残留物
にジオキサン５ｄと濃塩酸１．５Ｍｌを加え１００℃で
３０分間かき混ぜる。The aqueous layer is acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with methylene chloride. The organic layers were combined, washed with water, dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. Add 5 d of dioxane and 1.5 ml of concentrated hydrochloric acid to the residue and stir at 100°C for 30 minutes.

反応液に水を加え酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗
乾燥後減圧下に溶媒を留去し、得られる残留物を酢酸エ
チルから再結晶し、７−メドキシー２．３−ジヒドロ−
１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸の無色リン片成
品０．４１ｇを得る。Add water to the reaction solution and extract with ethyl acetate. After washing the organic layer with water and drying, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was recrystallized from ethyl acetate to give 7-medoxy-2,3-dihydro-
0.41 g of a colorless phosphorous product of 1-benzoxepine-4-carboxylic acid is obtained.

融点　＋７６−１７７℃ 元素分析値：Ｃ＋ｄ（。０４として 計算値：Ｃ６５，４５，Ｈ５，４９ 実測値：Ｃ６５，１７；　　Ｉ−（５，４８参考例１４ ８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピ
ン−５（２Ｈ）−オン３．０ｇ、ナトリウムメトキシド
５ｇおよび炭酸ジメチル６０−の混合物を窒素気流中か
き混ぜながら８時間加熱還流する。反応液を参考例８と
同様の操作を行いメチル８−メトキシ−５−オキソ−３
，４，５，６−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−
４−カルボキシレートの無色油状物３．１ｇを得る。本
品を塩化メチレン５０ｄおよびメタノール７０ＰＲ１の
混合溶媒に溶解しかき混ぜながら室温で水素化ホウ素ナ
トリウムｔ　、Ｏｇを少しずつ２時間にわたって加える
。反応液に水を加え塩化メチレンで抽出する。Melting point +76-177°C Elemental analysis value: C+d (calculated value as .04: C65,45, H5,49 Actual value: C65,17; I-(5,48 Reference example 14 8-methoxy-3,4-dihydro- A mixture of 3.0 g of 1-benzoxepin-5(2H)-one, 5 g of sodium methoxide, and 60 g of dimethyl carbonate is heated under reflux for 8 hours while stirring in a nitrogen stream. 8-methoxy-5-oxo-3
,4,5,6-tetrahydro-1-benzoxepine-
3.1 g of a colorless oil of 4-carboxylate are obtained. This product is dissolved in a mixed solvent of methylene chloride 50d and methanol 70PR1, and while stirring, sodium borohydride t and Og are added little by little over 2 hours at room temperature. Add water to the reaction solution and extract with methylene chloride.

有機層を水洗、乾燥後減圧下に溶媒を留去する。After washing the organic layer with water and drying, the solvent was distilled off under reduced pressure.

残留物をメタノール５−に溶解した溶液にＩＮ水酸化ナ
トリウム水溶液２０−を加え室温で１時間かき混ぜる。To a solution of the residue dissolved in methanol (5), IN aqueous sodium hydroxide (20) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.

反応液にエーテルと水を加え振り混ぜ水層を分離する。Add ether and water to the reaction solution, shake and separate the aqueous layer.

水層を濃塩酸で酸性とし塩化メチレンで抽出する。有機
層を減圧濃縮する。得られる残留物をジオキサンｌＯ滅
に溶解し、濃塩酸２−を加え１００℃で３０分間かき混
ぜる。反応液を酢酸エチルで抽出し、水洗乾燥後減圧下
に溶媒を留去する。残留物を酢酸エチルから再結晶する
と８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセ
ピン−４−カルボン酸の無色プリズム品が得られる。融
点　＋９７−２００℃元素分析値：Ｃ，Ｉ１．Ｏ，とし
て 計算値：Ｃ６５，４５，ＩＩ　５．４９実測値：Ｃ６５
，５３，Ｉ−［５，６＋参考例１５ １−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピペラジ
ン２　、　Ｏｇ＋　Ｌ　ａＷｅｓｓＯｎ試薬（［２，４
−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２
，４−ジホスフエタンー２．４−ジスルフィド］）２．
９ｇおよびベンゼン２０−の混合物を３０分間加熱還流
する。冷浸不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮する。残留
物にＩＮ塩酸１００−を加え酢酸エチル５０−を加え振
り混ぜる。水層を分離し、ＩＮ水酸化ナトリウム溶液を
加えアルカリ性とし塩化メチレンで抽出する。有機層を
水洗、乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残留物を酢酸エ
チル−ヘキサンから再結晶すると１−（３，４，５−ト
リメトキシチオベンゾイル）ピペラジンの淡黄色プリズ
ム晶１．３ｇが得られる。The aqueous layer is acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with methylene chloride. Concentrate the organic layer under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in dioxane, diluted with concentrated hydrochloric acid, and stirred at 100°C for 30 minutes. The reaction solution was extracted with ethyl acetate, washed with water and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. Recrystallization of the residue from ethyl acetate yields a colorless prismatic product of 8-methoxy-2,3-dihydro-1-benzoxepine-4-carboxylic acid. Melting point +97-200℃ Elemental analysis value: C, I1. Calculated value as O: C65,45,II 5.49 Actual value: C65
,53,I-[5,6+ Reference Example 15 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazine 2, Og+ LaWessOn reagent ([2,4
-bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2
,4-diphosphethane-2,4-disulfide])2.
A mixture of 9 g and 20 g of benzene is heated to reflux for 30 minutes. The cold-soaked insoluble matter is removed by filtration, and the filtrate is concentrated under reduced pressure. Add 100% of IN hydrochloric acid to the residue, add 50% of ethyl acetate, and mix. The aqueous layer is separated, made alkaline with IN sodium hydroxide solution and extracted with methylene chloride. After washing the organic layer with water and drying, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to obtain 1.3 g of pale yellow prismatic crystals of 1-(3,4,5-trimethoxythiobenzoyl)piperazine.

融点　１１６−１１８℃ 元素分析値：　Ｃｌ　４　Ｈｔ。Ｎ、Ｏ，Ｓ・３／４１
−１　！　Ｏとして計算値：Ｃ５４，２６，Ｈ６，９９
，Ｎ　９．０４実測値：Ｃ５４，３９，Ｈ６，７２，Ｎ
　９．０３参考例１６ ７．８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１−ベンゾオキ
セピン−５（２Ｈ）−オン１．３ｇ、ナトリウムメトキ
シド２．０ｇおよび炭酸ツメデル３０ｒｎｌの混合物を
６時間かき混ぜながら加熱還流する。反応液を参考例２
と同様の処理に付し、メチル７．８−ジメチル−５−オ
キソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキ
セピン−４−カルボキシレートの無色油状物１．３ｇを
得る。氷晶１．２ｇを塩化メチレン４０蔵およびメタノ
ール５０滅の混液に溶解した溶液中に水素化ホウ素ナト
リウム０．３ｇを少しずつ加えかき混ぜる。反応液に水
を加え塩化メチレンで抽出する。有機層を合わせ水洗乾
燥後減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にメタノ
ール２ｇおよびＩＮ水酸化ナトリウム溶液１０Ｍ１を加
え６０℃で１５分間かき混ぜる。反応液に水とエーテル
を加えて振り混ぜ水層を分離する。水層を希塩酸で酸性
とし塩化メチレン“て抽出する。ｒ丁機層を合わせ水洗
乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残留物にジオキサン８
−と濃塩酸１ｄを加え１００℃で４０分間かき混ぜる。Melting point: 116-118°C Elemental analysis: Cl4Ht. N, O, S・3/41
-1! Calculated value as O: C54,26, H6,99
,N 9.04 Actual value: C54,39,H6,72,N
9.03 Reference Example 16 A mixture of 1.3 g of 7.8-dimethyl-3,4-dihydro-1-benzoxepin-5(2H)-one, 2.0 g of sodium methoxide and 30 rnl of Tumedel carbonate was heated with stirring for 6 hours. Reflux. Reference example 2 using the reaction solution
1.3 g of a colorless oil of methyl 7.8-dimethyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepine-4-carboxylate was obtained. Add 0.3 g of sodium borohydride little by little to a solution of 1.2 g of ice crystals dissolved in a mixture of 40 parts methylene chloride and 50 parts methanol and stir. Add water to the reaction solution and extract with methylene chloride. The organic layers were combined, washed with water, dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. 2 g of methanol and 10 M1 of IN sodium hydroxide solution are added to the resulting residue, and the mixture is stirred at 60° C. for 15 minutes. Add water and ether to the reaction solution, shake and separate the aqueous layer. The aqueous layer is acidified with diluted hydrochloric acid and extracted with methylene chloride. The combined layers are washed with water, dried, and the solvent is distilled off under reduced pressure.
- and 1 d of concentrated hydrochloric acid, and stir at 100°C for 40 minutes.

反応液に水を加え酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗
乾燥後減圧下に溶媒を留去し得られる残留物を酢酸エチ
ルから再結晶し、７．８−ジメチル−２，３−ジヒドロ
−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸の無色針状晶
０．７５ｇを得る。Add water to the reaction solution and extract with ethyl acetate. After washing the organic layer with water and drying, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was recrystallized from ethyl acetate to give colorless needles of 7,8-dimethyl-2,3-dihydro-1-benzoxepine-4-carboxylic acid. Obtain 0.75 g of crystals.

融点　２６６−２６７℃ 元素分析値：Ｃ１３０Ｉ４０３として 計算値：Ｃ７１，５４；　　ｏ　６．４７実測値：Ｃ７
１Ｊ３；　　Ｉ−Ｉ　６．３６実施例１ ｌ−（３，４，５−トリメトキンベンジル）ピペラジン
０　、５　ｇ＋炭酸カリウム３ｇ、酢酸エチル３〇−お
よび水２０ｄの混液に、室温でかき混ぜながらベンゾイ
ルクロリド１滅を滴下する。１時間かくはんした後、反
応液に酢酸エチルｔｏｏａと水１００ｄを加え、抽出す
る。酢酸エチル層を分取し、水洗、乾燥後、減圧留去す
る。残留物をエチルエーテル２００ｄに溶解し塩化水素
−酢酸エチル溶液ＣＩ　Ｎ）＋−を加える。析出した沈
澱をエタノール−エチルエーテルから再結晶すると、１
−ベンゾイル−４−（３，４，５−トリメトキシベンジ
ル）ピペラジン塩酸塩０．５ｇが無色粉末状品として得
られる。Melting point 266-267°C Elemental analysis value: C130 Calculated value as I403: C71,54; o 6.47 Actual value: C7
1J3; I-I 6.36 Example 1 Add benzoyl to a mixture of 0.5 g of l-(3,4,5-trimethynebenzyl)piperazine + 3 g of potassium carbonate, 30 g of ethyl acetate, and 20 d of water at room temperature while stirring. Drop 1 drop of chloride. After stirring for 1 hour, ethyl acetate tooa and 100 d of water were added to the reaction solution for extraction. The ethyl acetate layer is separated, washed with water, dried, and then evaporated under reduced pressure. The residue is dissolved in 200 d of ethyl ether and a hydrogen chloride-ethyl acetate solution CIN)+- is added. When the precipitate was recrystallized from ethanol-ethyl ether, 1
0.5 g of -benzoyl-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)piperazine hydrochloride is obtained as a colorless powder.

融点　２２０−２２５９Ｃ（分解） 元素分析値：Ｃｔ＋ｆｔ□Ｎ！０．・Ｉ−Ｉ　ＣＱとし
て計算値：Ｃ６１，９９，１−１６，６９，Ｎ　６．８
８実測値：Ｃ６１，２９，Ｈ６，７０，Ｎ　６．７３実
施例２ ＋−（３，４，５−１リメトキシベンジル）ピペラジン
２塩酸塩０．６ｇ、重曹５ｇ、酢酸エチル２０ｄおよび
水２０ｔｄの混液に、室温でかきまぜながら、３．４．
５−トリメトキシベンゾイルクロリド０．６１ｇを加え
、３０分間かきまぜろ。酢酸エチル層°を分取し、水洗
、乾燥後、減圧留去する。残留物をエタノール１０ｄに
溶解し、塩化水素−エタノール溶液ＩＦｎ１を加え、エ
チルエーテル１００旙で希釈すると、Ｉ−（３，４，５
−トリメトキシベンゾイル）−４−（３，４，５−トリ
メトキシベンジル）ピペラジン塩酸塩０，６ｇが無色針
状晶として得られる。Melting point 220-2259C (decomposition) Elemental analysis value: Ct+ft□N! 0.・Calculated value as I-I CQ: C61,99,1-16,69,N 6.8
8 Actual value: C61,29, H6,70, N 6.73 Example 2 +-(3,4,5-1rimethoxybenzyl)piperazine dihydrochloride 0.6 g, sodium bicarbonate 5 g, ethyl acetate 20 d and water 20 td Add 3.4. to the mixture of 3.4. while stirring at room temperature.
Add 0.61 g of 5-trimethoxybenzoyl chloride and stir for 30 minutes. The ethyl acetate layer was separated, washed with water, dried, and then evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in 10 d of ethanol, added with hydrogen chloride-ethanol solution IFn1, and diluted with 100 d of ethyl ether to give I-(3,4,5
0.6 g of -4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-piperazine hydrochloride are obtained as colorless needles.

融点　２００−２０５℃（分解） 元素分析値：　Ｃｙ４Ｈ３ｔＮ　ｔｏ　７・ＨＣＱ・３
／２Ｈ，Ｏとして 計算値：Ｃ５５，０１，ＩＩ　６．９３．　　Ｎ　５．
３５実測値：Ｃ５４，８７，Ｈ６，５２，Ｎ　５，３３
実施例３ 参考例」で得た３−メトキシ−５−ニトロ−４−プロポ
キシ安息香酸！ｇ、トルエン２０威および塩化チオニル
２ｄの混液を２時間加熱還流する。Melting point 200-205℃ (decomposition) Elemental analysis value: Cy4H3tN to 7・HCQ・3
Calculated value as /2H,O: C55,01,II 6.93. N5.
35 actual measurements: C54,87, H6,52, N 5,33
3-Methoxy-5-nitro-4-propoxybenzoic acid obtained in Example 3 Reference Example! A mixed solution of 20g of toluene and 2d of thionyl chloride was heated under reflux for 2 hours.

反応液を減圧乾固すると３−メトキシ−５−二トロー４
−プロポキシベンゾイルクロリド１ｇ″ｈ（得られる。When the reaction solution was dried under reduced pressure, 3-methoxy-5-nitro 4
- Propoxybenzoyl chloride 1 g″h (obtained).

氷晶をトルエン２０旙に溶解し、１−（３，４，５−１
リメトキシベンジル）ピペラジン２塩酸塩１．７ｇ、ト
リエチルアミン４ｇおよびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド２０滅の混液に室温で滴下する。滴下終了後、室温で
！夜装置し、水１００ｄおよび酢酸エチル１００鑓を加
えて抽出する。Dissolve the ice crystals in 20 ml of toluene and dissolve 1-(3,4,5-1
The mixture was added dropwise at room temperature to a mixture of 1.7 g of rimethoxybenzyl)piperazine dihydrochloride, 4 g of triethylamine, and 20 g of N,N-dimethylformamide. After dripping is complete, at room temperature! Set aside at night and extract by adding 100 d of water and 100 g of ethyl acetate.

抽出液を水洗、乾燥、減圧留去し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝Ｉ：
Ｉ）で精製する。得られた油状物を酢酸エチルに溶解し
、ＩＮ塩化水素−酢酸ニブル溶液（５滅）を加え、エチ
ルエーテルで希釈すると、Ｉ−（３−メトキン−５−ニ
トロ−４−プロポキシベンゾイル）−４−（３，４，５
−トリメトキンベンジル）ピペラジン塩酸塩１ｇが無色
結晶として析出する。The extract was washed with water, dried, and evaporated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane:acetone=I:
Purify by I). The obtained oil was dissolved in ethyl acetate, IN hydrogen chloride-acetic acid nibble solution (5 ml) was added and diluted with ethyl ether to give I-(3-methquin-5-nitro-4-propoxybenzoyl)-4. -(3,4,5
1 g of -trimethquine benzyl)piperazine hydrochloride precipitates out as colorless crystals.

融点　！８０−１８４℃ 元素分析値：　Ｃｔ　ｓ　Ｈ３３Ｎ　ｓ　Ｏｍ・ｌ−ｌ
Ｃｆ！−１／２Ｈ，Ｏとして 計算値：Ｃ５４，６９，Ｈ６，４３，Ｎ　７．６５実測
値：Ｃ５４，６７；　　Ｈ６，２９，Ｎ　７．６１実施
例４ ペラトル酸１．０ｇ、トルエン１０ｄおよび塩化チオニ
ル２７ｎＩｌの混合物を１時間加熱還流し、反応液を減
圧留去する。得られたベラトリルクロリドをＮ、Ｎ−ジ
メチルポルムアミド５滅に溶解し、１−（３，４，５−
トリメトキシベンジル）ピペラジン２塩酸塩１．９６ｇ
、トリエチルアミン２．２ｇおよびＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド８寸の混液に水冷下でかき混ぜながら３分間
で滴下する。滴下終了後、室温で２時間かき混ぜる。反
応液に水５０７−を加えて、酢酸エチル４０戒で２回抽
出する。有機層を合わせて、水洗、乾燥、減圧留去し、
残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液。Melting point! 80-184℃ Elemental analysis value: Ct s H33N s Om・l-l
Cf! Calculated value as -1/2 H, O: C54,69, H6,43, N 7.65 Actual value: C54,67; H6,29, N 7.61 Example 4 Peratolic acid 1.0 g, toluene 10 d and chloride A mixture of 27 nIl of thionyl was heated under reflux for 1 hour, and the reaction solution was distilled off under reduced pressure. The obtained veratryl chloride was dissolved in N,N-dimethylpolamide, and 1-(3,4,5-
Trimethoxybenzyl)piperazine dihydrochloride 1.96g
, triethylamine (2.2 g) and N,N-dimethylformamide (8 cm) was added dropwise over 3 minutes while stirring under water cooling. After the addition is complete, stir at room temperature for 2 hours. Add 507-ml of water to the reaction solution, and extract twice with 40 volumes of ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with water, dried, and evaporated under reduced pressure.
The residue was subjected to silica gel chromatography (eluent).

ヘキサン：酢酸エチル：アセトン−２：３：ｌ）で精製
する。得られた油状物を酢酸エチル１０１Ｒ１に溶解し
、塩化水素−エタノール溶液（５Ｎ月滅を加える。析出
した沈澱をア石トンから再結晶すると、１−（３，４−
ジメトキンベンゾイル）−４−（３゜４．５−トリメト
キシベンジル）ピペラジン塩酸塩１．６ｇが無色粉末状
品として得られる。Purify with hexane:ethyl acetate:acetone (2:3:l). The obtained oil was dissolved in ethyl acetate 101R1, and a hydrogen chloride-ethanol solution (5N) was added. The precipitate was recrystallized from agate to give 1-(3,4-
1.6 g of dimethquine (benzoyl)-4-(3°4.5-trimethoxybenzyl)piperazine hydrochloride are obtained as a colorless powder.

融点　２１２−２１５°Ｃ 元素分析値：Ｃｖｓｌ−１ｓｏＮｔＯｅ・ＨＣ（１・１
１５ＨｔＯとして 計算値：Ｃ５８，７１，１（６，７３，Ｎ　５．９５実
測値：Ｃ５Ｂ、７７、　　Ｉ−Ｉ　６．６３；　　Ｎ　
５．９７実施例５ 参考例２で得た４−ブトキシ−３−メトキシ−５−二ト
ロ安息香酸０．５ｇ、トルエン６１ｎｌおよび塩化チオ
ニル１．２１ｎｌの混液を１時間加熱還流する。反応液
を減圧留去し、得られる４−ブトキシ−３−メトキシ−
５−ニトロベンゾイルクロリドを塩化メチレン５−に溶
解し、１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピ
ペラジン塩酸塩０．６５ｇ、トリエチルアミン１．Ｏｇ
、塩化メチレンｌＯｇの混液に水冷下でかき混ぜながら
３分間で滴下する。滴下終了後、室温で１時間かき混ぜ
る。反応液に水４０ｄを加え、塩化メチレン層を分取し
、水層を塩化メチレン３０ｄで抽出する。塩化メチレン
層を合わせて、水洗、乾燥、減圧留去し、残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エ
チル：アセトン＝２：２：ｌ）で精製すると、１−（４
−ブトキシ−３−メトキシ−５−ニトロベンゾイル）−
４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピペラジ
ンの結晶０．８５ｇが得られる。本島を酢酸エチルとヘ
キサンの混液より再結晶すると無色粉末状品となる。Melting point 212-215°C Elemental analysis value: Cvsl-1soNtOe・HC(1・1
Calculated value as 15HtO: C58,71,1 (6,73, N 5.95 Actual value: C5B, 77, I-I 6.63; N
5.97 Example 5 A mixed solution of 0.5 g of 4-butoxy-3-methoxy-5-nitrobenzoic acid obtained in Reference Example 2, 61 nl of toluene and 1.21 nl of thionyl chloride is heated under reflux for 1 hour. The reaction solution was distilled off under reduced pressure to obtain 4-butoxy-3-methoxy-
Dissolve 5-nitrobenzoyl chloride in methylene chloride, 0.65 g of 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazine hydrochloride, and 1.5 g of triethylamine. Og
was added dropwise to a mixed solution of 10 g of methylene chloride over 3 minutes while stirring under water cooling. After the addition is complete, stir at room temperature for 1 hour. Add 40 d of water to the reaction solution, separate the methylene chloride layer, and extract the aqueous layer with 30 d of methylene chloride. The methylene chloride layers were combined, washed with water, dried, and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (eluent: hexane: ethyl acetate: acetone = 2:2: l) to obtain 1-(4
-Butoxy-3-methoxy-5-nitrobenzoyl)-
0.85 g of crystals of 4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazine are obtained. When Honjima is recrystallized from a mixture of ethyl acetate and hexane, it becomes a colorless powder.

融点　＋４６−１４７℃ 元素分析値：ＣｔａｌｌｓｓＮｓＯｓとして計算値：０
５８゜７５；　　Ｉ−１６，２６，Ｎ　７．９１実測値
：Ｃ５８，８３；　　Ｈ６，３３，Ｎ　７．９０実施例
６ ６．７−メチレンジオキシ−１，２−ジヒドロ−３−ナ
フトエ酸０．７ｇ、Ｉ−（３，４，５−トリメトキンベ
ンジル）ピペラジン２塩酸塩１．１ｇ、トリエチルアミ
ン１．３ｇおよびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｄ
の混液に、水冷下、かき混ぜながらシアノリン酸ジエチ
ル０．８−を滴下する。水冷下で１時間かき混ぜた後、
室温で１時間放置する。Melting point +46-147℃ Elemental analysis value: Calculated value as CtallssNsOs: 0
58°75; I-16,26,N 7.91 Actual value: C58,83; H6,33,N 7.90 Example 6 6.7-Methylenedioxy-1,2-dihydro-3-naphthoic acid 0.7 g, I-(3,4,5-trimethquinbenzyl)piperazine dihydrochloride 1.1 g, triethylamine 1.3 g and N,N-dimethylformamide 20 d
0.8-diethyl cyanophosphate was added dropwise to the mixed solution while stirring under water cooling. After stirring for 1 hour under water cooling,
Leave at room temperature for 1 hour.

反応液に水および酢酸エチルを加えて抽出し、酢酸エチ
ル層を水洗、乾燥後、減圧留去する。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた油状物
を酢酸エチルに溶解し、塩化水素−酢酸エチル溶液（Ｉ
Ｎ）６ｄを加えると１−（６，７−メチレンジオキシ−
１，２−ジヒドロー３−ナフトイル）−４−（３，４，
５−トリメトキシベンジル）ピペラジン塩酸塩１．２ｇ
が無色プリズム品として析出する。Water and ethyl acetate are added to the reaction mixture for extraction, and the ethyl acetate layer is washed with water, dried, and then evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, the resulting oil was dissolved in ethyl acetate, and hydrogen chloride-ethyl acetate solution (I
When N) 6d is added, 1-(6,7-methylenedioxy-
1,2-dihydro-3-naphthoyl)-4-(3,4,
5-Trimethoxybenzyl)piperazine hydrochloride 1.2g
precipitates as colorless prisms.

融点　２３５−２４０℃（分解） 元素分析値：　Ｃｔａ　Ｈ３゜Ｎ、０８・ＨＣｆ２とし
て計算値：Ｃ６０，９９，）Ｉ　６．３０．　　Ｎ　５
．４７実測値：Ｃ６０，７７；　　Ｈ６，４４，Ｎ　５
．３８実施例７ ２−ベンゾフランカルボン酸０．５ｇ、　Ｉ　−（３。Melting point 235-240°C (decomposition) Elemental analysis value: Cta H3°N, calculated value as 08・HCf2: C60,99,)I 6.30. N5
．． 47 actual value: C60,77; H6,44,N5
．． 38 Example 7 2-Benzofurancarboxylic acid 0.5 g, I-(3.

４．５−トリメトキシベンジル）ピペラジン２塩酸塩１
　、１　ｇ、　）リエチルアミン１．２ｇおよびＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド２０ｄの混液に室温でかき混ぜ
ながらシアノリン酸ジエチル１．２ｄを滴下する。滴下
終了後、１時間室温でかき混ぜる。水１００ｄ、酢酸エ
チルｔｏｏｙおよびヘキサンｔ　ｏ　０ＩＩｒｌを加え
て抽出し、抽出液を水洗、乾燥後、減圧留去する。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル：アセトン＝１　＋ｌ　：０．５）で精製し
、得られた油状物にＩＮ塩化水素−酢酸エチル溶液１０
ｄを加えると粉末が析出する。氷晶をろ取し、メタノー
ル−酢酸エチルの混液から再結晶すると、■−（２−ベ
ンゾフラニルカルボニル）−４−（３，４，５−トリメ
トキシベンジル）ピペラジン塩酸塩０．６５ｇｈ（無色
針状晶として得られる。4.5-trimethoxybenzyl)piperazine dihydrochloride 1
, 1 g, ) 1.2 g of ethylamine and N,N
- Add 1.2 d of diethyl cyanophosphate dropwise to a mixed solution of 20 d of dimethylformamide at room temperature while stirring. After the addition is complete, stir at room temperature for 1 hour. Extraction is carried out by adding 100 d of water, ethyl acetate, and hexane, and the extract is washed with water, dried, and then evaporated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane:
Ethyl acetate: acetone = 1 + l: 0.5), and the resulting oil was added with an IN hydrogen chloride-ethyl acetate solution of 10
When d is added, powder is precipitated. The ice crystals were collected by filtration and recrystallized from a mixture of methanol and ethyl acetate to give ■-(2-benzofuranylcarbonyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)piperazine hydrochloride 0.65gh (colorless). Obtained as needle-shaped crystals.

融点　２２１−２２５℃（分解） 元素分析値：Ｃ！ｓｌ（ｔｓＮ　ｔｏ　ｓ・ＨＣｌ２と
して計算値：Ｃ６１，８１，Ｉ４６，０９．　　Ｎ　６
．２７実測値：Ｃ６１，７１：　　ＩＩ　６．０６．　
　Ｎ　６．２１実施例８ ｌ−（３，４，５−）リメトキシベンジル）ピペラジン
２塩酸塩１ｇ、酢酸エチル５０戒、水５０ｄおよび炭酸
カリウム３ｇの混液に、室温でかき混ぜながら、ニコチ
ノイルクロリド塩酸塩１ｇを加える。３０分間かくはん
した後、さらにニコチノイルクロリド塩酸塩１ｇを加え
て１時間かくはんする。酢酸エチル層を分取し、重曹水
、水で洗浄した後、乾燥、減圧留去する。残留物をエタ
ノールと酢酸エチルの混液に溶解し、ＩＮ塩化水素−酢
酸エチル溶液１０−を加える。エチルエーテルで希釈し
、析出した粉末をろ取すると、ｌ−にニコチノイル）−
４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピペラジ
ン２塩酸塩０，８ｇが無色粉末として得られる。Melting point 221-225℃ (decomposition) Elemental analysis value: C! sl (calculated value as tsN to s・HCl2: C61,81,I46,09.N 6
．． 27 actual value: C61,71: II 6.06.
N 6.21 Example 8 Nicotinoyl chloride was added to a mixture of 1 g of l-(3,4,5-)rimethoxybenzyl)piperazine dihydrochloride, 50 d of ethyl acetate, 50 d of water, and 3 g of potassium carbonate while stirring at room temperature. Add 1 g of hydrochloride. After stirring for 30 minutes, 1 g of nicotinoyl chloride hydrochloride is further added and stirred for 1 hour. The ethyl acetate layer is separated, washed with aqueous sodium bicarbonate and water, dried, and evaporated under reduced pressure. Dissolve the residue in a mixture of ethanol and ethyl acetate and add IN hydrogen chloride-ethyl acetate solution 10-. When diluted with ethyl ether and filtered the precipitated powder, l- was converted into nicotinoyl)-
0.8 g of 4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazine dihydrochloride is obtained as a colorless powder.

元素分析値：Ｃ１゜１１□Ｎ、０４・２ＨＣＱ・３Ｈ１
０として 計算値：Ｃ４８，２Ｇ、　　Ｈ６，６７；　　Ｎ　８．
４３実測値：Ｃ４７，９５，Ｈ６，３３，Ｎ　８．００
実施例９ ベンゾチアゾール−２−カルボン酸ｏ、ｔｇ、ｔ−（３
，４，５−１リメトキシベンジル）ピペラジン２塩酸塩
０．３ｇ、トリエチルアミン０．４ｇおよびＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド５ｄの混液に室温で、かき混ぜなが
ら、シアノリン酸ジエチル０．２１１ｉを滴下し、４時
間かき混ぜる。反応液に水１００１１ｉを加え、酢酸エ
チル５０ｄで２回抽出し、抽出液を乾燥後、減圧留去す
る。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン：アセトン＝２：ｌ）で精製し、得られた油状物
を酢酸エチルに溶解し、ＩＮ塩化水素−酢酸エチル溶液
！−を加える。石油エーテルで希釈し析出した結晶をろ
取すると、■−（２−ベンゾチアゾリルカルボニル）−
４−（３，４，５−１−リメトキシベンジル）ピペラジ
ン塩酸塩０．０５ｇが無色プリズム晶として得られる。Elemental analysis value: C1゜11□N, 04.2HCQ.3H1
Calculated value as 0: C48.2G, H6.67; N 8.
43 actual measurement value: C47.95, H6.33, N 8.00
Example 9 Benzothiazole-2-carboxylic acid o,tg,t-(3
, 4,5-1rimethoxybenzyl)piperazine dihydrochloride, 0.4 g of triethylamine, and 5 d of N,N-dimethylformamide at room temperature, while stirring, 0.211 i of diethyl cyanophosphate was added dropwise. Stir for an hour. Add 10011i of water to the reaction solution, extract twice with 50d of ethyl acetate, dry the extract, and then evaporate under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:acetone = 2:l), and the obtained oil was dissolved in ethyl acetate to form an IN hydrogen chloride-ethyl acetate solution! Add -. When diluted with petroleum ether and filtered the precipitated crystals, ■-(2-benzothiazolylcarbonyl)-
0.05 g of 4-(3,4,5-1-rimethoxybenzyl)piperazine hydrochloride is obtained as colorless prismatic crystals.

融点　２１９−２２１’Ｃ（分解）元素分析値：Ｃ□Ｉ
ＥｔｓＮｓＯａＳ・ＨＣ１！・■］、０として 計算値：Ｃ５４，８２，ＩＩ　ｓ、ｇａ；　　Ｎ　８．
７２実測値：Ｃ５４，９１，１−１５，６１，Ｎ　８．
６１実施例１０ チオフェン−２−カルボン酸０．４ｇ、１−（３゜４．
５−トリメトキシベンジル）ピペラジン２塩酸塩１　、
１　ｇ、　トリエチルアミン１．２ｇおよびジメチルホ
ルムアミド２０ｗｔ１の混液にかき混ぜながら、シアノ
リン酸ジエチルｌ　、２Ｉｌｊｌを滴下し、１時間かき
混ぜる。反応液に水１００ｄおよび酢酸エチル１００−
を加えて抽出し、抽出液を水洗、乾燥後、減圧留去する
。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：アセトン＝２：ｌ）で精製し、得られた油状物を
酢酸エチルーエチルエ−チルの混液中で塩酸塩に導くと
、１−（２−テノイル）−１（３，４，５−トリメトキ
シベンジル）ピペラジン塩酸塩０．６５ｇが無色針状晶
として得られる。融点　２０５−２０９°Ｃ（分解）元
素分析値：Ｃ，、Ｈ！、Ｎ、Ｏ，Ｓ　−ＨＣＣとして計
算値：Ｃ５５，２６，Ｈ６，１０，Ｎ　６．７８実測値
：Ｃ５５，１５，Ｉ−１ｅ、１１　　Ｎ　６．７２実施
例ｌＩ ２−キノリンカルボン酸０．５５ｇ、１−（３，４゜５
−トリメトキシベンジル）ピペラジン２塩酸塩１　、　
Ｉ　ｇ、　）リエチルアミン１．２ｇお上びＮ、Ｎ−ツ
メチルホルムアミド２０−の混液に室温でシアノリン酸
ジエチル１．２−を滴下する。滴下終了後、１時間かく
はんし、水！００滅および酢酸エチル１００ｄを加えて
抽出し、抽出液を水洗、乾燥後、減圧留去する。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン；ア
セトン＝２：１−１：１）で精製し、得られた油状物を
塩酸塩に導き、メタノール、酢酸エチルおよびエチルエ
ーテルの混液から結晶化させると、１−（２−キノリル
カルボニル）−４−（３，＝１．５−）、リメトキシベ
ンジル）ピペラジン２塩酸塩０．４ｇが無色結晶として
得られる。融点　１５１−１５５℃ 元素分析値：Ｃｚ−１−１ｔ７Ｎ３０−・２１−Ｉ　Ｃ
１２−１／２１−１２０として 計算値：Ｃ５７，２６，ＩＩ　６．０１．　　Ｎ　８．
３５実測値：Ｃ５７，７０；　　Ｈ５，８１，Ｎ　８．
３７実施例Ｉ２ クマリン−３−カルボン酸０．９ｇ、　１−（３，４。Melting point 219-221'C (decomposition) elemental analysis value: C□I
EtsNsOaS・HC1!・■], Calculated value as 0: C54,82,II s, ga; N 8.
72 actual measurement value: C54, 91, 1-15, 61, N 8.
61 Example 10 Thiophene-2-carboxylic acid 0.4 g, 1-(3°4.
5-trimethoxybenzyl)piperazine dihydrochloride 1,
1 g of triethylamine, 1.2 g of triethylamine, and 20 wt 1 of dimethylformamide were added dropwise with diethyl cyanophosphate 1 and 2 Iljl while stirring, and the mixture was stirred for 1 hour. 100 d of water and 100 d of ethyl acetate were added to the reaction solution.
The extract is washed with water, dried, and then evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:acetone = 2:l), and the resulting oil was converted into a hydrochloride in a mixture of ethyl acetate and ethyl ethyl ethyl acetate, yielding 1-(2-thenoyl)-1( 0.65 g of 3,4,5-trimethoxybenzyl)piperazine hydrochloride are obtained as colorless needles. Melting point 205-209°C (decomposition) Elemental analysis value: C,, H! , N, O, S -HCC Calculated value: C55,26, H6,10, N 6.78 Actual value: C55,15, I-1e, 11 N 6.72 Example lI 2-quinolinecarboxylic acid 0. 55g, 1-(3,4゜5
-trimethoxybenzyl)piperazine dihydrochloride 1,
Ig, ) 1.2 g of diethyl cyanophosphate is added dropwise to a mixture of 1.2 g of ethylamine and 20 g of N,N-methylformamide at room temperature. After dropping, stir for 1 hour and add water! The extract was washed with water, dried, and then evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane; acetone = 2:1-1:1), and the resulting oil was converted into a hydrochloride salt, which was crystallized from a mixture of methanol, ethyl acetate, and ethyl ether. 0.4 g of 1-(2-quinolylcarbonyl)-4-(3,=1.5-),rimethoxybenzyl)piperazine dihydrochloride is obtained as colorless crystals. Melting point 151-155℃ Elemental analysis value: Cz-1-1t7N30-・21-I C
Calculated value as 12-1/21-120: C57,26,II 6.01. N8.
35 actual value: C57,70; H5,81,N 8.
37 Example I2 Coumarin-3-carboxylic acid 0.9 g, 1-(3,4.

５−トリメトキシベンジル）ピペラジン２塩酸塩１．７
ｇ、トリエチルアミン１．８ｇおよびＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド２０成の混液に室温でシアノリン酸ジエチ
ル１　、８　ｙ７を滴下する。滴下終了後、１時間かく
はんし水５０ｄを加えて３０分間放置した後、水１５０
ｄ、酢酸エチル２００？Ｒ１およびヘキサン５０−を加
えて抽出し、抽出液を水洗。5-trimethoxybenzyl)piperazine dihydrochloride 1.7
1.8 g of triethylamine and 20 g of N,N-dimethylformamide were added dropwise to a mixture of 1.8 g of triethylamine and 20 g of N,N-dimethylformamide at room temperature. After dropping, stir for 1 hour, add 50 d of water, leave for 30 minutes, then add 150 d of water.
d. Ethyl acetate 200? Extract by adding R1 and 50-hexane, and wash the extract with water.

乾燥後、減圧留去する。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝１：１−１＋２
）で精製し、得られた油状物をアセトンとエチルエーテ
ルの混液から結晶化させると、１−（３−クマリニル力
ルボニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンジル
）ピペラジン０．３５ｇが無色針状結晶として得られる
。After drying, evaporate under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane:acetone=1:1-1+2
) and the resulting oil was crystallized from a mixture of acetone and ethyl ether to yield 0.35 g of 1-(3-coumarinyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)piperazine. is obtained as colorless needle-like crystals.

融点　１７１−１７３℃ 元素分析値：　Ｃｔ　４　Ｈｔ　６　Ｎ　ｔ　Ｏａとし
て計算値：Ｃ６５，７４，１−［５，９ｇ、　　Ｎ　６
．３９実測値：Ｃ６５，４８，Ｈ５，９７，Ｎ　６．２
６実施例１３ ３−チオフェンカルボン酸０．２ｇ、　１−（３，４。Melting point 171-173°C Elemental analysis value: Calculated value as Ct4Ht6NtOa: C65,74,1-[5,9g, N6
．． 39 Actual value: C65, 48, H5, 97, N 6.2
6 Example 13 3-thiophenecarboxylic acid 0.2 g, 1-(3,4.

５−トリメトキシベンジル）ピペラジン２塩酸塩０．５
６ｇ、トリエチルアミン０．６ｇおよびＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドＩＯ−の混液に室温でシアノリン酸ジエ
チル０．６１ＲＩｌを滴下する。滴下終了後、１時間か
くはんし、水＋００−および酢酸エチル＋００−を加え
て抽出し、抽出液を水洗、乾燥後、減圧留去する。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
アセトン＝２＋１）で精製し、得られた油状物を塩酸塩
に導き、酢酸エチルとエチルエーテルの混液から結晶化
させると、１−（３−テノイル）−４−（３，４，５−
トリメトキシベンジル）ピペラジン塩酸塩０．３ｇが無
色針状結晶として得られる。5-trimethoxybenzyl)piperazine dihydrochloride 0.5
6 g of triethylamine and 0.6 g of N,N-dimethylformamide IO-, 0.61 RIl of diethyl cyanophosphate is added dropwise at room temperature. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred for 1 hour, extracted with water +00- and ethyl acetate +00-, and the extract was washed with water, dried, and then evaporated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane:
The resulting oil was converted into a hydrochloride salt and crystallized from a mixture of ethyl acetate and ethyl ether to give 1-(3-thenoyl)-4-(3,4,5-
0.3 g of trimethoxybenzyl)piperazine hydrochloride is obtained as colorless needles.

融点　２０＋−２０５℃（分解） 元素分析値：　ＣＩＩＩ’（ｔ４Ｎ　ｔｏ　４　Ｓ　’
　ＨＣＱとして計算値：Ｃ５５，２６，ｆ（６，１０，
Ｎ　６．７８実測値：Ｃ５５，４２；　　１１　ｔｉ、
ｏｇ；　　Ｎ　６．７２実施例Ｉ４ インドール−５−カルボン酸１ｇ、１−（３，４゜５−
トリメトキシベンジル）ピペラジン２塩酸塩２．２ｇ、
トリエチルアミン１．９ｇおよびＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド２０ｄの混液にシアノリン酸ジエチル１．５−
を水冷下で滴下する。滴下終了後、３０分間水冷下でか
くはんし、さらに室温で１時間かくはんする。水２００
Ｉｎｌ、酢酸エチル２００−およびヘキサン５０−を加
えて抽出し、抽出液を水洗、乾燥後、減圧留去する。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
：アセトン＝　Ｉ　：１）で精製すると１−（５−イン
ドリルカルボニル）−４−（３，４，５−トリメトキシ
ベンジル）ピペラジン１．９ｇが無色油状物とじて得ら
れる。本品０．３ｇをエチルエーテル中、フマル酸塩に
導くと無色粉末０．２５ｇが得られる。Melting point 20+-205℃ (decomposition) Elemental analysis value: CIII' (t4N to 4S'
Calculated value as HCQ: C55, 26, f (6, 10,
N 6.78 Actual value: C55,42; 11 ti,
og; N 6.72 Example I4 1 g of indole-5-carboxylic acid, 1-(3,4°5-
2.2 g of trimethoxybenzyl)piperazine dihydrochloride,
1.5-diethyl cyanophosphate was added to a mixture of 1.9 g of triethylamine and 20 d of N,N-dimethylformamide.
is added dropwise under water cooling. After the addition is complete, stir under water cooling for 30 minutes, and further stir at room temperature for 1 hour. water 200
Inl, 200% of ethyl acetate, and 50% of hexane are added for extraction, and the extract is washed with water, dried, and then evaporated under reduced pressure. When the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:acetone = I:1), 1.9 g of 1-(5-indolylcarbonyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)piperazine was obtained as a colorless oil. Obtained by binding. When 0.3 g of this product is introduced into the fumarate salt in ethyl ether, 0.25 g of colorless powder is obtained.

元素分析値：Ｃ＝ｓＨｔｔＮ３０４・Ｃ，Ｈ，０，・ｌ
／２ＨｔＯとして 計算値：Ｃ６Ｇ、６７、　　Ｈ６，０３，Ｎ　７．８６
実測値：Ｃ６０，５４；　　Ｈ６，２９，Ｎ　７．６５
実施例１５ イソニコチン酸２ｇおよび塩化チオニルｌＯ蔵の混液を
１．５時間８０℃でかくはんする。４後トルエン５０１
Ｔ１を加えて析出結晶をろ取する。本品を１−（３，４
，５−トリメトキシベンジル）ピペラジン２塩酸塩１．
０ｇ、酢酸エチル１００ｄ、水５０戒および重曹１０ｇ
の混液にかき混ぜながら少量ずつ、室温で加える。加え
終った後、２時間かき混ぜ、酢酸エチル層を分取し、水
洗、乾燥後、減圧留去する。残留物を酢酸エチルに溶解
し、ＩＮ塩化水素−酢酸エチル溶液ｌＯ旙を加え、析出
した沈澱をろ取すると、１−イソニコチノイル−４−（
３，４，５−トリメトキシベンジル）ピペラジン２塩酸
塩０．８ｇが無色粉末として得られる。Elemental analysis value: C=sHttN304・C,H,0,・l
Calculated value as /2HtO: C6G, 67, H6,03,N 7.86
Actual value: C60,54; H6,29, N 7.65
Example 15 A mixture of 2 g of isonicotinic acid and 10 thionyl chloride is stirred at 80° C. for 1.5 hours. 4 toluene 501
Add T1 and filter the precipitated crystals. This product is 1-(3,4
,5-trimethoxybenzyl)piperazine dihydrochloride 1.
0 g, ethyl acetate 100 d, water 50 precepts and baking soda 10 g
Add to the mixture little by little while stirring at room temperature. After the addition is complete, stir for 2 hours, separate the ethyl acetate layer, wash with water, dry, and evaporate under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate, a 100% solution of hydrogen chloride and ethyl acetate was added, and the precipitate was collected by filtration to give 1-isonicotinoyl-4-(
0.8 g of 3,4,5-trimethoxybenzyl)piperazine dihydrochloride is obtained as a colorless powder.

元素分析値：ＣｔｏｌｌｚｓＮａ０４　ｅ　２　Ｉ−Ｉ
Ｃ（・２　ＨｔＯとして 計算値：Ｃ５０，０１；　　Ｉｔ　６．５０．　　Ｎ　
８．７５実測値：Ｃ４９，７９，Ｉｆ　６．６４．　　
Ｎ　８．５０実施例１６ ３−キノリンカルボン酸０．７ｇおよび塩化チオニル５
滅の混液を１時間、還流する。冷後、ベンゼン＋００！
を加えて、析出結晶をろ取する。本品をＩ−（３，４，
５−トリメトキシベンジル）ピペラジン２塩酸塩１．５
ｇ、）リエチルアミン２．２ｇおよびジメチルアセトア
ミド２０ｄの混液に加え、室温で３０分間かき混ぜる。Elemental analysis value: CtollzsNa04 e 2 I-I
Calculated value as C(・2 HtO: C50,01; It 6.50.N
8.75 Actual value: C49,79, If 6.64.
N 8.50 Example 16 3-quinolinecarboxylic acid 0.7g and thionyl chloride 5
Reflux the diluted mixture for 1 hour. After cooling, benzene +00!
is added, and the precipitated crystals are collected by filtration. This product I-(3,4,
5-trimethoxybenzyl)piperazine dihydrochloride 1.5
g,) Add to a mixture of 2.2 g of ethylamine and 20 d of dimethylacetamide and stir at room temperature for 30 minutes.

反応液に水ｔ　ｏ　ｏｙ。Add water to the reaction solution.

酢酸エチル２００ｄおよびヘキサン５０成を加えて抽出
し、抽出液を水洗、乾燥後、減圧留去する。Extraction is carried out by adding 200 d of ethyl acetate and 50 d of hexane, and the extract is washed with water, dried, and then evaporated under reduced pressure.

残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン；アセトン−２：３〜１：２）で精製すると、無色油
状物が得られる。本品を酢酸エチルに溶解し、塩酸塩に
導くと、１−（３−キノリルカルボニル）−４−（３，
４，５−トリメトキシベンジル）ピペラジン２塩酸塩１
．１ｇが無色粉末として得られる。The residue is purified by silica gel column chromatography (hexane; acetone - 2:3 to 1:2) to give a colorless oil. When this product is dissolved in ethyl acetate and converted to hydrochloride, 1-(3-quinolylcarbonyl)-4-(3,
4,5-trimethoxybenzyl)piperazine dihydrochloride 1
．． 1 g is obtained as a colorless powder.

元素分析値：Ｃｔ−Ｈｔ７Ｎ　３０４・２ＨＣ１２・５
／２ＨｔＯとして 計算値：Ｃ５３，４４：　　Ｈ６Ｊ５；　　Ｎ　７．７
９実測値：Ｃ５３，３７：　　Ｈ６，０２，Ｎ　７．８
０実施例１７ １．４−ベンゾジオキサン−６−カルボン酸０．５ｇ、
ベンゼン２０−および塩化チオニル５ｄｌの混液を１時
間加熱還流する。減圧留去し、残留物にベンゼン５０ｄ
を加えて再び留去すると１゜４−ベンゾジオキサン−６
−カルボニルクロリドが得られる。本品をベンゼン２０
ｄに溶解し、■−（３，４，５−トリメトキシベンジル
）ピペラジン２塩酸塩１ｇ、）リエチルアミン１．５ｇ
お上びＮ。Elemental analysis value: Ct-Ht7N 304.2HC12.5
Calculated value as /2HtO: C53,44: H6J5; N 7.7
9 Actual value: C53,37: H6,02,N 7.8
0 Example 17 1.4-benzodioxane-6-carboxylic acid 0.5 g,
A mixture of 20 ml of benzene and 5 dl of thionyl chloride is heated under reflux for 1 hour. Distilled under reduced pressure and added 50 d of benzene to the residue.
When added and distilled off again, 1゜4-benzodioxane-6
-carbonyl chloride is obtained. This product is benzene 20
d, ■-(3,4,5-trimethoxybenzyl)piperazine dihydrochloride 1 g, ) ethylamine 1.5 g
Thank you N.

Ｎ〜ジメチルアセトアミド２０滅の混液にかきまぜなが
ら滴下する。滴下終了後、室温で３０分間かくはんし、
反応液に水１００１ｎ１．酢酸エチル２００−およびヘ
キサン５０ｄを加えて抽出する。Add dropwise to a mixture of N to 20% dimethylacetamide while stirring. After dropping, stir at room temperature for 30 minutes,
Add 1001n1 of water to the reaction solution. Extract by adding 200 d of ethyl acetate and 50 d of hexane.

抽出液を水洗、乾燥した後、減圧留去し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：アセトン
−１＝１〜２：３）で精製する。得られた油状物を酢酸
エチルに溶解し、ＩＮ塩化水素−酢酸溶液５−を加え静
置する。上澄液を傾斜して除き、沈澱物を酢酸エチルか
ら再結晶すると、１−（１，４−ベンゾジオキサン−６
−イルカルボニル）−４−（３，４，５−トリメトキシ
ベンジル）ピペラジン塩酸塩０．７ｇが無色プリズム品
として得られる。融点　１８０−１８５℃ 元素分析値：Ｃｔｓｌ−１ｔａＮｔＯｓ・ＨＣｌ２−１
／２Ｈ１Ｏとして 計算値：Ｃ５ｇ、２９；　　Ｉ−１６，３８，Ｎ　５゜
９１実測値：Ｃ５ｇ、３５．　　ｆ−１６Ｊ６．　　Ｎ
　５．７９実施例！８ 参考例４で得た７−メドキシー３．４−ジヒドロジベン
ゾフラン−２−カルボン酸０．７ｇ、１−（３，４，５
−トリメトキシベンジル）ピペラジン２塩酸塩１．０２
ｇ、トリエチルアミン１．１５ｇおよびＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド２０蔵の混液に水冷下でシアノリン酸ジ
エチル！−を滴下する。After the extract is washed with water and dried, it is evaporated under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography (hexane:acetone-1=1 to 2:3). The obtained oil was dissolved in ethyl acetate, IN hydrogen chloride-acetic acid solution 5- was added, and the mixture was allowed to stand. The supernatant was decanted and the precipitate was recrystallized from ethyl acetate to give 1-(1,4-benzodioxane-6
0.7 g of -ylcarbonyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)piperazine hydrochloride is obtained as a colorless prism. Melting point 180-185℃ Elemental analysis value: Ctsl-1taNtOs・HCl2-1
/2H1O Calculated value: C5g, 29; I-16,38,N 5°91 Actual value: C5g, 35. f-16J6. N
5.79 examples! 8 0.7 g of 7-medoxy 3,4-dihydrodibenzofuran-2-carboxylic acid obtained in Reference Example 4, 1-(3,4,5
-trimethoxybenzyl)piperazine dihydrochloride 1.02
g, diethyl cyanophosphate in a mixture of 1.15 g of triethylamine and 20 g of N,N-dimethylformamide under water cooling. Drop -.

滴下終了後、１時間かくはんし、水ｔ　ｏ　ｏｙ、酢酸
エチル２００ｙｄｌおよびヘキサン５０−を加えて抽出
し、抽出液を水洗、乾燥後、減圧留去する。After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred for 1 hour, extracted with water, 200 ydl of ethyl acetate, and 50 mL of hexane. The extract was washed with water, dried, and then evaporated under reduced pressure.

残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：アセトン＝ｔ：ｌ）で精製し、得られた油状物を酢
酸エチルに溶解し、１Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液ｌａ
ｄを加える。エチルエーテルを加えて希釈し、析出した
結晶をろ取すると１−（７−メドキシー３．４−ジヒド
ロジベンゾフラン−２−イルカルボニル）−４−（３，
４，５−トリメトキシベンジル）ピペラジン塩酸塩１．
３ｇが淡黄色プリズム品として得られる。The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:acetone=t:l), the obtained oil was dissolved in ethyl acetate, and a 1N hydrogen chloride-ethyl acetate solution was added.
Add d. After diluting with ethyl ether and collecting the precipitated crystals by filtration, 1-(7-medoxy3,4-dihydrodibenzofuran-2-ylcarbonyl)-4-(3,
4,5-trimethoxybenzyl)piperazine hydrochloride 1.
3 g are obtained as pale yellow prisms.

融点　２２０−２２５℃（分解） 元素分析値：ＣｔａＨｓｔＮｔＯｓ”　ＨＣ＆として計
算値：Ｃ６３，５７，Ｈ６，２９，Ｎ　５．３０実測値
：Ｃ６３，１４；　　Ｈ６，３０；　　Ｎ　５．１５実
施例１９ 参考例５で得たｌ−ヒドロキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−２−ジベンゾチオフェンカルボン酸０．７ｇ
、１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピペラジ
ン２塩酸塩１．１ｇ、）リエチルアミン１．２ｇおよび
Ｎ、Ｎ−ツメチルホルムアミド２０ｄの混液に水冷下で
シアノリン酸ジエチル１Ｍｌを滴下する。滴下終了後、
水冷下で１時間かくはんし、水ｔ　ｏ　ｏｙ、酢酸エチ
ル２００−およびヘキサン５０ｄを加えて抽出し、抽出
液を水洗、乾燥後、減圧留去する。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝ｌ：
１〜ｌ：２）で精製し、得られた油状物を酢酸エチル中
で塩酸塩に導き、析出した粉末をろ取し、メタノールと
エチルエーテルの混液から再結晶すると、１−（１−ヒ
ドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロジベンゾチオ
フェン−２−イルカルボニル）−４−（３，４，５−）
リメトキシベンジル）ピペラジン塩酸塩０．５ｇが無色
結晶として得られる。Melting point 220-225°C (decomposition) Elemental analysis value: CtaHstNtOs” Calculated value as HC&: C63,57, H6,29, N 5.30 Actual value: C63,14; H6,30; N 5.15 Example 19 Reference 0.7 g of l-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-dibenzothiophenecarboxylic acid obtained in Example 5
, 1.1 g of 1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)piperazine dihydrochloride, 1.2 g of ethylamine, and 20 d of N,N-trimethylformamide were added dropwise with 1 ml of diethyl cyanophosphate under water cooling. . After finishing dropping,
The mixture was stirred for 1 hour under water cooling, extracted with 500 g of water, 200 g of ethyl acetate, and 50 g of hexane. The extract was washed with water, dried, and then evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:acetone=l:
1 to 1:2), the obtained oil was converted to hydrochloride in ethyl acetate, the precipitated powder was collected by filtration, and recrystallized from a mixture of methanol and ethyl ether to give 1-(1-hydroxy -1,2,3,4-tetrahydrodibenzothiophen-2-ylcarbonyl)-4-(3,4,5-)
0.5 g of rimethoxybenzyl)piperazine hydrochloride is obtained as colorless crystals.

融点　１９３−１９５℃ 元素分析ｖＸ：ＣｚｖＨｓｔＮ　ｔｏ　５Ｓ−ＨＣＱ　
・１／２Ｈｔ。Melting point 193-195℃ Elemental analysis vX: CzvHstN to 5S-HCQ
・1/2Ht.

として 計算値：Ｃ５９，８２；　　Ｉｆ　６Ｊ２；　　Ｎ　５
．１７実測値：Ｃ５９，８１，Ｈ６，２１，Ｎ　５．１
５実施例２０ 参考例６で得た３、４−ジヒドロ−２−ジベンゾチオフ
ェンカルボン酸０．７ｇ、１−（３，４，５−トリメト
キシベンジル）ピペラジン２塩酸塩１．１ｇ、トリエチ
ルアミン１．２ｇおよびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
２０−の混液に水冷下でシアノリン酸ジエチルｌｄを滴
下する。滴下終了後、水冷下で１時間かくはんし、水１
００ｄ、酢酸エチル２００ｋｌおよびヘキサン５０１ｎ
ｌを加えて抽出し、抽出液を水洗、乾燥後、減圧留去す
る。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン：アセトン＝１＝１〜ｌ：２）で精製し、得られ
た油状物を酢酸エチル中で塩酸塩に導くと、１−（３゜
４−ジヒドロジベンゾチオフェン−２−イルカルボニル
）−４−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピペラ
ジン塩酸塩１．４ｇが無色プリズム品として析出する。Calculated value as: C59,82; If 6J2; N 5
．． 17 Actual measurement value: C59.81, H6.21, N 5.1
5 Example 20 0.7 g of 3,4-dihydro-2-dibenzothiophenecarboxylic acid obtained in Reference Example 6, 1.1 g of 1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)piperazine dihydrochloride, 1.1 g of triethylamine. Diethyl cyanophosphate ld was added dropwise to a mixed solution of 2g of N,N-dimethylformamide and 20-g of N,N-dimethylformamide under water cooling. After dropping, stir under water cooling for 1 hour and add 1 hour of water.
00d, ethyl acetate 200kl and hexane 501n
The extract was washed with water, dried, and then evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:acetone=1=1 to 1:2), and the resulting oil was converted into a hydrochloride in ethyl acetate, yielding 1-(3°4-dihydrodibenzothiophene). 1.4 g of -2-ylcarbonyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)piperazine hydrochloride precipitates out as a colorless prism.

融点　２２０−２２５℃（分解）元素分析値：Ｃｖ７Ｅ
１ｓｏＮ＊０４”ＨＣ（！として計算値：Ｃ６２，９６
；　　Ｈ６，０７；　　Ｎ　５．４４実測値：Ｃ６２，
７３；　　Ｈ６，０９：　　Ｎ　５．３９実施例２１ ３−オキソスピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ）。Melting point 220-225℃ (decomposition) Elemental analysis value: Cv7E
1soN*04”HC (! Calculated value: C62,96
; H6,07; N 5.44 actual value: C62,
73; H6,09: N 5.39 Example 21 3-oxospiro[benzofuran-2 (3H).

１′−シクロプロパン］−５−カルボン酸［用田ら。1'-cyclopropane]-5-carboxylic acid [Yota et al.

Ｃｈｅ＋＋、　Ｐｈａｒｓ、　　Ｂ１ｌ１１．．３２．
３５３２　（１９８４）］１．０ｇ、１−（３，４，５
−）リメトキシベンジル）ピペラジン２塩酸塩１．８３
ｇ、トリエチルアミン１．９８ｇおよびＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド１２−の混液に水冷下でシアノリン酸ジ
エチル１．０４ｇを滴下する。滴下終了後、室温で１時
間かくはんし、水１００Ｉｎ１および酢酸エチル１０〇
−を加えて抽出し、抽出液を水洗、乾燥後、減圧留去す
る。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン：酢酸エチル：メタノール＝１０：１５：１）で
精製し、得られた油状物を酢酸エチルから結晶化させる
と、１−〔３−オキソスピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ
）、　１　’−シクロプロパン］−５−イルカルボニル
）−４−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピペラ
ジン１．５ｇか無色結晶として得られる。融点　１４４
−１４５℃元素分析値二ＣｔｓＨ＊５ＮｔＯａとして計
算値：Ｃ６６，３６，Ｈ６，２４，Ｎ　６．１９実測値
：Ｃ６６，３０，１１６，２７，Ｎ　６．２１本品０．
７ｇをメタノールＩＯｄに溶解しフマル酸０．１８ｇを
加え溶解後、減圧濃縮し、残渣をエタノールから結晶化
させると、１−〔３−オキソスピロ［ベンゾフラン−２
（３Ｈ）、　１　’−シクロプロパン］−５−イルカル
ボニル］−４−（３，４，５−トリメトキシベンジル）
ピペラジン・フマル酸塩０．６ｇが無色針状晶として得
られる。Che++, Phars, B1l11. ．． 32.
3532 (1984)] 1.0 g, 1-(3,4,5
-)rimethoxybenzyl)piperazine dihydrochloride 1.83
1.04 g of diethyl cyanophosphate was added dropwise to a mixed solution of 1.98 g of triethylamine and N,N-dimethylformamide 12-g under water cooling. After the addition, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, extracted with 100 l of water and 100 l of ethyl acetate, and the extract was washed with water, dried, and then evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate: methanol = 10:15:1), and the resulting oil was crystallized from ethyl acetate to give 1-[3-oxospiro[benzofuran-2( 3H
), 1'-cyclopropane]-5-ylcarbonyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)piperazine (1.5 g) was obtained as colorless crystals. Melting point 144
-145℃ Elemental analysis value 2 Calculated value as CtsH*5NtOa: C66, 36, H6, 24, N 6.19 Actual value: C66, 30, 116, 27, N 6.21 This product 0.
7 g was dissolved in methanol IOd, 0.18 g of fumaric acid was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from ethanol to obtain 1-[3-oxospiro[benzofuran-2].
(3H), 1′-cyclopropane]-5-ylcarbonyl]-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)
0.6 g of piperazine fumarate are obtained as colorless needles.

融点　１９６−１９８°Ｃ 元素分析値：ＣｘｓＨｔｓＮ　ｔｏ　ｅ・Ｃ，Ｈ，Ｏ，
として計算＠：Ｃ６１，２６，Ｈ５，６７、Ｎ　４．９
３実測値：Ｃ６１，２５，Ｈ５，７２；　　Ｎ　４．９
２実施例２２ １−〔３−オキソスピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ）、
Ｉ’−シクロプロパン］−５−イルカルボニル〕−４−
（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピペラジン０．
５ｇを塩化メチレン２旙とメタノールｌ〇−の混液に溶
解し、水冷下かき混ぜながら、水素化ホウ素ナトリウム
０．２ｇを加える。反応液を減圧濃縮し、水５０−を加
えて、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、
減圧留去すると１−〔３−ヒドロキシスピロ［ベンゾフ
ラン−２（３Ｈ）、Ｉ’−シクロプロパン］−５−イル
カルボニル〕−４−（３，４，５−トリメトキシベンジ
ル）ピペラジン０．４８ｇが無色油状物として得られる
。本島０．１５ｇとフマル酸０．０４ｇをメタノール３
滅に溶解し、減圧濃縮する。残留物にエーテルを加え粉
末化すると、１−（３−ヒドロキシスピロ［ベンゾフラ
ン−２（３Ｈ）、Ｉ’−ンクロプロパンコー５−イルカ
ルボニル）−４−（３，４，５−トリメトキンベンジル
）ピペラジン−フマル酸塩０．１３ｇが得られる。Melting point 196-198°C Elemental analysis value: CxsHtsN to e・C,H,O,
Calculated as @: C61, 26, H5, 67, N 4.9
3 actual measurements: C61,25, H5,72; N 4.9
2 Example 22 1-[3-oxospiro[benzofuran-2(3H),
I'-cyclopropane]-5-ylcarbonyl]-4-
(3,4,5-trimethoxybenzyl)piperazine 0.
Dissolve 5 g in a mixture of 2 ml of methylene chloride and 1 ml of methanol, and add 0.2 g of sodium borohydride while stirring under water cooling. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, 50% of water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After washing the extract with water and drying,
Distillation under reduced pressure yielded 0.48 g of 1-[3-hydroxyspiro[benzofuran-2(3H), I'-cyclopropane]-5-ylcarbonyl]-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)piperazine. Obtained as a colorless oil. Main island 0.15g and fumaric acid 0.04g methanol 3
Dissolve thoroughly and concentrate under reduced pressure. Ether was added to the residue and the residue was powdered to give 1-(3-hydroxyspiro[benzofuran-2(3H), I'-chloropropank-5-ylcarbonyl)-4-(3,4,5-trimethquinbenzyl). 0.13 g of piperazine-fumarate are obtained.

元素分析値：ＣｔｓｌｌｓｏＮｔＯｅ　ｅ　ｃ、ｔ＋４
ｏ、　ｅ　ｌ／２ＨｔＯとして 計算値：Ｃａｏ、ｔｏ；　　Ｈ６，０９，Ｎ　４．ｇ３
実測値：Ｃ６０，０？、　　Ｈ６，２６，Ｎ　４．５２
実施例２３ 参考例９で得た７、８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ
−■−ベンゾチエピンー４−カルボン酸１．０ｇをトル
エン７ｄに溶解し、塩化チオニル４．０ｇを加え１００
℃で１時間かき混ぜる。反応液を減圧濃縮し酸クロリド
の粗生成物を得る。得られた組成クロリドを塩化メチレ
ン５ｄに溶解した溶液を、１−（３，４，５−トリメト
キシベンジル）ピペラジン２塩酸塩！、６ｇをトリエチ
ルアミン　２．５戒および塩化メチレン！Ｏｄに溶解し
た溶液中に０℃でかき混ぜながら滴下する。反応液を０
℃で２０分間ついで室温で２時間かき混ぜた後、炭酸水
素ナトリウム水溶液中に投入し、塩化メチレンで抽出す
る。有機層を水洗、乾燥後減圧下に溶媒を留去し得られ
る残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精
製し、１−（７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−
１−ベンゾチエピン−４−カルボニル）−４−（３，４
，５−トリメトキシベンジル）ピペラジンの無色油状物
１．８ｇが得られる。塩酸塩とし、エタノールから再結
晶すると無色結晶となる。Elemental analysis value: CtsllsoNtOe e c, t+4
o, e Calculated value as l/2HtO: Cao, to; H6,09,N 4. g3
Actual value: C60.0? , H6,26,N 4.52
Example 23 1.0 g of 7,8-dimethoxy-2,3-dihydro-■-benzothiepine-4-carboxylic acid obtained in Reference Example 9 was dissolved in 7 d of toluene, and 4.0 g of thionyl chloride was added to the solution at 100 g.
Stir for 1 hour at °C. The reaction solution is concentrated under reduced pressure to obtain a crude acid chloride product. The resulting composition: A solution of chloride dissolved in methylene chloride (5d) was mixed with 1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)piperazine dihydrochloride! , 6g of triethylamine 2.5 precepts and methylene chloride! Add dropwise to the solution dissolved in Od at 0° C. while stirring. Reaction liquid to 0
After stirring at ℃ for 20 minutes and at room temperature for 2 hours, the mixture was poured into an aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with methylene chloride. After washing the organic layer with water and drying, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 1-(7,8-dimethoxy-2,3-dihydro-
1-benzothiepine-4-carbonyl)-4-(3,4
, 5-trimethoxybenzyl)piperazine are obtained as a colorless oil. When converted to hydrochloride and recrystallized from ethanol, colorless crystals are obtained.

融点　１８７−１８９℃ 元素分析値：Ｃｙ７Ｈ３４ＮｔＯａＳ・ＨＣｆ２・ｌ／
２ＨｔＯとして 計算値：Ｃ５７，９０，ＩＩ　６．４ｇ、　　Ｎ　５．
００実測値：Ｃ５８，３３，１１６，４４，Ｎ　４．９
７実施例２４ 参考例９で得た７、８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ
−■−ベンゾチエピンー４−カルボン酸１．０ｇを塩化
チオニル４．０ｇおよびトルエン７成とともに１００℃
で１時間かき混ぜる。反応液を減圧下に濃縮し、得られ
る組成クロリドを塩化メチレン５ｙ７に溶解する。酸ク
ロリドの塩化メチレン溶液を１−（３，４，５−トリメ
トキシベンゾイル）ピペラジン塩酸塩１．６ｇ、）リエ
チルアミン２．５ｍｌ！および塩化メチレン１０ｄの溶
液中に室温でかき混ぜながら滴下する。２時間かき混ぜ
た後希塩酸を含む氷水中に投入し、塩化メチレンで抽出
する。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、乾燥
後減圧下に溶媒を留去する。残留物をシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）で精製し
、ついでエタノール−エーテル（１：Ｉ）から再結晶す
ると１−（７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１
−ペンゾチェビン−４−カルボニル）−４−（３，４，
５−トリメトキンベンゾイル）ピペラジンの無色プリズ
ム品２．０ｇが得られる。融点　１１３℃ 元素分析値：Ｃｔ７ＨｓｔＮｔ０７ｓとして計算値：Ｃ
６１，３５，Ｈ６，１０，Ｎ　５．３０実測値：Ｃ６１
，４８，Ｈ６，２０，Ｎ　５．２４実施例２５ 参考例１２で得た７、８−ジメトキシ−２，３−ジヒド
ロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸０．５ｇを
トルエン１０ｄに溶解し、塩化チオニル１，５−を加え
１００℃で１時間かき混ぜる。Melting point 187-189℃ Elemental analysis value: Cy7H34NtOaS・HCf2・l/
Calculated value as 2HtO: C57,90,II 6.4g, N 5.
00 actual measurement value: C58, 33, 116, 44, N 4.9
7 Example 24 1.0 g of 7,8-dimethoxy-2,3-dihydro-■-benzothiepine-4-carboxylic acid obtained in Reference Example 9 was mixed with 4.0 g of thionyl chloride and toluene at 100°C.
Stir for 1 hour. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the resulting chloride composition is dissolved in methylene chloride 5y7. Add a methylene chloride solution of acid chloride to 1.6 g of 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazine hydrochloride, and 2.5 ml of ethylamine! and added dropwise to a solution of 10 d of methylene chloride at room temperature while stirring. After stirring for 2 hours, the mixture was poured into ice water containing dilute hydrochloric acid and extracted with methylene chloride. The organic layer is washed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography on silica gel (eluent: ethyl acetate) and then recrystallized from ethanol-ether (1:I) to give 1-(7,8-dimethoxy-2,3-dihydro-1
-penzochebin-4-carbonyl)-4-(3,4,
2.0 g of a colorless prismatic product of 5-trimethquinenzoyl)piperazine are obtained. Melting point 113℃ Elemental analysis value: Calculated value as Ct7HstNt07s: C
61,35,H6,10,N 5.30 Actual value: C61
,48,H6,20,N 5.24 Example 25 0.5 g of 7,8-dimethoxy-2,3-dihydro-1-benzoxepine-4-carboxylic acid obtained in Reference Example 12 was dissolved in 10 d of toluene, Add 1,5-thionyl chloride and stir at 100°C for 1 hour.

反応液を減圧濃縮し、粗酸クロリドを得る。得られた酸
クロリドを塩化メチレン８鑓に溶解した溶液を、１−（
３，４，５−）リメトキシベンジル）ピペラジン０．７
８ｇを塩化メチレン２０−およびトリエチルアミン１．
６−の混合溶液に溶解した溶液中に水冷下かき混ぜなが
ら滴下する。３時間かき混ぜた後、反応液を氷水中に投
入し塩化メチレンで抽出する。有機層を水洗、乾燥後減
圧下に溶媒を留去し得られる残留物をシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液・ヘキサン−アセトン−
エタノール＝ｌＯ：８：１）で精製すると１−（７，８
−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピ
ン−４−カルボニル）−４−（３，４，５−トリメトキ
シベンジル）ピペラジンの無色油状物０．９ｇが得られ
る。水晶を塩酸塩としエタノール−エーテルから再結晶
すると無色針状晶となる。The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain crude acid chloride. A solution of the obtained acid chloride dissolved in 8 g of methylene chloride was dissolved in 1-(
3,4,5-)rimethoxybenzyl)piperazine 0.7
8 g of methylene chloride 20- and triethylamine 1.
Add dropwise to the solution dissolved in the mixed solution of 6- while stirring while cooling with water. After stirring for 3 hours, the reaction solution was poured into ice water and extracted with methylene chloride. After washing the organic layer with water and drying, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: hexane-acetone-
When purified with ethanol=lO:8:1), 1-(7,8
0.9 g of a colorless oil of -dimethoxy-2,3-dihydro-1-benzoxepine-4-carbonyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)piperazine is obtained. When crystals are converted into hydrochloride and recrystallized from ethanol-ether, colorless needle crystals are obtained.

融点　２０Ｂ−２１０℃ 元素分析値：Ｃｔ７Ｈ３４ＮｔＯ１”　Ｉ（Ｃ（２−１
／２ｔｌｔＯとして 計算値：Ｃ５９，６１；　　ｏ’　６．６７、　　Ｎ　
５．１５実測値：Ｃ６０，００；　　［１６，５７，Ｎ
　５．２０実施例２６ 参考例１２で得た７、８−ジメトキシ−２，３−シヒド
ロ＝１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸０．５ｇを
トルエン１０ｄおよび塩化チオニル１．５滅とともに１
００℃で１時間かき混ぜる。Melting point 20B-210℃ Elemental analysis value: Ct7H34NtO1'' I(C(2-1
Calculated value as /2tltO: C59,61; o' 6.67, N
5.15 Actual value: C60,00; [16,57,N
5.20 Example 26 0.5 g of 7,8-dimethoxy-2,3-cyhydro-1-benzoxepine-4-carboxylic acid obtained in Reference Example 12 was added with 10 d of toluene and 1.5 d of thionyl chloride.
Stir at 00°C for 1 hour.

反応液を減圧濃縮し、酸クロリドの粗生成物を得る。組
成クロリドを塩化メチレン８−に溶解した溶液を、１−
（３，４，５−１−リメトキシベンゾイル）ピペラジン
塩酸塩０．７ｇ、塩化メチレン１８ｄおよびトリエチル
アミン１．２−の溶液中に水冷下かき混ぜながら滴下す
る。反応液を２時間がき混ぜた後氷水中に投入し、塩化
メチレンで抽出する。有機層を水洗、乾燥後減圧下に溶
媒を留去し、得られる残留物をシリカゲルのカラムクロ
マトグラフィー（溶出液：ヘキサンー酢酸エチル−エタ
ノール＝１０：１５：２）で精製すると１−（７，８−
ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−Ｉ−ベンゾオキセピン
−４−カルボニル）−４−（３，４，５−トリメトキシ
ベンゾイル）ピペラジンの粗結晶！、。The reaction solution is concentrated under reduced pressure to obtain a crude acid chloride product. Composition: A solution of chloride dissolved in methylene chloride 8-
It is added dropwise to a solution of 0.7 g of (3,4,5-1-rimethoxybenzoyl)piperazine hydrochloride, 18 d of methylene chloride, and 1.2 d of triethylamine while stirring under water cooling. After stirring the reaction solution for 2 hours, it was poured into ice water and extracted with methylene chloride. After washing the organic layer with water and drying, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane-ethyl acetate-ethanol = 10:15:2) to obtain 1-(7, 8-
Crude crystals of dimethoxy-2,3-dihydro-I-benzoxepine-4-carbonyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazine! ,.

ｇが得られる。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し無色
針状晶となる。融点　１３２−１３４℃元素分析値：Ｃ
ｔｔＨｓｔＮｔＯａとして計算値：Ｃ６３，２７；　　
Ｈ６，２９，Ｎ　５．４７実測値：Ｃ６３，２３，Ｈ６
，３９，Ｎ　５．３４実施例２７ 参考例１３で得た７−メドキシー２．３−ジヒドロ−１
−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸０．３ｇ、３，４
．５−トリメトキシベンシイルビベラジン０．３８ｇお
よびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｄの混合物中に水
冷下かき混ぜながらトリエチルアミン０．３一ついでシ
アノリン酸ジエチル０．３３ｇを加え３０分間かき混ぜ
る。ついで室温で１時間かき混ぜた後、反応液に氷水を
加え酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗、乾燥後減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサンー酢酸エチル
−エタノール−２０：２０　：３）で精製する。得られ
た粗生成物をアセトンから再結晶し１−（７−メドキシ
ー２．３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カル
ボニル）−４−（３，４゜５−トリメトキシベンゾイル
）ピペラジンの無色針状晶０．５２ｇが得られる。g is obtained. Recrystallize from ethyl acetate-hexane to form colorless needles. Melting point 132-134℃ Elemental analysis value: C
Calculated value as ttHstNtOa: C63,27;
H6, 29, N 5.47 Actual value: C63, 23, H6
,39,N 5.34 Example 27 7-Medoxy 2,3-dihydro-1 obtained in Reference Example 13
-Benzoxepin-4-carboxylic acid 0.3g, 3,4
．． To a mixture of 0.38 g of 5-trimethoxybenzylviverazine and 5 d of N,N-dimethylformamide was added 0.33 g of diethyl cyanophosphate with 0.3 g of triethylamine while stirring under water cooling, and the mixture was stirred for 30 minutes. After stirring at room temperature for 1 hour, ice water was added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. After washing the organic layer with water and drying, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the resulting residue is purified by column chromatography on silica gel (eluent: hexane-ethyl acetate-ethanol-20:20:3). The obtained crude product was recrystallized from acetone to give colorless needles of 1-(7-medoxy-2,3-dihydro-1-benzoxepine-4-carbonyl)-4-(3,4°5-trimethoxybenzoyl)piperazine. 0.52 g of solid crystals are obtained.

融点　１１０−１１５℃ 元素分析値：ＣｔｓＨ３゜Ｎ　ｔ　Ｏ７・ｌ／２Ｈ，Ｏ
として計算値：Ｃ６３，５３；　　Ｉｔ　６．３６．　
　Ｎ　５．７０実測値：Ｃ６３，７９；　　ＩＩ　６．
１６．　　Ｎ　５．６１実施例２８ 参考例１４で得た８−メトキン−２，３−ジヒドロー１
−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸０．６ｇ、）ルエ
ン１０滅および塩化チオニル１．０蔵の混合物を１１０
℃で１時間かき混ぜる。反応液を減圧濃縮し８−メトキ
シ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カ
ルボニルクロリドの粗生成物を得る。得られた酸クロリ
ドを塩化メチレン８−に溶解した溶液を、Ｉ−（３，４
，５−トリメトキシベンゾイル）ピペラジン０．９２ｇ
。Melting point 110-115℃ Elemental analysis value: CtsH3゜N t O7・l/2H,O
Calculated value: C63,53; It 6.36.
N 5.70 Actual value: C63,79; II 6.
16. N 5.61 Example 28 8-methquine-2,3-dihydro 1 obtained in Reference Example 14
-0.6 g of benzoxepine-4-carboxylic acid, 10 g of toluene and 1.0 g of thionyl chloride were added to 110 g of
Stir for 1 hour at °C. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product of 8-methoxy-2,3-dihydro-1-benzoxepine-4-carbonyl chloride. A solution of the obtained acid chloride in methylene chloride 8-
,5-trimethoxybenzoyl)piperazine 0.92g
.

トリエチルアミン１．２ｄおよび塩化メチレン１５旙の
混合溶液中に水冷下かき混ぜながら滴下する。１時間室
温でかき混ぜた後、水を加え振り混ぜ有機層を分離し減
圧濃縮する。残留物を酢酸エチル６０旋に溶解し、つい
で有機層を希塩酸。Add dropwise to a mixed solution of 1.2 d of triethylamine and 15 d of methylene chloride while stirring under water cooling. After stirring at room temperature for 1 hour, water was added, the mixture was shaken, and the organic layer was separated and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 60 ml of ethyl acetate, and then the organic layer was dissolved in dilute hydrochloric acid.

炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順に洗い、乾燥後減圧
下に溶媒を留去する。残留物にエーテルを加え結晶化さ
せ粗結晶をろ取する。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶
し１−（８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾ
オキセピン−４−カルボニル）−４−（３，４，５−ト
リメトキシベンゾイル）ピペラジンの無色針状晶０．９
５ｇが得られる。The solution is washed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then with water, and after drying, the solvent is distilled off under reduced pressure. Ether is added to the residue to crystallize it, and the crude crystals are collected by filtration. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless needle-shaped crystals of 1-(8-methoxy-2,3-dihydro-1-benzoxepine-4-carbonyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazine0 .9
5g is obtained.

融点　１３３−１３５°Ｃ 元素分析値：Ｃ！１１１１３゜Ｎ、０７として計算値：
Ｃ６４，７２，Ｈ６，２７，Ｎ　５．８１実測値：Ｃ６
４，８０；　　Ｅｌ　６．２０；　　Ｎ　５．５６実施
例２９ 参考例Ｉ２で得た７、８−ジメトキシ、２．３−ジヒド
ロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸０．４ｇ、
）−ルエン１０ｔｎｌおよび塩化チオニルｔ　、ｏｙの
混合物を１００℃で１時間かき混ぜる。Melting point 133-135°C Elemental analysis value: C! Calculated value as 11113°N, 07:
C64,72, H6,27, N 5.81 Actual value: C6
4,80; El 6.20; N 5.56 Example 29 0.4 g of 7,8-dimethoxy, 2,3-dihydro-1-benzoxepine-4-carboxylic acid obtained in Reference Example I2,
)-A mixture of 10 tnl of toluene and thionyl chloride t,oy is stirred at 100° C. for 1 hour.

反応液を減圧濃縮し粗７．８−ジメトキシー２．３−ジ
ヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボニルクロリ
ドを得る。本島を塩化メチレン１０−に溶解した溶液を
１−（３，４，５−トリメトキンチオベンゾイル）ピペ
ラジン０．４５ｇ、トリエチルアミン０．８成および塩
化メチレン２０滅の混合溶液中に水冷下かき混ぜながら
滴下する。ついで室温で３時間かき混ぜた後反応液に水
を加え振り混ぜる。有機層を分離し減圧濃縮する。残留
物を酢酸エチル６０−に溶解し、有機層を希塩酸、炭酸
水素ナトリウム水溶液、水の順に洗い乾燥後減圧下に溶
媒を留去する。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液：ヘキサンー酢酸エチル−エタノール
＝１５：１０：ｌ）で精製し、１−（７，８−ジメトキ
シ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カ
ルボニル）−４−（３゜４．５−トリメトキノチオベン
ゾイル）ピペラジンの黄色粉末０．７２ｇが得られる。The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain crude 7,8-dimethoxy-2,3-dihydro-1-benzoxepine-4-carbonyl chloride. A solution of Honjima dissolved in 10-methylene chloride was added dropwise to a mixed solution of 0.45 g of 1-(3,4,5-trimethquinthiobenzoyl)piperazine, 0.8-g of triethylamine, and 20-m of methylene chloride while stirring under water cooling. do. After stirring at room temperature for 3 hours, water was added to the reaction mixture and the mixture was shaken. Separate the organic layer and concentrate under reduced pressure. The residue was dissolved in 60% ethyl acetate, and the organic layer was washed successively with dilute hydrochloric acid, an aqueous sodium bicarbonate solution, and water, dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane-ethyl acetate-ethanol = 15:10:l) to obtain 1-(7,8-dimethoxy-2,3-dihydro-1-benzoxepine-4-carbonyl). 0.72 g of yellow powder of )-4-(3°4.5-trimethocinothiobenzoyl)piperazine is obtained.

元素分析値：　Ｃｔ　７　Ｈｓ　ｔ　Ｎ　ｔ　Ｏ７Ｓと
して計算値：Ｃ６０，３２，［１６，１９，Ｎ　５．２
１実測値：Ｃ６０，２７；　　Ｈ６，２３，Ｎ　４．９
３実施例３０ 実施例２４で得た１−（７，８−ジメトキシ−２゜３−
ジヒドロ−Ｉ−ベンゾチエピン−４−カルボニル）−４
−（３，４，５−）リメトキシベンゾイル）ピペラジン
１．６ｇをメタノール１０ｔｎ１に溶解し水冷下かき混
ぜながら過ヨウ素酸ナトリウム９６０Ｂを水１ｄに溶解
した溶液を滴下する。１時間水冷下かき混ぜた後−５℃
に４８時間放置する。析出物をろ去し、ろ液に水を加え
塩化メチレンで抽出する。有機層を炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗い乾燥後減圧下に溶媒を留去する。得られろ
残留物をエタノール−エーテルから再結晶すると、■−
（７，８−ジメトキシ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ
−１−ペンゾヂエピンー４−カルボニル）−４−（３，
４，５−トリメトキシベンゾイル）ピペラジンの無色プ
リズム品１．３ｇが得られる。Elemental analysis value: Calculated value as Ct 7 Hs t N t O7S: C60,32, [16,19, N 5.2
1 Actual value: C60, 27; H6, 23, N 4.9
3 Example 30 1-(7,8-dimethoxy-2゜3-
dihydro-I-benzothiepine-4-carbonyl)-4
1.6 g of -(3,4,5-)rimethoxybenzoyl)piperazine is dissolved in 10 tn1 of methanol, and while stirring under cooling with water, a solution of sodium periodate 960B dissolved in 1 d of water is added dropwise. -5℃ after stirring for 1 hour under water cooling
Leave it for 48 hours. The precipitate was filtered off, water was added to the filtrate, and the mixture was extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. When the resulting residue is recrystallized from ethanol-ether, ■-
(7,8-dimethoxy-1-oxo-2,3-dihydro-1-penzodiepine-4-carbonyl)-4-(3,
1.3 g of a colorless prismatic product of 4,5-trimethoxybenzoyl)piperazine are obtained.

融点　１３８℃ 元素分析値：ＣｔｗＨｓ＊ＮｔＯａＳ　ｅ１／２ＨｔＯ
として計算値：Ｃ５Ｌ５７．　　Ｈ６゜ｏｉ；　　Ｎ　
５．０６実測値：Ｃ５８，３５；　　Ｈ５，８？、　　
Ｎ　４．９０実施例３１ 実施例２４で得た１−（７，８−ジメトキシ−２゜３−
ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボニル）−４
−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピペラジン
１．６ｇを塩化メチレン１Ｑｔｎｌに溶解し、水冷下か
き混ぜながらｍ−クロロ過安息香酸１．７１ｇを少しず
つ加える。１時間かき混ぜた後−５℃で１５時間放置す
る。反応液を酸性亜硫酸ナトリウム水溶液で過剰の過酸
を分解後炭酸水素ナトリウム水溶液中に投入し塩化メチ
レンで抽出する。Melting point 138℃ Elemental analysis value: CtwHs*NtOaS e1/2HtO
Calculated value: C5L57. H6゜oi; N
5.06 actual value: C58,35; H5,8? ,
N 4.90 Example 31 1-(7,8-dimethoxy-2゜3-
dihydro-1-benzothiepine-4-carbonyl)-4
1.6 g of -(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazine is dissolved in 1 Qtnl of methylene chloride, and 1.71 g of m-chloroperbenzoic acid is added little by little while stirring under water cooling. After stirring for 1 hour, the mixture was left at -5°C for 15 hours. After decomposing excess peracid in the reaction solution with an acidic sodium sulfite aqueous solution, the reaction solution was poured into a sodium bicarbonate aqueous solution and extracted with methylene chloride.

有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い乾燥後減圧下
に溶媒を留去する。残留物をエタノールから再結晶する
と１−（７，８−ジメトキシ−１，１−ジオキソ−２，
３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボニル）
−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピペラ
ジンの無色プリズム晶１．４ｇが得られる。融点　２２
６−２２９°Ｃ元素分析値：Ｃｔｄ−（３ｔＮｔＯｓＳ
弓１．０として計算値：Ｃ５６，０４，Ｈ５，９２，Ｎ
　４．８４実測値：Ｃ５６Ｊ４；　　Ｉ■５．６７、　
　Ｎ　４．７８実施例３２ 参考例１６で得た７、８−ジメチル−２，３−ジヒドロ
−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸０．５ｇをト
ルエン１−〇−および塩化チオニルｌｄと共に１００℃
で１時間かき混ぜる。反応液を減圧濃縮し酸クロリドの
粗生成物を得る。組成クロリドを塩化メチレン６旙に溶
解した溶液を１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイ
ル）ピペラジン０．７７ｇ、塩化メチレン１５ｍ９およ
びトリエチルアミン１−の溶液中に水冷下かき混ぜなが
ら滴下する。反応液を２時間かき混ぜた後氷水中に投入
し、塩化メチレンで抽出する。有機層を水洗、乾燥後減
圧下に溶媒を留去し、得られる残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサンー酢酸エチル
−エタノール−１０：Ｉ　Ｏ：１）で精製すると、ｌｏ
−（７，８−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾ
オキセピン−４−カルボニル）−４−（３，４，５−ト
リメトキシベンゾイル）ピペラジンの粗結晶１．０ｇが
得られる。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し無色針状
晶となる。The organic layer was washed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethanol to give 1-(7,8-dimethoxy-1,1-dioxo-2,
3-dihydro-1-benzothiepine-4-carbonyl)
1.4 g of colorless prism crystals of -4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazine are obtained. Melting point 22
6-229°C elemental analysis value: Ctd-(3tNtOsS
Calculated value as bow 1.0: C56,04, H5,92,N
4.84 actual value: C56J4; I■5.67,
N 4.78 Example 32 0.5 g of 7,8-dimethyl-2,3-dihydro-1-benzoxepine-4-carboxylic acid obtained in Reference Example 16 was added to toluene 1-〇- and thionyl chloride ld at 100°C.
Stir for 1 hour. The reaction solution is concentrated under reduced pressure to obtain a crude acid chloride product. Composition A solution of chloride dissolved in 6 ml of methylene chloride is added dropwise to a solution of 0.77 g of 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazine, 15 ml of methylene chloride and 1 ml of triethylamine while stirring under water cooling. After stirring the reaction solution for 2 hours, it was poured into ice water and extracted with methylene chloride. After washing the organic layer with water and drying, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane-ethyl acetate-ethanol-10:IO:1).
1.0 g of crude crystals of -(7,8-dimethyl-2,3-dihydro-1-benzoxepine-4-carbonyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazine are obtained. Recrystallize from ethyl acetate-hexane to form colorless needles.

融点　１７７−１７８°Ｃ 元素分析値：Ｃ＊ｔ１１３２Ｎ１０６として計算値：Ｃ
６７，４８，■６．７１：　　Ｎ　５．８３実測値：Ｃ
６７，２５，Ｌｌ　６．７５；　　Ｎ　５．７２実施例
３３ 実施例２６で得たＩ−（７，８−ジメトキシ−２゜３−
ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−イルカルボニル
）−４−（３，４，５−ｉ−リメトキシベンゾイル）ピ
ペラジン０．５ｇをメタノール２０滅に溶解し、１０％
パラジウム炭素０．３ｇを加えて、水素気流中、室温で
１０時間かきまぜる。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮
する。残留物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗後乾
燥し、減圧留去する。残留物より１−（７，８−ジメト
キシ−２゜３．４．５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキ
セピン−４−イルカルボニル）−４−（３，４，５４リ
メトキシベンゾイル）ピペラジン０．４ｇか無色粉末と
して得られる。Melting point 177-178°C Elemental analysis value: C* Calculated value as t1132N106: C
67, 48, ■6.71: N 5.83 Actual value: C
67,25, Ll 6.75; N 5.72 Example 33 I-(7,8-dimethoxy-2゜3-
Dissolve 0.5 g of dihydro-1-benzoxepin-4-ylcarbonyl)-4-(3,4,5-i-rimethoxybenzoyl)piperazine in 20% methanol and make 10%
Add 0.3 g of palladium on carbon and stir at room temperature in a hydrogen stream for 10 hours. The reaction solution is filtered, and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water, dried, and evaporated under reduced pressure. From the residue, 0.4 g of 1-(7,8-dimethoxy-2゜3.4.5-tetrahydro-1-benzoxepin-4-ylcarbonyl)-4-(3,4,54rimethoxybenzoyl)piperazine or colorless Obtained as a powder.

元素分析値：ＣｔｔＨ３＋ＮｔＯｓ・Ｈ，Ｏとして計算
値：Ｃ６０，８９；　　Ｈ６，８１，Ｎ　５．２６実測
値：Ｃ６０，５９，Ｈ６，５１，Ｎ　５．００（発明の
効果） 本発明化合物（１）およびその塩は腸管吸収に優れ、経
口投与においてら優れたＰＡＦ拮抗作用を示す。したが
って化合物（１）およびその塩は注射による投与などの
非経口投与の他、経口投与することらできる。Elemental analysis value: Calculated value as CttH3+NtOs・H,O: C60,89; H6,81, N 5.26 Actual value: C60,59, H6,51, N 5.00 (Effect of the invention) Compound of the present invention (1 ) and its salts have excellent intestinal absorption and exhibit excellent PAF antagonism upon oral administration. Therefore, compound (1) and its salts can be administered parenterally, such as by injection, as well as orally.

以下に試験例を示して本発明の効果をさらに具体的に説
明する。The effects of the present invention will be explained in more detail by showing test examples below.

試験例１ ＰＡＦによる血小板凝集に対する抑制作用体重２〜３ｋ
ｇのニューシーラント白色雄性ウサギより無麻酔下にク
エン酸を血液凝固阻止剤（全血９容に対して３．１５％
クエン酸１容）として用い、心臓より採血した。この血
液を８０　Ｏｒｐｍで１０分間遠心し、多血小板血漿（
ＰＲＰ）を得た。Test Example 1 Inhibitory effect on platelet aggregation by PAF Body weight 2-3k
g New Sealant White male rabbits were given citric acid as a blood coagulation inhibitor (3.15% for 9 volumes of whole blood) without anesthesia.
(1 volume of citric acid) and blood was collected from the heart. This blood was centrifuged at 80 Orpm for 10 minutes, and platelet-rich plasma (
PRP) was obtained.

ＰＲＰ採取後の残りの血液を３００　Ｏｒｐｍで１０分
間遠心し乏血小板血漿（ＰＰＰ）を得た。ＰＲＰをＰｐ
Ｐで希釈し、血小板数を約５０万／μｇに調整した。血
小板凝集は８チヤンネルアグリゴメーター（ＮＢＳ　）
ＩＥＭＡ　ＴＲＡＣＥＲ６二元、バイオサイエンス、　
Ｊａｐａｎ）を用いて比濁法［Ｂｏｒｎ、　Ｎａｔｕｒ
ｅ、　　１９４．９２７−９２９（１９６２）］により
調べた。すなわち、ＰＲＰ（２５０ｕｉ２）をシリコン
処理キュベツト内で３分間保温（３７℃）後、薬物を生
理食塩水に溶解して調製した被検体（２５μＱ）または
１０ｍＭジメチルスルホキンドに溶解した後、生理食塩
水で希釈して調製した被検体（２５μｇ）を添加し、さ
らに２分後生理食塩水に溶解したＰＡＦ（２５ｕＱ、３
　ｘ　ｌ　Ｏ−”　−Ｉ　Ｘ　１０−’Ｍ）を添加し最
大凝集率を求めた。生理食塩水添加の場合をコントロー
ルとしてそれに対する抑制率を求めた。The remaining blood after PRP collection was centrifuged at 300 Orpm for 10 minutes to obtain platelet poor plasma (PPP). PRP to Pp
The platelet count was adjusted to about 500,000/μg by diluting with P. For platelet aggregation, use an 8-channel aggregometer (NBS)
IEMA TRACER6 binary, bioscience,
Japan) using turbidimetry [Born, Natur.
e, 194.927-929 (1962)]. That is, after incubating PRP (250 ui2) in a silicone-treated cuvette for 3 minutes (37°C), the test substance (25 μQ) prepared by dissolving the drug in physiological saline or dissolved in 10 mM dimethyl sulfoquine, and then dissolving it in physiological saline. After 2 minutes, PAF (25uQ, 3μg) diluted with saline was added.
x 1 O-''-IX 10-'M) was added to determine the maximum aggregation rate.The case of addition of physiological saline was used as a control to determine the inhibition rate.

結果を表！に示す。Show your results! Shown below.

なお、化合物ＢはＮ、Ｎ’−ビス（３，４，５−トリメ
トキシベンゾイル）ピペラジン（既知化合物）を示す。In addition, compound B represents N,N'-bis(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazine (known compound).

（以下余白） 表　　１ 薬物の　　　　　血小板凝集抑制作用（％）！３　　　
　　　　　　　４６ Ｂ　　　　　　　　　　！００ 試験例２ ＰＡＦによる降圧に対する抑制作用 ６〜８週令の５Ｄ（Ｊｃ（２）雄性ラットをベンドパル
ビタール麻酔下に大腿動脈および静脈にカニュレーショ
ンを施し、−晩絶食して実験に用いた。(Left below) Table 1 Platelet aggregation inhibitory effect of drugs (%)! 3
46 B! 00 Test Example 2 Suppressive effect on hypotension caused by PAF Six to eight week old 5D (Jc(2) male rats were cannulated in the femoral artery and vein under bendoparbital anesthesia, fasted overnight, and used in the experiment. .

動脈カニユーレにトランスジューサー（ＭＰＵ−０、５
−２９０−０−１［１、ＴＯＹＯＢＡＬＤＷＩＮ、　Ｊ
ａｐａｎ）を接続しポリグラフ（Ｓａｎｅｉ、Ｊａｐａ
ｎ）により血圧を連続的に測定した。血圧が一定したと
ころで血圧が３０〜４５ｍｍＨｇ下がるように生理食塩
水に溶解したＰＡＦ（０，５〜！、θμｇ／ｋｇ、　２
５０μＱ／　ｋｇ）を静脈カニユーレから注入した。３
０分後に再度ＰＡＦを注入し、２回の降圧の平均をコン
トロールとした。血圧が回復した後、薬物を５％アラビ
アゴムの生理食塩水添加液に溶解または懸濁させた被検
体を経口投与（５ｄ／ｋｇ）ｌ、、１，２．４時間後に
ＰＡＦを注入した。コントロールに対する被検体投与後
の降圧の抑制率を求めた。Insert the transducer (MPU-0, 5) into the arterial cannula.
-290-0-1 [1, TOYOBAL DWIN, J
apan) and polygraph (Sanei, Japan).
Blood pressure was continuously measured by n). PAF (0,5~!, θμg/kg, 2
50 μQ/kg) was injected through the venous cannula. 3
PAF was injected again 0 minutes later, and the average of the two blood pressure reductions was used as a control. After the blood pressure had recovered, PAF was injected 1 and 2.4 hours after oral administration (5 d/kg) of the drug dissolved or suspended in 5% gum arabic in physiological saline. The suppression rate of blood pressure reduction after administering the test substance to the control was determined.

結果を表２に示す。The results are shown in Table 2.

表　　２ 薬物の　　　投”４ｍ　　　　　ＰＡＦの降圧作用に対
実施例番号　（ｏ＋ｇ／　ｋｇ）　　　　する抑制率（
％）２５　　　　３０　　　１００　　　９７　　　’
７０２７　　　　３０　　　　ｔｏｏ　　　１００　　
　８６２９　　　　３０　　　１００　　　＋００　　
１００Ｂ　　　　３０　　　　８６　　　６３　　　２
６試験例３ 実施例番号７の化合物およびＮ、Ｎ’−ビス（３゜４．
５−１−リメトキノベンゾイル）ピペラジン（１０００
ｍｇ／ｋｇ）をラットに単回経口投与し、−週間経時的
に観察したところ生存を確認した。Table 2 Inhibition rate of drug injection (4 m) against the hypotensive effect of PAF (Example number (o+g/kg))
%) 25 30 100 97'
7027 30 too 100
8629 30 100 +00
100B 30 86 63 2
6 Test Example 3 The compound of Example No. 7 and N,N'-bis (3°4.
5-1-rimethoquinobenzoyl)piperazine (1000
mg/kg) was administered orally to rats in a single dose, and their survival was confirmed by observation over a - week period.

したがって、実施例番号７の化合物およびＮ。Therefore, the compound of Example No. 7 and N.

Ｎ′−ビス（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピ
ペラジンのラットへの経口投与におけるＬＤ５゜値は＞
　Ｉ　０００　ｍｇ／ｋｇと予想される。The LD5° value of N'-bis(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazine when administered orally to rats is >
Expected to be I 000 mg/kg.

Claims (2)

【特許請求の範囲】[Claims] （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａは置換されていてもよいフェニル基または置
換されていてもよいヘテロ環基を示し、Ｘは−ＣＨ＿２
−、−ＣＯ−または−ＣＳ−を示し、Ｒ＾１、Ｒ＾２お
よびＲ＾３はそれぞれ低級アルキル基を示す］で表わさ
れる化合物またはその塩を含有する抗ＰＡＦ剤。(1) Formula ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. ▼ [In the formula, A represents an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted heterocyclic group, and X is -CH_2
-, -CO- or -CS-, and R^1, R^2 and R^3 each represent a lower alkyl group] or a salt thereof. （２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａは置換されていてもよい２，３−ジヒドロ−
１−ベンゾオキセピン−４−イル基を示し、Ｘは−ＣＨ
＿２−、−ＣＯ−または−ＣＳ−を示し、Ｒ＾１、Ｒ＾
２およびＲ＾３はそれぞれ低級アルキル基を示す］で表
わされる化合物またはその塩。(2) Formula ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [In the formula, A is optionally substituted 2,3-dihydro-
1-benzoxepin-4-yl group, X is -CH
_2-, -CO- or -CS-, R^1, R^
2 and R^3 each represent a lower alkyl group] or a salt thereof.