JPH01221380A - 2,3−ジアシルオキシ−4−ヒドロキシ−トペンタナールおよびその製造方法 - Google Patents
2,3−ジアシルオキシ−4−ヒドロキシ−トペンタナールおよびその製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
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Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、を−乳酸アルキルを出発原料とし幾つかの中
間体化合物を経由して2,3−ジアセトキシ−4−ヒド
ロキシペンタナールを合成し、この2.6−ジアセドキ
シー4−ヒドロキシペンタナールと3.5.<S−トリ
アミノピリミジノールとの反応によって、ノ臂−キンソ
ン病その他の神経伝達物質の異常によって起る種々の疾
病の有効な治療薬として有用性が期待される(6R)−
テトラヒドロビオプテリンの前駆体であるt−ビオプテ
リンの新規な合成方法に関する。
間体化合物を経由して2,3−ジアセトキシ−4−ヒド
ロキシペンタナールを合成し、この2.6−ジアセドキ
シー4−ヒドロキシペンタナールと3.5.<S−トリ
アミノピリミジノールとの反応によって、ノ臂−キンソ
ン病その他の神経伝達物質の異常によって起る種々の疾
病の有効な治療薬として有用性が期待される(6R)−
テトラヒドロビオプテリンの前駆体であるt−ビオプテ
リンの新規な合成方法に関する。
本発明はまた、上記したt−乳酸アルキルを出発原料の
1つとして用いるt−ビオプテリンの合成方法において
合成中間体として得られる夫々新規な化合物である、2
−トリチルオキシプロピオン酸エチル、2−トリチルオ
キシ−1−プロパツール、2−トリチルオキシプロパナ
ール、1−(2−フリル)−2−)リチルオキシー1−
プロパツール、2,3−ジデオキシ−′6−トリチルオ
キシヘプト−2−エノビラノースー4−ウロース、6−
トリチルオキシヘプト−2−エン−1,4,5−トリオ
ール、および2.3−ジアセトキシ−4−ヒドロキシペ
ンタナールに関する。
1つとして用いるt−ビオプテリンの合成方法において
合成中間体として得られる夫々新規な化合物である、2
−トリチルオキシプロピオン酸エチル、2−トリチルオ
キシ−1−プロパツール、2−トリチルオキシプロパナ
ール、1−(2−フリル)−2−)リチルオキシー1−
プロパツール、2,3−ジデオキシ−′6−トリチルオ
キシヘプト−2−エノビラノースー4−ウロース、6−
トリチルオキシヘプト−2−エン−1,4,5−トリオ
ール、および2.3−ジアセトキシ−4−ヒドロキシペ
ンタナールに関する。
さらに本発明は、を−乳酸アルキルを出発原料とするが
、上記方法とは別の経路によるt−ピオプテリンの新規
な合成方法、すなわち、t−乳酸アルキルを出発原料と
し、幾つかの中間体化合物を経由して2,2.5− )
リメチル−4−(α−ヒドロキシアセチル) −1,!
l−ジオキソランを合成し、この2,2.5− )リメ
チル−4−(α−ヒドロキシアセチル) −1,3−ジ
オキソランと3.5.6− )リアミノピリミジノール
とを反応させ、生成物を脱保護基反応に付して1−ビオ
プテリンを合成する方法にも関する。
、上記方法とは別の経路によるt−ピオプテリンの新規
な合成方法、すなわち、t−乳酸アルキルを出発原料と
し、幾つかの中間体化合物を経由して2,2.5− )
リメチル−4−(α−ヒドロキシアセチル) −1,!
l−ジオキソランを合成し、この2,2.5− )リメ
チル−4−(α−ヒドロキシアセチル) −1,3−ジ
オキソランと3.5.6− )リアミノピリミジノール
とを反応させ、生成物を脱保護基反応に付して1−ビオ
プテリンを合成する方法にも関する。
従来t−ビオプテリンは次の反応式
に従って、5.5.6−)リアミノピリミジノール(T
AP)と5−デオキシアラビノースとの反応で製造する
( E、L、 Patterson et、al、 J
、Am、 Chem、 Soc、 。
AP)と5−デオキシアラビノースとの反応で製造する
( E、L、 Patterson et、al、 J
、Am、 Chem、 Soc、 。
78.5860C1956))か、次の反応式に従って
TAPと5−デオキシアラビノースフェニルヒドラゾン
との反応で製造する(松浦ら、Eu1l、Chem、
Soc、 Jpn、、 4B、 !+767 (197
5) )か、次の反応式 に従ってTAPとトリアセチル−5−デオキシアラビノ
ースフェニルヒドラゾンとの反応で製造する(M、Vi
scontini et、al、 Eelv、 Chi
m、 ACt&、、 60211(1977))か、又
は次の反応式に従ってオキシムとα−アミノシアノ酢酸
ベンジルエステルとを反応させ、得られた3−(1,2
−ジヒドロキシプロピル)ピラジン−1−オキシドをグ
アニジンと縮合させ、続いてN−オキシドの脱酸素化反
応によって製造する( E、 C。
TAPと5−デオキシアラビノースフェニルヒドラゾン
との反応で製造する(松浦ら、Eu1l、Chem、
Soc、 Jpn、、 4B、 !+767 (197
5) )か、次の反応式 に従ってTAPとトリアセチル−5−デオキシアラビノ
ースフェニルヒドラゾンとの反応で製造する(M、Vi
scontini et、al、 Eelv、 Chi
m、 ACt&、、 60211(1977))か、又
は次の反応式に従ってオキシムとα−アミノシアノ酢酸
ベンジルエステルとを反応させ、得られた3−(1,2
−ジヒドロキシプロピル)ピラジン−1−オキシドをグ
アニジンと縮合させ、続いてN−オキシドの脱酸素化反
応によって製造する( E、 C。
Taylor et、al、 J、Am、 Chem、
F3oc−a 96 r 6781 (1971))
か、または次の反応式 に従って、クロトン酸よシ得られたα−ヒP口キシケト
ンとTAPとの反応忙よって製造され(M、 Visc
ontini et、al、 He1v、 Chin、
Acta、 、 55574(1972))ている。
F3oc−a 96 r 6781 (1971))
か、または次の反応式 に従って、クロトン酸よシ得られたα−ヒP口キシケト
ンとTAPとの反応忙よって製造され(M、 Visc
ontini et、al、 He1v、 Chin、
Acta、 、 55574(1972))ている。
上記した既知方法のうちの前王者はいずれも5−デオキ
シアラビノースを出発原料とする方法であるが、この5
−デオキシアラビノースは工業的に大量に入手すること
が困難で高価なL−ラムノースを出発原料とし、これを
糖化学において既知の減成反応に付して得られるもので
あるから、これらの方法は必ずしも経済的に有利な方法
ではないのみならず、収率も低い欠点がある。
シアラビノースを出発原料とする方法であるが、この5
−デオキシアラビノースは工業的に大量に入手すること
が困難で高価なL−ラムノースを出発原料とし、これを
糖化学において既知の減成反応に付して得られるもので
あるから、これらの方法は必ずしも経済的に有利な方法
ではないのみならず、収率も低い欠点がある。
上記した既知方法のうちの後者の方法は、L−ラムノー
スを出発原料とするものではないが、得られるビオプテ
リンは42体であるので所望のt−ビオプテリンを取得
するためKは光学分割を必要とし、必然的に収率は低く
なる。
スを出発原料とするものではないが、得られるビオプテ
リンは42体であるので所望のt−ビオプテリンを取得
するためKは光学分割を必要とし、必然的に収率は低く
なる。
上記したようく、本出願前に既知であったl−ビオプテ
リンの製造方法の夫々は、入手が困難で従って高価格な
L−ラムノースを出発原料とし、しかして収率が悪い反
応経路によってt−ビオプテリンとする亀のであるか、
L−ラムノースを出発原料としない方法にあっては必然
的にラセミ分割を行なわなければ所望のt−ビオプテリ
ンを得ることができない反応を用いるものであるのでそ
の収率は好ましくないという固有の欠点があり、従って
L−ラムノースを出発原料とはせず、しかも反応中にラ
セミ化の起らない反応を見出し、もって安価な原料物質
を用いてしかも好収率でt−ビオプテリンを得る方法の
開発が求められたのである。
リンの製造方法の夫々は、入手が困難で従って高価格な
L−ラムノースを出発原料とし、しかして収率が悪い反
応経路によってt−ビオプテリンとする亀のであるか、
L−ラムノースを出発原料としない方法にあっては必然
的にラセミ分割を行なわなければ所望のt−ビオプテリ
ンを得ることができない反応を用いるものであるのでそ
の収率は好ましくないという固有の欠点があり、従って
L−ラムノースを出発原料とはせず、しかも反応中にラ
セミ化の起らない反応を見出し、もって安価な原料物質
を用いてしかも好収率でt−ビオプテリンを得る方法の
開発が求められたのである。
本発明者らは、上記した課題を解決するために鋭意研究
の結果、L−乳酸アルキルを出発原料として幾つかの中
間体化合物を経由して2,3−ジアセトキシ−4−ヒド
ロキシペンタナールを合成し、この2,3−ジアセトキ
シ−4−ヒドロキシペンタナールと3.5.(S −)
リアミノピリミゾノールとの反応によってt−ビオプテ
リンが得られることを見出して本発明を完成させたので
ある。
の結果、L−乳酸アルキルを出発原料として幾つかの中
間体化合物を経由して2,3−ジアセトキシ−4−ヒド
ロキシペンタナールを合成し、この2,3−ジアセトキ
シ−4−ヒドロキシペンタナールと3.5.(S −)
リアミノピリミゾノールとの反応によってt−ビオプテ
リンが得られることを見出して本発明を完成させたので
ある。
すなわち、L−乳酸アルキルを出発原料とし、これに好
ましくは酸結合剤の存在下にトリチルクロライドを反応
させてL−乳酸アルキルの水酸基をトリチル基で保護し
た2−トリチルオキシプロピオン酸アルキルを生成せし
め、この2−トリチルオキシプロピオン酸アルキルを還
元して2−トリチルオキシ−1−プロパツールヲ生成せ
しめ、この2−トリチルオキシ−1−プロパツールを酸
化して2−トリチルオキシプロパナールとし、この2−
トリチルオキシプロパナールと2−フリル金属化合物と
反応させて(1S,2S)−1−(2−7リル)−2−
トリチルオキシ−1−プロパツ−ルとし、この(1S,
2S)−1−(2−7リル)−2−)リチルオキシー1
−プロΔノールを酸化し、次いで加水分解して2.3−
ジデオキシ−6−トリチルオキシヘプト−2−エノピ2
ノースー4−ウロースとし、この2,3−ジデオキシ−
6−トリチルオキシヘプ)−2−エノピラノース−4−
ウロースをR元して6−トリチルオキシヘプト−2−エ
ン−2−ニンー1.4.5− )リオールとし、この6
−ドリチルオキシヘツトー2−エン−LL5− ) +
)オールをアシル化して1,4.5− )リアシルオキ
シ−6−トリチルオキシヘプト−2−エンとし、この1
.4.5− )リアシルオキシ−6−トリチルオキシヘ
プト−2−エンを酸化して2,3−ジアシルオキシ−4
−ヒドロキシ−1−ペンタナールとし、この2.3−ジ
アシルオキシ−4−ヒドロキシ−1−ペンタナールとフ
ェニルヒドラジンとを反応させてヒドラゾンとし、との
ヒPラソント3 + 5.6−トリアミノピリミジノー
ルとを反応させ、次いで反応生成物を脱アシル化するこ
とによって所望のt〜ビオプテリンを得ることができる
ことを見出して本発明を完成させたのである。
ましくは酸結合剤の存在下にトリチルクロライドを反応
させてL−乳酸アルキルの水酸基をトリチル基で保護し
た2−トリチルオキシプロピオン酸アルキルを生成せし
め、この2−トリチルオキシプロピオン酸アルキルを還
元して2−トリチルオキシ−1−プロパツールヲ生成せ
しめ、この2−トリチルオキシ−1−プロパツールを酸
化して2−トリチルオキシプロパナールとし、この2−
トリチルオキシプロパナールと2−フリル金属化合物と
反応させて(1S,2S)−1−(2−7リル)−2−
トリチルオキシ−1−プロパツ−ルとし、この(1S,
2S)−1−(2−7リル)−2−)リチルオキシー1
−プロΔノールを酸化し、次いで加水分解して2.3−
ジデオキシ−6−トリチルオキシヘプト−2−エノピ2
ノースー4−ウロースとし、この2,3−ジデオキシ−
6−トリチルオキシヘプ)−2−エノピラノース−4−
ウロースをR元して6−トリチルオキシヘプト−2−エ
ン−2−ニンー1.4.5− )リオールとし、この6
−ドリチルオキシヘツトー2−エン−LL5− ) +
)オールをアシル化して1,4.5− )リアシルオキ
シ−6−トリチルオキシヘプト−2−エンとし、この1
.4.5− )リアシルオキシ−6−トリチルオキシヘ
プト−2−エンを酸化して2,3−ジアシルオキシ−4
−ヒドロキシ−1−ペンタナールとし、この2.3−ジ
アシルオキシ−4−ヒドロキシ−1−ペンタナールとフ
ェニルヒドラジンとを反応させてヒドラゾンとし、との
ヒPラソント3 + 5.6−トリアミノピリミジノー
ルとを反応させ、次いで反応生成物を脱アシル化するこ
とによって所望のt〜ビオプテリンを得ることができる
ことを見出して本発明を完成させたのである。
上記したL−乳酸アルキルとトリチルクロライPとの反
応はL−乳酸アルキル1モルに対してトリチルクロライ
ドを[L5モル〜2モル、通常はほぼ等モル量で用いて
行なわれ、その際生成する塩化水素を結合するために有
機塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン、などを存
在させることが好ましい、また反応促進のために4−ツ
メチルアミノピリジンなどを存在させることが好ましい
、ここで用いるL−乳酸アルキルはL−乳酸のC1〜C
6低級アルキルエステルの総べてを含むものであるが、
L−乳酸エチルをその典型例として例示することができ
る。反応は好ましくは不活性溶媒、例えばDMF中で室
温〜溶媒の沸とう温度の範囲の温度で行なわれる。
応はL−乳酸アルキル1モルに対してトリチルクロライ
ドを[L5モル〜2モル、通常はほぼ等モル量で用いて
行なわれ、その際生成する塩化水素を結合するために有
機塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン、などを存
在させることが好ましい、また反応促進のために4−ツ
メチルアミノピリジンなどを存在させることが好ましい
、ここで用いるL−乳酸アルキルはL−乳酸のC1〜C
6低級アルキルエステルの総べてを含むものであるが、
L−乳酸エチルをその典型例として例示することができ
る。反応は好ましくは不活性溶媒、例えばDMF中で室
温〜溶媒の沸とう温度の範囲の温度で行なわれる。
この反応によって2−トリチルオキシプロピオン酸アル
キルを得るが、L−乳酸エチルを用いた場合に得られる
2−トリチルオキシプロピオン酸エチルは文献未載の新
規化合物である。
キルを得るが、L−乳酸エチルを用いた場合に得られる
2−トリチルオキシプロピオン酸エチルは文献未載の新
規化合物である。
次いでこの2−トリチルオキシプロピオン酸アルキルは
還元反応に付されそのカルゲキシアルキル基部分をヒド
ロキシル基に変換せしめられる。この還元反応には還元
剤として水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナ
トリウム、水素化ナトリウムアルミニウム、水素化ソイ
ツブチルアルミニウム、水素化ビス(2−メトキシエト
キシ)アルミニウムナトリウムなどの既知の還元剤を使
用することができる。この反応は好ましくは不活性溶媒
、例えばテトラヒドロフラン、エーテル、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、ジメトキシエタン、ジグライム中で
0℃〜溶媒の沸とう温度の範囲の温度で行なわれる。
還元反応に付されそのカルゲキシアルキル基部分をヒド
ロキシル基に変換せしめられる。この還元反応には還元
剤として水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナ
トリウム、水素化ナトリウムアルミニウム、水素化ソイ
ツブチルアルミニウム、水素化ビス(2−メトキシエト
キシ)アルミニウムナトリウムなどの既知の還元剤を使
用することができる。この反応は好ましくは不活性溶媒
、例えばテトラヒドロフラン、エーテル、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、ジメトキシエタン、ジグライム中で
0℃〜溶媒の沸とう温度の範囲の温度で行なわれる。
この反応によって得られる2−トリチルオキシ−1−プ
ロパノールは文献未載の新規化合物である。
ロパノールは文献未載の新規化合物である。
塾
次いでこの2−トリチルオキシ−1−プロパナ−ルは酸
化反応に付されそのメチロール基がアルデヒド基に変換
せしめられる。この酸化反応はスワーン酸化反応の通常
の反応条件下に行なわれる。具体的にはこの酸化反応は
塩化メチレン中−50℃でジメチルスルホキシドと塩化
オキザリルを反応させて得られた溶液にアルコールを加
え、続いてトリエチルアミンで処理することによって行
なわれる。この酸化反応は上記のスワーン酸化以外の任
意のアルデヒド基生成のための酸化反応で行うことがで
きる。かかる酸化反応の例としてはピリジニウムクロロ
クロメート、二酸化マンガン(Mn02 ) 、炭酸銀
(Il、酸化銀(■)、酸素などを醒化剤として用いる
反応が挙げられる。この反応によって得られる2−トリ
チルオキシプロ/やナールは文献未載の新規化合物であ
る。
化反応に付されそのメチロール基がアルデヒド基に変換
せしめられる。この酸化反応はスワーン酸化反応の通常
の反応条件下に行なわれる。具体的にはこの酸化反応は
塩化メチレン中−50℃でジメチルスルホキシドと塩化
オキザリルを反応させて得られた溶液にアルコールを加
え、続いてトリエチルアミンで処理することによって行
なわれる。この酸化反応は上記のスワーン酸化以外の任
意のアルデヒド基生成のための酸化反応で行うことがで
きる。かかる酸化反応の例としてはピリジニウムクロロ
クロメート、二酸化マンガン(Mn02 ) 、炭酸銀
(Il、酸化銀(■)、酸素などを醒化剤として用いる
反応が挙げられる。この反応によって得られる2−トリ
チルオキシプロ/やナールは文献未載の新規化合物であ
る。
次いでこの2−トリチルオキシプロパナールは2−フリ
ル金罵化合物、例えば2−フリルチタニウムトリインプ
ロポキシド、2−フリルリチウム又はマグネシウムハラ
イドと反応せしめられる。
ル金罵化合物、例えば2−フリルチタニウムトリインプ
ロポキシド、2−フリルリチウム又はマグネシウムハラ
イドと反応せしめられる。
この反応は例えばテトラヒドロフラン中でフランとブチ
ルリチウムとから低温で調製した2−フリルリチウムに
クロルチタニウムトリイソプロポキシドを作用させ、得
られた2−7リルチタニクムトリイソプロポキシドと、
2−トリチルオキシプロノ臂ナールとを反応させて行な
われる。
ルリチウムとから低温で調製した2−フリルリチウムに
クロルチタニウムトリイソプロポキシドを作用させ、得
られた2−7リルチタニクムトリイソプロポキシドと、
2−トリチルオキシプロノ臂ナールとを反応させて行な
われる。
この反応によって得られる(IS、2S)−1−(2−
フリル)−2−)グチルオキシ−1−プロノ臂ナールと
少量副生する(fR,2s)−t−(2−7リル)−2
−トリチルオキシ−1−プロパツールとの混合物から、
クロマトグラフィー分離によシ(IS、2S)−1−(
2−フリル)−2−トリチルオキシ−1−プロパツール
を得る。この反応操作によって得られた(IS、2S)
−1−(2−フリル)−2−トリチルオキシ−1−プロ
パツールは文献未載の新規化合物である。
フリル)−2−)グチルオキシ−1−プロノ臂ナールと
少量副生する(fR,2s)−t−(2−7リル)−2
−トリチルオキシ−1−プロパツールとの混合物から、
クロマトグラフィー分離によシ(IS、2S)−1−(
2−フリル)−2−トリチルオキシ−1−プロパツール
を得る。この反応操作によって得られた(IS、2S)
−1−(2−フリル)−2−トリチルオキシ−1−プロ
パツールは文献未載の新規化合物である。
次いでこの(IS、2S)−1−(2−7リル)−2−
トリチルオキシ−1−プロパツールを酸化し、次いで加
水分解して2.3−ノブオキシ−6−トリチルオキシヘ
プト−2−エフビラノース−4−ウロースを生成させる
。この場合の酸化反応は例えば炭酸ナトリウムの存在下
メタノール中で低温で臭素を作用させて行なわれ、また
加水分解反応は例えばテトラヒドロフラン−水理液中室
温で触媒量の1)−)ルエンスルホン酸を作用させるか
または希硫酸中で室温で反応させることによって行表わ
れる。このようにして得られる上記した2、3−ジデオ
キシ−6−トリチルオキシヘプト−2−エノピラノース
−4−クロースは文献未載の化合物である。
トリチルオキシ−1−プロパツールを酸化し、次いで加
水分解して2.3−ノブオキシ−6−トリチルオキシヘ
プト−2−エフビラノース−4−ウロースを生成させる
。この場合の酸化反応は例えば炭酸ナトリウムの存在下
メタノール中で低温で臭素を作用させて行なわれ、また
加水分解反応は例えばテトラヒドロフラン−水理液中室
温で触媒量の1)−)ルエンスルホン酸を作用させるか
または希硫酸中で室温で反応させることによって行表わ
れる。このようにして得られる上記した2、3−ジデオ
キシ−6−トリチルオキシヘプト−2−エノピラノース
−4−クロースは文献未載の化合物である。
次いでこの2,3−ジデオキシ−6−トリチルオキシヘ
プト−2−エノピ2ノース−4−ウロースは還元反応に
付されそのカルボニル基部分をヒドロキシメチレン基に
変換せしめられる。
プト−2−エノピ2ノース−4−ウロースは還元反応に
付されそのカルボニル基部分をヒドロキシメチレン基に
変換せしめられる。
この還元反応には還元剤として水素化ホウ素ナトリウム
、塩化セリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、エ
タン−1,2−ジアミン−プラン錯体などの既知の還元
剤を使用することができる。この反応は好ましくは不活
性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエ
ン、メタノール、エタノールなどの中で0℃〜溶媒の沸
とう温度、好ましくは0℃〜室温の温度で行なわれる。
、塩化セリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、エ
タン−1,2−ジアミン−プラン錯体などの既知の還元
剤を使用することができる。この反応は好ましくは不活
性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエ
ン、メタノール、エタノールなどの中で0℃〜溶媒の沸
とう温度、好ましくは0℃〜室温の温度で行なわれる。
この反応によって得られる6−トリチルオキシヘプト−
2−エン−LC5−) !Jオールは文献未載の化合物
である。
2−エン−LC5−) !Jオールは文献未載の化合物
である。
次いでこの6−トリチルオキシヘプト−2−エン−1,
4,5−トリオールはアシル化剤と処理され、その3つ
の遊離ヒPロキシル基がアシル化される。アシル化剤と
しては酸ハロゲン化物(例えば塩化アセチル、塩化ベン
ゾイルなど)や酸無水物(例えば無水酢酸、無水プロピ
オン酸など)など株々のものを挙げることができるが、
例えばピリジン中で無水酢酸を用いるアセチル化が好ま
しい。アシル化剤として無水酢酸を用いる場合にはアセ
チル化物として1,4.5−トリアセトキシ−6−トリ
チルオキシヘプト−2−エンが得られる。
4,5−トリオールはアシル化剤と処理され、その3つ
の遊離ヒPロキシル基がアシル化される。アシル化剤と
しては酸ハロゲン化物(例えば塩化アセチル、塩化ベン
ゾイルなど)や酸無水物(例えば無水酢酸、無水プロピ
オン酸など)など株々のものを挙げることができるが、
例えばピリジン中で無水酢酸を用いるアセチル化が好ま
しい。アシル化剤として無水酢酸を用いる場合にはアセ
チル化物として1,4.5−トリアセトキシ−6−トリ
チルオキシヘプト−2−エンが得られる。
この1,4.5− トリアジルオキシ−6−トリチルオ
キシヘブトー2−エンは次いで酸化反応に付される。こ
の酸化反応においては酸化剤として過マンガン酸カリウ
ム、四酸化オスミウム、過ヨウ素酸、オゾンなどを使用
することができるが、例えばオゾンを用いる場合には、
塩化メチレン中で低温でオゾンを作用させ、生じたオシ
ニドなりメチルスルホキシドによって分解する反応条件
下に反応せしめられる。そして二重結合を開裂してアル
デヒド基に変換せしめることにより2.3−シアシロキ
シ−4−ヒドロキシ−1−ペンタナールを生成せしめる
ものである。
キシヘブトー2−エンは次いで酸化反応に付される。こ
の酸化反応においては酸化剤として過マンガン酸カリウ
ム、四酸化オスミウム、過ヨウ素酸、オゾンなどを使用
することができるが、例えばオゾンを用いる場合には、
塩化メチレン中で低温でオゾンを作用させ、生じたオシ
ニドなりメチルスルホキシドによって分解する反応条件
下に反応せしめられる。そして二重結合を開裂してアル
デヒド基に変換せしめることにより2.3−シアシロキ
シ−4−ヒドロキシ−1−ペンタナールを生成せしめる
ものである。
この反応によって、例えば1,4.5− ) !jアセ
ト#V−6−)ジチエンプタ−2−工ンを用い・る場合
2.3−ジアセトキシ−4−ヒドロキシ−1−ペンタナ
ールが得られる。そしてこの化合物も文献未載の新規化
合物である。
ト#V−6−)ジチエンプタ−2−工ンを用い・る場合
2.3−ジアセトキシ−4−ヒドロキシ−1−ペンタナ
ールが得られる。そしてこの化合物も文献未載の新規化
合物である。
次いでこの2,3−ノアシロキシ−4−ヒドロキシ−1
−ペンタナールは3,5.6− トリアミノピリミジノ
ールと反応せしめられる。この反応は例えば2,3−シ
アシロキシ−4−ヒドロキシペンタナールにフェニルヒ
ドラゾンをメタノール中で作用させてフェニルヒドラゾ
ンとした後、酢酸ナトリウムとハイドロサルファイドナ
トリウムの存在下に3.5.6− トリアミノピリミジ
ノール硫酸塩を水中で約40℃程度の温度で約1日反応
させ、引き続いてヨウ素を加えて酸化を行い更にアンモ
ニア水により脱アシル化することによって行なわれ、そ
して所望のt−ビオプテリンを得ることができる。
−ペンタナールは3,5.6− トリアミノピリミジノ
ールと反応せしめられる。この反応は例えば2,3−シ
アシロキシ−4−ヒドロキシペンタナールにフェニルヒ
ドラゾンをメタノール中で作用させてフェニルヒドラゾ
ンとした後、酢酸ナトリウムとハイドロサルファイドナ
トリウムの存在下に3.5.6− トリアミノピリミジ
ノール硫酸塩を水中で約40℃程度の温度で約1日反応
させ、引き続いてヨウ素を加えて酸化を行い更にアンモ
ニア水により脱アシル化することによって行なわれ、そ
して所望のt−ビオプテリンを得ることができる。
上記したt−ビオプテリン合成反応を、例えばt−乳酸
エチルを出発原料とし、また上記した夫々の反応段階に
おいて下記するような試薬および反応条件を用いて行う
場合を反応図式で示すと次の反応図式Iの通りである。
エチルを出発原料とし、また上記した夫々の反応段階に
おいて下記するような試薬および反応条件を用いて行う
場合を反応図式で示すと次の反応図式Iの通りである。
ピリジン
ill (Ill
Gl)(V)
(VDα>
00上記した反応図式で示される反応の具体的な操
作は次のとおシに行なわれる。
Gl)(V)
(VDα>
00上記した反応図式で示される反応の具体的な操
作は次のとおシに行なわれる。
すなわち、L−乳酸エチル(11を出発原料に用い、そ
の水酸基をN、N−ジメチルホルムアミド中等モル量の
トリチルクロライドとピリジンを0.2〜(L3倍モル
量の4− N、N’−ジメチルアミノピリジン存在下6
0〜70℃で24〜48時間反応させて2−トリチルオ
キシプロピオン酸エチル+II)とし、これをジエチル
エーテル中水冷下0.5〜1.0倍モル量の水素化リチ
ウムアルミニラムチ還元し2−トリチルオキシ−1−プ
ロ/セノール(m)を得た。続いて塩化メチレン中−5
0℃以下で塩化オキザリルとジメチルスルホキシド(D
MSO)により酸化を賃いアルデヒド(Mぺ変換した。
の水酸基をN、N−ジメチルホルムアミド中等モル量の
トリチルクロライドとピリジンを0.2〜(L3倍モル
量の4− N、N’−ジメチルアミノピリジン存在下6
0〜70℃で24〜48時間反応させて2−トリチルオ
キシプロピオン酸エチル+II)とし、これをジエチル
エーテル中水冷下0.5〜1.0倍モル量の水素化リチ
ウムアルミニラムチ還元し2−トリチルオキシ−1−プ
ロ/セノール(m)を得た。続いて塩化メチレン中−5
0℃以下で塩化オキザリルとジメチルスルホキシド(D
MSO)により酸化を賃いアルデヒド(Mぺ変換した。
アルデヒドに対して当モル量の7ランとn−ブチルリチ
ウムよりTHF中−20’Cで4時間反応させ生成した
2−フリルリチウムに一60℃で当モル量のクロルチタ
ニウムトリインプロポキシド(CtTi(OiPr)3
)のヘキサン溶液を加え調型した2−フリルチタニウム
トリインプロポキシドとアルデヒド盾を反応さぞ豆体選
釈性悪く目的とするAntiの立体配置を有する(1S
、2S)−1−(2−フリル)−2−1リチルオキシ−
1−プロペノール(■を得た。この時6:1の比率でS
ynの立体配置を有するジアステレオマーが副生ずるが
、両者はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサ
ン・酢酸エチル=10・1)で容易に分離精製できる。
ウムよりTHF中−20’Cで4時間反応させ生成した
2−フリルリチウムに一60℃で当モル量のクロルチタ
ニウムトリインプロポキシド(CtTi(OiPr)3
)のヘキサン溶液を加え調型した2−フリルチタニウム
トリインプロポキシドとアルデヒド盾を反応さぞ豆体選
釈性悪く目的とするAntiの立体配置を有する(1S
、2S)−1−(2−フリル)−2−1リチルオキシ−
1−プロペノール(■を得た。この時6:1の比率でS
ynの立体配置を有するジアステレオマーが副生ずるが
、両者はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサ
ン・酢酸エチル=10・1)で容易に分離精製できる。
得られたアルコール(■は5〜10倍モル量の炭酸す)
IJウム存存在下メタノール−50℃にて1.0〜1
.2倍モル量の臭素を作用させ、更に室温で0.5〜1
.0時間灰石させて1− (2,5−ジヒドロ−2,5
−ジメトキシ−2−フリル)−2−トリチルオキシ−1
−プロパツール■とじた0本化合物(至)は直ちに10
チの水を含むTEF中で0.1〜0.2倍モル量のp−
トルエンスルホン酸を触媒にして室温下10〜20時間
反応させて2,6−シブオキシ−6−トリチルオキシ−
ヘプト−2−エノピラノース−4−クロース■へ変換し
た後、等モル量の塩化第一セリウム・7水和物の存在下
、メタノール中室温で2倍モル量の水素化ホウ素ナトリ
ウムによシ還元を行い、6−トリチルオキシ−ヘプトー
2−エノー1.4.5−トリオール(■)とした。
IJウム存存在下メタノール−50℃にて1.0〜1
.2倍モル量の臭素を作用させ、更に室温で0.5〜1
.0時間灰石させて1− (2,5−ジヒドロ−2,5
−ジメトキシ−2−フリル)−2−トリチルオキシ−1
−プロパツール■とじた0本化合物(至)は直ちに10
チの水を含むTEF中で0.1〜0.2倍モル量のp−
トルエンスルホン酸を触媒にして室温下10〜20時間
反応させて2,6−シブオキシ−6−トリチルオキシ−
ヘプト−2−エノピラノース−4−クロース■へ変換し
た後、等モル量の塩化第一セリウム・7水和物の存在下
、メタノール中室温で2倍モル量の水素化ホウ素ナトリ
ウムによシ還元を行い、6−トリチルオキシ−ヘプトー
2−エノー1.4.5−トリオール(■)とした。
得られたトリオール(■)は4位の水酸基に関する2種
の異性体混合物となっている。このトリオール(■)は
大過剰食の無水酢酸をビリシン中室理工12〜24時間
反応させアセチル化を行い1,4.5− トリアセチル
オキシ−6−トリチルオキシヘプト−2−エン(DlO
とし水酸基を保護し死後塩化メチレン中−50℃以下で
オゾン酸化を行い、10倍モル量のジメチルスルフィド
で後処理し同時に脱トリチル化が起き、2.3−ジアセ
チルオキシ−4−ヒドロキシ−1−ペンタナール(X)
を与えた。次いで1.2〜2.0倍モル量のフェニルヒ
ドラゾンをメタノール中室理工1時間反応させフェニル
ヒドラゾンとした後、この黄色溶液にα14倍モル量の
ハイドロサルファイドナトリウム(Na2S204)と
2.2倍モル量の酢酸ナトリウム・3水和物(Na0A
c・3E20 )の存在下1.0〜1.2倍モル量の3
.5.6− )リアミノピリミジノール硫酸塩を40℃
で15〜24時間反応させ、得られたテトロヒドロビオ
プテリン誹導体の赤かっ色溶液を4.7〜5.0倍モル
量のヨウ素によシ酸化した。1時間反応の後過剰のヨウ
素をチオ硫酸す) IJJウム溶液を加えて除去し、ア
ンモニア水を加えて40〜60℃で1時間加熱して脱ア
セチル化を行った。得られた粗生成物はイオン交換樹脂
カラムクロマトグラフィー(Dowex I X 8
、0.15 N HCOONE4aq、)で精製し、更
に熱水より再結晶化を行いt−ビオプテリンを得た。
の異性体混合物となっている。このトリオール(■)は
大過剰食の無水酢酸をビリシン中室理工12〜24時間
反応させアセチル化を行い1,4.5− トリアセチル
オキシ−6−トリチルオキシヘプト−2−エン(DlO
とし水酸基を保護し死後塩化メチレン中−50℃以下で
オゾン酸化を行い、10倍モル量のジメチルスルフィド
で後処理し同時に脱トリチル化が起き、2.3−ジアセ
チルオキシ−4−ヒドロキシ−1−ペンタナール(X)
を与えた。次いで1.2〜2.0倍モル量のフェニルヒ
ドラゾンをメタノール中室理工1時間反応させフェニル
ヒドラゾンとした後、この黄色溶液にα14倍モル量の
ハイドロサルファイドナトリウム(Na2S204)と
2.2倍モル量の酢酸ナトリウム・3水和物(Na0A
c・3E20 )の存在下1.0〜1.2倍モル量の3
.5.6− )リアミノピリミジノール硫酸塩を40℃
で15〜24時間反応させ、得られたテトロヒドロビオ
プテリン誹導体の赤かっ色溶液を4.7〜5.0倍モル
量のヨウ素によシ酸化した。1時間反応の後過剰のヨウ
素をチオ硫酸す) IJJウム溶液を加えて除去し、ア
ンモニア水を加えて40〜60℃で1時間加熱して脱ア
セチル化を行った。得られた粗生成物はイオン交換樹脂
カラムクロマトグラフィー(Dowex I X 8
、0.15 N HCOONE4aq、)で精製し、更
に熱水より再結晶化を行いt−ビオプテリンを得た。
本発明にあっては、上記したようにt−乳酸アルキルを
出発原料として幾つかの中間体を経て2,3−ジアセト
キシ−4−ヒドロキシ−1−ペンタナールを合成し、こ
の2,3−ジアセトキシ−4−ヒドロキシ−1−ペンタ
ナールと5.5.6−トリアミノピリミジノールとの反
応によってt−ビオプテリンを合成するものであるが、
本発明には別法としてt−乳酸アルキルを出発原料とし
て幾つかの中間体を静で2.2.5− )ジメチル−4
−(α−ヒドロキシアセチル) −1,3=ジオキソラ
ンを合成し、これと3.5.6− )リアミノピリミジ
ノールとの反応によってイソプロピリデンビオプテリン
を合成し、これを加水分解することKよりt−ビオプテ
リンを合成する方法が包含される。この別法の反応を反
応図式で示すと、例えば次の反応図式■の通シである。
出発原料として幾つかの中間体を経て2,3−ジアセト
キシ−4−ヒドロキシ−1−ペンタナールを合成し、こ
の2,3−ジアセトキシ−4−ヒドロキシ−1−ペンタ
ナールと5.5.6−トリアミノピリミジノールとの反
応によってt−ビオプテリンを合成するものであるが、
本発明には別法としてt−乳酸アルキルを出発原料とし
て幾つかの中間体を静で2.2.5− )ジメチル−4
−(α−ヒドロキシアセチル) −1,3=ジオキソラ
ンを合成し、これと3.5.6− )リアミノピリミジ
ノールとの反応によってイソプロピリデンビオプテリン
を合成し、これを加水分解することKよりt−ビオプテ
リンを合成する方法が包含される。この別法の反応を反
応図式で示すと、例えば次の反応図式■の通シである。
以上本発明の詳細な説明したが、次に本発明を実施例に
よって更に詳細Kかつ具体的に説明する。実施例1〜1
0に反応図式IKよる方法を、実施例11〜21に反応
図式■による別法によるt−ビオプテリンの製法を示す
。
よって更に詳細Kかつ具体的に説明する。実施例1〜1
0に反応図式IKよる方法を、実施例11〜21に反応
図式■による別法によるt−ビオプテリンの製法を示す
。
実m91N 2−)リチルオキシプロピオン酸エチル
Tr
○
を−乳酸エチル105F((1,890%ル)をDMF
17に溶解し、これにピリジン705f(cl、89
1モル)、トリチルクロライド250f((1897モ
ル)、及び4−ジメチルアミノピリジン22.5f(α
183モル)を加え60〜70℃で3日間反応させた後
、反応液を1ノの氷水中へ注加し、酢酸エチル1Jで2
回抽出した。有機層を5001の水で洗浄後、飽和硫酸
銅水溶液200ゴで洗浄し、更に水、飽和食塩水苔50
0m1で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
17に溶解し、これにピリジン705f(cl、89
1モル)、トリチルクロライド250f((1897モ
ル)、及び4−ジメチルアミノピリジン22.5f(α
183モル)を加え60〜70℃で3日間反応させた後
、反応液を1ノの氷水中へ注加し、酢酸エチル1Jで2
回抽出した。有機層を5001の水で洗浄後、飽和硫酸
銅水溶液200ゴで洗浄し、更に水、飽和食塩水苔50
0m1で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
反応液を減圧濃縮後、残渣にヘキサン500ゴを加えて
攪拌し、析出する未反応トリチルクロライド31.5M
(0,113モル)を戸先した後、ν液を再度減圧濃縮
し黄色油状物として226f゛(0,628モル)の2
−トリチルオキシプロピオン酸エチルを得た(収率7(
L5’l)。水晶はわずかに未反応のトリチルクロライ
ドが混入しているため分析用にその一部をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(ヘキサン:クロロホルム=1
0 : 1 )で分離精製し、残りは次の反応に用いた
。
攪拌し、析出する未反応トリチルクロライド31.5M
(0,113モル)を戸先した後、ν液を再度減圧濃縮
し黄色油状物として226f゛(0,628モル)の2
−トリチルオキシプロピオン酸エチルを得た(収率7(
L5’l)。水晶はわずかに未反応のトリチルクロライ
ドが混入しているため分析用にその一部をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(ヘキサン:クロロホルム=1
0 : 1 )で分離精製し、残りは次の反応に用いた
。
n、、t 1−5690 a (α)、j’−32,4
°((1!=1.44 、 cHct3 )、NMR(
60MIIZ) δ(cDctx) 0.98(t、3
111.J=6111z)、1.22 (d 、 5H
、J=6EZ )、!i、53(q、 2H,J=6H
z)、A9B(q、 1)1.J=6Hz)、7.0〜
7.5 (m 、 15EI ) :IP (film
) 2980.1743.1440.1180.108
2.69BcIrL−’: 元素分析 C24Fi2403 : 理論値 C,79,97:)1171係。
°((1!=1.44 、 cHct3 )、NMR(
60MIIZ) δ(cDctx) 0.98(t、3
111.J=6111z)、1.22 (d 、 5H
、J=6EZ )、!i、53(q、 2H,J=6H
z)、A9B(q、 1)1.J=6Hz)、7.0〜
7.5 (m 、 15EI ) :IP (film
) 2980.1743.1440.1180.108
2.69BcIrL−’: 元素分析 C24Fi2403 : 理論値 C,79,97:)1171係。
実測値 C,79,93:)1.6.156係TLC’
(Kisselgel 60F254 :クロロホ
ルム/ヘキサン=571 、 UV 、リンモリブデン
酸呈色) Rf ==162実Mp例2 2−トリチル
オキシ−1−プロi4ノール 9Tr :OH /^\〆 前記のトリチル化によって得られた粗生成物200f(
0,556モル)をエーテル200mK溶解して水冷下
、水素化リチウムアルミニウム15、Qf((L395
%#)をニーfル300iuK懸濁した中へ1時間で滴
下した。冷浴を除去して室温下40分間攪拌の後、水1
5酎、101 N0OH水溶液151!it1水40継
を順次加え、更に無水硫酸マグネシウム約401加えて
乾燥させた。
(Kisselgel 60F254 :クロロホ
ルム/ヘキサン=571 、 UV 、リンモリブデン
酸呈色) Rf ==162実Mp例2 2−トリチル
オキシ−1−プロi4ノール 9Tr :OH /^\〆 前記のトリチル化によって得られた粗生成物200f(
0,556モル)をエーテル200mK溶解して水冷下
、水素化リチウムアルミニウム15、Qf((L395
%#)をニーfル300iuK懸濁した中へ1時間で滴
下した。冷浴を除去して室温下40分間攪拌の後、水1
5酎、101 N0OH水溶液151!it1水40継
を順次加え、更に無水硫酸マグネシウム約401加えて
乾燥させた。
沈澱物を戸先し、残渣をエーテル50紅で2回洗浄後F
液を減圧濃縮した。得られた無色粘稠油状物142fを
ヘキサン・酢酸エチル(800M1/F3 Q d )
混液よシ再結晶化し112fの無色柱状結晶を得た。一
方結晶化母液は減圧濃縮し6&Otの無色固体を得た。
液を減圧濃縮した。得られた無色粘稠油状物142fを
ヘキサン・酢酸エチル(800M1/F3 Q d )
混液よシ再結晶化し112fの無色柱状結晶を得た。一
方結晶化母液は減圧濃縮し6&Otの無色固体を得た。
これはTLC上(Kieselgel 60 F254
*クロロホルム:ヘキサン=5:1)で2成分からな
ることが認められたためシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(sto2ニアoor。
*クロロホルム:ヘキサン=5:1)で2成分からな
ることが認められたためシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(sto2ニアoor。
クロロホルム:ヘキサン=10:1)で分離精製し2五
5fの目的物を得た。合計155f(収車ニア&5チ) mp、 106〜108°、〔α)、:’ + 22.
8°(c = 1.10 、 C)ICtg)、NMR
(60MHz)δ(CDCl2 ) α94(tl、
2Ti、J=6Hz%1.70(bs、l111)、五
〇2(t、2H,J=4Hz)、五60(m r 2
B ) : IR(KBr) 3490.3070.1492.14
48.1215.1068.1030.762.700
:元素分析C22E2202 : 理論値 c、82.98:n、&97%実測値 C,8
2,69:16.98係TLC(Kieselgel
60 F254 :クロロホルム:ヘキサン=5:i、
trv、リンモリブ7”7酸量色) Rf=r1.’5
5実施例52−トリチルオキシプロパナールTr 人。ヨ。
5fの目的物を得た。合計155f(収車ニア&5チ) mp、 106〜108°、〔α)、:’ + 22.
8°(c = 1.10 、 C)ICtg)、NMR
(60MHz)δ(CDCl2 ) α94(tl、
2Ti、J=6Hz%1.70(bs、l111)、五
〇2(t、2H,J=4Hz)、五60(m r 2
B ) : IR(KBr) 3490.3070.1492.14
48.1215.1068.1030.762.700
:元素分析C22E2202 : 理論値 c、82.98:n、&97%実測値 C,8
2,69:16.98係TLC(Kieselgel
60 F254 :クロロホルム:ヘキサン=5:i、
trv、リンモリブ7”7酸量色) Rf=r1.’5
5実施例52−トリチルオキシプロパナールTr 人。ヨ。
オキザリルクロライド11f(α143モル)を乾燥塩
化メチレン23 QauiC溶解し、ドライアイス浴で
一60℃まで冷却した。アルプン雰囲気下乾燥塩化メチ
レン60MK溶解して乾燥ジメチルスルホキシド21.
8f((L279モル)を−54〜−57℃の間で20
分間で滴下した。続いて2−トリチルオキシ−1−プロ
パツール35.0?(1110モル)を乾燥塩化メチレ
ン120ゴに溶かして−61〜−62℃で40分間で滴
下した。
化メチレン23 QauiC溶解し、ドライアイス浴で
一60℃まで冷却した。アルプン雰囲気下乾燥塩化メチ
レン60MK溶解して乾燥ジメチルスルホキシド21.
8f((L279モル)を−54〜−57℃の間で20
分間で滴下した。続いて2−トリチルオキシ−1−プロ
パツール35.0?(1110モル)を乾燥塩化メチレ
ン120ゴに溶かして−61〜−62℃で40分間で滴
下した。
この後同温度で15分間攪拌し、トリエチルアミン8五
6′ILtを−60〜−50℃の間で15分間で滴下し
た。冷却下5分間攪拌後、冷浴を除去し室温下45分間
攪拌し、反応液を水100ゴ中へ注加し、有機層を分離
後、塩化メチレン1001で抽出した。有機層を合わせ
て飽和食塩水150mjで洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後減圧濃縮した。得られた黄色固体はシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(5i02:12Of。
6′ILtを−60〜−50℃の間で15分間で滴下し
た。冷却下5分間攪拌後、冷浴を除去し室温下45分間
攪拌し、反応液を水100ゴ中へ注加し、有機層を分離
後、塩化メチレン1001で抽出した。有機層を合わせ
て飽和食塩水150mjで洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後減圧濃縮した。得られた黄色固体はシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(5i02:12Of。
クロロホルム:ヘキサン=10:1)で原点付近の着色
成分を除去した後、ヘキサン400ゴよシ再結晶し17
.5 fの柱状結晶を得た。更に母液を再処理し、12
.5tの無色柱状結晶として2−トリチルオキシプロパ
ナールtiた。
成分を除去した後、ヘキサン400ゴよシ再結晶し17
.5 fの柱状結晶を得た。更に母液を再処理し、12
.5tの無色柱状結晶として2−トリチルオキシプロパ
ナールtiた。
合計29.7 f (収率8&6チ)。
Inp、 102〜103℃、〔α)34−144°(
c = 1.14 、 CECtx)、NMB (60
MHz) a(CDC1s) 1.18(4,3H
,J=7Hz)、A38(dq、IH,J=7Hz、J
’=4Hz)、6.9〜7.6 (m 。
c = 1.14 、 CECtx)、NMB (60
MHz) a(CDC1s) 1.18(4,3H
,J=7Hz)、A38(dq、IH,J=7Hz、J
’=4Hz)、6.9〜7.6 (m 。
15H)、α65(d、IE、d、IH,J=4Hz)
、IR(nujole) 3060.1730.149
0.1080.678cm−’ :元素分析022H2
o02 : 理論値 C,8五51:E、6.37係実測値 C,8
五59:Ii、6.21係TLC(Kieselgel
60F2s4: ヘキサン:酢酸エチル=10:2.
UV、リンモリブ7”7酸量色)nf=α60実施例4
(1S,2S)−1−(2−フリル)−2−トリチ
ルオキシ−1−プロパツール hυ フラン6.4Of(1094モル)を転線’I’EF1
00―に溶解し、ドライアイス浴で一40℃まで冷却し
た。アルゴン雰囲気下1.54 M n−ブチルリチウ
ムへキー1サンl溶液60.Oyrl ((1092モ
ル)を−40〜−35℃の間で10分間で滴下した。
、IR(nujole) 3060.1730.149
0.1080.678cm−’ :元素分析022H2
o02 : 理論値 C,8五51:E、6.37係実測値 C,8
五59:Ii、6.21係TLC(Kieselgel
60F2s4: ヘキサン:酢酸エチル=10:2.
UV、リンモリブ7”7酸量色)nf=α60実施例4
(1S,2S)−1−(2−フリル)−2−トリチ
ルオキシ−1−プロパツール hυ フラン6.4Of(1094モル)を転線’I’EF1
00―に溶解し、ドライアイス浴で一40℃まで冷却し
た。アルゴン雰囲気下1.54 M n−ブチルリチウ
ムへキー1サンl溶液60.Oyrl ((1092モ
ル)を−40〜−35℃の間で10分間で滴下した。
浴温を一40℃から一20℃まで上昇後、同温度で4時
間攪拌し、再度−50℃以下に冷却してから、クロルチ
タニウムイソプロボキシド24.1 ? (0,09り
モル)を乾燥ヘキサン120紅に溶解して−62〜−5
0℃の間で15分間で滴下した。−65℃で1時間攪拌
後2−トリチルオキシブct)4f−ル2aOf(0,
089−T−A’)を乾燥THF 100gに溶解し−
63〜−68℃の間で15分間で滴下した。この後2時
間で10℃まで上昇させ、反応液を2001の約2規定
塩酸中へ注加した。有機層を分離後、酢酸エチル200
紅で抽出した。合体した有機層を水200d、飽和重曹
水200μ、水200mJ。
間攪拌し、再度−50℃以下に冷却してから、クロルチ
タニウムイソプロボキシド24.1 ? (0,09り
モル)を乾燥ヘキサン120紅に溶解して−62〜−5
0℃の間で15分間で滴下した。−65℃で1時間攪拌
後2−トリチルオキシブct)4f−ル2aOf(0,
089−T−A’)を乾燥THF 100gに溶解し−
63〜−68℃の間で15分間で滴下した。この後2時
間で10℃まで上昇させ、反応液を2001の約2規定
塩酸中へ注加した。有機層を分離後、酢酸エチル200
紅で抽出した。合体した有機層を水200d、飽和重曹
水200μ、水200mJ。
飽和食塩水200mgで順次洗浄し無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧濃縮し得られた橙黄色粘稠油状物3
5. Ofの一部を採シ高速液体カラムクロマトグラフ
ィー(カラム: Nucleosi150−5,46x
150〜.流速:1.2成/min+溶媒:ヘキサン:
酢酸エチル=10:1 、UV(254m)検出)で分
析したところAntiアルコール(目的物)とSynア
ルコールの生成比は6:1であった。
ムで乾燥した。減圧濃縮し得られた橙黄色粘稠油状物3
5. Ofの一部を採シ高速液体カラムクロマトグラフ
ィー(カラム: Nucleosi150−5,46x
150〜.流速:1.2成/min+溶媒:ヘキサン:
酢酸エチル=10:1 、UV(254m)検出)で分
析したところAntiアルコール(目的物)とSynア
ルコールの生成比は6:1であった。
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5102
二6005’、ヘキサン:酢酸エチル=20=1)で2
回精與し、95 ’A d、e、以上のフック’lヨ7
をI F3..6t、 851d、e、以上をa80F
そしてその他Anti−8迎約1対1混合物を7.6
Of得た。An tiアルコールの収率は76チであっ
た。
二6005’、ヘキサン:酢酸エチル=20=1)で2
回精與し、95 ’A d、e、以上のフック’lヨ7
をI F3..6t、 851d、e、以上をa80F
そしてその他Anti−8迎約1対1混合物を7.6
Of得た。An tiアルコールの収率は76チであっ
た。
分析用として更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(SiO2: 50倍、ヘキサン:酢酸エチル=10:
1)で分離N製を行った。
(SiO2: 50倍、ヘキサン:酢酸エチル=10:
1)で分離N製を行った。
n251゜5946、〔α)舌4+4cL4°(C=1
.sa、CHCL3 )、NMR(200MHz )
δ(C’DCt3) 1.03(d、3H,J=6
Hz)、2.1〜2.5 (b 、 11、A39(d
、 111 、J=!IHz)、A94(dq、111
.J=llIz、J’=3Hz)、6.10(d、IH
。
.sa、CHCL3 )、NMR(200MHz )
δ(C’DCt3) 1.03(d、3H,J=6
Hz)、2.1〜2.5 (b 、 11、A39(d
、 111 、J=!IHz)、A94(dq、111
.J=llIz、J’=3Hz)、6.10(d、IH
。
J=!iz)、6.25(dd、IE、J=3Ez、J
’=2Hz)、7.2〜7.6(m、16B): IR(film) 3460.3070,1490.1
450.1148.1061065705c’ : 元素分析C26H240t、 : 理論値 C’、81.22:B、429係実測値 C,
81,1+5:11i、6.17悌TLC(Kiese
lgel 60F2541 ヘキサン:酢酸エチル=1
0 : 3 、 UV 、リンモリブf7酸呈色) R
f= 0.40実施例5 1−(2,5−ジヒドロ−2
,5−ジメトキシ−2−フリル)−2−)ジチ ルオキシ−1−ブロイノール 1−(2−7リル)−2−トリチルオキシ−1−プロパ
ツール20.Of (0,052モル)をメII/−ル
200m17に溶解し、34. Of (0,321モ
ル)の炭酸ナトリウムを加え、Pライアイス浴で一56
℃まで冷却した。θ2 Of (Q、058モル)の臭
素をメタノール92Mに溶解して1時間で滴下した。同
温度で15分間攪拌した後冷浴を除去し、室温下45分
間攪拌した。無機塩を戸先し、F液を減圧濃縮し残渣を
ヘキサン:酢酸エチル(2:i)混液に溶解し、これを
アルミナカラム(k120s 120 t 、ヘキサン
)を通し収率94係で薄黄色粘稠油状物として21.7
fのジメトキクジヒドロ7ランを得た。本化合物はジ
ヒドロ7ラン頂上の2.4位のメトキシ基の配向の違い
Kよる4種のジアステレオマーの混合物である。そして
TLC(Kieselgel 60F2sa 。
’=2Hz)、7.2〜7.6(m、16B): IR(film) 3460.3070,1490.1
450.1148.1061065705c’ : 元素分析C26H240t、 : 理論値 C’、81.22:B、429係実測値 C,
81,1+5:11i、6.17悌TLC(Kiese
lgel 60F2541 ヘキサン:酢酸エチル=1
0 : 3 、 UV 、リンモリブf7酸呈色) R
f= 0.40実施例5 1−(2,5−ジヒドロ−2
,5−ジメトキシ−2−フリル)−2−)ジチ ルオキシ−1−ブロイノール 1−(2−7リル)−2−トリチルオキシ−1−プロパ
ツール20.Of (0,052モル)をメII/−ル
200m17に溶解し、34. Of (0,321モ
ル)の炭酸ナトリウムを加え、Pライアイス浴で一56
℃まで冷却した。θ2 Of (Q、058モル)の臭
素をメタノール92Mに溶解して1時間で滴下した。同
温度で15分間攪拌した後冷浴を除去し、室温下45分
間攪拌した。無機塩を戸先し、F液を減圧濃縮し残渣を
ヘキサン:酢酸エチル(2:i)混液に溶解し、これを
アルミナカラム(k120s 120 t 、ヘキサン
)を通し収率94係で薄黄色粘稠油状物として21.7
fのジメトキクジヒドロ7ランを得た。本化合物はジ
ヒドロ7ラン頂上の2.4位のメトキシ基の配向の違い
Kよる4種のジアステレオマーの混合物である。そして
TLC(Kieselgel 60F2sa 。
クロロホルム:酢酸エチル= 10 : 1 、 UV
、 IJ yモリブデン酸呈色)上でRf=0.59
と0.47に団子状の2スポツトを与える。
、 IJ yモリブデン酸呈色)上でRf=0.59
と0.47に団子状の2スポツトを与える。
NMR(200M)IZ )δ(CDCl2) 0.9
0.1.00.1.05(three d 、 J=6
111z )、2.50(b、IEI)、2.91.2
.97、五〇2、AO4(four s 、 3H)、
己29、A37(twos。
0.1.00.1.05(three d 、 J=6
111z )、2.50(b、IEI)、2.91.2
.97、五〇2、AO4(four s 、 3H)、
己29、A37(twos。
3H)、五8〜40(111,1)り、4.0〜4.2
(m 、 I H)、5.18、。
(m 、 I H)、5.18、。
5.55 (、two s 、 I H)、5.5〜5
.8 (m 、 I B )、5.8〜6.0(m、I
H) IR(film) 3500.2950.1445.1
060.1020.705閑−1 実施例62.3−ジデオキシ−6−トリチルオキシヘプ
ト−2−エンピラノース− 1−(2,5−ジヒドロ−2,5−ジメトキシ−2−フ
リル)−2−トリチルオキシ−1−プロt4ノーk 2
a 2 t ((LO45v−ル)をTHF 200
gに溶解し、水20yit及び1)−)ルエンスルホン
酸1.06F([LOC16モル)を加えて室温下15
時間反応させた。反応液をエーテル100−で抽出し得
られた有機層を飽和重曹水80成、水1001、飽和食
塩水100縦で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後減圧濃縮した。
.8 (m 、 I B )、5.8〜6.0(m、I
H) IR(film) 3500.2950.1445.1
060.1020.705閑−1 実施例62.3−ジデオキシ−6−トリチルオキシヘプ
ト−2−エンピラノース− 1−(2,5−ジヒドロ−2,5−ジメトキシ−2−フ
リル)−2−トリチルオキシ−1−プロt4ノーk 2
a 2 t ((LO45v−ル)をTHF 200
gに溶解し、水20yit及び1)−)ルエンスルホン
酸1.06F([LOC16モル)を加えて室温下15
時間反応させた。反応液をエーテル100−で抽出し得
られた有機層を飽和重曹水80成、水1001、飽和食
塩水100縦で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後減圧濃縮した。
得られた粗生成物は直ちにシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(si02:1sOf、クロロホルム)で分離
精製を行い収率96チで無色粘稠油状物として16.9
1のウロースを得た。水晶はエーテルよシ再結晶化する
ことKよシ無色の結晶を与えた。mp、175〜174
℃ NMFt (200MHz )δCCD50D+CDC
l3 ) δ 1.20.1.25 (twod 、
5E 、 J=6Hz )、4.23(m、IH)、4
.57(d、 1)1.J=5)1z)、4.66(b
、IB)、5.62、&09(twos、1)1)、6
.06(d 、 IE 、J =10Ez)、&98(
m、11.7.2〜7.5 (m 、 15111 )
IB (film) 5380.2930.1680.
1440.1120.1060.700cm−’ TLC(Kieselgel 60F2541クロロホ
ルム:酢酸エチル=10:1.UV、リンモリブデン酸
呈色)R,=[L48及び[Li2に団子状のスポット
。
ラフィー(si02:1sOf、クロロホルム)で分離
精製を行い収率96チで無色粘稠油状物として16.9
1のウロースを得た。水晶はエーテルよシ再結晶化する
ことKよシ無色の結晶を与えた。mp、175〜174
℃ NMFt (200MHz )δCCD50D+CDC
l3 ) δ 1.20.1.25 (twod 、
5E 、 J=6Hz )、4.23(m、IH)、4
.57(d、 1)1.J=5)1z)、4.66(b
、IB)、5.62、&09(twos、1)1)、6
.06(d 、 IE 、J =10Ez)、&98(
m、11.7.2〜7.5 (m 、 15111 )
IB (film) 5380.2930.1680.
1440.1120.1060.700cm−’ TLC(Kieselgel 60F2541クロロホ
ルム:酢酸エチル=10:1.UV、リンモリブデン酸
呈色)R,=[L48及び[Li2に団子状のスポット
。
元素分析 C261B3404 :
理論値 C,77,98:II、&04チ実測値 C、
77,94:E 、 5A、97%実施例76−トリチ
ルオキシ−ヘプトー2−エン−1,4,5−トリオール 2.3−ジデオキシ−6−トリチルオキシヘプト−2−
エノピラノース−4−ウロース15.9f(α041モ
ル)をメタノール300mjに加温溶解し、室温下塩化
第1セリウム・7水和物16.Of (CLO43モル
)を加え溶解した。生じた黄色溶液に水冷下水素化ホウ
素ナトリウム12Of((1085モル)を20分間で
加えた。15分間攪拌後不溶物をセライ)濾過し、F液
を減圧濃縮した。残渣に水5Qiuを加えて酢酸エチル
200ばで2回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水1
00−で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧濃
縮し、定量的&C1&6fのトリオールを薄かっ色油状
物として得た0分析用に一部を採り、残りは精製するこ
と表しに次のアセチル化の原料とした6本化合物はTL
C(Kieselgel 60F2s4: Et20の
み: UV 、リンモリブデン酸呈色)上でRf=CL
58とα2DK重なシ合って25potを与えた。これ
らは分離して、それぞれNMR,IR分析を行った。
77,94:E 、 5A、97%実施例76−トリチ
ルオキシ−ヘプトー2−エン−1,4,5−トリオール 2.3−ジデオキシ−6−トリチルオキシヘプト−2−
エノピラノース−4−ウロース15.9f(α041モ
ル)をメタノール300mjに加温溶解し、室温下塩化
第1セリウム・7水和物16.Of (CLO43モル
)を加え溶解した。生じた黄色溶液に水冷下水素化ホウ
素ナトリウム12Of((1085モル)を20分間で
加えた。15分間攪拌後不溶物をセライ)濾過し、F液
を減圧濃縮した。残渣に水5Qiuを加えて酢酸エチル
200ばで2回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水1
00−で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧濃
縮し、定量的&C1&6fのトリオールを薄かっ色油状
物として得た0分析用に一部を採り、残りは精製するこ
と表しに次のアセチル化の原料とした6本化合物はTL
C(Kieselgel 60F2s4: Et20の
み: UV 、リンモリブデン酸呈色)上でRf=CL
58とα2DK重なシ合って25potを与えた。これ
らは分離して、それぞれNMR,IR分析を行った。
低極性異性体: NMR(2o OM)IZ) δ(C
DC2x )1.02(d、3H,J=6Ez)、2.
4〜A1 (b、 111)、2.75(bd 、 1
111 )、五〇〇(bs、2)1)、五63(b、1
11)、五90(m、21.4.15(t、IH,J=
6Hz)、5.24(t、1ii。
DC2x )1.02(d、3H,J=6Ez)、2.
4〜A1 (b、 111)、2.75(bd 、 1
111 )、五〇〇(bs、2)1)、五63(b、1
11)、五90(m、21.4.15(t、IH,J=
6Hz)、5.24(t、1ii。
J=8Hz)、5.67(di、11i、J=8Hz、
JL−4Hz)、z1〜7.6(m、15)1) IR(film)3120.3060.1490.14
45.1060.1010.910.700cr!L−
’TLC(Kieselgel 60 F254 :
Et20 : UV 、リンモリブデン酸)Rf=0.
38 高極性異性体: NMR(200MHz )δ(CDC
l2)0.98(d、3:B、J =6Hz)、2.4
〜2.9(b、3E)、五62(b、IEり、!L8〜
4.3 (b 、 31.5.10(t、、H!、J=
8Hz)、5.65(dt、IH,J==81E(z、
J’==4Hz)、7.2〜7.6(m、15EI) IR(film)3400.2940.1490.14
45.1070゜1020.705CIIt−’ TLC(Kieselgel 60F25a : Bt
20 : UV 、リンモリブデン酸)Rf=[1L2
0 実施例8 1,4.5− )ジアセトキシ−6−トリチ
ルオキシヘプト−2−エン 粗6−ドリチルオキシヘゾトー2−エン−1゜4.5−
)す、t−、TI/ 15.4f(Q、038モル
)をピリジン200dK溶解し、これ忙無水酢酸6Qm
Jを加えて室温下200時間反応せた後、反応液にトル
エン60−を加え減圧濃縮した。残渣に水501を加え
酢酸エチル20011Ltで2回抽出した。有機層を水
、約2規定の塩酸水、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水
苔801で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
減圧濃縮した。得られた粗生成物はシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(SiO2:50C1,ヘキサン:酢
酸エチル=10:2)で分離精製し収率80%で1&1
fのトリアセチル体を無色粘稠油状物として得た。水晶
はTLC(Kieselgel 60F2541 ヘキ
サン:酢酸x f ル= 10 : 5.2回展開:t
rv、リンモリブデン酸呈色)上でRf=Q、41とα
59に団子状の2スポツトを与えた。これは分離精製し
てそれぞれNMR,XR分析を行った。
JL−4Hz)、z1〜7.6(m、15)1) IR(film)3120.3060.1490.14
45.1060.1010.910.700cr!L−
’TLC(Kieselgel 60 F254 :
Et20 : UV 、リンモリブデン酸)Rf=0.
38 高極性異性体: NMR(200MHz )δ(CDC
l2)0.98(d、3:B、J =6Hz)、2.4
〜2.9(b、3E)、五62(b、IEり、!L8〜
4.3 (b 、 31.5.10(t、、H!、J=
8Hz)、5.65(dt、IH,J==81E(z、
J’==4Hz)、7.2〜7.6(m、15EI) IR(film)3400.2940.1490.14
45.1070゜1020.705CIIt−’ TLC(Kieselgel 60F25a : Bt
20 : UV 、リンモリブデン酸)Rf=[1L2
0 実施例8 1,4.5− )ジアセトキシ−6−トリチ
ルオキシヘプト−2−エン 粗6−ドリチルオキシヘゾトー2−エン−1゜4.5−
)す、t−、TI/ 15.4f(Q、038モル
)をピリジン200dK溶解し、これ忙無水酢酸6Qm
Jを加えて室温下200時間反応せた後、反応液にトル
エン60−を加え減圧濃縮した。残渣に水501を加え
酢酸エチル20011Ltで2回抽出した。有機層を水
、約2規定の塩酸水、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水
苔801で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
減圧濃縮した。得られた粗生成物はシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(SiO2:50C1,ヘキサン:酢
酸エチル=10:2)で分離精製し収率80%で1&1
fのトリアセチル体を無色粘稠油状物として得た。水晶
はTLC(Kieselgel 60F2541 ヘキ
サン:酢酸x f ル= 10 : 5.2回展開:t
rv、リンモリブデン酸呈色)上でRf=Q、41とα
59に団子状の2スポツトを与えた。これは分離精製し
てそれぞれNMR,XR分析を行った。
低極性異性体:m1l)、87℃、NMR(200MH
z )δ(CDC2g) [188(d、3E、J=6
Hz)、1.88.1.96.2.06 (three
a 、 9E)、16B (dq 、 I TJ 、
J=−!Hz 。
z )δ(CDC2g) [188(d、3E、J=6
Hz)、1.88.1.96.2.06 (three
a 、 9E)、16B (dq 、 I TJ 、
J=−!Hz 。
J’=6Hz)、4.64(ddq、IH,J=7Hz
、J’=4Hz。
、J’=4Hz。
J’=1.5 Hz )、4.99 (dd、 1H、
J=7Hz 、J’==4Hz)、5.34(dd、1
B、J=11Hz、J’=1.5Hz)、5.57(d
d。
J=7Hz 、J’==4Hz)、5.34(dd、1
B、J=11Hz、J’=1.5Hz)、5.57(d
d。
Ill、J=11Ez、J←41(z)、α56(dd
、IH,J=7Hz。
、IH,J=7Hz。
J’=11 Hz )、7.2〜7.6 (m 、 1
5E)IR(film)3040.1740.1445
.1670.1220.1025.705cWL″″1 TLC(Kieselgel 60F254 :ヘキサ
ン:酢酸エチル=10:′5:2回展開、 UV 、
IJンモリブデン酸呈色)′Bf=[Li2 低極性異性体: NMR(200M)1z)δ(CDC
l2) CL98(a、3H,J=saz)、2.4〜
2.9 (b 、 31、A62(b。
5E)IR(film)3040.1740.1445
.1670.1220.1025.705cWL″″1 TLC(Kieselgel 60F254 :ヘキサ
ン:酢酸エチル=10:′5:2回展開、 UV 、
IJンモリブデン酸呈色)′Bf=[Li2 低極性異性体: NMR(200M)1z)δ(CDC
l2) CL98(a、3H,J=saz)、2.4〜
2.9 (b 、 31、A62(b。
1B)、五8〜4.3(b、5B)、5.10(t、I
H,J=8Hz)、5.65(dt、IE、J=8Hz
、J’=4Hz)、7.2〜7.6(m、 15B) IR(film) 3400.2940.1490.1
445.1070.1020.705 crrt−1 TLC(Kieselgel (SOF254 :ヘキ
サン:酢酸エチル=10:3:2回展開、 UV 、
IJンモリブデン酸呈色)Rf=0.39 実施fl19 2.5−ジアセトキシ−4−ヒドロキc
0 1.4.5− トリアセトキシ−6−トリチルオキシへ
fター 2−x:y 1!LOf(0,025%ル)
を塩化メチレン260νに溶解し、ドライアイス浴で一
60℃まで冷却した後、オゾンを1時間吹き込んだ。反
応液が深青色を呈したところでTLC(Kieselg
el 60F254 : ヘキサンニ酢酸エチル=10
:3、リンモリブデン酸呈色)で反応終了を確認した。
H,J=8Hz)、5.65(dt、IE、J=8Hz
、J’=4Hz)、7.2〜7.6(m、 15B) IR(film) 3400.2940.1490.1
445.1070.1020.705 crrt−1 TLC(Kieselgel (SOF254 :ヘキ
サン:酢酸エチル=10:3:2回展開、 UV 、
IJンモリブデン酸呈色)Rf=0.39 実施fl19 2.5−ジアセトキシ−4−ヒドロキc
0 1.4.5− トリアセトキシ−6−トリチルオキシへ
fター 2−x:y 1!LOf(0,025%ル)
を塩化メチレン260νに溶解し、ドライアイス浴で一
60℃まで冷却した後、オゾンを1時間吹き込んだ。反
応液が深青色を呈したところでTLC(Kieselg
el 60F254 : ヘキサンニ酢酸エチル=10
:3、リンモリブデン酸呈色)で反応終了を確認した。
窒素ガスを吹き込み過剰のオゾンを除去し続いて一60
℃で181Mのジメチルスルフィドを加え、冷浴をのぞ
いて室温下14時間反応した。反応液を減圧濃縮し、黄
色の粗生放物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(
Si02 : 150? 、クロロホルム−クロロホル
ム:酢酸エチル=10=1)で分離精製し微黄色粘稠油
状物として5.16Fの2.3−ジアセトキシ−4−ヒ
ドロキシペンタナールを収率97憾で得た。
℃で181Mのジメチルスルフィドを加え、冷浴をのぞ
いて室温下14時間反応した。反応液を減圧濃縮し、黄
色の粗生放物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(
Si02 : 150? 、クロロホルム−クロロホル
ム:酢酸エチル=10=1)で分離精製し微黄色粘稠油
状物として5.16Fの2.3−ジアセトキシ−4−ヒ
ドロキシペンタナールを収率97憾で得た。
NMR(60M)Tz )δ(CDC23) 1.30
.1.38(two d、3E。
.1.38(two d、3E。
J=6H7)、2.04.2.09.2.16 (th
ree s 、 6B )、五2〜5.8(b、1B)
、3.9〜4.4 (b 、 I H)、4.9〜5.
4 (m 。
ree s 、 6B )、五2〜5.8(b、1B)
、3.9〜4.4 (b 、 I H)、4.9〜5.
4 (m 。
2B)、9.65(s、IH)
IR(film) 3450.2980.1740.1
670.1250.1osocrIL−” TLC(Kieselgel 60F254 :クロロ
ホルム:酢酸エチル=10:2ニリンモリブデン酸量色
)Rf=0.25実施例10 t−ビオプテリン 2.3−トリアセチル−4−ヒドロキシプロノ臂ナール
4.225’ (0,019モル)をメタ/ −kA’
1mlに溶解しフェニルヒドラジン2.30 d (1
,021モル)を加え室温下1時間反応後、メタノール
360酎を加えて希釈彼、ノ島イドロサルファイトナト
リウムQ、46 f ((LD026モル)と酢酸ナト
リウム6水和物5.76 f (0,012モル)を水
140rlLI!に懸濁させて加え続いて3,5.6−
トリアミノピリミジノール・サルフェート5.30r
(1,022モル)を水2601に懸濁させて加えた。
670.1250.1osocrIL−” TLC(Kieselgel 60F254 :クロロ
ホルム:酢酸エチル=10:2ニリンモリブデン酸量色
)Rf=0.25実施例10 t−ビオプテリン 2.3−トリアセチル−4−ヒドロキシプロノ臂ナール
4.225’ (0,019モル)をメタ/ −kA’
1mlに溶解しフェニルヒドラジン2.30 d (1
,021モル)を加え室温下1時間反応後、メタノール
360酎を加えて希釈彼、ノ島イドロサルファイトナト
リウムQ、46 f ((LD026モル)と酢酸ナト
リウム6水和物5.76 f (0,012モル)を水
140rlLI!に懸濁させて加え続いて3,5.6−
トリアミノピリミジノール・サルフェート5.30r
(1,022モル)を水2601に懸濁させて加えた。
アルゴン置換後35〜40℃で24時間反応させた。得
られた赤かっ色溶液にヨウ素11.5f((1,091
−+ニル)をメll/−に14ONに溶解して40分間
で滴下した。1時間攪拌後、チオ硫酸す) IJウム水
溶液を加えて過剰のヨウ素を除き反応液を501まで濃
縮した。これにメタノール70w1を加えアンモニア水
1001を加えて50℃で1時間反応させた。不溶物を
戸先後、炉液を3Qmtまで減圧濃縮し、析出した固体
を戸別した。これをイオン交換カラムクロマトグラフィ
ー(Dowex I X8.20X4crIL、 CL
l 5Nギ酸アンモニウム(pi−19,0))で分離
精製した。t−ビオプテリンのフラクションを1001
まで濃縮し、析出物を冷水200112.エタノール5
0―で洗浄した。得られた黄色固体を希酢酸水溶液(水
:酢酸=1o:2)約400尻lに加熱溶解後冷蔵庫で
一晩静置した。析出した粉末状固体を濾過し、冷水50
M1エタノール30Mで洗浄後減圧下に60℃で4時間
乾燥し薄黄色粉末状固体として収率52俤で1.46f
のl−ビオプテリンを得た。
られた赤かっ色溶液にヨウ素11.5f((1,091
−+ニル)をメll/−に14ONに溶解して40分間
で滴下した。1時間攪拌後、チオ硫酸す) IJウム水
溶液を加えて過剰のヨウ素を除き反応液を501まで濃
縮した。これにメタノール70w1を加えアンモニア水
1001を加えて50℃で1時間反応させた。不溶物を
戸先後、炉液を3Qmtまで減圧濃縮し、析出した固体
を戸別した。これをイオン交換カラムクロマトグラフィ
ー(Dowex I X8.20X4crIL、 CL
l 5Nギ酸アンモニウム(pi−19,0))で分離
精製した。t−ビオプテリンのフラクションを1001
まで濃縮し、析出物を冷水200112.エタノール5
0―で洗浄した。得られた黄色固体を希酢酸水溶液(水
:酢酸=1o:2)約400尻lに加熱溶解後冷蔵庫で
一晩静置した。析出した粉末状固体を濾過し、冷水50
M1エタノール30Mで洗浄後減圧下に60℃で4時間
乾燥し薄黄色粉末状固体として収率52俤で1.46f
のl−ビオプテリンを得た。
mp−>30o℃、〔α3A9 64.6°(c=Q、
2.Q、INHcz)NMR(200MHz)δ(3N
DCt) 1.18 (d 、 3H、J=6H2)、
4.25 ((1、I H、J=5Hz )、4.93
(d、111゜J=5Hz)、a96(s、1H) IR(KBr)3250.2790.1685.153
5.1480.1365.1285.1125.105
5.880.820σ−1実施例112−テトラヒドロ
ピラニルオキシプロピオン醸エチル THP ””coOE t t−乳酸エチル104.(1((L881モル)を乾燥
塩化メチレン3ootntに溶解し、これに2.3−ジ
ヒドロピラン82..0f(cL976モル)とピリジ
ニウム・ノ母う−トルエンスルホ* −) 1.002
(IIL004モル)を加え室温下1晩反応させた。
2.Q、INHcz)NMR(200MHz)δ(3N
DCt) 1.18 (d 、 3H、J=6H2)、
4.25 ((1、I H、J=5Hz )、4.93
(d、111゜J=5Hz)、a96(s、1H) IR(KBr)3250.2790.1685.153
5.1480.1365.1285.1125.105
5.880.820σ−1実施例112−テトラヒドロ
ピラニルオキシプロピオン醸エチル THP ””coOE t t−乳酸エチル104.(1((L881モル)を乾燥
塩化メチレン3ootntに溶解し、これに2.3−ジ
ヒドロピラン82..0f(cL976モル)とピリジ
ニウム・ノ母う−トルエンスルホ* −) 1.002
(IIL004モル)を加え室温下1晩反応させた。
反応液を飽和重曹水501Lt中へ圧加し、有機層を洗
浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得
られた粗生成物107.3 tは20tの炭酸す) I
Jウムの存在下で減圧蒸留し154.1?(0−763
モル)の2−テトラヒドロピラニルオキシプロピオン駿
エチルを無色油状物とじて得た。(収率86.5チ) bl)(’、 mTlg ) : 86〜88℃: n
Dl、4342NMR(60MII!Z )δ(CDC
13) : t28、j、AO(two t 。
浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得
られた粗生成物107.3 tは20tの炭酸す) I
Jウムの存在下で減圧蒸留し154.1?(0−763
モル)の2−テトラヒドロピラニルオキシプロピオン駿
エチルを無色油状物とじて得た。(収率86.5チ) bl)(’、 mTlg ) : 86〜88℃: n
Dl、4342NMR(60MII!Z )δ(CDC
13) : t28、j、AO(two t 。
!、E、J=6I(Z)、1.45 (d 、 3E
、 J=6T3z)、1.5〜2.1(b 、 (SB
>、五2〜4.0 (t:+ 、 2H)1.a、2
o(m、3B)、4.68(bs、IB) IR(film) : 295o、1750.1450
.1270.1200.1130.1022.985c
m−’ 元素分析C1GB1604: 理論値 C,59,36:1a9B% 実測値 c、59.02:E、a88%TLC(Kie
selgel 60F2s4:ヘキサン:酢酸エチル=
10:2)Rf=(L52 実施例121−(1,3−ジチアン−2−イル)−2−
テトラヒドロピラニルオキシ プロパン−1−オン 1.3−ジチアン5 &Of (0,467モル)を乾
燥THF640TILtに溶解し、アルゴン雰囲気下ド
ライアイス浴で一50℃まで冷却し1.5 M n −
ブチルリチウムヘキサン溶液32514 (0,488
モル)を80分間で滴下した。−50〜−40℃で1時
間攪拌した後再度−70℃まで冷却し2−テトラヒドロ
ピラニルオキシプロピオン酸エチル95.59 (Q、
473モル)を乾燥’I’EF 300Hに溶解して4
0分間で滴下した。冷却下1時間攪拌した後冷浴・を除
去し室温下で1時間攪拌した0反応液を希塩化アンモニ
ウム水400M中へ圧加し、有機層を分は取シ、水層を
エーテル2001!Jで抽出した。合わせた有機層を水
(200RεX2)、飽和食塩水(200紅×1)で順
次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し1
42.6Fの粗生成物を得た。これをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(8102: 1.5kf。
、 J=6T3z)、1.5〜2.1(b 、 (SB
>、五2〜4.0 (t:+ 、 2H)1.a、2
o(m、3B)、4.68(bs、IB) IR(film) : 295o、1750.1450
.1270.1200.1130.1022.985c
m−’ 元素分析C1GB1604: 理論値 C,59,36:1a9B% 実測値 c、59.02:E、a88%TLC(Kie
selgel 60F2s4:ヘキサン:酢酸エチル=
10:2)Rf=(L52 実施例121−(1,3−ジチアン−2−イル)−2−
テトラヒドロピラニルオキシ プロパン−1−オン 1.3−ジチアン5 &Of (0,467モル)を乾
燥THF640TILtに溶解し、アルゴン雰囲気下ド
ライアイス浴で一50℃まで冷却し1.5 M n −
ブチルリチウムヘキサン溶液32514 (0,488
モル)を80分間で滴下した。−50〜−40℃で1時
間攪拌した後再度−70℃まで冷却し2−テトラヒドロ
ピラニルオキシプロピオン酸エチル95.59 (Q、
473モル)を乾燥’I’EF 300Hに溶解して4
0分間で滴下した。冷却下1時間攪拌した後冷浴・を除
去し室温下で1時間攪拌した0反応液を希塩化アンモニ
ウム水400M中へ圧加し、有機層を分は取シ、水層を
エーテル2001!Jで抽出した。合わせた有機層を水
(200RεX2)、飽和食塩水(200紅×1)で順
次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し1
42.6Fの粗生成物を得た。これをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(8102: 1.5kf。
ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で分離精製し92、
Ofの無色油状物として1− (1,3−ジチアン−2
−イル)−2−テトラヒドロピラニルオキシプロパン−
1−オンを得た(収率8596)。
Ofの無色油状物として1− (1,3−ジチアン−2
−イル)−2−テトラヒドロピラニルオキシプロパン−
1−オンを得た(収率8596)。
n221.5378
NMR(60MHz )δ(CDCjx) : 1.4
0 、1.45 (two d 、 3)1゜J==Q
Iliz)、1.5〜1.8 (b、 6I()、1.
9〜2.7 (’m 、 4H)、2.9〜4.0(m
、4H)、4.2〜4.9(m、3B)、IR(fil
m) : 25)10.1710.1438.1200
.1125.1030.970cIIL−’ 元素分析Cl2E2o0382 : 理論値 C,52,15:)1,7.29%実測値 C
,52,20:)1,7.20憾TLC(Kiesel
gel 60F254 : ヘキサン:酢酸エチル=1
0:2)Rf=155 実施例131−(1,3−ジチアン−2−イル)−2−
ヒドロキシプロパン−1−オ υ 1− (1,3−ジチアン−2−イル)−2−テトラヒ
ト四ビラニルオキシプロノ臂ンー1−オンq 2.Or
(0,353モル)に酢酸・水・TEF’混液(3:
2:4)900継を加え、80〜90℃で10時間反応
させた後、反応液を減圧濃縮した。残渣にトルエン20
01を加えて再度濃縮し得られた残渣を酢酸エチル80
01で抽出し、水(200MX1)、飽和型1水(40
0mlx1)、水(3001JX5)で順次洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた
白色結晶5a7rlヘキサン・酢酸エチル混液(2:1
)180紅よシ再結晶イヒし、29. Ofの1− (
1,3−ジチアン−2−イル)−2−ヒドロキシプロノ
譬ンー1−オンを無色針状晶として得た(収車45憾)
。
0 、1.45 (two d 、 3)1゜J==Q
Iliz)、1.5〜1.8 (b、 6I()、1.
9〜2.7 (’m 、 4H)、2.9〜4.0(m
、4H)、4.2〜4.9(m、3B)、IR(fil
m) : 25)10.1710.1438.1200
.1125.1030.970cIIL−’ 元素分析Cl2E2o0382 : 理論値 C,52,15:)1,7.29%実測値 C
,52,20:)1,7.20憾TLC(Kiesel
gel 60F254 : ヘキサン:酢酸エチル=1
0:2)Rf=155 実施例131−(1,3−ジチアン−2−イル)−2−
ヒドロキシプロパン−1−オ υ 1− (1,3−ジチアン−2−イル)−2−テトラヒ
ト四ビラニルオキシプロノ臂ンー1−オンq 2.Or
(0,353モル)に酢酸・水・TEF’混液(3:
2:4)900継を加え、80〜90℃で10時間反応
させた後、反応液を減圧濃縮した。残渣にトルエン20
01を加えて再度濃縮し得られた残渣を酢酸エチル80
01で抽出し、水(200MX1)、飽和型1水(40
0mlx1)、水(3001JX5)で順次洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた
白色結晶5a7rlヘキサン・酢酸エチル混液(2:1
)180紅よシ再結晶イヒし、29. Ofの1− (
1,3−ジチアン−2−イル)−2−ヒドロキシプロノ
譬ンー1−オンを無色針状晶として得た(収車45憾)
。
mp、91〜92℃:〔α)、+111.6°(Q=0
.77 、cT3cts”)NMR(60MHz)δ(
CDC23) 1.40(a、3E、J==sHz)
、1.9〜2.8 (m 、 4H)、2.9〜16(
rn、5Fi)、4.41(B 、IB)、4.3〜4
.8 (m 、 I H) IR(KBr) : 3480.2950.1695.
1420.1262.1105.910crn−’ 元素分析C7H1202S2 : 理論値 C,4i72:III、&29%実測値 C,
a五68:E、6.25%TLC(Kieselgel
60F254 : ヘキサン=酢酸エチル=10 :
2) Rf=(119 実施例14 (1S,2S)−1−(1,3−ジチア
ン−2−イル)ゾロノ9ンー1.2−ジオール1− (
i、3−ジチアン−2−イル)−2−ヒドロキシプロパ
ン−1−オン17. Of (1089モル)をメタノ
ール・水溶液(IQ:1)54omjに溶解しドライア
イス浴で一72℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウ
ム五〇Of(α079モル)を30分間で投入し、1時
間攪拌の後冷浴を除去し室温下で終夜攪拌した。反応液
を減圧濃縮し、残渣に飽和食塩水100mを加え、酢戯
エチル(200iux1)、クロロホルム(2oOmx
x2)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し減圧濃縮して白色結晶12.91を得た。これをク
ロロホルム・ヘキサン混液(5:4)45−よ)再結晶
化し9.53fの無色針状結晶を得た(収率5496)
、水晶はHPLC!分析(カラA : Nucleoa
il 50−5 、46X250X#ヘキサン:ジクロ
ロエタン:イソプロピルアルコール= 700 :20
0 : 10011147m1n、、 25411J)
を行い、アンチ−アルコールニシン−アルコール=18
7・:1であシ、ジアステレオマー純度は949慢d、
e、であった、再結晶を再度行ったところ89チの収率
でノアステレオマ−純度100 ’Is d、e。
.77 、cT3cts”)NMR(60MHz)δ(
CDC23) 1.40(a、3E、J==sHz)
、1.9〜2.8 (m 、 4H)、2.9〜16(
rn、5Fi)、4.41(B 、IB)、4.3〜4
.8 (m 、 I H) IR(KBr) : 3480.2950.1695.
1420.1262.1105.910crn−’ 元素分析C7H1202S2 : 理論値 C,4i72:III、&29%実測値 C,
a五68:E、6.25%TLC(Kieselgel
60F254 : ヘキサン=酢酸エチル=10 :
2) Rf=(119 実施例14 (1S,2S)−1−(1,3−ジチア
ン−2−イル)ゾロノ9ンー1.2−ジオール1− (
i、3−ジチアン−2−イル)−2−ヒドロキシプロパ
ン−1−オン17. Of (1089モル)をメタノ
ール・水溶液(IQ:1)54omjに溶解しドライア
イス浴で一72℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウ
ム五〇Of(α079モル)を30分間で投入し、1時
間攪拌の後冷浴を除去し室温下で終夜攪拌した。反応液
を減圧濃縮し、残渣に飽和食塩水100mを加え、酢戯
エチル(200iux1)、クロロホルム(2oOmx
x2)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し減圧濃縮して白色結晶12.91を得た。これをク
ロロホルム・ヘキサン混液(5:4)45−よ)再結晶
化し9.53fの無色針状結晶を得た(収率5496)
、水晶はHPLC!分析(カラA : Nucleoa
il 50−5 、46X250X#ヘキサン:ジクロ
ロエタン:イソプロピルアルコール= 700 :20
0 : 10011147m1n、、 25411J)
を行い、アンチ−アルコールニシン−アルコール=18
7・:1であシ、ジアステレオマー純度は949慢d、
e、であった、再結晶を再度行ったところ89チの収率
でノアステレオマ−純度100 ’Is d、e。
のアンチ−アルコールを得た。
mp、 92〜94℃:〔α珪3+11.5°(Q=1
.Q 9 、 CECtg )、NMR(20QM)l
z)δ(CDC2り : 1.26 (a 、 sH,
J=saz)、1.82 (bs 、 I H、−OH
)、2.07(m、2H)、2.44(bs。
.Q 9 、 CECtg )、NMR(20QM)l
z)δ(CDC2り : 1.26 (a 、 sH,
J=saz)、1.82 (bs 、 I H、−OH
)、2.07(m、2H)、2.44(bs。
1 )1、−0H)、2.7〜AI (m、4H)、N
87(t、1111.、T=5Hz)、4.00 (d
、 I E 、 J=7Hz )、409(b、In
)IR(Film) :2430.2920.1220
.1280.1140.1055.910.775cr
IL″″1元素分析 C7T31402S2: 理論値 C,4五28:H,7,26係実測値 C,4
7,17:il、7.11係TLC(Kieselge
l 60F254 :クロロホルム:メタノール= 8
: 3、りンモリブデy酸呈色) Flf=CL71
実施例15 2,2.5− )リメチル−4−(1,3
−ソテアンー2−イル) −1,3−ジ第1− (1,
3−ジチアン−2−イル)プロ/4ンー1.2−ジオー
ルa70 t (Q、Q45%ル)を2.2−ジメトキ
シゾロ19フ35 (0.000!1モル)のバラ−トルエンスルポン浚を
加え70℃で3o分間反応させた後、反応液?エーテル
50mgで佃出し、飽和重曹水(50mgx1)、水(
5omgx1)、飽和食塩水(50m6x1)で順次洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し声。減圧濃縮して
1 ’0. 2 3 tの2.2.5 − トリメチル
−a − < 1.3−ジチアン−2−イル)−1.3
−ジオキシランを無色油状物として得た(収率9 7、
5 % )。
87(t、1111.、T=5Hz)、4.00 (d
、 I E 、 J=7Hz )、409(b、In
)IR(Film) :2430.2920.1220
.1280.1140.1055.910.775cr
IL″″1元素分析 C7T31402S2: 理論値 C,4五28:H,7,26係実測値 C,4
7,17:il、7.11係TLC(Kieselge
l 60F254 :クロロホルム:メタノール= 8
: 3、りンモリブデy酸呈色) Flf=CL71
実施例15 2,2.5− )リメチル−4−(1,3
−ソテアンー2−イル) −1,3−ジ第1− (1,
3−ジチアン−2−イル)プロ/4ンー1.2−ジオー
ルa70 t (Q、Q45%ル)を2.2−ジメトキ
シゾロ19フ35 (0.000!1モル)のバラ−トルエンスルポン浚を
加え70℃で3o分間反応させた後、反応液?エーテル
50mgで佃出し、飽和重曹水(50mgx1)、水(
5omgx1)、飽和食塩水(50m6x1)で順次洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し声。減圧濃縮して
1 ’0. 2 3 tの2.2.5 − トリメチル
−a − < 1.3−ジチアン−2−イル)−1.3
−ジオキシランを無色油状物として得た(収率9 7、
5 % )。
n o’ 1−5287 、(α几’−1aa°(c
=0.96 、 eEct5 )NMR(200MHz
)δ(CDC15) 1.32(d、3E、J=7H
z)、1.36.1.51 (two s 、 6E)
、ts 〜:z、2(m、21.2.90(m、4B)
、4.07 (d 、 1 )1 、 J=9Hz )
、4.24 (dd 、 1)1゜J=9Hz 、 J
’=5Hz )、4.34(q、IH,J==5Hz)
IP (film) 3000.1422.1380
.1250.1220.1075.865cWL−1 元素分析C1o)1180282 : 理論値 C、51,25:E 、 7.74係実測値
C、51,03:H、7,57係TLC(Kiesel
gel (SOF254 : ヘキサン:酢酸エチル=
10:2−■呈色) Rf=Q、39実施例1<S
2,2.5− )ジメチル−1,3−ジオキ2.2,
5− )リメチル−4−(C5−ジチアン−2−イル)
−1,3−ジオキソラン10.0Of(Q、1427モ
ル”)f!ニアセトニトリル・水溶液(10:1)17
5蹟tK溶解し、炭酸カルシウム42.02(0,42
0モル)とヨウ化メチル6[LOP (0,423モル
)を加えアルダン雰囲気下モーターによって1.5時間
還流下攪拌した後反応液を水冷し、無水硫酸マグネシウ
ム20fを投入し15分間攪拌した。無機物を炉別し、
エーテル(100ilX 3 )で充分に洗浄後有機層
を飽和食塩水(70mzx2 )で洗浄し無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧濃縮し薄黄色オイルaO2を
得た。これを再度塩化メチレン50m7!で抽出し、飽
和食塩水60mgで洗浄後、抽出液をフロリジルカラム
(フロリジルH4of)を通過させ、流出液を減圧濃縮
し4.55 tの2.2.5−トリメチル−1,3−ジ
オキソラン−4−アルデヒドを無色油状物として得た(
収率66%)。
=0.96 、 eEct5 )NMR(200MHz
)δ(CDC15) 1.32(d、3E、J=7H
z)、1.36.1.51 (two s 、 6E)
、ts 〜:z、2(m、21.2.90(m、4B)
、4.07 (d 、 1 )1 、 J=9Hz )
、4.24 (dd 、 1)1゜J=9Hz 、 J
’=5Hz )、4.34(q、IH,J==5Hz)
IP (film) 3000.1422.1380
.1250.1220.1075.865cWL−1 元素分析C1o)1180282 : 理論値 C、51,25:E 、 7.74係実測値
C、51,03:H、7,57係TLC(Kiesel
gel (SOF254 : ヘキサン:酢酸エチル=
10:2−■呈色) Rf=Q、39実施例1<S
2,2.5− )ジメチル−1,3−ジオキ2.2,
5− )リメチル−4−(C5−ジチアン−2−イル)
−1,3−ジオキソラン10.0Of(Q、1427モ
ル”)f!ニアセトニトリル・水溶液(10:1)17
5蹟tK溶解し、炭酸カルシウム42.02(0,42
0モル)とヨウ化メチル6[LOP (0,423モル
)を加えアルダン雰囲気下モーターによって1.5時間
還流下攪拌した後反応液を水冷し、無水硫酸マグネシウ
ム20fを投入し15分間攪拌した。無機物を炉別し、
エーテル(100ilX 3 )で充分に洗浄後有機層
を飽和食塩水(70mzx2 )で洗浄し無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧濃縮し薄黄色オイルaO2を
得た。これを再度塩化メチレン50m7!で抽出し、飽
和食塩水60mgで洗浄後、抽出液をフロリジルカラム
(フロリジルH4of)を通過させ、流出液を減圧濃縮
し4.55 tの2.2.5−トリメチル−1,3−ジ
オキソラン−4−アルデヒドを無色油状物として得た(
収率66%)。
〔α)j’ : −14,2°(C=L198 、 C
HCj3)NMR(SOMEIZ)δ(CDCl2)
1.25(d、3E、J=711iz)、tso(m
、sl、4.23((1,111!、J=711iz、
J’=!1Hz)、4.42(q、IH,J=7Hz)
、9.71 (d、1111.J =5T3z)IR(
film):5440.3000.1730.1372
.1212.1085.850cm−’ MASS(N/e) : 144 (M”)TLC(K
ieselgsl 60F254 :クロロホルム:メ
タノール=9:1.リンモリブデン酸呈色) Rf=0
.57実施例17 2,2.5− )ジメチル−1,3
−ジオキ3.3.5− )ジメチル−2,4−ジオキン
ラン−1−7#fヒト4.55 f (cL0284−
r−ル)をアセトン701に溶解し水冷下ジョーンズ試
薬101をゆっくり加えた。20分間攪拌後イソプロピ
ルアルコール251を圧加し更に炭酸水素ナトリウム粉
末を加え声を1から4にした。無水硫酸マグネシウムを
加え脱水した後、濾過し、残渣をアセトン(20mJx
2 )で洗浄し、炉液を減圧濃縮して4.22の粗生成
物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(5i02:66t、クロロホルム:メタノール=10
:1)で分離精製し2.98tのカルがン酸を薄黄色オ
イルとして得た(収率59.5係)。
HCj3)NMR(SOMEIZ)δ(CDCl2)
1.25(d、3E、J=711iz)、tso(m
、sl、4.23((1,111!、J=711iz、
J’=!1Hz)、4.42(q、IH,J=7Hz)
、9.71 (d、1111.J =5T3z)IR(
film):5440.3000.1730.1372
.1212.1085.850cm−’ MASS(N/e) : 144 (M”)TLC(K
ieselgsl 60F254 :クロロホルム:メ
タノール=9:1.リンモリブデン酸呈色) Rf=0
.57実施例17 2,2.5− )ジメチル−1,3
−ジオキ3.3.5− )ジメチル−2,4−ジオキン
ラン−1−7#fヒト4.55 f (cL0284−
r−ル)をアセトン701に溶解し水冷下ジョーンズ試
薬101をゆっくり加えた。20分間攪拌後イソプロピ
ルアルコール251を圧加し更に炭酸水素ナトリウム粉
末を加え声を1から4にした。無水硫酸マグネシウムを
加え脱水した後、濾過し、残渣をアセトン(20mJx
2 )で洗浄し、炉液を減圧濃縮して4.22の粗生成
物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(5i02:66t、クロロホルム:メタノール=10
:1)で分離精製し2.98tのカルがン酸を薄黄色オ
イルとして得た(収率59.5係)。
n241.4344 : [α)名’+0.25°(C
=1゜56 、 cHClx、 )NMR(6oM11
z)δ(CIX:tg) 1.25(d、5111.
J=71Jz)、1.36.1.57(two 5e6
T1)、4.3〜4.7 (m 、 I H)、452
(d、IE、J=4Ez)、9.28(bs、IB)I
R(film) 3450.3170.3000.26
00.1730.1380.1218.1090.85
0crrL−’MAss(M/e) 161(M+1
)TLC(Kisselgel 60F254 :クロ
ロホルム:メタノール=10:1.リンモリブデン酸呈
色)Flf=0.17実施例18 2.2.5−トリメ
チル−4−(α−ジアゾアセチル) −1,3−ジオキ
ソラ2.2.5− )リフチル−1,3−ジオキソラン
−4−カルゲ/酸1.5 Of (7,39ミリモル)
をクロロホルム26紅に溶解し、水冷下塩化チオニル1
.00+++A(1i7ミリモル)をクロロホルム3M
に溶解して10分間で滴下した後、冷浴を除き、70℃
で2時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、得られた粗
生成物をポンプで充分に乾燥し1.40 fの赤黄色オ
イルを得た。これをエーテル11dに溶解し、氷冷下、
ニトロメチルウレア7、0 fよシ調製したノアジメタ
ン−エーテル溶液を10分間で加えた。30分間攪拌後
反応液を減圧濃縮し1.4 Ofの粗生成物を得た。こ
れをシリカゲルカラムクロマトゲラフィー(5i02
:67F、ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製し
、[180Fのジアゾメチルケトンを黄色油状物として
得た(収率59%)。
=1゜56 、 cHClx、 )NMR(6oM11
z)δ(CIX:tg) 1.25(d、5111.
J=71Jz)、1.36.1.57(two 5e6
T1)、4.3〜4.7 (m 、 I H)、452
(d、IE、J=4Ez)、9.28(bs、IB)I
R(film) 3450.3170.3000.26
00.1730.1380.1218.1090.85
0crrL−’MAss(M/e) 161(M+1
)TLC(Kisselgel 60F254 :クロ
ロホルム:メタノール=10:1.リンモリブデン酸呈
色)Flf=0.17実施例18 2.2.5−トリメ
チル−4−(α−ジアゾアセチル) −1,3−ジオキ
ソラ2.2.5− )リフチル−1,3−ジオキソラン
−4−カルゲ/酸1.5 Of (7,39ミリモル)
をクロロホルム26紅に溶解し、水冷下塩化チオニル1
.00+++A(1i7ミリモル)をクロロホルム3M
に溶解して10分間で滴下した後、冷浴を除き、70℃
で2時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、得られた粗
生成物をポンプで充分に乾燥し1.40 fの赤黄色オ
イルを得た。これをエーテル11dに溶解し、氷冷下、
ニトロメチルウレア7、0 fよシ調製したノアジメタ
ン−エーテル溶液を10分間で加えた。30分間攪拌後
反応液を減圧濃縮し1.4 Ofの粗生成物を得た。こ
れをシリカゲルカラムクロマトゲラフィー(5i02
:67F、ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製し
、[180Fのジアゾメチルケトンを黄色油状物として
得た(収率59%)。
no’ jA 725 : (α)p’ f 2 a
9°(Q=1.41 、 CHCl5 )NMR(60
MHz )δ(CDCts) 1.27(d、3H,
J=7Hz)、1.37.1−56(tvro S#
6H)、44−45(,2H)、5.75(s 、 I
B) IR(film) : 3000.2120.1630
.1350.1260゜1210.1060.855
cIrt−’TLC(Kieselgel 60F25
4 : ヘキサン:酢酸エチル=10:2.す7%リブ
テン酸酸量)Rf=(L35実施例19 2,2.5−
)リメチル−4−(α−アセチルオキシアセチル)
−1,3−ノリ 2.2.5−トリメチル−4−(α−ジアゾアセチル)
−1,3−ジオキソラン1175F(4,08、ミリ
モル)を酢酸v、5mt、無水酢酸0.38νに溶解し
、酢酸カリウムo、ast(4,59ミリモル)、酢酸
鋼5.511F(0,03ミリモル)を加えて60〜7
0℃で12時間反応させた。反応液を減圧濃縮し残渣に
トルエン(51+11X2)を加え繰り返し濃縮した。
9°(Q=1.41 、 CHCl5 )NMR(60
MHz )δ(CDCts) 1.27(d、3H,
J=7Hz)、1.37.1−56(tvro S#
6H)、44−45(,2H)、5.75(s 、 I
B) IR(film) : 3000.2120.1630
.1350.1260゜1210.1060.855
cIrt−’TLC(Kieselgel 60F25
4 : ヘキサン:酢酸エチル=10:2.す7%リブ
テン酸酸量)Rf=(L35実施例19 2,2.5−
)リメチル−4−(α−アセチルオキシアセチル)
−1,3−ノリ 2.2.5−トリメチル−4−(α−ジアゾアセチル)
−1,3−ジオキソラン1175F(4,08、ミリ
モル)を酢酸v、5mt、無水酢酸0.38νに溶解し
、酢酸カリウムo、ast(4,59ミリモル)、酢酸
鋼5.511F(0,03ミリモル)を加えて60〜7
0℃で12時間反応させた。反応液を減圧濃縮し残渣に
トルエン(51+11X2)を加え繰り返し濃縮した。
残渣をエーテル(50mxx2)で抽出し、無機物を戸
別した後減圧濃縮して[1791の粗生成物を得た。こ
れをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(S102ニ
ア0f、ベンゼン:酢酸エチル=10:1)で分離精製
し0.54tのアセトキシケトンを無色油状物として得
た(収率61チ)。
別した後減圧濃縮して[1791の粗生成物を得た。こ
れをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(S102ニ
ア0f、ベンゼン:酢酸エチル=10:1)で分離精製
し0.54tのアセトキシケトンを無色油状物として得
た(収率61チ)。
nn’ 1.4356: (α〕g’ 6Z1°(C
=0.94.CHC’t3)NMR(60MHz)δ(
CDCts) 1−20(d+31J=7)?z)、
1.56.1.59(two s 、 6H)、2.1
5 (s 、 31.4.3〜4.7(m 、 2H)
、4.90(d、2H,J=2Ez)rR(film)
: 3000.1750.1732.1372.1
225.1100.1040.850 crri−’元
素分析CjOH1605: 理論値 C、55,55:H,7,46係実測値 C,
55,33:旧、Z62チTLC(Kieselgel
60F254 :ヘキサン:酢酸エチル=10:3ニ
リンモリブデン酸呈色)Bf=0.59実施例20
イソプロピリデンビオプテリン2.2.5− )リメチ
ル−4−(α−アセチルオキシアセチル)−1,3−ジ
オキソラン[L20f(cL93ミリモル)をメタノー
ル五51に溶解し、メルカプトエノール1滴を加えてア
ルゴン雰囲気下氷冷した。
=0.94.CHC’t3)NMR(60MHz)δ(
CDCts) 1−20(d+31J=7)?z)、
1.56.1.59(two s 、 6H)、2.1
5 (s 、 31.4.3〜4.7(m 、 2H)
、4.90(d、2H,J=2Ez)rR(film)
: 3000.1750.1732.1372.1
225.1100.1040.850 crri−’元
素分析CjOH1605: 理論値 C、55,55:H,7,46係実測値 C,
55,33:旧、Z62チTLC(Kieselgel
60F254 :ヘキサン:酢酸エチル=10:3ニ
リンモリブデン酸呈色)Bf=0.59実施例20
イソプロピリデンビオプテリン2.2.5− )リメチ
ル−4−(α−アセチルオキシアセチル)−1,3−ジ
オキソラン[L20f(cL93ミリモル)をメタノー
ル五51に溶解し、メルカプトエノール1滴を加えてア
ルゴン雰囲気下氷冷した。
これにIN−KO)1水溶液a5aを加え2分間攪拌し
た後、2,4.5−)リアミノピリミジノール2塩酸塩
0.2Of(0,93ミリモル)をメタノール361に
懸濁させ、メルカプトエタノール2滴を加え、2.84
NaOH水溶液で−を5.4に調整した液へ圧加した
。アルジン雰囲気下反応液の−を希酢酸水によってa2
0とし、2時間加熱還流させて反応液を減圧濃縮後残渣
に水30m1加え、室温下18時間空気を吹き込み酸化
を行った。反応液にセルロース粉末1. Of及びイソ
プロピルアルコール5vを加え減圧濃縮した。
た後、2,4.5−)リアミノピリミジノール2塩酸塩
0.2Of(0,93ミリモル)をメタノール361に
懸濁させ、メルカプトエタノール2滴を加え、2.84
NaOH水溶液で−を5.4に調整した液へ圧加した
。アルジン雰囲気下反応液の−を希酢酸水によってa2
0とし、2時間加熱還流させて反応液を減圧濃縮後残渣
に水30m1加え、室温下18時間空気を吹き込み酸化
を行った。反応液にセルロース粉末1. Of及びイソ
プロピルアルコール5vを加え減圧濃縮した。
残渣はセルロースカラムクロマトグラフィー(セルl:
I−ス粉末22 F 、 イソプロピルアルコール:ア
ンモニア水=4 : 1 )で分離精製し匠吸収のある
目的区分を減圧濃縮し微黄色固体を得た。
I−ス粉末22 F 、 イソプロピルアルコール:ア
ンモニア水=4 : 1 )で分離精製し匠吸収のある
目的区分を減圧濃縮し微黄色固体を得た。
これをアセトン(1omz)、メタノール(10mJ)
、水(10!ILt)、アセトン(101!Lt)で順
次洗浄した後60℃で4時間真空乾燥し5A8w9のイ
ソプ四ビリデンビオプテリンを微黄色固体として得た(
収率21俤)。
、水(10!ILt)、アセトン(101!Lt)で順
次洗浄した後60℃で4時間真空乾燥し5A8w9のイ
ソプ四ビリデンビオプテリンを微黄色固体として得た(
収率21俤)。
mp、>300℃(約250℃で褐変)(a発’ −1
14,7°(c =Q、10 、 [LIN NaOE
)NMR(6oMHz)δ(5N DONa ) 0
.85 (d 、3Hs J =6H2)、1.56.
1.70(tvro s 、 6H)、4.8〜&5
(m 、 2111 )、a62(s、IE) IR(KBr)3450,3250.1682.154
0,1!+75.1252.1100.862cm−’ 元素分析Cl2Ih50xN5: 理論値 N、25.27:C,52,00:H,5,4
5%実測値 N、24,66:C’、52.14:E、
5.53係TLC(Kiesslgel 6QF254
:クロロホルム:メタノー#ニア7v:=7水=7:
5:[L5:UV呈色)Rf=0.43実施例21
t−ビオプテリン イソプロピルビオプテリン51. OIMi(CL18
4ミリモル)を20%酢酸水溶液7 mlに懸濁させ・
100℃で30分間加熱下反応させた。得られた黄色均
一溶液を残量1 mlまで減圧濃縮し、重曹水で−を4
に調整し、冷蔵庫中で一晩装置した。析出した結晶を濾
過し、氷水(5NX3)、メタノール(2I!Ie×2
)、アセト7 (2mgx 2 )で順次洗浄し3五2
■のt−ビオプテリンを黄色粉末として得た(収率76
96)。
14,7°(c =Q、10 、 [LIN NaOE
)NMR(6oMHz)δ(5N DONa ) 0
.85 (d 、3Hs J =6H2)、1.56.
1.70(tvro s 、 6H)、4.8〜&5
(m 、 2111 )、a62(s、IE) IR(KBr)3450,3250.1682.154
0,1!+75.1252.1100.862cm−’ 元素分析Cl2Ih50xN5: 理論値 N、25.27:C,52,00:H,5,4
5%実測値 N、24,66:C’、52.14:E、
5.53係TLC(Kiesslgel 6QF254
:クロロホルム:メタノー#ニア7v:=7水=7:
5:[L5:UV呈色)Rf=0.43実施例21
t−ビオプテリン イソプロピルビオプテリン51. OIMi(CL18
4ミリモル)を20%酢酸水溶液7 mlに懸濁させ・
100℃で30分間加熱下反応させた。得られた黄色均
一溶液を残量1 mlまで減圧濃縮し、重曹水で−を4
に調整し、冷蔵庫中で一晩装置した。析出した結晶を濾
過し、氷水(5NX3)、メタノール(2I!Ie×2
)、アセト7 (2mgx 2 )で順次洗浄し3五2
■のt−ビオプテリンを黄色粉末として得た(収率76
96)。
mp、>300℃(約270℃で褐変):〔α几’−6
7,2°(c=0.2 、0.1 uwct )NMR
(200MHz)δ(3NDCt) 1.17(d、
3H,J=6Ez)、4.22 (q 、 113 、
:J=6Hz )、4.94(d、IE、J=5Ez
)、&96(s、IB) IR(KBr) 5400.1720.1680.15
35.1410゜1290.1125.1050儂−1
7,2°(c=0.2 、0.1 uwct )NMR
(200MHz)δ(3NDCt) 1.17(d、
3H,J=6Ez)、4.22 (q 、 113 、
:J=6Hz )、4.94(d、IE、J=5Ez
)、&96(s、IB) IR(KBr) 5400.1720.1680.15
35.1410゜1290.1125.1050儂−1
Claims (1)
- L−乳酸アルキルの水酸基をトリチル基で保護し、得ら
れた2−トリチルオキシプロピオン酸アルキルを還元し
て(S)−2−トリチルオキシプロパノールとし、これ
を酸化して(S)−2−トリチルオキシプロパナールと
し、これを2−フリル金属化合物と処理して(1S,2
S)−1−(2−フリル)−2−トリチルオキシ−1−
プロパノールとし、これを酸化し、次いで加水分解して
2,3−ジデオキシ−6−トリチルオキシヘプト−2−
エノピラノース−4−ウロースとし、これを還元して6
−トリチルオキシヘプト−2−エン−1,4,5−トリ
オールとし、これをアシル化して1,4,5−トリアシ
ルオキシ−6−トリチルオキシヘプト−2−エンとし、
これを酸化して2,3−ジアシルオキシ−4−ヒドロキ
シ−1−ペンタナールとし、これをフエニルヒドラジン
と処理してヒドラジンとし、これと3,5,6−トリア
ミノピリミジノールとを縮合させ酸化し、次いで脱アシ
ル化することによつてl−ビオプテリンを製造する方法
。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP4458388A JP2575781B2 (ja) | 1988-02-29 | 1988-02-29 | 2,3−ジアシルオキシ−4−ヒドロキシ−トペンタナールおよびその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP4458388A JP2575781B2 (ja) | 1988-02-29 | 1988-02-29 | 2,3−ジアシルオキシ−4−ヒドロキシ−トペンタナールおよびその製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01221380A true JPH01221380A (ja) | 1989-09-04 |
JP2575781B2 JP2575781B2 (ja) | 1997-01-29 |
Family
ID=12695509
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP4458388A Expired - Fee Related JP2575781B2 (ja) | 1988-02-29 | 1988-02-29 | 2,3−ジアシルオキシ−4−ヒドロキシ−トペンタナールおよびその製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2575781B2 (ja) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002018587A1 (fr) * | 2000-08-31 | 2002-03-07 | Suntory Limited | Procede de production de biopterines |
US7732599B2 (en) * | 2003-11-17 | 2010-06-08 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Process for preparing tetrahydrobiopterin and analogs of tetrahydrobiopterin |
US8178670B2 (en) | 2008-01-07 | 2012-05-15 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Method of synthesizing tetrahydrobiopterin |
US8324210B2 (en) | 2008-01-03 | 2012-12-04 | Biomarin Pharmaceutical, Inc. | Pterin analogs |
WO2016189542A1 (en) | 2015-05-28 | 2016-12-01 | Natco Pharma Ltd | Novel process for the preparation of sapropterin dihydrochloride and its key intermediate, l-biopterin |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7361759B2 (en) | 2004-12-27 | 2008-04-22 | Shiratori Pharmaceutical Co., Ltd | Method for producing L-biopterin |
JP2009067695A (ja) * | 2007-09-11 | 2009-04-02 | Kaneka Corp | ビオプテリンの結晶多形、及びそれらの製造方法 |
CN102633799B (zh) * | 2012-04-10 | 2014-06-25 | 凯莱英医药集团(天津)股份有限公司 | 一种从消旋体中间体拆分路线合成二盐酸沙丙蝶呤的方法 |
-
1988
- 1988-02-29 JP JP4458388A patent/JP2575781B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002018587A1 (fr) * | 2000-08-31 | 2002-03-07 | Suntory Limited | Procede de production de biopterines |
US7807421B2 (en) | 2000-08-31 | 2010-10-05 | Asubio Pharma Co., Ltd. | Process for production of biopterin compound |
US7732599B2 (en) * | 2003-11-17 | 2010-06-08 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Process for preparing tetrahydrobiopterin and analogs of tetrahydrobiopterin |
US8324210B2 (en) | 2008-01-03 | 2012-12-04 | Biomarin Pharmaceutical, Inc. | Pterin analogs |
US8178670B2 (en) | 2008-01-07 | 2012-05-15 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Method of synthesizing tetrahydrobiopterin |
WO2016189542A1 (en) | 2015-05-28 | 2016-12-01 | Natco Pharma Ltd | Novel process for the preparation of sapropterin dihydrochloride and its key intermediate, l-biopterin |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2575781B2 (ja) | 1997-01-29 |
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