JPH01193387A - アズレン化合物の安定化法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、アズレン化合物の安定化に関する。

さらに詳細には、アズレン化合物に両性界面活性剤を配
合することにより、長期保存に耐え得るアズレン化合物
含有製剤を提供するものである。

［従来の技術およびその問題点コ アズレン化合物は、消炎作用、抗菌作用、抗カビ作用、
抗アレルギー作用、組織再生性等を有し、また安全性が
高いこともあり広く製剤に応用されている。特に、皮膚
あるいは口腔内疾患の治療および予防に有効であり、歯
みがき、クリーム、ローション類、石鹸類等に配合され
ている。

しかしながら、アズレン化合物は、光や空気中の酸素に
よって徐々に分解、退色することから、通常の製剤にア
ズレン化合物を配合しても、製品の色調が変化するとと
もに、薬効も低下してしまう等の欠点を有する。従来こ
れを防止するには、製剤を気密容器に入れ窒素置換する
方法がとられているが、容器の材質が制限され、また製
造工程が繁雑でコストアップとなる等の問題がある。

また、酸性に弱いということから、ＰＨを７以上に保つ
ことが行われているが、この方法では長期間の安定性は
必ずしも十分ではない。

その他、製剤に界面活性剤を添加することにより、安定
化する方法も行われている。特開昭５９−１９６８１６
号公報には、水溶性アズレン誘導体を含有する水溶液に
、カチオン性界面活性剤あるいはクロルヘキシジンのい
ずれか一方と非イオン性界面活性剤を添加する安定化方
法について記載されている。しかし、この方法では、調
製時における沈殿あるいは濁りの防止効果、防腐効果の
低下防止効果は得られるが、長期間安定性を°維持する
には必ずしも十分であるとは言えない。

特開昭５１−１２５７１３号公報には、水溶性アズレン
誘導体を含有する水溶液に、テトラメチルアンモニウム
塩や逆性石鹸等のカチオン性界面活性剤を添加する安定
化方法について記載されている。しかし、カチオン性界
面活性剤は、アズレン化合物を長期間安定に維持するこ
とは難しいことが認められた。

［問題点を解決するための手段］ 本発明者らは、前記の問題点を克服しアズレン化合物を
より効果的に利用するため、アズレン化合物の安定化に
関する研究を進めた結果、アズレン化合物に両性界面活
性剤を添加することにより、アズレン化合物の経時的分
解および退色を防止できることを見いだし、本発明を完
成するに至った。

本発明は、グアイアズレンおよびグアイアズレンスルホ
ン酸塩類よりなる群から選ばれたアズレン化合物に、両
性界面活性剤を配合することを特徴とするアズレン化合
物の安定化法である。

ここで、アズレン化合物は１種に限らず２種以上でもよ
い。また、グアイアズレンスルホン酸の塩類としては、
ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩等がある。

両性界面活性剤とは、イミダゾリン型両性界面活性剤お
よび／またはグリシン型両性界面活性剤である。

（以下、余白） イミダゾリン型両性界面活性剤とは、 （式中、Ｒはアルキル基またはアルケニル基を示し、Ｘ
は式Ｃ００Ｍ、ＣＨ，Ｃ００ＭまたはＣＨ（ＯＨ）ＣＨ
，ＳＯ，Ｍで表される基を示し、Ｙは水素原子、アルカ
リ金属原子または弐ＣＨ，Ｃ００Ｍで表される基を示し
、Ｇは水酸基、塩素原子または陰イオン性界面活性剤の
酸基を示す。また、Ｍは水素原子、アルカリ金属原子ま
たはアンモニウムを示す、）で示される化合物である。

ここで、アルカリ金属原子としては、ナトリウム原子、
カリウム原子等を挙げることができ、また陰イオン性界
面活性剤の酸基としては、スルホ基、スルホオキシ基、
ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオ
キシ基、シトリル才キシ基等を挙げることができる。

本発明において、（Ｉ）式のＲが示すアルキル基として
は、炭素数９〜１７のものを挙げることができる。例え
ば、ウンデシル基、ペンタデシル基、トリデシル基等で
ある。またアルケニル基としては、炭素数９〜１８のも
のを挙げることができる。

例えば、ウンデセン基、ヘプタデセン基等である。

グリシン型両性界面活性剤とは、アルキルジアミノエチ
ルグリジン塩酸塩または同アルカリ金属塩である。

また、アルキルジアミノエチルグリシンのアルキル基と
しては炭素数８〜１８のものを挙げることができる。例
えば、ドデシル基、テトラデシル基、ヘキサデシル基等
である。

このイミダゾリン型両性界面活性剤および／またはグリ
シン型両性界面活性剤の配合量は、製剤全量の０．１〜
２０重量％であり、好ましくは０．５〜２０重量％であ
る。また、これらの両性界面活性剤はいずれも酸性、中
性またはアルカリ性溶液中で使用することが可能である
。

この他、必要に応じて、金属イオン封鎖剤（ＥＤＴＡ、
ポリリン酸塩等）、抗酸化剤（ブチルヒドロキシアニソ
ール、ジブチルヒドロキシトルエン、ビタミンＥアセテ
ート等）、溶剤（グリセリン、エタノール、プロピレン
グリコール、１．３ブチシングリコール等）、界面活性
剤（カチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、非
イオン性界面活性剤等）、増粘剤（カラギーナン、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリ
ウム、メチルセルロース等）、研磨剤（次階カルシウム
、無水ケイ酸、水酸化アルミニウム、結晶セルロース等
）、発泡剤（ラウリル硫酸ナトリウム、ラウロイルザル
フシンナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノ
詣肪酸エステル等）等を本発明の効果を損わない範囲で
配合することができる。本発明の製剤は、内服剤および
外用剤として、液剤、乳液剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲ
ル剤、エアゾール剤、懸濁剤、パップ剤等に調製するこ
とができる。

［発明の効果］ 本発明により、製剤を気密容器に入れ窒素置換する方法
、ＰＨを７以上に保つ方法、また製剤にアニオン性界面
活性剤、カチオン性界面活性剤もしくは非イオン性界面
活性剤単独またはカチオン性界面活性剤と非イオン性界
面活性剤を混合して添加する方法に比較し、グアイアズ
レンおよびグアイアズレンスルホン酸塩の長期安定性を
著しく高めた内服および外用の医薬品、医薬部外品およ
び化粧品を提供することが可能となった。

［実施例］ 以下、実施例および試験例を挙げて発明を具体的に説明
する。

実施例１［練歯磨コ グアイアズレンスルホン酸ナトリウム　０．０２　ｇ酸
化チタン　　　　　　　　　　　　　２．０ｇラウリル
硫酸ナトリウム　　　　　　　１．５ｇラウロイルザル
コシンナトリウム　　　０．３ｇ無水ケイ酸　　　　　
　　　　　　　　１５．０　ｇ濃グリセリン　　　　　
　　　　　　３０．０　ｇ乳酸ナトリウム　　　　　　
　　　　　５．０ｇカラギーナン　　　　　　　　　　
　　０．７ｇカルボキシメチルセルロースナトリウムパ
ラオキシ安息香酸エチル　　　　　ｏ．　ｏｓ　ｇパラ
オキシ安息香酸プロピル　　　　ｏ．　ｏｓ　ｇサッカ
リンナトリウム　　　　　　　　０．１ｇ水酸化ナトリ
ウム　　　　　　　　　　０．２８ｇエチレンジアミン
四酢酸二ナトリウム　０．　０５　ｇジブチルヒドロキ
シトルエン　　　　　ｏ．　ｏｓ　ｇ塩化デカリニウム
　　　　　　　　　　０．　０２　ｇ香料　　　　　　
　　　　　　　　　０．　９５　ｇイミダゾリン型両性
界面活性剤（注１）６、０ｇ精製水　　　　　　　　　
　　　　全量１００ｇカラギーナンおよびカルボキシメ
チルセルロースナトリウム に濃グリセリンおよび乳酸ナトリウムの液体成分を入れ
、きらに無水ケイ酸、ラウリル硫酸ナトリウムおよびラ
ウロイルザルフシンナトリウム、その他の粉末成分を篩
過したものを入れ、最後にグアイアズレンスルホン酸ナ
トリウムを入れ混合攪拌した後、真空脱泡し、練歯磨を
製造した。

（注１）（１）式において、Ｒ＝Ｃ，、Ｈ，、、Ｘ＝Ｃ
０ＯＮａ、Ｙ＝ＣＨｔＣＯＯＮａ。

Ｇ＝ＯＨの化合物 実施例２［練歯磨コ グアイアズレン　　　　　　　　　　　０．０２ｇビタ
ミンＥアセテ−）　　　　　　　　　　０．１ｇ酸化チ
タン　　　　　　　　　　　　　　２．０ｇラウリル硫
酸ナトリウム　　　　　　　１．５ｇラウロイルザルコ
シンナトリウム　　　０．３ｇ無水ケイ酸　　　　　　
　　　　　　１５．０　ｇ濃グリセリン　　　　　　　
　　　　３０．０　ｇ乳酸ナトリウム　　　　　　　　
　　　５．０ｇカラギーナン　　　　　　　　　　　　
０．７ｇカルボキシメチルセルロースナトリウムバラオ
キシ安息香酸エチル　　　　　ｏ．　ｏｓ　ｇバラオキ
ジ安息香酸プロピル　　　　０．　０５　ｇサッカリン
ナトリウム　　　　　　　　０．１ｇ塩酸クロルヘキシ
ジン　　　　　　　　０．０２ｇエチレンジアミン四酢
酸二ナトリウム　０．　０５　ｇジブチルヒドロキシト
ルエン　　　　　ｏ．　ｏｓ　ｇ香料　　　　　　　　
　　　　　　　０．　９５　ｇグリシン型両性界面活性
剤（注２）　　　３．０ｇ精製水　　　　　　　　　　
　　　全量１００ｇカラギーナンおよびカルボキシメチ
ルセルロースナトリウム 中に濃グリセリンおよび乳酸ナトリウムの液体成分を入
れ、さらに無水ケイ酸、ラウリル硫酸ナトリウムおよび
ラウロイルザルコシンナトリウム、およびその他の粉末
成分を篩過したものを添加混合し、最後にグアイアズレ
ンをビタミンＥアセテート中に溶解したものを入れ混合
攪拌した後、真空脱泡し、練歯磨を製造した。

（注２）　ドデシルジアミノエチルグリシン塩酸塩−テ
トラデシルジアミノエチル グリシン塩酸塩　６：４（重量比） 混合物 実施例３［クリ−ムコ ステアリン酸　　　　　　　　　　　　１５．０ｇ流動
パラフィン　　　　　　　　　　　５．０ｇセタノール
　　　　　　　　　　　　　１．０ｇ水酸化カリウム　
　　　　　　　　　　０．７ｇポリオキシエチレンソル
ビタンモノ ステアレート　　　　　　　　　　　　２，０ｇプロピ
レングリコール　　　　　　　　ｉｏ．　ｏ　ｇグリセ
リン　　　　　　　　　　　　５．０ｇイミダゾリン型
両性界面活性剤（注３）３．０ｇグアイアズレン　　　
　　　　　　　０．０２ｇグアイアズレンスルホン酸ナ
トリウム　０．　０１　ｇ香料　　　　　　　　　　　
　　　　　０．３ｇ精製水　　　　　　　　　　　　　
全量１００ｇ８２℃に加熱溶解したステアリン酸、流動
パラフィンおよびセタノールを攪拌しながら、８０℃に
加熱溶解した水酸化カリウム、ポリオキシエチレンソル
ビクンモノステアレート、プロピレングリフール、グリ
セリンおよびイミダゾリン型両性界面活性剤に、徐々に
混合して乳化を行った。その後放冷し、５０℃になって
から香料にグアイアズレンおよびグアイアズレンスルホ
ン酸ナトリウムを溶解したものを添加し、さらに３０℃
まで冷却しクリームを製造した。

（注３）（１）式において、ＲミＣ＊Ｈ＋ｅ，Ｘ＝ＣＨ
．ＣＯＯＮａ　、Ｙ＝ＣＨ−Ｃｏ。

Ｎａ　、Ｇ＝ＯＨの化合物 実施例４［化粧水コ エタノール　　　　　　　　　　　　　１０．　０　ｇ
ポリオキシエチレンソルビタンモノラ ウレート　　　　　　　　　　　　　　　１、Ｏｇパラ
オキシ安息香酸メチル　　　　　　０．２ｇ香料　　　
　　　　　　　　　　　　　０．２ｇグアイアズレンス
ルホン酸カリウム　　０．　０２　ｇグリセリン　　　
　　　　　　　　　５．０ｇイミダゾリン型両性界面活
性剤（注４）５．０ｇ１、３−ブチレングリコール　　
　　　　　６．０ｇ精製水　　　　　　　　　　　　　
全量１００ｇ室温にて、グアイアズレンスルホン酸カリ
ウム、グリセリン、イミダゾリン型両性界面活性剤およ
び１．３−ブチレンゲリコールを精製水に攪拌溶解し、
この中に室温にて、ポリオキシエチレンソルビタンモノ
ラウレート、バラオキシ安息香酸メチルおよび香料をエ
タノールに攪拌溶解したものを徐々に添加して可溶化し
た後、濾過して化粧水を製造した。

（注４）（Ｉ）式において、Ｒ＝Ｃ，、Ｈ，、、Ｘ＝Ｃ
０ＯＮａ　、Ｙ−Ｈ，Ｇ−ＯＨの 化合物 実施例５［含獣剤コ ゲルコン酸クロルヘキシジン　　　　　　０．８ｇグア
イアズレンスルホン酸ナトリウム　０．０５　ｇメント
ール　　　　　　　　　　　　　　１．０ｇオイゲノー
ル　　　　　　　　　　　１．０ｇエタノール　　　　
　　　　　　　　　３０．０　ｇポリオキシエチレン硬
化ヒマシ油　　　５．Ｏｇイミダゾリン型型性性界面活
性剤注５）６、Ｏｇグリシン型型性性界面活性剤注６）
　　　６．０ｇサッカリンナトリウム　　　　　　　　
　０．１ｇソルビット　　　　　　　　　　　　　　１
０．０ｇ精製水　　　　　　　　　　　　全量１００ｇ
メントールおよびオイゲノールをエタノールに溶解し、
あらかじめ精製水にその他の添加物を溶解しておいたも
のに添加混合した後、綿栓濾過して製造した。

（注５）（Ｉ）式におイテ、Ｒ−ＣｚＨｔ、、Ｘ＝Ｃ０
ＯＮａ　、Ｙ−Ｈ，Ｇ＝ＯＨの 化合物 （注６）　ドデシルジアミノエチルグリシン塩酸塩−テ
トラデシルジアミノエチル グリシン塩酸塩　６：４（重量比） 混合物 実施例６［クリ−ムコ ステアリン酸　　　　　　　　　　　　ｉｏ、　ｏ　ｇ
流動パラフィン　　　　　　　　　　１０．０　ｇセタ
ノール　　　　　　　　　　　　　２．０ｇ水酸化カリ
ウム　　　　　　　　　　　０．７ｇポリオキシエチレ
ンソルビタンモノ ステアレート　　　　　　　　　　　　　２．０ｇプロ
ピレングリフール　　　　　　　　９．０ｇグリセリン
　　　　　　　　　　　　５．０ｇイミダゾリン型両性
界面活性剤（注７）３．０ｇグアイアズレン　　　　　
　　　　　　０．０２ｇ香料　　　　　　　　　　　　
　　　　０．３ｇ精製水　　　　　　　　　　　　　全
量１００ｇ実施例３と同様にして、クリームを製造した
。

（注７）＜１＞式において、Ｒ−ＣｅＨｒｅ　、Ｘ　−
ＣＨ，Ｃ０ＯＨ，Ｙ−ＣＨ，Ｃ０ＯＨ。

Ｇ＝ＣＩの化合物 実施例７［化粧水コ エタノール　　　　　　　　　　　　　１５．０　ｇポ
リオキシエチレンソルビタンモノラ ウレート　　　　　　　　　　　　　　１．０ｇバラオ
キシ安息香酸メチル　　　　　　０．２ｇ香料　　　　
　　　　　　　　　　　　０．２ｇグアイアズレンスル
ホン酸カリウム　　０．０２　ｇグリセリン　　　　　
　　　　　　　　３．０ｇイミダゾリン型両性界面活性
剤（注８）５．０ｇ１．３−ブチレンゲリコール　　　
　　　　３．０ｇ精製水　　　　　　　　　　　　　全
量１００ｇ実施例４と同様にして、化粧水を製造した。

（注８）（Ｉ）式において、Ｒ＝　Ｃ＋ｔＨｓａ、　Ｘ
　＝Ｃ０ＯＨ、Ｙ＝Ｈ、Ｇ＝Ｈ３Ｏ，の化 合物 試験例 ［試料の調製コ 試料１〜９ 両性界面活性剤と０．０２重量部のグアイアズレンスル
ホン酸ナトリウムの混合物に、ＰＨ８の０６１Ｍリン酸
緩衝液を入れ１００重量部に調製し、５０°Ｃの恒温室
中に保管し、これらを試料１〜９とした。なお、各試料
における両性界面活性剤の種類と配合量は表１に示す通
りである。

試料１０〜１８ グアイアズレンスルホン酸ナトリウムの代わりに０．０
２重量部のグアイアズレン、０．４重量ｕｔｙ＞ポリオ
キシエチレン硬化ヒマシ油および２重量部のエタノール
　を使用するほかは試料１〜９と同様にして試料１０〜
１８を得た。なお、各試料における両性界面活性剤の種
類と配合量は表２に示す通りである。

［比較剤の調製コ 両性界面活性剤以外の界面活性剤を用いた場合を比較剤
とした。

比較剤１ 両性界面活性剤の代わりに、５．０重量部の塩化ベンザ
ルコニウムを使うほかは試料１〜９と同様にして比較剤
１を得た。

比較剤２ 両性界面活性剤の代わりに、５．０重量部の塩化ベンザ
ルコニウムおよび５．０重量部のポリオキシエチレン（
２０）ソルビタンモノオレートをイ吏うほかは試料１〜
９と同様にして比較剤２を得た。

比較剤３ 両性界面活性剤の代わりに、５．０重量部のポリオキシ
エチレン（２０）ソルビタンモノオレートを使うほかは
試料１〜９と同様にして比較剤３を得た。

比較剤４ 両性界面活性剤の代わりに、５．０重量部のラウリル硫
酸ナトリウムを使うほかは試料１〜９と同様にして比較
剤４を得た。

比較剤５〜８ グアイアズレンスルホン酸ナトリウムの代わりに０．０
２重量部のグアイアズレン、０．４重量部のポリオキシ
エチレン硬化ヒマシ油および２重量部のエタノールを使
用するほかは比較剤１〜４と同様にして比較剤５〜８を
得た。

［試験例１］ 試料１〜９および比較剤１〜４の溶液中のアズレン化合
物を経時的に液体クロマトグラフ法［長さ１５０ｍｍ　
、直径４ｍｏ＋のカラム、ＴＳＫ−ＧｅｌＬＳ４１０（
商品名、東洋ソーダ（株）製）を用い、カラム温度は４
０℃で、移動層には、アセトニトリル：０．０１Ｍ酢酸
ナトリウム：塩化ベンゼトニウム　５００　：　５００
　：　４の混液を用いた。］により、３０５ｎｍのＵＶ
吸収を測定し、グアイアズレンスルホン酸ナトリウムの
残存量を求め、残存率を算出した。また、コントロール
として、界面活性剤を入れない溶液を調製し、同様の試
験を行った。

［試験例２］ 試料１０〜１８および比較剤５゛〜８の溶液中のアズレ
ン化合物を経時的に液体クロマトグラフ法［長さ１５０
ｍｍ　、直径４ｍｍのカラム、ＴＳＫ−Ｇｅ　ＩＬＳ４
１０（商品名、東洋ソーダ（株）製）を用い、カラム温
度は５０℃で、移動層には、０．１％リン酸：メタノー
ル　２：８の混液を用いた。コにより、２８０ｎｍのＵ
Ｖ吸収を測定し、グアイアズレンの残存量を求め、残存
率を算出した。また、フントロールとして、界面活性剤
を入れない溶液を調製し、同様の試験を行った。

両性界面活性剤添加による、効果を表１〜４に示す０表
１および表３を比較すると、グアイアズレンスルホン酸
ナトリウムの安定性が、さらに表２および表４を比較す
ると、グアイアズレンの安定性が長期にわたって保たれ
ていることは明らかである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）グアイアズレンおよびグアイアズレンスルホン酸
   塩類よりなる群から選ばれたアズレン化合物に、両性界
   面活性剤を配合することを特徴とするアズレン化合物の
   安定化法。（２）両性界面活性剤が、イミダゾリン型両
   性界面活性剤および／またはグリシン型両性界面活性剤
   である特許請求の範囲第１項記載の安定化法。 （３）イミダゾリン型両性界面活性剤が、 一般式（ I ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒはアルキル基またはアルケニル基を示し、Ｘ
   は式ＣＯＯＭ、ＣＨ＿２ＣＯＯＭまたはＣＨ（ＯＨ）Ｃ
   Ｈ＿２ＳＯ＿３Ｍで表される基を示し、Ｙは水素原子、
   アルカリ金属原子または式ＣＨ＿２ＣＯＯＭで表される
   基を示し、Ｇは水酸基、塩素原子または陰イオン性界面
   活性剤の酸基を示す。 また、Ｍは水素原子、アルカリ金属原子またはアンモニ
   ウムを示す。）で示される化合物である特許請求の範囲
   第２項記載の安定化法。 （４）グリシン型両性界面活性剤が、アルキルジアミノ
   エチルグリシン塩酸塩または同アルカリ金属塩である特
   許請求の範囲第２項記載の安定化法。