JPH01180878A - 縮合ピラゾール化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規かつ医薬として有用な縮合ピラゾール化
合物に関する。

〔従来の技術〕

特開昭５８−１４８８５８号公報には抗炎症、解熱鎮痛
作用などを有する３、５−ジ第３級ブチルー４−ヒドロ
キシフェニル置換ピラゾールが開示されている。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明者らは、すぐれた医薬、なかでも抗炎症剤、鎮痛
解熱剤、抗アレルギー剤、抗関節炎剤、抗リウマチ剤、
血小板凝集阻害剤として有用な化合物を開発すべく鋭意
研究を重ねてきた。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、新規な縮合ピラゾール化合物がこれらの
すくれた作用を有することを見出し、本発明を完成させ
るに至った。

すなわち、本発明は一般式 Ｒ３ Ｒ’　　　　　　（Ｉ） で表わされる縮合ピラゾール化合物に関する。

上記式中、Ｘは−ＣＨ−または窒素原子を、Ｒ１は水素
、アルキル、フェニル、置換フェニル、ヒドロキシアル
キル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキルを、
Ｒ２は水素、アルキル、ノーロゲン、アルコキシを、Ｒ
３はイソプロピル、第３級ブチルを示す。但しＸが窒素
原子の場合Ｒ３はイソプロピルを示す。

上記定義および本明細書中、アルキルとは炭素数１〜４
個の直鎖または分枝鎖状のアルキルであって、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、第２級ブチル、第３級ブチルがあげられ、 置換フェニルとはハロゲン（塩素、臭素、フッ素、ヨウ
素）、アミノ、ニトロ、水酸基、アルキル、アルコキシ
（炭素数１〜４個の直鎖または分枝鎖状のアルコキシで
あって、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、ブトキシ、イソブトキシ、第２級ブトキシ、第３
級ブトキシがあげられる。）、トリフルオロメチルから
選ばれる少なくとも１個の置換基で置換されたフェニル
を示し、 ヒドロキシアルキルとはアルキル部分が炭素数１〜４個
の直鎖または分枝鎖状のアルキルであって、たとえば、
ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロ
キシプロピル、４−ヒドロキシブチル、１−ヒドロキシ
エチル、１−ヒドロキシ−２−プロピル、２−ヒドロキ
シプロピル、２．３−ジヒドロキシプロピル、１．３−
ジヒドロキシ−２−プロピルがあげられ、 アルコキシアルキルとはアルコキシ部、アルキル部とも
に炭素数１〜４個の直鎖または分枝鎖状であって、たと
えば、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメ
チル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、イソブ
トキシメチル、第３級ブトキシメチル、２−メトキシエ
チル、２−エトキシエチル、２−プロポキシエチル、２
−ブトキシエチル、３−メトキシプロピル、３−エトキ
シプロピル、３−プロポキシプロピル、３−ブトキシプ
ロピル、４−メトキシブチル、４−エトキシブチル、４
−プロポキシブチル、４−ブトキシブチルがあげられ、 アシルオキシアルキルとはアシル部が炭素数２〜５個の
アルカノイルで、アルキル部が炭素数１〜４個の直鎖ま
たは分枝鎖状のアルキルであって、アセトキシメチル、
２−アセトキシエチル、３−アセトキシプロピル、４−
アセトキシブチル、プロピオニルオキシメチル、２−プ
ロピオニルオキシエチル、３−プロピオニルオキシプロ
ビル、４−プロピオニルオキシブチル、イソブチリルオ
キシメチル、２−イソブチリルオキシエチル、４−イソ
ブチリルオキシブチル、ブチリルオキシメチル、２−ブ
チリルオキシエチル、４−ブチリルオキシブチル、バレ
リルオキシメチル、２−バレリルオキシエチル、４−バ
レリルオキシブチル、ピバロイルオキシメチル、２−ピ
バロイルオキシエチル、４−ピバロイルオキシブチルな
どがあげられ、 ハロゲンとは前述の塩素、臭素、フッ素、ヨウ素を示し
、 アルコキシとは前述の炭素数１〜４個の直鎖または分枝
鎖状のアルコキシを示す。

−殺伐（Ｉ）の化合物において、不斉炭素を有する場合
はそれぞれの光学異性体およびラセミ体のいずれも本発
明に包含されるものである。

本発明化合物（１）は、たとえば−殺伐％式％ （ＩＩ） （式中、Ｘｌはハロゲンを示し、他の記号番ま前言己と
同義である。） で表わされる化合物と一般式 ％式％（［１） （式中、Ｒ１は前記と同義である。） で表わされる化合物またはその水和物とを反応させるこ
とによって製造することができる。

反応は、通常不活性な溶媒（メタノール、エタノール、
ヘンゼン、トルエン、アセトン、ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミ
ド、ピリジン、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなど、また
はそれらの混合溶媒）中、塩基（水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水
素ナト１ノウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムアミドなど）
の存在下または非存在下に、室温から使用した溶媒の沸
点までの温度で、１〜２４時間で進行する。

また、反応途中で、−殺伐 （式中、各記号は前記と同義である。）で表わさるヒド
ラゾン化合物を中間体として単離し、ついで前記した塩
基の存在下に閉環反応に付すことによっても製造される
。

一般式（１）中、Ｒ１が水素以外の置換基を示す化合物
は、たとえば、−殺伐（１）中、Ｒ１が水素である化合
物、すなわち、−殺伐 （式中、各記号は前記と同義である。）で表わされる化
合物と一般式 ％式％（） 〔式中、Ｒ１はＲ１中水素以外の基を、Ｘ２は反応活性
な原子または基（ハロゲンまたはメタンスルホニルオキ
シ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシなど）を示す。〕で表わされる化合物とを反応
させることによって製造される。

反応は、通常、不活性な溶媒（メタノール、エタノール
、ヘンゼン、トルエン、アセトン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、１．３−ジメチル
−２−イミダゾリジノンなど、またはそれらの混合溶媒
）中、好ましくは塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシド、ナトリウムアミドなど）の存在下、
室温ないし加熱下に１〜２４時間で進行する。

また、−殺伐（Ｉ）中、Ｒ１がアシルオキシアルキルで
ある化合物は、−殺伐（Ｉ）中、Ｒ１がヒドロキシアル
キルである化合物、すなわち−殺伐 （式中、ＲＭはＲ１中、ヒドロキシアルキルを示し、他
の記号は前記と同義である。） で表わされる化合物と酸ハライド（酸塩化物、酸臭化物
など）、酸無水物または混合酸無水物と反応させること
によって製造される。

−殺伐（■）の化合物と酸ハライド、酸無水物または混
合酸無水物との反応は、通常不活性な溶媒（クロ０ホル
ム、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル
、ジメチルホルムアミド、ヘンゼン、トルエンなど、ま
たはそれらの混合溶媒）中、好ましくは塩基（トリエチ
ルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリ
ン、ピリジンなど）の存在下、０〜１５０°Ｃで１〜２
４時間で進行する。

このようにして得られる本発明の一般式（１）の化合物
は、反応混合物から抽出、濃縮、中和、濾過、再結晶、
カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーな
どの通常の分離精製手段を用いることによって単離精製
することができる。

−殺伐（１）の化合物のうち、不斉炭素を有する化合物
は通常ラセミ体として生成するが、これは光学活性な酸
（光学活性なマンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸
、１ｏ−カンファースルホン酸など）または光学活性な
塩基（シンコニジ、シンコニジン、キニン、キニジン、
α−メチルヘンシルアミン、デヒドロアビエチルアミン
など）と塩を形成させるか、クロマトグラフィー、分別
再結晶などの常法により分離させることによって、各光
学異性体に導くことができる。また、原料に光学異性体
を用いることによっても製造することができる。

本発明の原料化合物である一般式（ＩＩＩ）の化合物は
、たとえば−殺伐 （式中、Ｘ３はハロゲンを示し、他の記号は前記と同義
である。） で表わされる化合物と一般式 （式中、Ｒ３は前記と同義である。） で表わされる化合物をフリーゾルタラフッ反応条件下、
すなわち、不活性な溶媒（ジクロロエタン、テトラクロ
ロエタン、二硫化炭素、ニトロベンゼンなど）中、触媒
（塩化アルミニウム、塩化第二鉄、塩化第二錫、塩化亜
鉛など）の存在下に反応させることにより製造される。

〔作用および発明の効果〕

本発明の一般式（１）で表わされる縮合ピラゾール化合
物は、シクロオキシゲネース、５−リボキシゲ第一スを
ともに阻害し、がっ、すぐれた抗炎症作用、鎮痛作用、
解熱作用、抗アレルギー作用、抗関節炎作用、抗リウマ
チ作用、血小板凝集阻害作用を有しており、抗炎症剤、
鎮痛剤、解熱剤、抗アレルギー剤、抗関節炎剤、抗リウ
マチ剤、血小板凝集阻害剤などの医薬として有用である
。

本発明化合物を医薬として用いる場合、それ自体または
製薬上許容され得る担体、賦形剤、希釈剤などと混合し
、粉末、顆粒、錠剤（フィルムコート錠、糖衣錠を含む
）、カプセル剤、注射剤、点滴剤、坐剤、軟膏剤、ハノ
プ剤、点眼液などの医薬組成物の形態で経口的または非
経口的に治療を要する患者に投与することができる。投
与量は対象疾患、その症状、患者の年齢または投与法な
どによって変わり得るが、経口投与の場合、通常成人１
日当たり、１〜１１０００ｒｒ、好ましくは５０〜５０
０■を１回または数回に分けて投与される。

〔実施例〕

以下、参考例および実施例により本発明をさらに詳細に
述べるが、本発明はこれらに何ら限定されないことはい
うまでもない。

参考例 ２−クロロニコチン酸クロリド５２．８　ｇおよび２．
６−ジイツプロビルフエノール６４ｇをジクロロエタン
３００ｍ１に溶解し、氷冷し、攪拌しながら、無水塩化
アルミニウム４４ｇを３回に分けて加える。全量加えた
後８０°Ｃて５時間反応させ、反応混合物を氷水にあけ
しばらく攪拌する。有機層を分取後、水洗、乾燥し濃縮
する。得られた残香をイソプロピルアルコールから再結
晶すると、４−（２−クロロニコチノイル）−２，６−
ジイツプロビルフエノール５４６ｇが黄褐色結晶として
得られる。融点１５９〜１６３°Ｃ 実施例１ ３．５−ジ第３級フチルー４−ヒドロキシ−２゛−フル
オロヘンシフエノン６．６ｇをピリジン４０ｍ１に溶解
し、ヒドラジン永和物３ｇを加え２４時間還流する。ピ
リジンを留去した後酢酸エチルを加え、水、希塩酸、水
で順次洗浄、乾燥後濃縮する。残香をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルムにて溶出）で精製し
エタノール−水から再結晶すると、３−　（３，５−ジ
第３級ブチルー４−ヒドロキシフェニル）　−１Ｈ−イ
ンダゾール２．６ｇが淡黄色結晶として得られる。融点
１４４〜１４５°Ｃ 実施例２ ３．５−ジ第３級ブチルー４−ヒドロキシフェニル−２
′　−フルオロヘンシフエノン６．６ｇをピリジン４０
ｍ１に？容解し、メチルヒドラジン２．３ｇを加え１５
時間還流する。反応終了後氷水にあけ、析出した結晶を
濾取し水洗する。粗結晶をエタノールから再結晶すると
、白色結晶の３−　（３，５一ジ第３級ブチルー４−ヒ
ドロキシフェニル）−１−メチル−ＩＨ−インダゾール
５．３ｇが白色結晶として得られる。融点１４２〜１４
４°Ｃ実施例３ ４−（２−クロロニコチノイル）−２，６−ジイツプロ
ピルフエノール１５．９　ｇ、２−ヒドラジノエタノー
ル７．６ｇおよびピリジン８０ｍ１を用い実施例２と同
様に反応、処理し、得られた粗結晶をエタノールから再
結晶すると、３−　（３，５−ジイソプロピル−４−ヒ
ドロキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−
１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ）ピリジン１２．５　ｇが
淡黄色結晶として得られる。融点１６５〜１６７°Ｃ 実施例４ ３−　（３，５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシフェ
ニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）＝１Ｈ−ピラゾ
ロ（３，４−ｂ）ピリジン５ｇをトルエン２０ｍ１に溶
解し、無水酢酸３．３ｇを加え９０°Ｃで４時間攪拌す
る。水冷後、水洗、乾燥、濃縮する。残香をトルエンか
ら再結晶すると、１−（２−アセトキシエチル）−３−
（３，５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシフェニル）
−ＬＨ−ピラゾロ（３，４−ｂ）ピリジン４．２ｇが白
色結晶として得られる。融点１３６〜１３８°Ｃ実施例
５ ３．５−ジ第３級ブチルー４−ヒドロキシ−２゛−フル
オロヘンシフエノン３２．８ｇ、２−ヒｔ’ラジツエタ
ノール１５．２　ｇおよびピリジン１６５ｍ１を用い、
実施例２と同様に反応、処理し、得られた粗結晶をメタ
ノールから再結晶すると、３−（３，５−ジ第３級ブチ
ルー４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシ
エチル）−１Ｈ−インダゾール３０ｇが白色結晶として
得られる。融点１４４〜１４５°Ｃ 実施例６ ３−　（３，５−ジ第３級ブチルー４−ヒドロキシフェ
ニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダ
ゾール３．７ｇ、ｌ−リエチルアミン１．２ｇ、無水酢
酸２ｇおよびジクロロエタン２０ｍ１を用い実施例４と
同様に反応、処理し、得られた粗生成物をヘキサンから
再結晶すると、１−（２−アセトキシエチル）−３−（
３，５−ジ第３級ブチルー４−ヒドロキシフェニル）−
１Ｈ−インダゾール３．５ｇが白色結晶として得られる
。融点８８〜８９°Ｃ 実施例７ ３−　（３，５−ジ第３級ブチルー４−ヒドロキシフェ
ニル）−１Ｈ−インダゾール６．４ｇおよび４−トルエ
ンスルホン酸　２−メトキシエチルエステル５．５ｇを
１．３−ジメチル−２−イミダゾリジノン４０ｍ１に溶
解し、炭酸カリウム２，８ｇを加え、８０°Ｃで４時間
攪拌する。反応液を氷水にあけ酢酸エチルで抽出する。

水洗、乾燥後濃縮する。残香をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルムにて溶出）で精製しヘキサ
ンから再結晶すると、３−　（３，５−ジ第３級ブチル
ー４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−メトキシエチ
ル）−１Ｈ−インダゾール３．８ｇが淡黄色結晶として
得られる。融点１０３〜１０７℃実施例８ ３．５−ジ第３級ブチルー４−ヒドロキシ−２゛−フル
オロベンゾフェノン２３ｇおよびフェニルヒドラジン８
．３ｇをピリジン１４０ｍ１に溶解し、２０時間還流す
る。ピリジンを留去した復水を加え、析出した結晶を濾
取する。粗結晶をエタノールから再結晶すると、融点１
６４〜１６６　ｃの黄褐色結晶として原料ケトンのフェ
ニルヒドラゾン化合物２２ｇが得られる。

上記フェニルヒドラゾン化合物１０．５ｇをヘキサメチ
ルホスホリンクトリアミド５０ｍ１に？審問し、炭酸カ
リウム５ｇを加えて８０℃で６時間攪拌する。反応液を
氷水にあけ、酢酸エチルで抽出し水洗、乾燥濃縮する。

残香をエタノール−ヘキサンから再結晶すると、ｌ（３
，５−ジ第３級ブチルー４−ヒドロキシフェニル）−１
−フェニル−ＩＨ−インダゾール６．１ｇが淡褐色結晶
として得られる。融点１６２〜１６３℃ 実施例９ ３．５−ジ第３級ブチルー４−ヒドロキシ−２゛−ヨー
ド−５°　−メチルベンゾフェノン９ｇ１メチルヒドラ
ジン２．８ｇおよびピリジン４５ｍ１を用い、実施例２
と同様に反応、処理し得られた粗生成物をヘキサンから
再結晶すると、３−（３，５−ジ第３級ブチルー４−ヒ
ドロキシフェニル）−１，５−ジメチル−ＩＨ−インダ
ゾール３．２ｇが淡黄色結晶として得られる。融点１４
５〜１４７℃ 実施例１０ ３．５−ジ第３級ブチルー４−ヒドロキシ−２゛−ヨー
ド−５”　−クロロベンゾフェノン８．６ｇ、メチルヒ
ドラジン４．２ｇおよびピリジン４３ｍ１を用い実施例
２と同様に反応、処理し、得られた粗生成物をヘキサン
から再結晶すると、５−クロロ−３−（３，５−ジ第３
級ブチルー４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｉ
Ｈ−インタソール３ｇが淡黄色結晶として得られる。融
点１３５〜１３６℃

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる縮合ピラゾール化合物。 上記式中、Ｘは＝ＣＨ−または窒素原子を、Ｒ＾１は水
   素、アルキル、フェニル、置換フェニル、ヒドロキシア
   ルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキルを
   、Ｒ＾２は水素、アルキル、ハロゲン、アルコキシを、
   Ｒ＾３はイソプロピル、第３級ブチルを示す。但しＸが
   窒素原子の場合Ｒ＾３はイソプロピルを示す。