JPH01180245A - リポソーム - Google Patents
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- JPH01180245A JPH01180245A JP63003052A JP305288A JPH01180245A JP H01180245 A JPH01180245 A JP H01180245A JP 63003052 A JP63003052 A JP 63003052A JP 305288 A JP305288 A JP 305288A JP H01180245 A JPH01180245 A JP H01180245A
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
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- Health & Medical Sciences (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は、リポソームに関する。さらに詳しくは、本発
明はリポソームの脂質層に脂肪酸を含有するリポソーム
に関する。
明はリポソームの脂質層に脂肪酸を含有するリポソーム
に関する。
本発明のリポソームは血中滞留時間が長く、またヘモグ
ロビンカプセル化効率やリポソームの凝集防止能も高い
ので、特に人工赤血球として有利に利用される。
ロビンカプセル化効率やリポソームの凝集防止能も高い
ので、特に人工赤血球として有利に利用される。
［従来の技術及び問題点］
リポソームは、人工赤血球にも応用されており、リポソ
ームの内部水相にヘモグロビン（Ｈｂ）をカプセル化し
たものが用いられている。この人工赤血球については、
リポソーム内へのＨｂのカプセル化効率を増大させるた
め、及びリポソームの凝集を抑制するために、負荷電リ
ン脂質、例えばホスファチジン酸やジセチルホスフェー
トなどをリポソームの脂質層中に含有させることが不可
欠とされている（Ｓｚｅｂｅｎｌ、 Ｊ、らによるｒＢ
ｌｏｃｈｅｓｌｓｔｒｙＪ ２４．２Ｂ２７ （１９８
５） ； Ｇａｂｅｒ。
ームの内部水相にヘモグロビン（Ｈｂ）をカプセル化し
たものが用いられている。この人工赤血球については、
リポソーム内へのＨｂのカプセル化効率を増大させるた
め、及びリポソームの凝集を抑制するために、負荷電リ
ン脂質、例えばホスファチジン酸やジセチルホスフェー
トなどをリポソームの脂質層中に含有させることが不可
欠とされている（Ｓｚｅｂｅｎｌ、 Ｊ、らによるｒＢ
ｌｏｃｈｅｓｌｓｔｒｙＪ ２４．２Ｂ２７ （１９８
５） ； Ｇａｂｅｒ。
Ｂ、 Ｐ、らによるｒＰｒｏｇ、 Ｃｌ１ｎ、 Ｂｉｏ
ｌ、 Ｒｅｓ、、 Ｊ１６５、１７９ （１９８４）
）。
ｌ、 Ｒｅｓ、、 Ｊ１６５、１７９ （１９８４）
）。
しかし、一方人工赤血球の膜層にこの負荷電リン脂質を
含有させると、循環血中からの消失速度が速くなること
が知られている（Ｒ，Ｌ。
含有させると、循環血中からの消失速度が速くなること
が知られている（Ｒ，Ｌ。
ＪｕｌｌａｎｏらによるｒＢｌｏｃｈｅｍ、 Ｂｌｏｐ
ｈｙｓ、 Ｒｅｓ。
ｈｙｓ、 Ｒｅｓ。
Ｃｏｍｍｕｎ、 Ｊ ［ｉ３．８５１ （１９７５）
） 、長い血中滞留時間が必須の要件とされる人工赤血
球にとって、血中からの消失速度が速いことは致命的な
問題であった。
） 、長い血中滞留時間が必須の要件とされる人工赤血
球にとって、血中からの消失速度が速いことは致命的な
問題であった。
従って、血中滞留時間が長く、しかもカプセル化効率と
リポソームの凝集抑制能の高い人工赤血球の開発が望ま
れる。
リポソームの凝集抑制能の高い人工赤血球の開発が望ま
れる。
［発明が解決しようとする問題点］
本発明の目的は、血中滞留時間が長く、しかもカプセル
化効率とリポソームの凝集抑制能の高いリポソーム特に
人工赤血球を提供することにある。
化効率とリポソームの凝集抑制能の高いリポソーム特に
人工赤血球を提供することにある。
［問題点を解決するための手段］
上記の目的は、下記の構成を有する本発明によって達成
される。
される。
１）リポソームの脂質層に、負荷電付与物質として脂肪
酸を含有することを特徴とするリポソーム。
酸を含有することを特徴とするリポソーム。
２）内部に物質を取り込んでなる１項記載のりボソーム
。
。
３）物質がヘモグロビンである２項記載のリポソーム。
４）脂肪酸の炭素数が、１２〜２２である１乃至３項の
いずれか１項に記載のリポソーム。
いずれか１項に記載のリポソーム。
５）脂肪酸が、直鎖状の飽和脂肪酸である１乃至４項の
いずれか１項に記載のリポソーム。
いずれか１項に記載のリポソーム。
リポソームは、脂質人工膜の一種であって脂質の２分子
膜層よりなる内部に水相を含んだ閉鎖小胞体である。本
発明のリポソームは、特に内水相にヘモグロビンを含有
する人工赤血球用のリポソームである。
膜層よりなる内部に水相を含んだ閉鎖小胞体である。本
発明のリポソームは、特に内水相にヘモグロビンを含有
する人工赤血球用のリポソームである。
本発明において使用される脂肪酸は、脂溶性であって、
しかも他のリポソーム形成脂質とともにリポソームを形
成し得るものであれば特に限定はない。
しかも他のリポソーム形成脂質とともにリポソームを形
成し得るものであれば特に限定はない。
ただし炭素数が１２未満の脂肪酸は、水溶性あるいは親
水性が高く、またアルキル鎖の運動性も高いためリポソ
ームを不安定にしやすいので、炭素数が１２以上である
ことが望ましい。
水性が高く、またアルキル鎖の運動性も高いためリポソ
ームを不安定にしやすいので、炭素数が１２以上である
ことが望ましい。
また、脂肪酸のアルキル基に側鎖がある場合には、リポ
ソーム脂質層の配列を乱しやすく、さらに、脂肪酸が不
飽和脂肪酸である場合には、毒性の高い過酸化物を生成
する可能性があるので、直鎖状の飽和脂肪酸が好ましく
用いられる。
ソーム脂質層の配列を乱しやすく、さらに、脂肪酸が不
飽和脂肪酸である場合には、毒性の高い過酸化物を生成
する可能性があるので、直鎖状の飽和脂肪酸が好ましく
用いられる。
なお、炭素数が２２を越えると、溶解性が低下、また希
少なために高価となるので、炭素数は２２以下が望まし
い。
少なために高価となるので、炭素数は２２以下が望まし
い。
このような脂肪酸の例としては、トリデシル酸、ミリス
チン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、ヘプタデシル
酸、ステアリン酸、アラキドン酸、トコサン酸等があげ
られる。
チン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、ヘプタデシル
酸、ステアリン酸、アラキドン酸、トコサン酸等があげ
られる。
本発明において使用されるリポソームを形成する脂質は
、天然のリン脂質、合成の脂質類縁体等、リポソーム（
またはベシクル）を形成し得るものであれば特に限定さ
れるものではないが、卵黄レシチンまたは水素添加卵黄
レシチンとコレステロールとの混合物が好ましい。
、天然のリン脂質、合成の脂質類縁体等、リポソーム（
またはベシクル）を形成し得るものであれば特に限定さ
れるものではないが、卵黄レシチンまたは水素添加卵黄
レシチンとコレステロールとの混合物が好ましい。
本発明のリポソームは、リポソーム形成脂質と脂肪酸の
混合物を常法によってリポソーム化することによって得
られる。人工赤血球を製造する場合は、赤血球膜が除去
されたヘモグロビン溶液をリポソーム化すればよい。リ
ポソーム形成脂質に対する脂肪酸のモル比は１％乃至２
０％（重量比でロ、゛３％乃至１３％）であり、５％乃
至１５％（重量比で１，５％乃至１０％）が望ましい。
混合物を常法によってリポソーム化することによって得
られる。人工赤血球を製造する場合は、赤血球膜が除去
されたヘモグロビン溶液をリポソーム化すればよい。リ
ポソーム形成脂質に対する脂肪酸のモル比は１％乃至２
０％（重量比でロ、゛３％乃至１３％）であり、５％乃
至１５％（重量比で１，５％乃至１０％）が望ましい。
人工赤血球中の脂肪酸の含有量は、上記範囲未満である
場合には、脂肪酸によるヘモグロビンのカプセル化効率
増大効果や人工赤血球の凝集防止効果が発現されにくい
ので望ましくなく、また、上記範囲を越える場合には、
脂肪酸の界面活性作用によってリポソームが不安定とな
り易いので望ましくない。
場合には、脂肪酸によるヘモグロビンのカプセル化効率
増大効果や人工赤血球の凝集防止効果が発現されにくい
ので望ましくなく、また、上記範囲を越える場合には、
脂肪酸の界面活性作用によってリポソームが不安定とな
り易いので望ましくない。
リポソーム化は、常法に従って行なうことが可能であり
、例えば薄膜法、界面活性剤除去法、逆相法、フレンチ
プレス法等いづれの方法を用いてもよい。
、例えば薄膜法、界面活性剤除去法、逆相法、フレンチ
プレス法等いづれの方法を用いてもよい。
以下本発明を実施例とそれに対する比較例により詳しく
説明する。
説明する。
実施例 １
水素添加卵黄レシチン２９．０ｇ （１９ａｍｏｌ）、
コレスチロール１４．５ｇ （３９ｍｍｏｌ）及びミリ
スチン酸１．２ｇ（５，３ｍ５ｏｌ）をジクロロメタン
中に均一に溶解した後、エバポレーションにより溶媒を
除去した。この混合脂質薄膜に蛍光色素カルボキシフル
オレセイン（ＣＦ）を２０ａ＋Ｈの濃度で含有する４０
％ヘモグロビン水溶液（１）Ｈ７，４） ３５０ｍ１を
加えて振とうし、脂質を分散させた後、２５０ｋｇ／ｃ
−の圧力でフレンチプレス処理を５回くり返した。得ら
れたフレンチプレス処理液を生理食塩水により１０倍に
希釈して遠心分離処理（１７，０ＯＯｒ、ｐ、ａ＋、３
０分）し、沈澱リポソームをさらに生理食塩水により遠
心洗浄を２回くり返して、カプセル化されなかったヘモ
グロビンと蛍光色素を除去した。得られた沈澱リポソー
ムを生理食塩水中に懸濁させ、孔径０．４５ｍのフィル
ターをン濾過後Ｈｂ濃度が２．５％になるように濃度を
調製してＨｂとＣＦを内水相に保持し、脂質層に脂肪酸
を含有した人工赤血球の懸濁液を得た。この懸濁液中の
全脂質濃度は８８．０ｍｇ／ｍｌであった。また、この
懸濁液中の人工赤血球には全く凝集は認められなかった
。
コレスチロール１４．５ｇ （３９ｍｍｏｌ）及びミリ
スチン酸１．２ｇ（５，３ｍ５ｏｌ）をジクロロメタン
中に均一に溶解した後、エバポレーションにより溶媒を
除去した。この混合脂質薄膜に蛍光色素カルボキシフル
オレセイン（ＣＦ）を２０ａ＋Ｈの濃度で含有する４０
％ヘモグロビン水溶液（１）Ｈ７，４） ３５０ｍ１を
加えて振とうし、脂質を分散させた後、２５０ｋｇ／ｃ
−の圧力でフレンチプレス処理を５回くり返した。得ら
れたフレンチプレス処理液を生理食塩水により１０倍に
希釈して遠心分離処理（１７，０ＯＯｒ、ｐ、ａ＋、３
０分）し、沈澱リポソームをさらに生理食塩水により遠
心洗浄を２回くり返して、カプセル化されなかったヘモ
グロビンと蛍光色素を除去した。得られた沈澱リポソー
ムを生理食塩水中に懸濁させ、孔径０．４５ｍのフィル
ターをン濾過後Ｈｂ濃度が２．５％になるように濃度を
調製してＨｂとＣＦを内水相に保持し、脂質層に脂肪酸
を含有した人工赤血球の懸濁液を得た。この懸濁液中の
全脂質濃度は８８．０ｍｇ／ｍｌであった。また、この
懸濁液中の人工赤血球には全く凝集は認められなかった
。
この人工赤血球懸濁液を脂質量で８７０ｍｇ／ｋｇ体重
の投与量として、体重２００ｇのラットに静脈注射した
後、経時的に０．２ｍｌずつ採血した。各０．２ｍｌの
血液に蒸留水１．８ｍｌ及びイソプロピルアルコール２
ｍｌを加え、赤血球及びリポソームを破壊してヘモグロ
ビンを変性させた。遠心分離によって変性ヘモグロビン
沈澱分を除去して、上清中の蛍光量を測定することによ
り人工赤血球の血中消失過程を追跡したところ、第１図
の丸プロットの結果を得た。
の投与量として、体重２００ｇのラットに静脈注射した
後、経時的に０．２ｍｌずつ採血した。各０．２ｍｌの
血液に蒸留水１．８ｍｌ及びイソプロピルアルコール２
ｍｌを加え、赤血球及びリポソームを破壊してヘモグロ
ビンを変性させた。遠心分離によって変性ヘモグロビン
沈澱分を除去して、上清中の蛍光量を測定することによ
り人工赤血球の血中消失過程を追跡したところ、第１図
の丸プロットの結果を得た。
実施例 ２
実施例１のミリスチン酸の代りにステアリン酸５Ｊｍｍ
ｏｌを使用する以外は実施例１と全く同様の操作を行な
ったところ、実施例１と同様の結果を得た。
ｏｌを使用する以外は実施例１と全く同様の操作を行な
ったところ、実施例１と同様の結果を得た。
比較例 １
実施例１のミリスチン酸の代りにジパルミトイルホスフ
ァチジン酸５．３ｍｍｏｌを使用する以外は実施例１と
全く同様の操作を行なったところ、Ｈｂ濃度２．５％で
全脂質濃度３９．４ｍｇ／ｍｌの人工赤血球懸濁液を得
た。これについて実施例１と同様の動物実験を行なった
ところ、第１図の三角プロットの結果を得た。
ァチジン酸５．３ｍｍｏｌを使用する以外は実施例１と
全く同様の操作を行なったところ、Ｈｂ濃度２．５％で
全脂質濃度３９．４ｍｇ／ｍｌの人工赤血球懸濁液を得
た。これについて実施例１と同様の動物実験を行なった
ところ、第１図の三角プロットの結果を得た。
第１図から明らかなように、本発明のリポソームは８時
間で５０％以上、７２時間で１０％以上の血中残存率を
示すのに対して、従来リポソームは８時間で１％以下、
７２時間では０．１％の血中残存率である。
間で５０％以上、７２時間で１０％以上の血中残存率を
示すのに対して、従来リポソームは８時間で１％以下、
７２時間では０．１％の血中残存率である。
［発明の効果］
本発明によればリポソームの脂質層に脂肪酸を含有させ
ることによって循環血中での滞留時間が延長されたリポ
ソーム特に人工赤血球が提供される。
ることによって循環血中での滞留時間が延長されたリポ
ソーム特に人工赤血球が提供される。
本発明の人工赤血球は、リポソームの脂質層に負荷電物
質として脂肪酸を用いることによって、従来の負荷電リ
ン脂質を用いる人工赤血球よりも循環血中における滞留
時間が著しく長い。
質として脂肪酸を用いることによって、従来の負荷電リ
ン脂質を用いる人工赤血球よりも循環血中における滞留
時間が著しく長い。
従って、特に長い血中滞留時間が不可欠である人工赤血
球として、有用性が高い。
球として、有用性が高い。
さらに本発明の人工赤血球は、従来の負荷電リン脂質を
用いた人工赤血球と同様またはそれ以上のヘモグロビン
カプセル化効率とインビトロでの凝集防止能も有する。
用いた人工赤血球と同様またはそれ以上のヘモグロビン
カプセル化効率とインビトロでの凝集防止能も有する。
第１図は、人工赤血球の血中残存率の経時変化を示すグ
ラフであり、−〇−は本発明の脂肪酸含有人工赤血球の
場合を、−Δ−は従来のホスファチジン酸含有人工赤血
球の場合を示すものである。
ラフであり、−〇−は本発明の脂肪酸含有人工赤血球の
場合を、−Δ−は従来のホスファチジン酸含有人工赤血
球の場合を示すものである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）リポソームの脂質層に、負荷電付与物質として脂肪
酸を含有することを特徴とするリポソーム。 ２）内部に物質を取り込んでなる請求項１記載のリポソ
ーム。 ３）物質がヘモグロビンである請求項２記載のリポソー
ム。 ４）脂肪酸の炭素数が、１２〜２２である請求項１乃至
請求項３のいずれか１項に記載のリポソーム。 ５）脂肪酸が、直鎖状の飽和脂肪酸である請求項１乃至
請求項４のいずれか１項に記載のリポソーム。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63003052A JPH01180245A (ja) | 1988-01-12 | 1988-01-12 | リポソーム |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63003052A JPH01180245A (ja) | 1988-01-12 | 1988-01-12 | リポソーム |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01180245A true JPH01180245A (ja) | 1989-07-18 |
Family
ID=11546549
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63003052A Pending JPH01180245A (ja) | 1988-01-12 | 1988-01-12 | リポソーム |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH01180245A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0395382A2 (en) * | 1989-04-27 | 1990-10-31 | Nippon Oil And Fats Company, Limited | Macromolecular endoplasmic reticulum |
| JP2008517023A (ja) * | 2004-10-19 | 2008-05-22 | マックス−プランク−ゲゼルシャフト・ツア・フェルデルング・デア・ヴィッセンシャフテン・エー・ファオ | アルキルホスホコリンを含有する新規の負電荷担体を使用した配合物 |
| CN104825395A (zh) * | 2015-04-22 | 2015-08-12 | 合肥华方医药科技有限公司 | 一种总蟾毒内酯非离子表面活性剂泡囊及其制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS52151718A (en) * | 1976-06-10 | 1977-12-16 | Univ Illinois | Production of capsulated hemoglobin |
| JPS60155109A (ja) * | 1984-01-23 | 1985-08-15 | Terumo Corp | リポソ−ム製剤 |
| JPS61267509A (ja) * | 1985-05-21 | 1986-11-27 | Junzo Sunamoto | 糖タンパク質の膜内保持効率を向上させたリポソ−ムの製造法 |
-
1988
- 1988-01-12 JP JP63003052A patent/JPH01180245A/ja active Pending
Patent Citations (3)
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