JPH01163130A - 腫瘍抗原およびアジュバントを含有するワクチン - Google Patents
腫瘍抗原およびアジュバントを含有するワクチンInfo
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、概括的にはワクチンに関する。−の態様とし
ての本発明は、微生物療に由来する無毒性かつ高い有効
性のアジュバントおよび腫瘍会合性抗原からなるワクチ
ンに向けられたものである。
ての本発明は、微生物療に由来する無毒性かつ高い有効
性のアジュバントおよび腫瘍会合性抗原からなるワクチ
ンに向けられたものである。
またさらに本発明は、腫瘍ワクチンの製造方法および免
疫原性腫瘍抗原の有効性を高めることによる治療および
予防にそれらを使用する方法に向けられる。
疫原性腫瘍抗原の有効性を高めることによる治療および
予防にそれらを使用する方法に向けられる。
[従来の技術]
最近の90年間に、エンドトキシンが有効な免疫促進剤
として認識された。W、B、Co1eyは癌の処置にお
いて「細菌毒素」の使用を公表している(Ann、Su
rg、 14,199(1891)) 、また、かかる
混合微生物ワクチンを用いた手術不可能な患者の治癒率
が4〜7%であることも公表されている(JAMA。
として認識された。W、B、Co1eyは癌の処置にお
いて「細菌毒素」の使用を公表している(Ann、Su
rg、 14,199(1891)) 、また、かかる
混合微生物ワクチンを用いた手術不可能な患者の治癒率
が4〜7%であることも公表されている(JAMA。
54.250(1919) )。引き続きエンドトキシ
ンは、数種の動物モデルにおいて研究された。Grat
iaおよびLinzは、モルモットの移植脂肪肉腫モデ
ルにおける出血性の壊死および合併型腫瘍の退縮を公表
している〔い」丘勤工しジら+し肌が一■胆:427(
1931) )。他のゲラ歯頚の腫瘍モデルについては
次のとおりである。マウスの肉腫(sarcoma)
180(Shwartzman、 G、およびMich
ailovsky、N、 、Proc。
ンは、数種の動物モデルにおいて研究された。Grat
iaおよびLinzは、モルモットの移植脂肪肉腫モデ
ルにおける出血性の壊死および合併型腫瘍の退縮を公表
している〔い」丘勤工しジら+し肌が一■胆:427(
1931) )。他のゲラ歯頚の腫瘍モデルについては
次のとおりである。マウスの肉腫(sarcoma)
180(Shwartzman、 G、およびMich
ailovsky、N、 、Proc。
Soc、Ex 、Biol、Med、 29ニア37(
1932)) 、マウスのエーリッヒ癌(Berend
t、 M、J、およびNorth、 R,J、 + E
xp。
1932)) 、マウスのエーリッヒ癌(Berend
t、 M、J、およびNorth、 R,J、 + E
xp。
Med、、151:69(1980) 〕、ならびにラ
ットの移植性腫瘍(Berendt、M、J、およびN
orth+R1J−+個人的情報〕。
ットの移植性腫瘍(Berendt、M、J、およびN
orth+R1J−+個人的情報〕。
エンドトキシン処置動物における腫瘍の壊死の観察に係
る最近の研究は、内毒性画分それ自体は壊死について直
接的に応答し得ない可能性があることを指摘している(
Carswell、E、A、、Old、L、J、。
る最近の研究は、内毒性画分それ自体は壊死について直
接的に応答し得ない可能性があることを指摘している(
Carswell、E、A、、Old、L、J、。
Kassel、 R,L、 、 Green、 S、
、 Liore、 N、 、およびW i l l i
amson 。
、 Liore、 N、 、およびW i l l i
amson 。
B、、 Proc、NaL’l Acad、Sci、U
SA 72:3666(1975) )。
SA 72:3666(1975) )。
逆に、BCG、C・バルバム(C,且■憇)またはザイ
モサンのようなマクロファージ賦活剤により予め刺激さ
れたマウスから単離された腫瘍壊死因子(TNF)と称
される因子によって壊死形成が促進される可能性がある
。さらに、TNFはイン・ビトロ(in vitro)
である種の腫瘍系に対して細胞毒であり、イン・ビボ(
in vivo)での抗腫瘍活性はこれらの物質に帰因
することが示されている。
モサンのようなマクロファージ賦活剤により予め刺激さ
れたマウスから単離された腫瘍壊死因子(TNF)と称
される因子によって壊死形成が促進される可能性がある
。さらに、TNFはイン・ビトロ(in vitro)
である種の腫瘍系に対して細胞毒であり、イン・ビボ(
in vivo)での抗腫瘍活性はこれらの物質に帰因
することが示されている。
本発明前の抗腫瘍活性を有する微生物成分につイテノ研
究では、エンドトキシンがトレハロース・ジミコール酸
(TDM)および油滴と組み合わせられたある製剤を株
(Strain) 2のモルモットにおける樹立悪性腫
瘍系−10の腫瘍に注入した場合には、高い治癒率およ
び全身系腫瘍免疫を生ずることが見い出されている。こ
のことが免疫療法剤としてエンドトキシンの価値の再評
価をもたらした。最も有力なエンドトキシンアジュバン
トは、ダラム陰性細菌の新たな(ヘプトース欠失)変異
株からのフェノール−水(PW)またはクロロホルム−
メタノール(CM)抽出物であった。これらの抽出物に
は、野生型の細菌由来のフェノール−水抽出物から調製
される内毒素性リポ多糖類(1、PS)を含有している
。ReG1とリボ多糖ともTDMおよび油滴と組み合わ
せて注入した場合、腫瘍においてシュワルツマン(Sh
wartzman)様壊死反応の迅速な発生を惹起した
。この反応の後、LPS組み合わせ体は注入腫瘍の部分
的な退縮のみを誘発し、約2週間後にこれらの増殖が始
まった。他方、ReG1− TDM組み合わせ体の注入
は、系統−10の腫瘍による攻撃に対して高率の永続的
な退縮および全身系免疫の獲得を惹起した。ReG1+
TO−またはCWS + TDHによる腫瘍の退縮は、
さらにより進行したll!!瘍をかなりの成功裏に処置
することができた。
究では、エンドトキシンがトレハロース・ジミコール酸
(TDM)および油滴と組み合わせられたある製剤を株
(Strain) 2のモルモットにおける樹立悪性腫
瘍系−10の腫瘍に注入した場合には、高い治癒率およ
び全身系腫瘍免疫を生ずることが見い出されている。こ
のことが免疫療法剤としてエンドトキシンの価値の再評
価をもたらした。最も有力なエンドトキシンアジュバン
トは、ダラム陰性細菌の新たな(ヘプトース欠失)変異
株からのフェノール−水(PW)またはクロロホルム−
メタノール(CM)抽出物であった。これらの抽出物に
は、野生型の細菌由来のフェノール−水抽出物から調製
される内毒素性リポ多糖類(1、PS)を含有している
。ReG1とリボ多糖ともTDMおよび油滴と組み合わ
せて注入した場合、腫瘍においてシュワルツマン(Sh
wartzman)様壊死反応の迅速な発生を惹起した
。この反応の後、LPS組み合わせ体は注入腫瘍の部分
的な退縮のみを誘発し、約2週間後にこれらの増殖が始
まった。他方、ReG1− TDM組み合わせ体の注入
は、系統−10の腫瘍による攻撃に対して高率の永続的
な退縮および全身系免疫の獲得を惹起した。ReG1+
TO−またはCWS + TDHによる腫瘍の退縮は、
さらにより進行したll!!瘍をかなりの成功裏に処置
することができた。
カントレル博士(Dr、J、L、Cantrell)等
の論文では、化学療法剤と免疫療法剤の組み合わせ体は
、たとえそれらのいずれかの単独処置が効果を示さない
としても、マウスの樹立腫瘍の退縮をもたらす上で高い
効果を有することを公表している(Cancer Re
5earch、 39.1159〜1167+4月(1
979) )。
の論文では、化学療法剤と免疫療法剤の組み合わせ体は
、たとえそれらのいずれかの単独処置が効果を示さない
としても、マウスの樹立腫瘍の退縮をもたらす上で高い
効果を有することを公表している(Cancer Re
5earch、 39.1159〜1167+4月(1
979) )。
この研究で使用される抗原としては、トレハロース・ジ
ミコール酸を含むかまたは含まない水中油形の乳濁液と
してのKCf−抽出腫瘍抗原が挙げられている。
ミコール酸を含むかまたは含まない水中油形の乳濁液と
してのKCf−抽出腫瘍抗原が挙げられている。
また、米国特許筒4.436,727号および同4.5
05.903号明細書には、精製不活化エンドトキシン
または精製した微生物のピリジン可溶性抽出物と細胞壁
骨格および/またはトレハロース・ジミコール酸との多
様な組み合わせ体が癌性腫瘍の処置にとって有用である
ことが記載されている。
05.903号明細書には、精製不活化エンドトキシン
または精製した微生物のピリジン可溶性抽出物と細胞壁
骨格および/またはトレハロース・ジミコール酸との多
様な組み合わせ体が癌性腫瘍の処置にとって有用である
ことが記載されている。
しかしながら、本発明前の免疫療法は、非特異的な免疫
療法であるか、または腫瘍抗原を単独で用いるような生
物学的な応答調節剤を用いて実施されていた。また、非
特異的な免疫療法は腫瘍に対して短期の効果を有するに
すぎず、l1ii抗原は免疫原性が低いものであった。
療法であるか、または腫瘍抗原を単独で用いるような生
物学的な応答調節剤を用いて実施されていた。また、非
特異的な免疫療法は腫瘍に対して短期の効果を有するに
すぎず、l1ii抗原は免疫原性が低いものであった。
さらに、ヒトワクチンとして使用するには従前の入手可
能なアジュバントは低い活性を存するにすぎず、そのた
めその免疫療法は完全に満足すべきものではなかった。
能なアジュバントは低い活性を存するにすぎず、そのた
めその免疫療法は完全に満足すべきものではなかった。
従って、アジュバントや腫瘍抗原についてかなりの数の
先行技術文献があるからと言っても、腫瘍抗原と一緒に
使用した場合に保護された免疫を促進せしめる無毒性の
生物学的なアジュバントの使用に関する先行技術文献は
まったく存在しない。
先行技術文献があるからと言っても、腫瘍抗原と一緒に
使用した場合に保護された免疫を促進せしめる無毒性の
生物学的なアジュバントの使用に関する先行技術文献は
まったく存在しない。
それ故に、保存性があり、かつ永続する腫瘍免疫を提供
するためにはII!il会合性抗原と共に利用し得る無
毒性免疫促進剤のほかに必要なのは効能である。
するためにはII!il会合性抗原と共に利用し得る無
毒性免疫促進剤のほかに必要なのは効能である。
従って、本発明の実施により次の1以上の目的が達成さ
れるであろう。本発明の目的は、腫瘍の治療および予防
に有効なワクチンを提供することである。本発明の他の
目的は、微生物に由来する無毒性でかつ高い効能のアジ
ュバントおよび腫瘍抗原を含んでなるワクチンを提供す
ることである。
れるであろう。本発明の目的は、腫瘍の治療および予防
に有効なワクチンを提供することである。本発明の他の
目的は、微生物に由来する無毒性でかつ高い効能のアジ
ュバントおよび腫瘍抗原を含んでなるワクチンを提供す
ることである。
さらに本発明の目的は、免疫原性腫瘍抗原の抗腫瘍活性
を促進せしめるための方法を提供することである。本発
明のさらに別の目的は、腫瘍ワクチンの製造方法を提供
することである。さらなる目的は、アジュバントとl!
1m抗原を含んでなる1113ワクチンの製造方法であ
る。また他の目的は、精製しそして不活化したエンドト
キシンおよび111瘍抗原を含んでなるワクチンの製造
方法を提供するにある。
を促進せしめるための方法を提供することである。本発
明のさらに別の目的は、腫瘍ワクチンの製造方法を提供
することである。さらなる目的は、アジュバントとl!
1m抗原を含んでなる1113ワクチンの製造方法であ
る。また他の目的は、精製しそして不活化したエンドト
キシンおよび111瘍抗原を含んでなるワクチンの製造
方法を提供するにある。
さらなる目的は、腫瘍の治療および予防における前記ワ
クチンを使用するための方法を提供するにある。これら
および他の目的は、本明細書に含まれる教示に照らし、
当業者にとうて容易に理解されるだろう。
クチンを使用するための方法を提供するにある。これら
および他の目的は、本明細書に含まれる教示に照らし、
当業者にとうて容易に理解されるだろう。
本発明は、微生物に由来する無毒性かつ高活性アジュバ
ントと腫瘍抗原を含んでなるワクチンに向けられたもの
である。また、本発明は前記ワクチンの製造方法および
腫瘍の治療および予防におけるそれらの使用に関する。
ントと腫瘍抗原を含んでなるワクチンに向けられたもの
である。また、本発明は前記ワクチンの製造方法および
腫瘍の治療および予防におけるそれらの使用に関する。
より詳細には、本発明のワクチンは、
(a)少なくとも1種の腫瘍会合性抗原、(b)精製し
た不活化エンドトキシン免疫刺激因子、 (c)(1)ミコバクテリア細胞壁骨格、(2))レバ
ロース・シミコール酸、および(3)微生物のピリジン
可溶性抽出物、を含んでなる群から選ばれる少くとも1
種の生物学的免疫刺激因子、ならびに (d)医薬として許容され得る担体、を含んでなるもの
である。
た不活化エンドトキシン免疫刺激因子、 (c)(1)ミコバクテリア細胞壁骨格、(2))レバ
ロース・シミコール酸、および(3)微生物のピリジン
可溶性抽出物、を含んでなる群から選ばれる少くとも1
種の生物学的免疫刺激因子、ならびに (d)医薬として許容され得る担体、を含んでなるもの
である。
本発明のワクチンは、腫瘍会合性抗原(以下rTAA、
とも称する)、精製不活化エンドトキシン免疫促進剤(
以下rMPL、と称する)および少なくとも1種の他の
細菌性免疫促進剤を含んでなるものである。本発明のワ
クチンにおいて用いられる腫瘍会合性抗原とは、細胞全
体、細胞の画分または既知の手段で調製される腫瘍細胞
の抽出物であることができる。ある場合には、同一のワ
クチンの中に2種以上の抗原を用いることが望ましいか
も知れない。
とも称する)、精製不活化エンドトキシン免疫促進剤(
以下rMPL、と称する)および少なくとも1種の他の
細菌性免疫促進剤を含んでなるものである。本発明のワ
クチンにおいて用いられる腫瘍会合性抗原とは、細胞全
体、細胞の画分または既知の手段で調製される腫瘍細胞
の抽出物であることができる。ある場合には、同一のワ
クチンの中に2種以上の抗原を用いることが望ましいか
も知れない。
具体的な腫瘍会合性抗原としては、限定されるものでな
いが、温血動物腫瘍、例えば眼の癌腫、類肉腫、卵巣癌
、乳癌、腺癌、膵臓癌、腎臓癌および肺癌等に由来する
抗原が挙げられる。
いが、温血動物腫瘍、例えば眼の癌腫、類肉腫、卵巣癌
、乳癌、腺癌、膵臓癌、腎臓癌および肺癌等に由来する
抗原が挙げられる。
本発明で用いられる精製不活化エンドトキシン免疫促進
剤は、モノリン酸リピドA(MPL)と同定されており
、引用することにより本明細書の内容となる米国特許第
4,436,727号および同4.436,728号明
細書に記載される方法で調製される。MPLを生産する
ために出発原料として使用される種類のエンドトキシン
抽出物は、親菌株および変異菌株を含むいずれかのエン
テロバクテリアセエ(Enterobacteriac
eae)から得ることことができる。前述の特許明細書
に記載される種類の微生物を使用して出発原料を得るこ
ともできるし、出発原料を調製するために各種の方法を
使用することもできる。また、不活化エンドトキシンは
合成的に調製することもできるし、さらに遺伝子工学技
術によっても調製することができる。本発明の内毒素様
抽出物を得るのに好ましい方法は、Chen等により公
表されている(J、1nfect、Dis。
剤は、モノリン酸リピドA(MPL)と同定されており
、引用することにより本明細書の内容となる米国特許第
4,436,727号および同4.436,728号明
細書に記載される方法で調製される。MPLを生産する
ために出発原料として使用される種類のエンドトキシン
抽出物は、親菌株および変異菌株を含むいずれかのエン
テロバクテリアセエ(Enterobacteriac
eae)から得ることことができる。前述の特許明細書
に記載される種類の微生物を使用して出発原料を得るこ
ともできるし、出発原料を調製するために各種の方法を
使用することもできる。また、不活化エンドトキシンは
合成的に調製することもできるし、さらに遺伝子工学技
術によっても調製することができる。本発明の内毒素様
抽出物を得るのに好ましい方法は、Chen等により公
表されている(J、1nfect、Dis。
」冊、543(1973) )。
モノリン酸リピドA(MPL)は、リン1■当たり約3
50〜475nmolおよび脂肪酸1■当たり約170
0〜2000nmo6で検出できる2−ケト−デオキシ
オクトン酸をまったく含まないものとしての特徴を有す
る組成物である。サルモネラ・ミネソタ(Salmon
ella m1nnes牡蛙R595のリポ多糖類に
由来するモノリン酸リピドAの完全構造は、次式によっ
て示される。
50〜475nmolおよび脂肪酸1■当たり約170
0〜2000nmo6で検出できる2−ケト−デオキシ
オクトン酸をまったく含まないものとしての特徴を有す
る組成物である。サルモネラ・ミネソタ(Salmon
ella m1nnes牡蛙R595のリポ多糖類に
由来するモノリン酸リピドAの完全構造は、次式によっ
て示される。
」
(モノリン酸リピドA)
MPLは不活化されて、しかも療法的使用に不適当な内
毒素抽出物を提供する高い毒性成分を含有しないので、
エンテロバクテリアセエに由来する内毒素抽出物から大
幅な改良がなされている〔エンドトキシンによるモルモ
ットの系統−10腫瘍の免疫療法に必要とされるペプチ
ド; Ribi等、Cancer Immunol、I
mmunother、vol、L43〜58:(197
9)、参照;この文献も引用することにより本明細書の
内容となる。例えば、米国特許第4,436,727号
および同4,436,728号;ならびにRit)i、
E、Journalof Biological R
e5ponse Modifiers、vol、3.1
〜99゜(1984)に記載される他の内毒素抽出物に
由来するM’P Lの有用な効果も、これらの文献を引
用することにより本明細書の内容となる]。
毒素抽出物を提供する高い毒性成分を含有しないので、
エンテロバクテリアセエに由来する内毒素抽出物から大
幅な改良がなされている〔エンドトキシンによるモルモ
ットの系統−10腫瘍の免疫療法に必要とされるペプチ
ド; Ribi等、Cancer Immunol、I
mmunother、vol、L43〜58:(197
9)、参照;この文献も引用することにより本明細書の
内容となる。例えば、米国特許第4,436,727号
および同4,436,728号;ならびにRit)i、
E、Journalof Biological R
e5ponse Modifiers、vol、3.1
〜99゜(1984)に記載される他の内毒素抽出物に
由来するM’P Lの有用な効果も、これらの文献を引
用することにより本明細書の内容となる]。
前記に示すように、本発明のワクチンに用いられるエン
ドトキシン免疫促進剤は、米国特許第4.436,72
7号および同4,436,728号明細書に示される方
法により不活化した。「不活化」とは、ニワトリ胚の致
死アッセイに基づくエンドトキシンの毒性(LDS。値
)であるLD、。が約0.001μgである毒性エンド
トキシンに比較した場合に20硝以下であることを意味
する。
ドトキシン免疫促進剤は、米国特許第4.436,72
7号および同4,436,728号明細書に示される方
法により不活化した。「不活化」とは、ニワトリ胚の致
死アッセイに基づくエンドトキシンの毒性(LDS。値
)であるLD、。が約0.001μgである毒性エンド
トキシンに比較した場合に20硝以下であることを意味
する。
さらに、本発明のワクチンに用いられるモノリン酸リピ
ドA免疫促進剤は、少なくとも1種の追加の細菌性アジ
ュバントをも表わす。前述したように、かかるアジュバ
ントは、(a)ミコバクテリア細胞壁骨格、(b)トレ
ハロース・ジミコール酸および(c)微生物のピリジン
可溶性抽出物を含む。
ドA免疫促進剤は、少なくとも1種の追加の細菌性アジ
ュバントをも表わす。前述したように、かかるアジュバ
ントは、(a)ミコバクテリア細胞壁骨格、(b)トレ
ハロース・ジミコール酸および(c)微生物のピリジン
可溶性抽出物を含む。
抗原およびMPLと共に用いることができる第1の細菌
性アジュバントは、採取される細胞壁中に通常見られる
多くのタンパクおよび脂質を有する細胞壁の本質となる
細胞壁骨格である。このものは、トレハロース・ミコー
ル酸の残遺物(’P3J)および未消化ラベルクロタン
パクを含有する高分子状のミコール酸アラビノガラクク
ンムコペプチドである。限定されるものでないが、細胞
壁骨格は、M・スメグマチス(肚Y旺鯨旦旦、M・フレ
イ (ム匝胆u、ノカルジア・ルブラ(Nocardi
a rubra) 、ノカルジア・アステロイデス(N
ocardia asteroides)、コリネバク
テリウム・ジフセリエ(Cor nebacteriu
m di htheria) 、コリネバクテリウム・
バルプム(Corυebactμm叩−…旦憇)、M・
カンサイ (几上邸l口謙−1M・ラベルクローシス(
M、tuberculosis) [H37およびR
Vおよびアヨマ(Ayoa+a) B株〕およびM・ボ
ビス(几上い佳Ω−BCG株を含むいずれかの微生物か
ら得られる。さらに、細胞壁骨格は前記以外の生物体、
例えばE・コリー(R,coli) 、B・アポルタス
(]およびコクシェラ・バーネッティイ (Coxie
lla burnettii)から得られる可能性もあ
る。細胞壁骨格は、M・ボビスBCG(Bacillu
s Calmette−Guerin)株をまず増殖し
次いで採取することにより調製することができる。得ら
れた全細胞残渣は、破砕細胞を原形質の不純物から外層
膜または細胞壁を分離する細胞分画装置(Ribi C
e1l Fractionator(Sorvall
Model RF−1))を用いて処理される。次に、
得られた細胞壁を一連の溶媒抽出および酵素処理(例え
ば、トリプシンおよび/またはキモトリプシン)に付し
、精製した細胞壁骨格が得られる。
性アジュバントは、採取される細胞壁中に通常見られる
多くのタンパクおよび脂質を有する細胞壁の本質となる
細胞壁骨格である。このものは、トレハロース・ミコー
ル酸の残遺物(’P3J)および未消化ラベルクロタン
パクを含有する高分子状のミコール酸アラビノガラクク
ンムコペプチドである。限定されるものでないが、細胞
壁骨格は、M・スメグマチス(肚Y旺鯨旦旦、M・フレ
イ (ム匝胆u、ノカルジア・ルブラ(Nocardi
a rubra) 、ノカルジア・アステロイデス(N
ocardia asteroides)、コリネバク
テリウム・ジフセリエ(Cor nebacteriu
m di htheria) 、コリネバクテリウム・
バルプム(Corυebactμm叩−…旦憇)、M・
カンサイ (几上邸l口謙−1M・ラベルクローシス(
M、tuberculosis) [H37およびR
Vおよびアヨマ(Ayoa+a) B株〕およびM・ボ
ビス(几上い佳Ω−BCG株を含むいずれかの微生物か
ら得られる。さらに、細胞壁骨格は前記以外の生物体、
例えばE・コリー(R,coli) 、B・アポルタス
(]およびコクシェラ・バーネッティイ (Coxie
lla burnettii)から得られる可能性もあ
る。細胞壁骨格は、M・ボビスBCG(Bacillu
s Calmette−Guerin)株をまず増殖し
次いで採取することにより調製することができる。得ら
れた全細胞残渣は、破砕細胞を原形質の不純物から外層
膜または細胞壁を分離する細胞分画装置(Ribi C
e1l Fractionator(Sorvall
Model RF−1))を用いて処理される。次に、
得られた細胞壁を一連の溶媒抽出および酵素処理(例え
ば、トリプシンおよび/またはキモトリプシン)に付し
、精製した細胞壁骨格が得られる。
本発明のワクチンに用いることのできる第2の細菌性ア
ジュバントは、例えばM・アビアム(Lavium)、
M・フレイ、M・ラベルクローシス(H37Rνおよび
Ayoma 8株)、M・ボビスBCG、M・スメグマ
チス、M・カンサイ、ノカルジア・ルブラ、M・ボビニ
ス(M、bovinis)およびコリネバクテリウム・
ジフセリエのような生物体から得ることができるトレハ
ロース・ジミコール酸(TDM)である。
ジュバントは、例えばM・アビアム(Lavium)、
M・フレイ、M・ラベルクローシス(H37Rνおよび
Ayoma 8株)、M・ボビスBCG、M・スメグマ
チス、M・カンサイ、ノカルジア・ルブラ、M・ボビニ
ス(M、bovinis)およびコリネバクテリウム・
ジフセリエのような生物体から得ることができるトレハ
ロース・ジミコール酸(TDM)である。
M・マビアムのような細菌が増殖、採取次いで熱殺菌さ
れる。次に細胞塊は、数種の溶媒で抽出され、次いで活
性物の溶解した溶媒画分が抽出される。さらに、この抽
出物は一連の溶媒抽出により精製されて粗TDMを与え
る(「ミコバクテリア細胞壁に由来する生理活性成分−
1,細胞壁骨格および成分の単離および組成、P、 3
」; Azuma等、Journal of the
National Cancer In5titut
e。
れる。次に細胞塊は、数種の溶媒で抽出され、次いで活
性物の溶解した溶媒画分が抽出される。さらに、この抽
出物は一連の溶媒抽出により精製されて粗TDMを与え
る(「ミコバクテリア細胞壁に由来する生理活性成分−
1,細胞壁骨格および成分の単離および組成、P、 3
」; Azuma等、Journal of the
National Cancer In5titut
e。
Vo 1 、52.95〜101.1974、参照:な
おこの文献は引用することにより本明細書の内容となる
)。
おこの文献は引用することにより本明細書の内容となる
)。
Azuma等が記載するように、粗TDMはさらに沈降
微粒子状シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して
精製TDMを与える。また、TDMは、1985年3月
19日付で登録された米国特許第4.505.900号
明細書に記載の方法に従って調製してもよい。
微粒子状シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して
精製TDMを与える。また、TDMは、1985年3月
19日付で登録された米国特許第4.505.900号
明細書に記載の方法に従って調製してもよい。
本発明のワクチンに含ませ得る第3の細菌性アジュバン
トは、約3〜20重量%のタンパク、約10〜40重量
%の糖および約35〜60重量%の脂肪酸を含有する微
生物のピリジン可溶性抽出物である。
トは、約3〜20重量%のタンパク、約10〜40重量
%の糖および約35〜60重量%の脂肪酸を含有する微
生物のピリジン可溶性抽出物である。
この抽出物は、約5重量%の各種のタンパク、約35重
世%の糖および約5重量%の脂肪酸を含むものが好旧い
。
世%の糖および約5重量%の脂肪酸を含むものが好旧い
。
このタンパクは、例えば
アスパラギン 0.273スレオニン
0.108セリン
0.585ムラミン酸
0.219グルタミン酸 0.26
7グリシン 0.39アラニン
0.173のようなアミノ酸を含
む、アミノ酸およびアンモニアを含んでなる。
0.108セリン
0.585ムラミン酸
0.219グルタミン酸 0.26
7グリシン 0.39アラニン
0.173のようなアミノ酸を含
む、アミノ酸およびアンモニアを含んでなる。
なお、前記の量は、重量%を意味しそして総タンパクは
6.34重量%である。
6.34重量%である。
本発明の方法により調製されるピリジン可溶性抽出物は
、次に示すような元素分析値を有することが見い出され
ている。
、次に示すような元素分析値を有することが見い出され
ている。
元素 重量%
炭素 60.35
水素 9.47
酸素 23.91
さらに、この抽出物は、次の表に示すような抽出物の同
定に有用な主要ピークを有する赤外線スペクトラムによ
り特徴付けられる。
定に有用な主要ピークを有する赤外線スペクトラムによ
り特徴付けられる。
以下余白
■
ピーク周波数(cm−’) 同 定340
0(b) Nl+伸縮3200〜250
0 (b) 分子間水素結合OHピーク2920
(s) CH伸縮1710(s)
エステルカルボニル伸縮1541 (m)
アミド■吸収帯■(b)−幅広い吸収、
(s)−強い吸収、(n+)=中程度の吸収 ピリジン可溶性抽出物を得るのに使用できる微生物には
、例えばM・ボビスBCG、M・フレイ、M・スメグマ
チス、M・カンサイ、ノカルジア・ルブラ、コリネバク
テリウム・ジフセリエおよびコリネバクテリウム・パル
ブムが挙げられる。特に、コリネバクテリウム・パルブ
ムが好ましい。
0(b) Nl+伸縮3200〜250
0 (b) 分子間水素結合OHピーク2920
(s) CH伸縮1710(s)
エステルカルボニル伸縮1541 (m)
アミド■吸収帯■(b)−幅広い吸収、
(s)−強い吸収、(n+)=中程度の吸収 ピリジン可溶性抽出物を得るのに使用できる微生物には
、例えばM・ボビスBCG、M・フレイ、M・スメグマ
チス、M・カンサイ、ノカルジア・ルブラ、コリネバク
テリウム・ジフセリエおよびコリネバクテリウム・パル
ブムが挙げられる。特に、コリネバクテリウム・パルブ
ムが好ましい。
微生物の細胞全体が、好ましくはペースト状でピリジン
と混合される。得られた混合物を分離してピリジン可溶
性抽出物を含む上澄とピリジン残渣を得る。場合により
、ピリジン残渣はピリジンを用いる前記の分離方法を繰
り返して、さらに所期の抽出物を採取するために用いて
もよい。
と混合される。得られた混合物を分離してピリジン可溶
性抽出物を含む上澄とピリジン残渣を得る。場合により
、ピリジン残渣はピリジンを用いる前記の分離方法を繰
り返して、さらに所期の抽出物を採取するために用いて
もよい。
次に、抽出物からピリジンを除去し、乾燥抽出物を齋留
水のような適当な溶媒に対して透析する。
水のような適当な溶媒に対して透析する。
細胞そのものおよび細胞断片の汚染物が存在しないこと
を電子顕微鏡で確認する。次に、得られる精製抽出物を
既知の方法で凍結乾燥して安定な製品とする。
を電子顕微鏡で確認する。次に、得られる精製抽出物を
既知の方法で凍結乾燥して安定な製品とする。
腫瘍会合性抗原を含む混合物である本発明の免疫学的な
アジュバントは、該当する抗原に対する免疫応答を高め
るので、動物およびヒト宿主用の多様な腫瘍ワクチンと
して有用である。事実、精製不活化エンドトキシン(M
PL)は、特に投与蛍光たり約10〜約50Itgの濃
度で上昇した免疫応答を誘発するので、投与蛍光たり約
10〜約500jIgの濃度で使用できることが判明し
た。細胞壁骨格は、好ましくは、投与蛍光たり約275
〜約3257/gの濃度で使用される。トレハロース・
ジミコール酸は、好ましくは、投与蛍光たり約50〜約
300ugの濃度で、より好ましくは投与蛍光たり約1
25〜約175μgの濃度で使用される。ピリジン可溶
性抽出物は、投与蛍光たり約500〜2400μgの濃
度で、より好ましくは投与蛍光たり約750〜1200
xの濃度で使用することができる。場合により他の成分
または添加剤を本発明のアジュバントと共に使用しても
よい。
アジュバントは、該当する抗原に対する免疫応答を高め
るので、動物およびヒト宿主用の多様な腫瘍ワクチンと
して有用である。事実、精製不活化エンドトキシン(M
PL)は、特に投与蛍光たり約10〜約50Itgの濃
度で上昇した免疫応答を誘発するので、投与蛍光たり約
10〜約500jIgの濃度で使用できることが判明し
た。細胞壁骨格は、好ましくは、投与蛍光たり約275
〜約3257/gの濃度で使用される。トレハロース・
ジミコール酸は、好ましくは、投与蛍光たり約50〜約
300ugの濃度で、より好ましくは投与蛍光たり約1
25〜約175μgの濃度で使用される。ピリジン可溶
性抽出物は、投与蛍光たり約500〜2400μgの濃
度で、より好ましくは投与蛍光たり約750〜1200
xの濃度で使用することができる。場合により他の成分
または添加剤を本発明のアジュバントと共に使用しても
よい。
3種類のアジュバントの1種または2種だけが抗原およ
びMPLとして使用される場合には、かカルアジュバン
トの濃度をさらに高いレベルに調整してもよい。しかし
ながら、すべては1Iffil’R会合性抗原に対する
ワクチンの免疫応答を高めるアジュバントの免疫応答を
高める量が要求される。
びMPLとして使用される場合には、かカルアジュバン
トの濃度をさらに高いレベルに調整してもよい。しかし
ながら、すべては1Iffil’R会合性抗原に対する
ワクチンの免疫応答を高めるアジュバントの免疫応答を
高める量が要求される。
本発明のワクチンに用いられる抗原の最適計は、無論、
各個々の腫瘍について多様であり得る。しかしながら、
実際には、投与蛍光たり約1〜約100■、より好まし
くは約2〜約1101nの濃度でワクチン中に抗原が一
般に存在することが見い出されている。
各個々の腫瘍について多様であり得る。しかしながら、
実際には、投与蛍光たり約1〜約100■、より好まし
くは約2〜約1101nの濃度でワクチン中に抗原が一
般に存在することが見い出されている。
腫瘍会合性抗原およびアジュバントは、医薬として許容
され得る担体を使用して本発明のワクチンを調製するこ
とができる。使用し得る前記担体としては、生理食塩水
または油滴乳濁液が挙げられる。使用される油の量は、
組成物の総重量に基づき約0.5〜約3.0容量%であ
る。
され得る担体を使用して本発明のワクチンを調製するこ
とができる。使用し得る前記担体としては、生理食塩水
または油滴乳濁液が挙げられる。使用される油の量は、
組成物の総重量に基づき約0.5〜約3.0容量%であ
る。
本発明のワクチン製剤は、許容され得る方法によりTA
A 、 MPLおよび生物学的アジュバントを混ぜ合わ
せることにより調製することができる。
A 、 MPLおよび生物学的アジュバントを混ぜ合わ
せることにより調製することができる。
前述した如く、温血動物およびヒトの処置用の組成物は
、油滴乳濁液の剤形で使用してもよい。
、油滴乳濁液の剤形で使用してもよい。
使用される油の量は、組成物の総重量に基づき約0.5
〜約3.0容量%である。好ましくは約0.75〜1.
5容量%の油が使用される。かかる油の例としては、軽
質鉱油、スクアラン、7−n−へキシルオクタデカン、
コノコスーパーオイル(Conoc。
〜約3.0容量%である。好ましくは約0.75〜1.
5容量%の油が使用される。かかる油の例としては、軽
質鉱油、スクアラン、7−n−へキシルオクタデカン、
コノコスーパーオイル(Conoc。
5uperoil)およびドラケオール(Drakeo
l) 6 VR鉱油(Pennreco社、Butle
r、Pa製)が挙げられる。
l) 6 VR鉱油(Pennreco社、Butle
r、Pa製)が挙げられる。
次に、均一化した油含有混合物を、場合により混合前に
生理食塩水で熔解していてもよい分散剤と一緒にする。
生理食塩水で熔解していてもよい分散剤と一緒にする。
分散剤の量は、具体的には組成物の総量に基づき約0.
02〜0.20容量%であり、好ましくは約0.10〜
0.20容量%である。分散剤としては、ツイーン(T
ween)−80およびアラセル(Arlacel)(
Atlas Chemica1社製)を包含するものを
使用することができる。
02〜0.20容量%であり、好ましくは約0.10〜
0.20容量%である。分散剤としては、ツイーン(T
ween)−80およびアラセル(Arlacel)(
Atlas Chemica1社製)を包含するものを
使用することができる。
分散剤の添加に由来する混合物は、顕微鏡下の観察によ
り測定した場合に、MPLおよびCWSによって高いパ
ーセンテージの油滴が被覆される懸濁液を形成するよう
に均一化される。
り測定した場合に、MPLおよびCWSによって高いパ
ーセンテージの油滴が被覆される懸濁液を形成するよう
に均一化される。
別法としては、生物学的アジュバントを含有する親油性
の乳濁液にTAAの水性懸濁液を添加し、はとんどミル
ク状の懸濁液が得られるまで撹拌により混合または乳化
してもよい。親油性乳濁液は、既知の方法で調製される
(米国特許第4,520,019号参照)。
の乳濁液にTAAの水性懸濁液を添加し、はとんどミル
ク状の懸濁液が得られるまで撹拌により混合または乳化
してもよい。親油性乳濁液は、既知の方法で調製される
(米国特許第4,520,019号参照)。
本発明のワクチンは、通常、前述の投与量で合計15回
注入まで週1回、筋肉内、腹腔内または皮下注射により
温血動物に投与される。
注入まで週1回、筋肉内、腹腔内または皮下注射により
温血動物に投与される。
本発明のワクチンは、広範な各種の自然および合成のい
ずれの抗原とも会合する自発性腫瘍、ウィルス、細菌、
カビ、またはプロトシア抗原に対する免疫応答を非常に
高める。本発明のワクチンに使用される抗原の要件は、
宿主における免疫応答を誘発することが可能であり、そ
して組み合わされた本発明のアジュバントによりその応
答が高められ得ることだけである。従って、本発明のワ
クチンは、抗腫瘍活性作用を有し、動物およびヒトのい
ずれの多様な腫瘍の治療および予防にを用である。本発
明のワクチンにより処置され得る腫瘍(癌を含む)には
、動物腫瘍、例えばウシ扁平細胞癌、ウシ線維肉腫、ウ
マ類肉腫、ウマ黒色腫、ウマ扁平細胞癌、イヌ乳癌、イ
ヌ腺腫およびイヌ黒色腫、ならびにヒトのl1jl瘍、
例えば卵巣癌、黒色腫、結腸癌、膵臓癌および腎臓癌等
が挙げられる。
ずれの抗原とも会合する自発性腫瘍、ウィルス、細菌、
カビ、またはプロトシア抗原に対する免疫応答を非常に
高める。本発明のワクチンに使用される抗原の要件は、
宿主における免疫応答を誘発することが可能であり、そ
して組み合わされた本発明のアジュバントによりその応
答が高められ得ることだけである。従って、本発明のワ
クチンは、抗腫瘍活性作用を有し、動物およびヒトのい
ずれの多様な腫瘍の治療および予防にを用である。本発
明のワクチンにより処置され得る腫瘍(癌を含む)には
、動物腫瘍、例えばウシ扁平細胞癌、ウシ線維肉腫、ウ
マ類肉腫、ウマ黒色腫、ウマ扁平細胞癌、イヌ乳癌、イ
ヌ腺腫およびイヌ黒色腫、ならびにヒトのl1jl瘍、
例えば卵巣癌、黒色腫、結腸癌、膵臓癌および腎臓癌等
が挙げられる。
本発明のワクチンが腫瘍の退縮をもたらす機構と関連付
けられないとしても、腫瘍会合性抗原およびアジュバン
トの組み合わせ体が非特異的および特異的ないずれかの
免疫応答をも促進することは信じられる。
けられないとしても、腫瘍会合性抗原およびアジュバン
トの組み合わせ体が非特異的および特異的ないずれかの
免疫応答をも促進することは信じられる。
本発明のワクチンは腫瘍の処置に有効であるにもかかわ
らず、実際的には、これらの抗腫瘍ワクチンを別の療法
様式の処置に対する一方として臨床的に組み込んで使用
することができる。なぜならば、有する腫瘍が患者の免
疫系により処理することができる程十分小さい場合には
、免疫療法が最も有効であり得るからである。従って、
進行した疾患を有する患者は、できるならば何等かの処
置を受けて有している腫瘍を減少せしめ、次いで残存す
る腫瘍細胞を除去するために本発明の抗腫瘍性ワクチン
を受けるであろう。対となる処置としては、手術、化学
療法もしくは放射線療法、または有する腫瘍を効果的に
減少せしめるその他のすべての方法が挙げられる。また
対となる処置は、他の方法が免疫療法、例えばインター
ロインキン−2の投与のようなものであってもよい。
らず、実際的には、これらの抗腫瘍ワクチンを別の療法
様式の処置に対する一方として臨床的に組み込んで使用
することができる。なぜならば、有する腫瘍が患者の免
疫系により処理することができる程十分小さい場合には
、免疫療法が最も有効であり得るからである。従って、
進行した疾患を有する患者は、できるならば何等かの処
置を受けて有している腫瘍を減少せしめ、次いで残存す
る腫瘍細胞を除去するために本発明の抗腫瘍性ワクチン
を受けるであろう。対となる処置としては、手術、化学
療法もしくは放射線療法、または有する腫瘍を効果的に
減少せしめるその他のすべての方法が挙げられる。また
対となる処置は、他の方法が免疫療法、例えばインター
ロインキン−2の投与のようなものであってもよい。
例として、以下に当該技術分野で既知の手段を用いる細
菌成分、腫瘍および腫瘍細胞、ならびに腫瘍細胞ワクチ
ンの調製および評価を示す。
菌成分、腫瘍および腫瘍細胞、ならびに腫瘍細胞ワクチ
ンの調製および評価を示す。
1、 \の言、′
粗エンドトキシンを有機溶媒抽出によりサルモネラ・ミ
ネソタ (Salmonella m1nnesota
)(R595株)の多糖欠失、ヘプトース欠失Re変異
菌株から単離した。この菌株は、N I H(NIAI
D、Rocky Moun−tain Laborat
ory+Hamilton、Montana)から入手
した。単にKDOおよびリピドAだけからなるこのエン
ドトキシンは、典型的な内毒素リボ多糖というよりはむ
しろ糖脂質であり、適当な極性の有機溶媒を用いる分別
沈殿により精製した。次に、このものを0.INの沸騰
塩酸で処理して遊離脂肪酸および構造類似の無毒性モノ
リン酸リピドA(MPL)からなる複合混合物を得た。
ネソタ (Salmonella m1nnesota
)(R595株)の多糖欠失、ヘプトース欠失Re変異
菌株から単離した。この菌株は、N I H(NIAI
D、Rocky Moun−tain Laborat
ory+Hamilton、Montana)から入手
した。単にKDOおよびリピドAだけからなるこのエン
ドトキシンは、典型的な内毒素リボ多糖というよりはむ
しろ糖脂質であり、適当な極性の有機溶媒を用いる分別
沈殿により精製した。次に、このものを0.INの沸騰
塩酸で処理して遊離脂肪酸および構造類似の無毒性モノ
リン酸リピドA(MPL)からなる複合混合物を得た。
これらの成分を加圧溶出カラムクロマトグラフィーによ
り分離した。薄層クロマトグラフィーでMPLの構造類
似物に相当する溶離画分を集め、毒性について試験した
。ニワトリの胚への静脈内接種に対するそれらの50%
が死亡するff1(CELD、。)が10n以上である
場合にそれらを動物実験に適するものとした(原料エン
ドトキシンに対する致死量は0.001河以下である)
。
り分離した。薄層クロマトグラフィーでMPLの構造類
似物に相当する溶離画分を集め、毒性について試験した
。ニワトリの胚への静脈内接種に対するそれらの50%
が死亡するff1(CELD、。)が10n以上である
場合にそれらを動物実験に適するものとした(原料エン
ドトキシンに対する致死量は0.001河以下である)
。
2、 ミコバクテリア 辞x cws のiム
!!111ミコバクテリア・ボビス(M cobact
erium bovis)BCG株(NIH(前記)か
ら得た〕の細胞壁を、5orvall−Ribiの細胞
分画装置(Model RF−1)を用いて調製した。
!!111ミコバクテリア・ボビス(M cobact
erium bovis)BCG株(NIH(前記)か
ら得た〕の細胞壁を、5orvall−Ribiの細胞
分画装置(Model RF−1)を用いて調製した。
10〜15°Cの温度で35,000psi の圧をか
けて、このミコバクテリア細胞壁を「破砕」し、次いで
原形質を可溶性状態として押し出した。
けて、このミコバクテリア細胞壁を「破砕」し、次いで
原形質を可溶性状態として押し出した。
次に、遠心により細胞壁膜を採取し、遠心および水中へ
の懸濁を繰り返すことにより精製した。
の懸濁を繰り返すことにより精製した。
その後、細胞壁をRNA分解酵素およびDNA分解酵素
で処理して核酸を除去し、次いで一連のタンパク分解酵
素および洗浄剤で処理して、それぞれタンパクおよびペ
プチドを除去した。最後に、調製品は有機溶媒で徹底的
に抽出して1遊離の脂質」を除去した。この得られたC
WSは、高分子状ミコール酸−アラビノガラクタンムコ
ペプチド複合体から成っていた。
で処理して核酸を除去し、次いで一連のタンパク分解酵
素および洗浄剤で処理して、それぞれタンパクおよびペ
プチドを除去した。最後に、調製品は有機溶媒で徹底的
に抽出して1遊離の脂質」を除去した。この得られたC
WSは、高分子状ミコール酸−アラビノガラクタンムコ
ペプチド複合体から成っていた。
3、トレハロース・ジミコール TDM のミコバ
クテリアの細胞全体を、最初にエタノールで、次いでア
セトンで、そして最後にクロロホルムとメタノールの混
合液(CH2:1)で抽出した。CM抽出物は、TDM
より低いかまたは高い極性を有する汚染脂質が混ざった
TDMを含んでいた。これらの脂質を、TDMは溶解相
に残こすがそれらは溶解しない有機溶媒の組成物を用い
て、該脂質を沈殿させることにより選択的に分離した。
クテリアの細胞全体を、最初にエタノールで、次いでア
セトンで、そして最後にクロロホルムとメタノールの混
合液(CH2:1)で抽出した。CM抽出物は、TDM
より低いかまたは高い極性を有する汚染脂質が混ざった
TDMを含んでいた。これらの脂質を、TDMは溶解相
に残こすがそれらは溶解しない有機溶媒の組成物を用い
て、該脂質を沈殿させることにより選択的に分離した。
得られた「粗TDM、を加圧溶出クロマトグラフィーで
精製した。T’L Cによる測定でTDMの単一成分を
含有する溶離画分を集めて試験に使用した。
精製した。T’L Cによる測定でTDMの単一成分を
含有する溶離画分を集めて試験に使用した。
C,CuCumm1n博士(Virginia Po1
ytechnic In5ti−tu te)から入手
したC・パルブム(シ皿ユ」)の熱殺菌細菌の全体を、
37°Cのピリジンで3度抽出し、合わせたピリジン可
溶性抽出物をフラッシュ・エバポレーターで濃縮し、透
析しそして凍結乾燥した。高い抗腫瘍活性と非常に低減
した毒性を有する物質を得た。
ytechnic In5ti−tu te)から入手
したC・パルブム(シ皿ユ」)の熱殺菌細菌の全体を、
37°Cのピリジンで3度抽出し、合わせたピリジン可
溶性抽出物をフラッシュ・エバポレーターで濃縮し、透
析しそして凍結乾燥した。高い抗腫瘍活性と非常に低減
した毒性を有する物質を得た。
2、i′ に いるマウス 3jjラド房几暫1、分
立 すべてのIll瘍試験は、6〜8週令のC3tlB/F
eJ雌のマウスまたはいずれか一方の性のC57BL/
10およびDBA/2マウスについて実施した。マウス
は、Ribi Ilnmuno Chem Re5ea
rch社(Hamilton。
立 すべてのIll瘍試験は、6〜8週令のC3tlB/F
eJ雌のマウスまたはいずれか一方の性のC57BL/
10およびDBA/2マウスについて実施した。マウス
は、Ribi Ilnmuno Chem Re5ea
rch社(Hamilton。
Montana)の生産群体から人手した。DBA/
2およびC2ftB/FeJマウスの親株は、Jack
son Laboratory(Bar l1arbo
r、Maine)から購入した。
2およびC2ftB/FeJマウスの親株は、Jack
son Laboratory(Bar l1arbo
r、Maine)から購入した。
同系交配株−2のシーウェル・ライト(Sewell−
Wright)モルモットは、前記Ribj Immu
no ChemResearchの生産群体から入手し
た。いずれか一方の性のモルモットは、350〜500
gの体重のものを実験に用いた。
Wright)モルモットは、前記Ribj Immu
no ChemResearchの生産群体から入手し
た。いずれか一方の性のモルモットは、350〜500
gの体重のものを実験に用いた。
2、 MiJIt
白血病EL−4細胞(Bruce Chesebro博
士(NTDID。
士(NTDID。
Mountain Laboratory、Hamil
ton、Montana)から入手]、卵巣癌MOT細
胞(J、Berek博士(IJCLA、 LosAng
eles、Ca)から入手〕、およびリンパ腫P388
細胞(ATCCから入手)を、それぞれC57BL/1
0 。
ton、Montana)から入手]、卵巣癌MOT細
胞(J、Berek博士(IJCLA、 LosAng
eles、Ca)から入手〕、およびリンパ腫P388
細胞(ATCCから入手)を、それぞれC57BL/1
0 。
C3HB/FeJおよびDBA/ 2マウスに連続して
接種することにより腹水の形で維持した。腫瘍細胞を腹
腔から採取し、リン酸緩衝溶液(PBS)20dで洗浄
した。赤血球(RBC)を1%のシュウ酸アンモニウム
10滅に溶解した。30秒後、PRS 40mを添加す
ることにより生理学的な浸透性を回復させた。細胞を遠
心によりペレットとし、2〜5×104個の細胞の接種
物がPBS0.1d中で投与されるように細胞量を調整
した。
接種することにより腹水の形で維持した。腫瘍細胞を腹
腔から採取し、リン酸緩衝溶液(PBS)20dで洗浄
した。赤血球(RBC)を1%のシュウ酸アンモニウム
10滅に溶解した。30秒後、PRS 40mを添加す
ることにより生理学的な浸透性を回復させた。細胞を遠
心によりペレットとし、2〜5×104個の細胞の接種
物がPBS0.1d中で投与されるように細胞量を調整
した。
系統−10の肝癌細胞を連続的な腹腔内接種により同質
遺伝子性株2のモルモットに腹水の形で維持した。1I
fflllJ!細胞を腹水症にかかっている供給体から
採取し、滅菌生理食塩水で3度洗浄し、次いで20X1
0’個の腫瘍細胞/dに調整した。
遺伝子性株2のモルモットに腹水の形で維持した。1I
fflllJ!細胞を腹水症にかかっている供給体から
採取し、滅菌生理食塩水で3度洗浄し、次いで20X1
0’個の腫瘍細胞/dに調整した。
3、 ・i のU
前記と同一の供給源から入手したEL−4、MOTまた
はP388腫瘍細胞を前述のごとく調製し、腫瘍細胞懸
濁液0.2 dを0日令のマウスの適当な同質遺伝子性
株の腹腔内に接種した。腫瘍対照はそれ以上の処置をな
にも行わなかった。腫瘍を移植した後、種々の時期(1
日〜6日目)にて、前記免疫療法剤の単独腹腔内注射を
した。それぞれの群の動物を連日観察して生存率および
/または腫瘍塊の減少率を測定した。系統−10の腫瘍
は、10b個の腹水の増殖腫瘍細胞の皮肉注射によりモ
ルモットにおいて樹立した。免疫療法剤を、6日後(!
1m瘍の直径が9〜111III11になったとき)に
病巣内に0.4 mflO量で投与した。
はP388腫瘍細胞を前述のごとく調製し、腫瘍細胞懸
濁液0.2 dを0日令のマウスの適当な同質遺伝子性
株の腹腔内に接種した。腫瘍対照はそれ以上の処置をな
にも行わなかった。腫瘍を移植した後、種々の時期(1
日〜6日目)にて、前記免疫療法剤の単独腹腔内注射を
した。それぞれの群の動物を連日観察して生存率および
/または腫瘍塊の減少率を測定した。系統−10の腫瘍
は、10b個の腹水の増殖腫瘍細胞の皮肉注射によりモ
ルモットにおいて樹立した。免疫療法剤を、6日後(!
1m瘍の直径が9〜111III11になったとき)に
病巣内に0.4 mflO量で投与した。
腫瘍抗原は、3MのKCI!、抽出を用いる変法により
調製した。具体的には、PBS中の3MのKClを5d
当たり3X10”個細胞濃度における生きた腫瘍細胞の
細胞ペレットに添加した。この懸濁液を4℃で18〜2
4時間撹拌し、4°Cにおいて2時間100,0OOX
gで遠心した後、ペレットを廃棄し、上澄液を蒸留水
に対して4°Cで24時間透析した。透析物をさらに4
°Cにおいて2時間100.0OOX gで遠心し、透
析後に形成する精製したゼラチン状沈殿を採取した。次
に、この物質を凍結乾燥した。
調製した。具体的には、PBS中の3MのKClを5d
当たり3X10”個細胞濃度における生きた腫瘍細胞の
細胞ペレットに添加した。この懸濁液を4℃で18〜2
4時間撹拌し、4°Cにおいて2時間100,0OOX
gで遠心した後、ペレットを廃棄し、上澄液を蒸留水
に対して4°Cで24時間透析した。透析物をさらに4
°Cにおいて2時間100.0OOX gで遠心し、透
析後に形成する精製したゼラチン状沈殿を採取した。次
に、この物質を凍結乾燥した。
腫瘍を有する宿主から得られる系統−10のモルモット
腫瘍;マウスEl−4、?IOTおよびP2S5 ;な
らびにウシの眼の扁平細胞癌(BO3CC)およびウマ
類肉腫(ES)を前記の方法で抽出した。さらに、均質
化したBO5CCおよびESの生理食塩水懸濁液を、変
性フェノール法で抽出した。
腫瘍;マウスEl−4、?IOTおよびP2S5 ;な
らびにウシの眼の扁平細胞癌(BO3CC)およびウマ
類肉腫(ES)を前記の方法で抽出した。さらに、均質
化したBO5CCおよびESの生理食塩水懸濁液を、変
性フェノール法で抽出した。
2、迫摘1屓彼辺■製
11ffl瘍の可溶性抽出物を含有する油滴乳濁液を、
既に公表されている(米国特許第4,52帆叫9号明細
書)ようなCWS 、 TDMおよびMPLを各種の組
み合わせにより調製した。
既に公表されている(米国特許第4,52帆叫9号明細
書)ようなCWS 、 TDMおよびMPLを各種の組
み合わせにより調製した。
3、馴1刀j」づり「H1戊訣
木質的には、治療方法は既に公表されているようなもの
である。元来、2〜5X10’個の腹水の増殖腫瘍細胞
を用いるマウスまたはモルモットのS、C,注射により
樹立される。接種後7日目(腫瘍が約4InII+の直
径となったとき)にマイトマイシンCの25■または1
00鱈を病巣に投与した。2日後に、ワクチンを種々の
経路で注入した。治癒率を未処理動物の生存率と比較し
た。治癒した動物は、同類の腫瘍細胞を用いる連続的な
攻撃への抵抗性について試験した。
である。元来、2〜5X10’個の腹水の増殖腫瘍細胞
を用いるマウスまたはモルモットのS、C,注射により
樹立される。接種後7日目(腫瘍が約4InII+の直
径となったとき)にマイトマイシンCの25■または1
00鱈を病巣に投与した。2日後に、ワクチンを種々の
経路で注入した。治癒率を未処理動物の生存率と比較し
た。治癒した動物は、同類の腫瘍細胞を用いる連続的な
攻撃への抵抗性について試験した。
4、 ウシおよびウマの の ・ 2、広
ウシの眼の扁平細胞癌(BO3CC)は、ヘルツオード
()ierford)牛の母集団の約4.7%および一
般牛の母集団の0.8%〜1.6%に自然に発生する潜
在的な転移性を有する自発性の癌である。ウマ類肉腫(
ES)は、局所的な攻撃性の皮膚腫瘍であり、馬にもっ
とも普通に自発する腫瘍である。これらの腫瘍は容易に
転移しないが、局所的な侵入力を有し、そして非攻撃性
である。
()ierford)牛の母集団の約4.7%および一
般牛の母集団の0.8%〜1.6%に自然に発生する潜
在的な転移性を有する自発性の癌である。ウマ類肉腫(
ES)は、局所的な攻撃性の皮膚腫瘍であり、馬にもっ
とも普通に自発する腫瘍である。これらの腫瘍は容易に
転移しないが、局所的な侵入力を有し、そして非攻撃性
である。
計140重Δ八−の
へ験腫瘍モデル、(a)直系交配株2のモルモットにお
ける系統−10の肝癌細胞および(b)文系交配C3H
B/FeJマウスにおけるマウス卵巣癌(MOT)は、
R4bi Immuno Chem Re5earch
社(Hamilton、Montana)におけるこれ
らの宿主の既存する繁殖群体から入手した。
ける系統−10の肝癌細胞および(b)文系交配C3H
B/FeJマウスにおけるマウス卵巣癌(MOT)は、
R4bi Immuno Chem Re5earch
社(Hamilton、Montana)におけるこれ
らの宿主の既存する繁殖群体から入手した。
さらに次の3種マウス腫瘍の細胞株を得た。L−121
0白血病細胞は、Jerry K11lion博士(O
ralRoberts University、Tul
sa、OK)入手し;EL−4リンパ腫細胞は、Bru
cB (:hesebro博士(前述)から入手し;そ
してP−388リンパ腫細胞はATCCより購入した。
0白血病細胞は、Jerry K11lion博士(O
ralRoberts University、Tul
sa、OK)入手し;EL−4リンパ腫細胞は、Bru
cB (:hesebro博士(前述)から入手し;そ
してP−388リンパ腫細胞はATCCより購入した。
これらのlll瘍細胞株を維持させそして腫瘍の退縮を
試験するためのBJzF+およびC3HR/FeJマウ
スは、Jackson Laboratory(Bar
Harbor。
試験するためのBJzF+およびC3HR/FeJマウ
スは、Jackson Laboratory(Bar
Harbor。
Maine、)から購入した。
本発明のMPLおよび他の細菌性抗腫瘍成分を組み合わ
せて使用するための腫瘍会合性抗原(TAA)は、3M
のKCf抽出法によりMOT卵巣癌細胞、EL−4リン
パ腫細胞、P−388リンパ腫細胞およびL−1210
白血病細胞から単離した。
せて使用するための腫瘍会合性抗原(TAA)は、3M
のKCf抽出法によりMOT卵巣癌細胞、EL−4リン
パ腫細胞、P−388リンパ腫細胞およびL−1210
白血病細胞から単離した。
具体的には、マウスの適当な株の群に0.5〜1×10
5個の生きた腫瘍細胞を腹腔内注入した。8〜10日後
に腹水を集め、遠心により細胞を採取した。目標の腫瘍
細胞を3MのKCI!、で−夜抽出した。遠心により水
可溶性抽出物を得て、透析次いで凍結乾燥した。さらに
、前述の方法を用いて株2のモルモットの腹水で増殖し
た系統−10の腫瘍細胞からTAAも入手した。
5個の生きた腫瘍細胞を腹腔内注入した。8〜10日後
に腹水を集め、遠心により細胞を採取した。目標の腫瘍
細胞を3MのKCI!、で−夜抽出した。遠心により水
可溶性抽出物を得て、透析次いで凍結乾燥した。さらに
、前述の方法を用いて株2のモルモットの腹水で増殖し
た系統−10の腫瘍細胞からTAAも入手した。
また、TAA抽出物を馬における2種の自然発生した類
肉腫から入手した。固形類肉腫腫瘍を3MのKCl中で
均質化し、4°Cで一夜抽出した。
肉腫から入手した。固形類肉腫腫瘍を3MのKCl中で
均質化し、4°Cで一夜抽出した。
水抽出物を遠心で集め、透析次いで凍結乾燥した。
試験は、MPLと組み合わせた場合に、細胞壁骨格(C
WS)と同様にPA −PEおよびミコバクテリアのト
レハロース・ジミコール酸(TDM)が、株2のモルモ
ットにおける系統−10の腫瘍に効果を有することを確
認する目的で実施した。得られた結果を次の第1表に示
す。
WS)と同様にPA −PEおよびミコバクテリアのト
レハロース・ジミコール酸(TDM)が、株2のモルモ
ットにおける系統−10の腫瘍に効果を有することを確
認する目的で実施した。得られた結果を次の第1表に示
す。
以下余白
第ユ」−一表
ン:2′°のゞ
PE C,ル猛易+m +MPL +TD門 500
+50+100 17/19 89.5PE C,ル
ドと徂+にPL十TDM 100+50+50 5/
10 5OPE C,匹■憇+TDM 50
0 + 100 3/9 33PE C,ル匹μ
徂十?IPL 500+50 1/9
11PEζ巨■憇 単独 500
0/7 0MPL + TDM
500+100 0/6 0a)株2のモル
モットに2X10’個の系統−10の腫瘍細胞を0日目
に1.D、接種した。免疫促進剤を6日目(腫瘍が8〜
10閣の直径になったとき)に病巣内に投与した(0.
4ml/動’4k)、
以下余白側」4 次の試験は、C3HB/FeJマウスにおけるM OT
卵巣癌細胞の退縮に対するMPL単独またはPA−PE
との組み合わせ体として含有する水溶液の有効性が確認
できることを示す。雌のマウスに0日目に2X10’個
のMOT細胞を接種し、24時間後に免疫療法剤を投与
した。第2表かられかるように、PA−PE1200μ
gかまたはMPL 240■のいずれのマウスへの投与
も、活性が小さいかまたはまったく抗腫瘍活性がないこ
とが観察された。しかしながら、PA −PE 十MP
Lの組み合わせ体で処置したマウスでは、顕著な抗腫瘍
活性(88%腫瘍フリー)を示した。さらに、免疫促進
剤の投与量が減少するにつれて腫瘍フリーの動物がより
少くなる如く、応答が投与量に左右された。この結果を
、次の第2表に示す。
+50+100 17/19 89.5PE C,ル
ドと徂+にPL十TDM 100+50+50 5/
10 5OPE C,匹■憇+TDM 50
0 + 100 3/9 33PE C,ル匹μ
徂十?IPL 500+50 1/9
11PEζ巨■憇 単独 500
0/7 0MPL + TDM
500+100 0/6 0a)株2のモル
モットに2X10’個の系統−10の腫瘍細胞を0日目
に1.D、接種した。免疫促進剤を6日目(腫瘍が8〜
10閣の直径になったとき)に病巣内に投与した(0.
4ml/動’4k)、
以下余白側」4 次の試験は、C3HB/FeJマウスにおけるM OT
卵巣癌細胞の退縮に対するMPL単独またはPA−PE
との組み合わせ体として含有する水溶液の有効性が確認
できることを示す。雌のマウスに0日目に2X10’個
のMOT細胞を接種し、24時間後に免疫療法剤を投与
した。第2表かられかるように、PA−PE1200μ
gかまたはMPL 240■のいずれのマウスへの投与
も、活性が小さいかまたはまったく抗腫瘍活性がないこ
とが観察された。しかしながら、PA −PE 十MP
Lの組み合わせ体で処置したマウスでは、顕著な抗腫瘍
活性(88%腫瘍フリー)を示した。さらに、免疫促進
剤の投与量が減少するにつれて腫瘍フリーの動物がより
少くなる如く、応答が投与量に左右された。この結果を
、次の第2表に示す。
以下余白
】ユ」L−表
PA−PE+MPL 1200+240
43/49 88P八−PE+
MPL 600+120 4/8
50PA−PE+MPL
350+75 015
0MPL 240
2/8 25PA−PE
1200 0/8
0なし 、 0154
0a)雌C3HB / FeJマウスに1
〜2X10’個のMOTlli瘍細胞を0日目にt、p
、接種し、移植後24時間して免疫促進剤をi、p、投
与した( 0.5 ml / 7ウス)、b)腫瘍移植
後の600日目確認された腫瘍フリー動物の数。
43/49 88P八−PE+
MPL 600+120 4/8
50PA−PE+MPL
350+75 015
0MPL 240
2/8 25PA−PE
1200 0/8
0なし 、 0154
0a)雌C3HB / FeJマウスに1
〜2X10’個のMOTlli瘍細胞を0日目にt、p
、接種し、移植後24時間して免疫促進剤をi、p、投
与した( 0.5 ml / 7ウス)、b)腫瘍移植
後の600日目確認された腫瘍フリー動物の数。
、例jユ
可溶化腫瘍抗原(TAA)が、MOTを接種してMOT
腫瘍を維持いるマウスに対し、TAA単独で抗腫瘍活性
を促進するか否か、または効能を示さない濃度のPA
−PH十MPLにTAAを添加した組み合わせ体が前記
活性を促進するか否かを確認することを目的とする(第
3表)。
腫瘍を維持いるマウスに対し、TAA単独で抗腫瘍活性
を促進するか否か、または効能を示さない濃度のPA
−PH十MPLにTAAを添加した組み合わせ体が前記
活性を促進するか否かを確認することを目的とする(第
3表)。
500カまたは350犀のTAA単独で処置したマウス
においては、まったく抗腫瘍活性は観察されなかった。
においては、まったく抗腫瘍活性は観察されなかった。
しかしながら、TAA 500硝をPA −PE +M
PLと組み合わせた場合、腫瘍移植後600日目マウス
の100%が腫瘍フリーとなった。なお、何等の処置も
行わなかった腫瘍対照群に対する生存期間は21日であ
った。結果を次の第3表に示す。
PLと組み合わせた場合、腫瘍移植後600日目マウス
の100%が腫瘍フリーとなった。なお、何等の処置も
行わなかった腫瘍対照群に対する生存期間は21日であ
った。結果を次の第3表に示す。
[〕丁、下二i。
第一」L−表
TAA 500
0/8 0TAA
350 015
0P八−PE十MPL 350+7
5 015 0T
AA+PA−PE+MPL 350+350+75
215 40TAA+PA−PE+M
Pl; 500+300+60 8/8
100a)雌C3HB/FeJマウスに1〜2×
104個のMOT腫瘍細胞を0日目にi、p、接種した
。免疫促進剤を腫瘍移植後24時間してi、p、投与(
0,5d/マウス)した。b)腫瘍移植後600日目腫
瘍フリー動物の数を測定した。
0/8 0TAA
350 015
0P八−PE十MPL 350+7
5 015 0T
AA+PA−PE+MPL 350+350+75
215 40TAA+PA−PE+M
Pl; 500+300+60 8/8
100a)雌C3HB/FeJマウスに1〜2×
104個のMOT腫瘍細胞を0日目にi、p、接種した
。免疫促進剤を腫瘍移植後24時間してi、p、投与(
0,5d/マウス)した。b)腫瘍移植後600日目腫
瘍フリー動物の数を測定した。
以下余片
±1
TAAをPA −PR+ MPLと組み合わせることに
より顕著な抗腫瘍活性が観察されるとはいえ、It!1
瘍移植経過後の投与時間を延長した場合に、その抗腫瘍
効果を確認することは興味深いことである。
より顕著な抗腫瘍活性が観察されるとはいえ、It!1
瘍移植経過後の投与時間を延長した場合に、その抗腫瘍
効果を確認することは興味深いことである。
0日目に2X10’個のMOT細胞をマウスに接種し、
その後1,2.3または4日目に治療した(PA−PE
+MPLまたはTAA + PA −PR+ MPL)
。l11瘍細胞を移植した後1日目または2日目に投与
を行う場合には、PA −PR+ MPL単独またはT
AAとの組み合わせ体による療法効果が観察された。し
かしながら、3日目および4日目では腫瘍フリーの動物
により測定する場合、抗腫瘍活性の量は著く減少した。
その後1,2.3または4日目に治療した(PA−PE
+MPLまたはTAA + PA −PR+ MPL)
。l11瘍細胞を移植した後1日目または2日目に投与
を行う場合には、PA −PR+ MPL単独またはT
AAとの組み合わせ体による療法効果が観察された。し
かしながら、3日目および4日目では腫瘍フリーの動物
により測定する場合、抗腫瘍活性の量は著く減少した。
抗腫瘍活性のこの減少は、腫瘍の負荷が増大することに
帰因するようである。そこで、マイトマイシンCを用い
る化学療法によりI!*iの負荷を減少せしめる試験を
計画した。結果を次の第4表にまとめた。
以下余白迅−」し−表 P^−Pε+MPL 1
5/6 83(1200pg+
240μg) 2 4/6
67TAA+PA−PE+MPL
1 5/6 83
(500+300 +60) 2
4/6 67TAA
1
0/6 0なし
0760a)雌C3)18/
FeJマウスに1〜2×104個のM○Tli瘍細胞0
日目にi、p、接種した。免疫促進剤を腫瘍移植後1,
2.3または4日日i、p。
帰因するようである。そこで、マイトマイシンCを用い
る化学療法によりI!*iの負荷を減少せしめる試験を
計画した。結果を次の第4表にまとめた。
以下余白迅−」し−表 P^−Pε+MPL 1
5/6 83(1200pg+
240μg) 2 4/6
67TAA+PA−PE+MPL
1 5/6 83
(500+300 +60) 2
4/6 67TAA
1
0/6 0なし
0760a)雌C3)18/
FeJマウスに1〜2×104個のM○Tli瘍細胞0
日目にi、p、接種した。免疫促進剤を腫瘍移植後1,
2.3または4日日i、p。
投与(0,5d/マウス)した。b)腫瘍移植後600
日目腫瘍フリー動物の数を測定した。
日目腫瘍フリー動物の数を測定した。
■1
組み合わせ化学免疫療法の効果試験の目的で、0日目に
MOTIII!細胞をマウスに与え、2〜6日目にマイ
トマイシンCを腹腔内投与した。免疫療法剤を医薬投与
後30〜36時間目に投与した。使用されるマイトマイ
シンCの投与量は、腫瘍を有するマウスを6日目にいろ
いろな量の医薬の■π腔投与により処置することによっ
て予め決定した。
MOTIII!細胞をマウスに与え、2〜6日目にマイ
トマイシンCを腹腔内投与した。免疫療法剤を医薬投与
後30〜36時間目に投与した。使用されるマイトマイ
シンCの投与量は、腫瘍を有するマウスを6日目にいろ
いろな量の医薬の■π腔投与により処置することによっ
て予め決定した。
毒性がないことおよび最小の療法効果(退縮率20%)
に基づき投与1i 100!!gが選ばれた。
に基づき投与1i 100!!gが選ばれた。
腫瘍を有するマウスを6日目にマイトマイシンCで処置
し、次いで31時間後に免疫療法剤で処置した場合の試
験結果を第5表に示す。予め化学療法を施すことなく免
疫療法剤で処置したすべてのマウスは、進行性の腫瘍増
殖により死亡した(データは示していない)、シかしな
がら、低い投与量では最小の活性が見られる医薬および
TAA+ PA −PE + MPLの高い量を投与さ
れた群では、50%の応答率が観察された。
し、次いで31時間後に免疫療法剤で処置した場合の試
験結果を第5表に示す。予め化学療法を施すことなく免
疫療法剤で処置したすべてのマウスは、進行性の腫瘍増
殖により死亡した(データは示していない)、シかしな
がら、低い投与量では最小の活性が見られる医薬および
TAA+ PA −PE + MPLの高い量を投与さ
れた群では、50%の応答率が観察された。
Tへへ 50
0 0/6
0 0T八八+PA−PR+MPL 5
00+300+60 3/6 1/6
50 17TA八十P八−PH+
MPL 500+1200+240 3/6
3/6 50 50PA−
PE+MPL 300+60 0/6
0 0PA−Pi!+MPL 1200
+240 2/6 1/6 33 17M0
T細胞単独 0/6.
00a)雌C3HB/FeJマウスに1〜2×104
個のMOT腫瘍細胞を0日目にi、p、接種した。化学
療法剤を6日目に投与し、次いで31時間後に免疫療法
剤を投与した。
0 0/6
0 0T八八+PA−PR+MPL 5
00+300+60 3/6 1/6
50 17TA八十P八−PH+
MPL 500+1200+240 3/6
3/6 50 50PA−
PE+MPL 300+60 0/6
0 0PA−Pi!+MPL 1200
+240 2/6 1/6 33 17M0
T細胞単独 0/6.
00a)雌C3HB/FeJマウスに1〜2×104
個のMOT腫瘍細胞を0日目にi、p、接種した。化学
療法剤を6日目に投与し、次いで31時間後に免疫療法
剤を投与した。
梱。
腫瘍の移植と化学療法の間の時間を変更した以外は例9
の方法を繰り返した。免疫療法剤をマイトマイシン剤の
投与後33時間目に与えた。結果を次の第6表に示す。
の方法を繰り返した。免疫療法剤をマイトマイシン剤の
投与後33時間目に与えた。結果を次の第6表に示す。
ふ゛Z7全7余
第−」L−表
堕1ニュ伏JJ【以肱果
A PA−PE+MPL 300+60
4/6 67 >54BP八−
PE+MPL 1200+240
5/6 83
〃CTAA十PA−PE+MPL 500
+300+60 5/6 83 N
D // 〃〃500+1200+240
6/6 100 //E //
〃// 1000+300+60 4/6
67 NF〃〃〃1000+1200
+24057683〃HPA−PE+MPL 1
200+240 5/6 83 >5
41 TAA+PA−PE +MPL 5
00+300+60 5/6 83
ノlJ 〃〃// 500+120
0+240 6/6 100 //K
〃〃” 1000+300+60 4/6
67 ’/L N 〃//
1000+1200+240 5/6 83
//N TA八
1000
1/6 17 350
TAA+PA−PE+MPL 500+120
0+240 3/6 50 37P〃〃〃
1000+300+603/65043Q 〃〃
〃1000+1200+240 4/6 67
>54R対照、 MOT細胞のみ −0/6
0 24S MOT!II胞のみの
(可なし)−0/6 22a)グルー
プ ループ プ 2日目にマイトマイシンCが投与された場合には、化学
免疫療法または化学療法のみを受けたこれらのグループ
間で著しい相違は見られなかった。
4/6 67 >54BP八−
PE+MPL 1200+240
5/6 83
〃CTAA十PA−PE+MPL 500
+300+60 5/6 83 N
D // 〃〃500+1200+240
6/6 100 //E //
〃// 1000+300+60 4/6
67 NF〃〃〃1000+1200
+24057683〃HPA−PE+MPL 1
200+240 5/6 83 >5
41 TAA+PA−PE +MPL 5
00+300+60 5/6 83
ノlJ 〃〃// 500+120
0+240 6/6 100 //K
〃〃” 1000+300+60 4/6
67 ’/L N 〃//
1000+1200+240 5/6 83
//N TA八
1000
1/6 17 350
TAA+PA−PE+MPL 500+120
0+240 3/6 50 37P〃〃〃
1000+300+603/65043Q 〃〃
〃1000+1200+240 4/6 67
>54R対照、 MOT細胞のみ −0/6
0 24S MOT!II胞のみの
(可なし)−0/6 22a)グルー
プ ループ プ 2日目にマイトマイシンCが投与された場合には、化学
免疫療法または化学療法のみを受けたこれらのグループ
間で著しい相違は見られなかった。
従って、早期に行われた場合には、化学療法はめざまし
い効果を有する。一方、4日または6日目にマイトマイ
シンCだけを投与した動物では化学療法効果かまった(
見られないが、免疫療法と組み合わせた場合には、著し
い抗腫瘍効果が観察された。この抗腫瘍活性は、PA
− PE + MPLだけを投与するか、TAAと組み
合わせて投与したマウスに見られた。
い効果を有する。一方、4日または6日目にマイトマイ
シンCだけを投与した動物では化学療法効果かまった(
見られないが、免疫療法と組み合わせた場合には、著し
い抗腫瘍効果が観察された。この抗腫瘍活性は、PA
− PE + MPLだけを投与するか、TAAと組み
合わせて投与したマウスに見られた。
今までの試験は、MPLおよび細胞壁骨格が、株2のモ
ルモットにおける樹立系統一10の腫瘍の退縮で測定し
た場合に著しい抗腫瘍活性を有することを示した。次の
試験は、MPL + CWSへの可溶性TAAの添加が
、その抗腫瘍活性を促進するか否かについて示す。同系
交配株2のモルモットに2X10’個の生きた系統−1
9Il!1瘍を0日接種した。免疫療法剤を、6日目(
腫瘍が直径8〜10世になったとき)に水中油性の乳濁
液として腫瘍内に直接投与した。結果を第7表に示す。
ルモットにおける樹立系統一10の腫瘍の退縮で測定し
た場合に著しい抗腫瘍活性を有することを示した。次の
試験は、MPL + CWSへの可溶性TAAの添加が
、その抗腫瘍活性を促進するか否かについて示す。同系
交配株2のモルモットに2X10’個の生きた系統−1
9Il!1瘍を0日接種した。免疫療法剤を、6日目(
腫瘍が直径8〜10世になったとき)に水中油性の乳濁
液として腫瘍内に直接投与した。結果を第7表に示す。
以下余白
男−ニし一表
一 〇″′ 六
3種混合
(CWS + MPL + TDM) 50 + 5
0 + 50 3/7 43LIO−T
AA+ 1000
5/7 713種混合
50 + 50 + 50DETOX
200 + 20 1/7
14(CI十MPL) LIO − TAA + 1000
2/7 29DETOX 20
0 + 20LIO − TAAのみ 1000
0/7 0!示された結果は、腫
瘍内注入に対するものである。これらの組み合わせ体を
対側の脇腹に投与した場合には、まったく抗腫瘍活性は
観察されなかった(’O/7)。
0 + 50 3/7 43LIO−T
AA+ 1000
5/7 713種混合
50 + 50 + 50DETOX
200 + 20 1/7
14(CI十MPL) LIO − TAA + 1000
2/7 29DETOX 20
0 + 20LIO − TAAのみ 1000
0/7 0!示された結果は、腫
瘍内注入に対するものである。これらの組み合わせ体を
対側の脇腹に投与した場合には、まったく抗腫瘍活性は
観察されなかった(’O/7)。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、宿主の腫瘍の治療および予防のために有用なワクチ
ンであって、 (a)少なくとも1種の腫瘍会合性抗原、 (b)精製不活化エンドトキシン免疫促進因子、(c)
(1)ミコバクテリア細胞壁骨格、 (2)トレハロース・ジミコール酸、および(3)微生
物のピリジン可溶性抽出物、を含んでなる群から選ばれ
る少くとも1種の生物学的免疫促進因子、ならびに (d)医薬として許容され得る担体、を含んでなる前記
ワクチン。 2、精製不活化エンドトキシンが、リン1mg当たり約
350〜475nmolおよび脂肪酸1mg当たり約1
700〜2000nmolで検出できる2−ケト−3−
デオキシオクトン酸をまったく含んでおらず、かつ前記
微生物に由来するピリジン可溶性抽出物が、約7〜20
重量%のタンパク、約10〜16重量%の糖および約3
5〜55重量%の脂肪酸を含む請求項1記載のワクチン
。 3、精製不活化エンドトキシンがモノリン酸リピドAで
ある請求項1または2記載のワクチン。 4、成分(c)が、ミコバクテリア細胞壁骨格、トレハ
ロース・ジミコール酸、微生物のピリジン可溶性抽出物
、ミコバクテリア細胞壁骨格およびトレハロース・ジミ
コール酸の組み合わせ体、ミコバクテリア細胞壁骨格お
よび微生物のピリジン可溶性抽出物の組み合わせ体、ト
レハロース・ジミコール酸および微生物のピリジン可溶
性抽出物の組み合わせ体またはミコバクテリウム細胞壁
骨格、トレハロース・ジミコール酸および微生物のピリ
ジン可溶性抽出物の組み合わせ体である請求項1〜3の
いずれかに記載のワクチン。 5、(a)少なくとも1種の腫瘍会合性抗原、(b)精
製不活化エンドトキシン、 (c)(1)ミコバクテリア細胞壁骨格、 (2)トレハロース・ジミコール酸、およ び (3)微生物のピリジン可溶性抽出物、を 含んでなる群から選ばれる少くとも1種の生物学的免疫
促進因子、ならびに (d)医薬として許容され得る担体、の混合物を形成す
ることを含んでなる宿主の腫瘍の治療および予防のため
に有用なワクチンの製造方法。 6、精製不活化エンドトキシンが、リン1mg当たり約
350〜475nmolおよび脂肪酸1mg当たり約1
700〜2000nmolで検出できる2−ケト−3−
デオキシオクトン酸をまったく含んでおらず、この精製
不活化エンドトキシンがモノリン酸リピドAであり、前
記成分(c)がミコバクテリア細胞壁骨格、またはトレ
ハロース・ジミコール酸、または微生物のピリジン可溶
性抽出物、またはミコバクテリア細胞壁骨格およびトレ
ハロース・ジミコール酸の組み合わせ体、またはミコバ
クテリア細胞壁骨格および微生物のピリジン可溶性抽出
物の組み合わせ体、またはトレハロース・ジミコール酸
および微生物のピリジン可溶性抽出物の組み合わせ体、
またはミコバクテリア細胞壁骨格、トレハロース・ジミ
コール酸および微生物のピリジン可溶性抽出物である請
求項5記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US102909 | 1987-09-30 | ||
US07/102,909 US4877611A (en) | 1986-04-15 | 1987-09-30 | Vaccine containing tumor antigens and adjuvants |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01163130A true JPH01163130A (ja) | 1989-06-27 |
JPH0575731B2 JPH0575731B2 (ja) | 1993-10-21 |
Family
ID=22292343
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63244691A Granted JPH01163130A (ja) | 1987-09-30 | 1988-09-30 | 腫瘍抗原およびアジュバントを含有するワクチン |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4877611A (ja) |
JP (1) | JPH01163130A (ja) |
BE (1) | BE1001634A4 (ja) |
CA (1) | CA1333152C (ja) |
CH (1) | CH678492A5 (ja) |
DE (1) | DE3833319A1 (ja) |
FR (1) | FR2620941B1 (ja) |
GB (1) | GB2210557B (ja) |
IT (1) | IT1226861B (ja) |
NL (1) | NL8802393A (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008214266A (ja) * | 2007-03-05 | 2008-09-18 | Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd | 細菌細胞壁骨格成分の製造方法 |
JP2013531677A (ja) * | 2010-07-02 | 2013-08-08 | インターベツト・インターナシヨナル・ベー・ベー | エーリキア・カニスに対するワクチンおよび関連する方法 |
Families Citing this family (217)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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