JPH01117857A - 硫黄原子を含むキレート化化合物を金属放射性核種で放射能ラベルする方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 光皿皇伎歪公立 本発明は硫黄原子を含むキレート化化合物を金属放射性
核種で放射能ラベルする方法に関する。

得られるキレートは、診断及び治療の医療用途を有する
。

全皿夏ｌ量 放射能ラベルされた化合物は医療診断及び治療の重要な
道具である。このような化合物は深部静脈血栓の診断、
リンパ節病理学の研究、腫瘍の検出、ステージング及び
治療を含む種々の技術に使用される。これらの化合物の
幾つかはテクネチウム−９９ｍの如き金属放射性核種を
用いる。種々の化学構造の小さな分子を放射能ラベルし
て金属放射性核種キレートを形成することが記載されて
いる。或種のこれらのキレートは囲障目的（例えば診断
の像形成）にそれ自体が投与される。その他のキレート
化化合物は抗体の如き蛋白質に試験管内で結合され、つ
いで補乳頻内の特別の標的位置に放射性核種を送るため
の努力に於いて金属放射性核種キレート−蛋白質複合体
を形成し得る。

また、上記のキレートは、蛋白質に結合して複合体を形
成する前に形成されてもよい。

幾つかのこのような化合物は、硫黄原子、窒素原子また
は酸素原子、場合によりリン原子またほこ、れらの組合
せから一般に選ばれるキレート化合物の原子に共有結合
により結合される金属放射性核種を含む。１個以上の硫
黄原子を含むキレート化化合物の場合、種々の化学基が
一般に硫黄保護基として硫黄原子に結合される。これら
の基は、キレート化化合物の合成中及び放射能ラベル化
工程前に硫黄原子の望ましくない反応を防止する。

このようなキレート化化合物の放射能ラベル化は、しば
しば多段階操作及び／または放射能ラベル化反応前の硫
黄保護基の除去のための分離工程を伴なった種々の方法
により行なわれた。

医療用の金属放射能核種キレートを開発する努力過程に
鑑みて、キレート化化合物を放射能ラベルして相当する
キレートを形成する簡単で効率のよい方法に対する要望
がある。

関係のある刊行物は、下記のものを含む。

カラ（Ｋｈａｗ）ら著、Ｊ、Ｎｕｃｌ、Ｍｅｄ、　（１
９８２年）２３巻１０１１頁、ローデス（Ｒｈｏｄｅｓ
）、　Ｂ、Ａ、著、Ｓｅｍ、Ｎｕｃｌ。

Ｍｅｄ、　（１９７４年）４巻２８１頁、デビッドソン
（Ｄａｖｉｄｓｏｎ）ら著、−ｂｙｌ」１肋よ（１９８
１年）２０巻、１６２９頁、バイーン（Ｂｙｒｎｅ）及
びトールマン（Ｔｏｈｌｍａｎ）著、Ｊ、Ｎｕｃｌ、Ｍ
ｅｄ、　（１９８３年）２４巻、１２６頁、フリッツバ
ーグ（Ｆｒｉｔｚｂｅｒｇ）ら著、Ｊ、Ｎｕｃｌ、Ｍｅ
ｄ、　（１９８２年）２３巻、５９２頁、フリッッパー
グら著、同文献（１９８１年）２２巻２５８頁、フリッ
ツバーグら著、同文献（１９８２年）２３巻、１７頁、
米国特許第４．４４０．６９０号及び同第４．６７３，
５６２号。

主班夏翌り 本発明は、１個以上の硫黄原子を含むキレート化化合物
を金属放射性核種で放射能ラベルする方法を提供し、こ
の方法においては該硫黄原子がキレート中の該金属放射
性核種に結合される。上記キレート化化合物が１個以上
の塩基感受性基を含む時、上記方法は特に有利である。

この方法は、チオアセクールまたはへミチオアセクール
硫黄保護基を該硫黄原子の各々に結合し、ついで１個以
上の該硫黄保護基を含む生成キレート化化合物を酸性ｐ
Ｈの条件下で金属放射性核種と反応させ、これによりキ
レートを形成することを含む。上記の金属放射性核種は
、とりわけテクネチウム、レニウム、鉛、パラジウム、
ビスマス、または銅の同位元素であることができる。

硫黄保護基は、キレート化化合物の該硫黄原子の２個と
一緒にされた時、次式により表わされるチオアセクール
硫黄保護基： （式中、Ｒ１及びＲ１は同一または異なり、水素、低級
アルキル基、及び芳香族環に直接結合された電子供与性
基を有する芳香族環からなる群から選ばれる） であることができる。

硫黄保護基は、キレート化化合物の該硫黄原子の１個と
一緒にされた時、次式のへミチオアセタール硫黄保護基
： ＯＲ’ Ｒ’−Ｃ−Ｒ’ ■ （式中、Ｒ″及びＲ４は夫々低級アルキル基を表わし、
Ｒｓは水素または低級アルキル基を表わし、またＲ３及
びＲ４は式中に示される炭素原子及び酸素原子と一緒に
なって非芳香族環を構成し・ても。

よく、Ｒ４は水素または低級アルキル基を表わす、）で
あってもよい。

また、本発明により、１個以上のチオアセタールまたは
へミチオアセタール硫黄保護基を含む、金属放射性核種
で放射能ラベルされるキレート化化合物が提供される。

このキレート化化合物は更に１個以上の塩基感受性基を
含んでもよい。

■の　　・なコ 本発明は、−個以上の硫黄原子を含むキレート化化合物
を金属放射性核種で放射能ラベルする方法を提供する。

硫黄原子は放射性核種の結合に関与して相当するキレー
トを形成する（すなわち、放射能ラベル化反応中に共有
結合が金属放射性核種と硫黄原子との間に形成する）。

また金属放射性核種とキレート化化合物のその他の原子
、一般には酸素原子及び／または窒素原子との間の共有
結合が形成されてもよい。これらの窒素原子、酸素原子
及び硫黄原子は“ドナー原子”と称される。

キレート化化合物の原子と放射性核種との間に形成する
結合の合計数は、放射性核種が最も安定に結合するキレ
ートを生じるには好ましくは４つである。

本発明の方法は、金属放射性核種で放射線ラベルされて
キレートを形成するキレート化化合物の１個以上の硫黄
原子にヘミチオアセクールまたはチオアセクール硫黄保
護基を使用することを伴なう。これらの硫黄保護基は酸
性ｐＨで行なわれる放射能ラベル化反応中に置換され（
これは金属に助けられた酸開裂と思われる）、共有結合
が硫黄原子と金属放射性核種との間に形成する。

本発明は、放射性核種金属をキレート化化合物と酸性ｐ
ｔ＋条件下で反応させ、これにより該放射性核種金属キ
レートを製造する放射性核種金属キレートの製造方法を
提供するものであって、該キレート化化合物は保護基に
結合した１個以上の硫黄ドナー原子を含み、該保護基は
それに結合される１個以上の硫黄ドナー原子と一緒にさ
れた時、ヘミチオアセタール基またはチオアセクール基
である。

末法の利点は、硫黄保護基の除去のための分離工程が不
要であるという事実を含む。かくして放射能ラベル化操
作は簡単になり、これはキレート化化合物を使用直前に
病院の実験室で放射能ラベルしようとする場合に特に有
利である。加えて、或種の公知の放射能ラベル化操作ま
たはその他の硫黄保護基の除去操作に関連する塩基性ｐ
Ｈ条件及び苛酷な条件が避けられる。かくして、キレー
ト化化合物の塩基感受性基は放射能ラベル化工程で損な
われずに耐えて残存する。このような塩基感受性基は、
塩基性ｐＨに暴露されると分解され、加水分解されまた
はそれ以外に悪影響を受は得る基を含む。一般に、この
ような基はとりわけミカエルアクセプター（例えばエス
テルまたはマレイミド）、及びイソチオシアネートを含
む。このような基の或種のものは、蛋白質と反応して相
当するキレートを蒼白質に結合するためにキレート化化
合物上に存在してもよい（例えば、欧州特許出願公開第
１８８．２５６号参照のこと）。放射能ラベル化が塩基
性ｐＨ（特に９または１０より高いｐＨ）で行なわれる
場合、このような基は実質的に加水分解されることがあ
り、放射能う果ル化工程後に生成（あるいは再生）され
なければならない。エステル基の生成は一般に多段階操
作（例えば、カルボジイミド及びヒドロキシル化合物を
使用することによる）を伴なう。これらの余計な工程及
び反応混合物からカルボジイミド及びフェノール性化合
物（これは添加される時蛋白質を損なうことがある）を
除去する必要は、チオアセクール保護基及びヘミチオア
セクール保護基を使用する。場合には避けられる。かく
してエステルを含むキレート化化合物は、放射能ラベル
化の直後にエステル化工程を用いずに蛋白質の接合にす
ぐに使われる。

かくして本発明は、簡単で効率がよく、しかも或種のそ
の他の操作に関連する付加的な化学反応工程を避ける、
硫黄原子を含むキレート化化合物を放射線ラベルする方
法を提供する。かくして本発明の方法は臨床セツティン
グまたは病院セツティングに特に有利であり、このよう
なキレート化化合物を含む診断キットまたは治療キット
と併用するのに良く適し、これによりキレートは比較的
簡単な放射能ラベル化操作により調製することができる
。

加えて、或種のキレートを蛋白質の如き標的分子に接合
しようとする場合、これらのキレートはしばしば放射能
ラベル化工程の前に蛋白質に結合され、その結果蛋白質
と反応してそれに結合を形成するキレート化化合物の塩
基性感受性基（例えばエステル基）は放射能ラベル化工
程中に塩基性ｐＨ条件に暴露されない。ヘミチオアセク
ールまたはチオアセクール硫黄保護基を使用すると、こ
れらの状況に於いて蛋白質への接合前にキレートの調製
を可能にする。

またチオアセタールまたはへミチオアセクール硫黄保護
基を含むキレート化化合物が本発明により提供される０
本発明のキレート化化合物は、保護すべき硫黄原子と一
緒になった時チオアセクールまたはへミチオアセタール
を表わす硫黄保護基を含む。このキレート化化合物は金
属（例えば、放射性核種金属）を結合してキレートを形
成でき、保護基に結合されてチオアセタールまたはへミ
チオアセクール基を形成する１個以上の硫黄ドナー原子
を含む。本発明に使用し得るチオアセクール及びヘミチ
オアセタールは、放射能ラベル化工程まで硫黄を非反応
性状態に有効に維持し、該工程時に酸性条件下で金属放
射性同位元素の存在で保護基が置換される基を含む。一
般に、ヘミチオアセタール硫黄保護基は放射能ラベル化
反応に於いてチオアセクール基よりも若干酸感受性であ
り、それ故一般には好ましい。

チオアセクール基を使用する場合、１個の保護基がキレ
ート化化合物に存在する２個の硫黄原子を保護する。こ
のチオアセクール基は２個の硫黄原子に直接結合する炭
素原子を含む、すなわち次式で示される。−５−Ｃ−Ｓ
− ■ 好適なチオアセタールは一般に次式を有してお。

す、式中に示される２個の硫黄原子はキレート化化合物
の硫黄原子である。

（式中、Ｒ１及びＲ２は同種または異種であり、水素、
低級アルキル基（好ましくは１〜３個の炭素原子のアル
キル基であり、最も好ましくはメチル基である）、また
は芳香族環に直接結合された（好ましくはパラ位に）電
子供与性基（例えばメトキシ基、エトキシ基、またはヒ
ドロキシ基であり、メトキシ基が好ましい）をもつ芳香
族（フェニル）環から選ばれる。）Ｒ′またはＲ２がフ
ェニル環を含む場合、他方は好ましくは水素でありその
結果所望の程度の水溶解度が保持される。

好適なチオアセクールの例は、ｐ−アニシリジン及びア
セトニルを含むが、これらに限定されない。

ヘミチオアセタール保護基を使用する場合、保護すべき
硫黄原子は夫々それに結合された別個の保護基を有して
おり、この保護基は硫黄原子と一緒になってヘミチオア
セクールを構成する。このヘミチオアセタール基は硫黄
原子及び酸素原子に直接（すなわち介在原子をもたずに
）結合された炭素原子を含み、すなわち次式で示される
ゆ−５−Ｃ−Ｏ−一 好適なヘミチオアセタールは次式を有するものを含むが
これらに限定されない。ここで、硫黄原子はキレート化
化合物の硫黄原子であり、別個の保＝Ｗ基がキレート化
化合物の硫黄原子の夫々に結合される。

−３−ＣＴｏ−０−ＣＨｚ−ＣＨ（ＣＩＩ＋）−５ＣＨ
ｇ−ＯＣＨｓ −５−ＣＨｚ−０−（ＣＨｚ）　ｇ−ＯＣＨｓ好ましい
ヘミチオアセタールは一般に次式のものであり、式中硫
黄原子はキレート化化合物の硫黄原子であり、別個の保
護基がキレート化化合物の硫黄原子の夫々に結合される
。

ＯＲ’ Ｒ’−Ｃ−Ｒ’ 式中、Ｒ３は低級アルキル基、好ましくは２〜５個の炭
素原子の低級アルキル基であり、Ｒ４は低級アルキル基
、好ましくは１〜３個の炭素原子の低級アルキル基であ
る。またＲ３及びＲ４は式中に示される炭素原子及び酸
素原子と一緒にされて、好ましくは式中に示される炭素
原子及び酸素原子の他に３〜７個の炭素原子を含む、非
芳香族環を形成してもよい。Ｒ５は水素又は低級アルキ
ル基を表わし、このアルキル基は１〜３個の炭素原子の
アルキル基であることが好ましい、このような好ましい
ヘミチオアセクールの例は、下記のものを含むが、これ
らに限定されない。

以下余白 テトラヒドロフラニル　　　　　　　　　　　　　　　
２−メチルテトラヒドロフラニルテトラヒドロフラニル
　　　　　　　　　　エトキシエチル　　　　　　　　
２−メチルテトラヒドロピラニル一般に、上記のチオア
セクール及びヘミチオアセタールは長い炭化水素鎖を含
むべきではない。

このような鎖は本発明のキレート化化合物の所望の水溶
解性を減少しその合成の容易さを低下させることがある
。キレート化化合物を蛋白質に結合しようとする場合の
ような成る状況下で、水溶解性が望まれる。このような
反応は少くとも一部水性である反応混合物で行なうべき
である。全く有機の反応混合物は蛋白質を変性するか、
そうでなければ損なうことがあるからである。成極の有
機溶媒は望ましくなく作用し、及び／または毒性である
ため、水性溶媒または有機／水性混合溶媒中で放射能ラ
ベル化反応を行なうことがまた好ましいことがある。

その他のへミチオアセクール硫黄保護基は、単糖類の如
き１１！類から誘導してもよい。本発明の一態様に於い
て、硫黄保護基は５個または６個の炭素原子を含む単Ｉ
！類またはその誘導体である。これらの保護基の使用は
キレート化化合物の水溶解性を高める。

キレート化化合物は、キレート化化合物の１個以上の硫
黄ドナー原子に単糖類保護基を含むように調製してもよ
い。また、糖分子（例えば市販の単糖類）は、好適な化
学反応によりキレート化化合物に硫黄保護基として結合
されてもよい。糖分子はそれに種々の化学反応基を結合
するように誘導体化されてもよく、その結果ａ類はキレ
ート化化合物の硫黄ドナー原子に結合され得る。

硫黄保護基として使用し得る、５個または６個の炭素原
子を含む多くの単ＩＪ！類の幾つかの例は、Ｄ−グルコ
ース、Ｄ−ガラクトース、Ｌ−ラムノース、Ｄ−キシロ
ース、及びこれらの誘導体である。１個以上の単糖類硫
黄保護基を有するキレート化化合物の製造方法は、下記
の実施例５に示される操作を含む。

糖硫黄保護基の高められた水溶解性は、キレート化化合
物を放射能ラベル化反応の前に抗体の如き蛋白質に結合
しようとする場合に特に有利である。キレート化合物の
水溶解性は、その化合物が水性反応混合物中で蛋白質と
反応させることができるように望まれる。

キレート化合物が１個より多い硫黄原子を含む成る状況
に於いて、一方の一個以上の硫黄原子がそれに結合され
た本発明のチオアセクールまたはへミチオアセクール保
護基を有するかぎりは、他方の一個の硫黄原子に本発明
の硫黄保護基以外の保護基が結合されてもよいことに留
意すべきである。本発明の放射能ラベル化反応中に放射
性核種に対し３個の結合が一旦結合されると、放射性核
種が４個の結合を形成して最大の安定性を得ようとする
傾向が４個の（硫黄）原子から非ヘミアセタール／チオ
アセクール保護基の置換をもたらすことがある。

本発明のキレート化化合物は、金属放射性核種で放射能
ラベルされて相当するキレートを形成する。多種の金属
が放射性核種として使用し得る。

これらの放射性核種金属は銅の放射性同位元素（例えば
６？Ｃｕ及び１１４Ｃｕ）、テクネチウムの放射性同位
元素（例えば９９′″Ｔｃ）、レニウムの放射性同位元
素（例えば、ｌ５ｈＲｅ及びＩａｌｌＲｅ）、鉛の放射
性同位元素（例えば！ｌ！ｐｂ）、ビスマスの放射性同
位元素（例えば１１！Ｂｉ）及びパラジウムの放射性同
位元素（例えば＋０９ｐａ）を含むが、これらに限定さ
れない。これらの放射性同位元素の製造方法は公知であ
る。９”Ｔｃを製造するためのモリブデン／テクネチウ
ム発生器が市販されている。′！１６Ｒｅの製造方法は
、トイチエ（Ｄｅｕｔｓｃｈ）ら（Ｎｕｃｌ、Ｍｅｄ、
Ｂｉｏｌ、　１３巻、４号、４６５〜４７７頁、１９８
６年）及びヴアンデルハイデン（Ｖａｎｄｅｒｈｅｙｄ
’ｅｎ）ら（ｒｎｏｒ　ａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ　
＋　２４巻、１６６３〜１６７３頁、１９８５年）によ
り記載された操作を含み、””Ｒｅの製造方法はプラチ
オト（Ｂｌａｃｈｏｔ）ら（Ｉｎｔｌ、Ｊ、ｏｆ　Ａ　
　１ｉｅｄ　Ｒａｄｉａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｌ５ｏｔｏ
　ｅｓ。

２０巻、４６７〜４７０頁、１９６９年）及びクロフタ
−（Ｋｌｏｆｕｔａｒ）ら（Ｊ、ｏｆ　Ｒａｄｉｏａｎ
ａｌ　ｔｉｃａｌ　Ｃｈｅｍ、　５巻３〜１０頁、１９
７０年）により記載されている。

１０９ｐａの製造はファワツ（Ｆａｗｗａｚ）ら著、　
Ｊ、Ｎｕｃｌ。

傾虹（１９８４年）２５巻７９６頁に記載されている。

２１！Ｐｂ及びＺＩｊＢｉの製造は、ガンソウ（Ｇａｎ
ｓｏｉ４）ら著、勧Ｉムエ回見Ｊ更匠力１ム盈虹−（１
９８４年）２４１巻２１５〜２１７頁、及びコザー（Ｋ
ｏｚａｈ）　ら著、Ｐｒｏｃ。

ハ［Ｌ紅剋Ｊ亘工米国（１９８６年１月）８３巻４７４
〜４７８頁に記載されている。テクネチウムを含むキレ
ートは診断用途をもち、特に投与し、続いて患者を適当
な時間ガンマカメラで走査して患者中の放射性核種の部
位を像形成するのに適する。その他の放射性核種は治療
剤（例えば、腫瘍組織の破壊用）としての用途をもつ。

本発明のチオアセクール基及びヘミチオアセクール基は
、相当するキレート中の金属放射性核種を結合するのに
関与する１個以上の硫黄原子を有するキレート化化合物
の１個以上の硫黄原子に結合されてもよい。

金属に対する結合を形成してキレートを生成する原子は
ドナー原子と称される。キレート化化合物は酸性ｐＨで
放射線ラベルされることから、該化合物はその使用に必
須の酸感受性官能基を含むべきではない。これらの化合
物は多種の化学構造を有してもよく、公知の方法により
合成される。例えば、金属放射性核種を結合するのに関
与する硫黄原子を含む種々の構造を有するキレート化化
合物及びそれらの合成は、米国特許第４．４４０．６９
０号、同第４，６７０，５４５号、及び同第４．６７３
，５６２号並びに欧州特許出願公開第１８８．２５６号
及びシュナイダー（Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ）ら著Ｊ、Ｎｕ
ｃ１．Ｍｅｄ、　２５巻２２３〜２２９゛頁（１９８４
年）に記載されている。

本発明の一態様に於いて、キレート化化合物は、少くと
も１個の硫黄ドナー原子と共に、窒素ドナー原子及び硫
黄ドナー原子から選ばれる、合計少くとも４個のドナー
原子を含む。このようなキレート化化合物の一例は、下
記の式の化合物の如き、２個の窒素ドナー原子及び２個
の硫黄ドナー原子を含む“Ｎ、Ｓ！”キレート化化合物
である。

Ｉ Ｈ，ＣＣＨｔ ＼Ｓ　Ｓ′ Ｔ 式中、ｎは１〜約４（好ましくは２）であり、Ｚは蛋白
質接合基または標的分子を表わし、各々のＲは独立に＝
０及びＨ２から選ばれ、Ｔは硫黄保護基を表わす。Ｔは
夫々上記のへミチオアセクール保護基（硫黄原子と一緒
になった時）の一つを表わしてもよい。また、記号Ｔの
両者は硫黄ドナー原子の両者に結合されて上記のチオア
セクール基の一つを形成する単一の保護基を表わしても
よい。本発明の一態様において、Ｔは夫々下記の実施例
５に記載されたもののような単ＩＪｉ類から誘導される
保護基を表わす。

蛋白質接合基Ｚは、標的分子の官能基と反応してキレー
ト化合物（またはそれから調製されるキレート）を標的
分子に結合する基である。標的化合物は生体内の所望の
標的部位に局在化でき、かくして放射性核種金属キレー
トを標的部位に送る。

標的分子は抗体、ホルモン、酵素、生物応答改質剤及び
多くのその他の分子の如き蛋白質を含み、その選択は関
心のある特別な標的部位に依存する。

標的分子の一例は、生体内の腫瘍標的部位に結合するモ
ノクロナール抗体である。

蛋白質標的分子は、キレート化化合物またはキレートの
蛋白質接合基Ｚと反応し得る幾つかの官能基（例えば遊
離のアミン、カルボキシレート及びスルフヒドリル）を
含む（または含むように誘導されていてもよい）。本発
明の一態様に於いて、Ｚはエステル（例えばテトラフル
オロフェニルエステル）、イソチオシアネート、マレイ
ミド、またはその他のミカエル型アクセプター基の如き
塩基感受性蛋白質接合基を表わす。

上記のＮ、Ｓｔキレート化化合合物、標記分子に結合す
る前または後に放射線ラベル化されて次式の放射性核種
金属キレートを生成することができる。

（式中、Ｍは放射性核種金属またはその酸化物を表わす
） 本発明のキレート化化合物の別の例は、次式の化合物の
如き、３個の窒素ドナー原子及び１個の硫黄ドナー原子
を含む“Ｎ、Ｓ”化合物である。

式中、Ｔはそれが結合する硫黄ドナー原子と一緒にヘミ
チオアセクール基を構成する保護基であり、Ｒは夫々独
立にＮ２または一〇を表わし、Ｒ′は夫々独立に水素、
システィン以外のアミノ酸の非アルキル側鎖、アルキル
、ジェミナルジアルキル、及び−（ＣＩ、）、−Ｚから
なる群から選ばれる置換基を表わし、Ｚは−ＣＯＯＨ１
蛋白質接合基、または標的分子を表わし、ｍは、多くて
も１個のｍが１を表わすという条件で０または１を表わ
し、ｎは１〜約４の整数であり、且つ ＲＩ＋は水素、−（Ｃ１１，）　、−Ｚ、または１個以
上の極性置換基を有するアルキル基であり、 上記化合物は少くとも１個の−（Ｃｌｚ）、７；置換基
を含む。

蛋白質接合基及び標的分子は、Ｎｚ５ｚ化合物について
記載したとおりである０本発明の一態様に於いて、Ｔは
下記の実施例５に記載されたものの一つ如き、単Ｉｉ類
から誘導された保護基を表わす。

蛋白質接合基２は、上記の如く、塩基感受性基であって
もよい。

本発明のこのＮ３Ｓキレート化化合物の放射線ラベル化
は、次式の放射性核種金属キレートを製造する。

ｊｌ 匡 式中、Ｍは放射性核種金属またはその酸化物を表わす。

種々のＮ、Ｓキレート化化合物の合成法は公知である。

例えば、欧州特許出願公開第１７３．４２４号を参照の
こと。

その他のキレート化化合物はドナー原子の異なる組合せ
を有してもよい。このような化合物は、とりわけＮｔＳ
ａ　＊　Ｎｚ５ｓ）及びＮ、Ｓ、キレート化化合物を含
む。

本発明に従って、ヘミチオアセタール硫黄保護基または
チオアセクール硫黄保護基を含む本発明のキレート化化
合物は、その化合物を金属放射性核種と酸性ｐＨの条件
下に反応させることにより金属放射性核種で放射線ラベ
ルされる。酸性ｐＨ及び金属の存在の両者がキレート化
化合物から硫黄保護基の置換に寄与するものと思われる
。上記の放射性核種は、本発明のキレート化化合物と反
応される時形成可能な形態である。

テクネチウム及びレニウムの場合には、′キレート形成
可能な形態”であるには還元工程を必要とする。還元剤
が使用されて放射性核種（例えば、夫々パーテクネテー
ト及びパーレネートの形態にある）をキレート形成が起
こる低酸化状態に還元する。多くの好適な還元剤及びこ
れらの使用は公知である。（例えば米国特許筒４．４４
０．７３８号、同第４．４３４．１５１号及び同第４．
６５２．４４０号を参照のこと。）このような還元剤は
第一スズイオン（例えば塩化第一スズ、またはフッ化第
−スズの如き第一スズ塩の形Ｂ）、金属スズ、第一鉄イ
オン（例えば塩化第一鉄、硫酸第一鉄、またはアスコル
ビン酸第−鉄の如き第一鉄塩の形Ｌｉ）及びその他の多
数を含むが、これらに限定されない。ナトリウムパーテ
クネテート（すなわち＋７の酸化水準にある９９′″Ｔ
ｃ０ａ−）またはナトリウムバーレネート（すなわちＩ
ＩＩＩＩＲｅＯ４−、１ｇ６Ｒｅ０４−　）は、本発明
の放射線ラベル化方法に従って還元剤及び本発明のキレ
ート化化合物と同時に組合されてキレートを形成しても
よい。

好ましくは、上記放射性核種は還元剤及び錯生成剤で処
理されて中間錯体（すなわち“交換錯体”）を生成する
。錯生成剤は、放射性核種を本発明のキレート化化合物
よりも弱く結合する化合物であり、弱いキレート化剤で
あってもよい。グルコン酸、グルコヘプトン酸、メチレ
ンジホスホネート、グリセリン酸、ゲルコール酸、マン
ニトール、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、ビシン、Ｎ
、Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミ
ン、クエン酸、アスコルビン酸、及びゲンチシン酸を含
むがこれらに限定されない好適な公知の錯生成剤が使用
し得る。Ｔｃ−錯生成剤としてグルコン酸またはグルコ
ヘプトン酸を、レニウムにはクエン酸を使用して良好な
結果が得られる。こ−のような交換錯体の形態の放射性
核種が本発明のキレート化化合物と反応する時、放射性
核種はそれを一層強く結合するこれらのキレート化化合
物へと移り、本発明のキレートを形成する。この放射性
核種の移動を促進するため、加熱がしばしば必要とされ
る。また、このような錯体の形態の放射性核種は、本発
明の目的の“キレート形成可能な形態”であると考えら
れる。

２１２ｐｂ、　ｉｌｌ！Ｂｉ及びｌ０９Ｐｂのキレート
は、放射性核種の適当な塩をキレート化化合物と組合せ
、ついで反応混合物を室温またはより高温でインキュベ
ートすることにより調製し得る。錯形成前に、鉛、ビス
マス、パラジウム及び銅の放射線同位元素を還元剤で処
理する必要はない。このような同位元素はすでに錯生成
に適した酸化状態（すなわちキレート形成可能な形態）
にあるならである。

特異的な放射能ラベル化反応条件は、関連する特定の放
射性核種及びキレート化化合物によって若干変化し得る
。本発明の一態様に於いて、””Ｔｃキレートは以下の
ように調製される。

還元剤及び錯生成剤を含む水性溶液が調製される。塩化
第一スズニ水和物（第一スズイオン還元剤を含む）及び
グルコン酸ナトリウム（錯生成剤）を組合せてグルコン
酸第−スズ錯体を形成することにより良好な結果が得ら
れる。本発明の一態様に於いて、グルコン酸第−スズ錯
体は乾燥固体形態で与えられる。一種以上の安定剤化合
物がグルコン酸第−スズ錯体に任意に添加されてもよい
。

多くのこのような安定剤化合物が公知であり、以下に検
討される。例えば、ゲンチシン酸がグルコン酸第−スズ
錯体の容器に添加されて第一スズイオン還元剤を安定化
（その酸化を最小にする）してもよく、生成混合物は乾
燥固体形で、あるいは凍結乾燥調製物として与えられて
もよい。充填剤化合物を、以下に述べるように、凍結乾
燥前に添加することが有利である。例えば、ラクトース
が凍結乾燥を容易にするのに有効な量で充填剤化合物と
して添加されてもよい。塩化第一スズニ水和物対グルコ
ン酸ナトリウムの許容し得る比（重量比）は、約１：１
０〜約１　：　１００　、好ましくは約１：２５〜約１
ニア０、最も好ましくは約１：４１．６である。

ナトリウムパーテクネテートが、還元剤及び錯生成剤と
一緒にされる。ナトリウムバーテクネテートがグルコン
酸第−スズに添加される時、放射性同位元素は低酸化状
態に有効に還元されてグルコン酸塩で錯形成されて交換
錯体を形成する。グルコン酸第−スズ及びパーテクネテ
ートは種々の方法で組合せることができる。本発明の一
態様に於いて、滅菌水が乾燥固体形態のグルコン酸第−
スズ調製品を含むバイアルに添加される。生成溶液の一
部は約０．７５−のナトリウムパーテクネテート（約７
５−１００μＣｉ）と−緒にされる。本発明の別の態様
に於いて、ナトリウムパーテクネテート（約１ｍ７）が
グルコン酸第−スズ、安定剤としてのゲンチシン酸及び
充填剤化合物としてのラクトースを含む凍結乾燥された
調製品に直接添加される。いずれの場合も、反応混合物
は約２５℃〜約５０℃、好ましくは約２５℃〜約３７℃
で最低１０分間インキュベートされる。一般に１０分の
インキュベーションは、不溶性の二酸化テクネチラムの
形成を最小にしつつ所望のテクネチウム交換錯体（すな
わちグルコン酸テクネチウム）の充分な収率を与える。

この二酸化テクネチウムの形成は、インキュベーション
時間が増すにつれて増加することがある。

上記の如き、２個の窒素原子及びチオアセクールもしく
はヘミチオアセクール硫黄保護基を結合して有する２個
の硫黄原子を含む本発明のキレート化化合物は、キレー
ト化化合物の溶解に有効でしかも後に続く交換反応に好
適である有機溶媒に添加される。好適な溶媒は哺乳動物
に無毒であり、反応混合物の反応体に不活性であるべき
である。

使用し得る有機溶媒はアセトニトリル、酢酸エチル、及
びメチルエチルケトンを含む。しかしながら、生成キレ
ートを人間に注入しようとする場合には、好適な有機溶
媒はエタノール、ブタノール、ｔ−ブチルアルコール及
びプロパツールの如きアルコール及びＤＭＳＯ及びジメ
チルホルムアミドの如き極性の非プロトン性溶媒を含む
が、これらに限定されない。溶媒の選択は特定のキレー
ト化剤によって変化し得る。好ましい有機溶媒はイソプ
ロピルアルコールである。下記のＴｃ−ラベル化交換反
応混合物中の有機溶媒の濃度は約１０％〜約３０％であ
るべきであり、約１５％〜約２５％が好ましい。

次に、有機溶媒中にキレート化剤を含む溶液は、約２．
０〜約５．０、好ましくは２．８〜３．３のｐＨに酸性
にされる。これらの酸性ｐＨ条件で、不溶性Ｔ、、０２
の形成が最小になり、上記の如く、ヘミチオアセクール
及びチオアセクール硫黄保護基はテクネチウムラベル化
交換反応中に金属に助けられた酸開裂により置換されて
相当するテクネチウムキレート化合物を形成する。好適
な酸が、金属放射性核種の存在下で硫黄保護基を置換す
るのに充分な量（すなわち上記のｐＨ値の範囲に反応混
合物を調節するのに充分な量）で添加される。好適な酸
はリン酸、硫酸、硝酸、氷酢酸、塩酸及びこれらの組合
せを含むが、これらに限定されない。また、このような
酸と緩衝剤、（例えば、酢酸塩緩衝剤及びリン酸塩緩衝
剤）を含む溶液も含まれる。氷酢酸及び０．２ＮＨＣ１
を２：１４の比で含む溶液を用いて良好な結果が得られ
た。

酸性にされたキレート化化合物の溶液は、先に調製され
たテクネチウム交換錯体溶液と組合されて相当するキレ
ート化合物を形成する。而して、約１１００ＩＪ〜約１
５０■、好ましくは約１３５ガのキレート化化合物が上
記の如く７５〜約１００ｍＣ１のテクネチウムから調製
されたグルコン酸テクネチウム錯体と組合される。この
反応混合物は約５０℃〜１００℃に約５分〜約４５分加
熱される。約７５℃で約１５±２分加熱することにより
良好な結果が得られた０反応部合物の加熱は交換反応を
促進してＮｔＳｔキレートを生成する。反応の完結時に
、混合物は０℃の水浴に最低２分間直ちに移されて反応
を停止する。

本発明の別の態様に於いて、ｌ＠８Ｒｅまたは１８ｈＲ
ｅを含むキレートが調製し得る。バーレネート（１１１
＆Ｒｅまたは＋８１Ｒｅ同位元素のＲ１３０４−形Ｂ）
は還元剤及び錯生成剤と反応させられる。１個の容器中
でクエン酸（錯生成剤）を塩化第一スズ（還元剤）と組
合せ（ここでクエン酸第−スズ錯体が形成するものと思
われる）、これにバーレネートを添加することにより良
好な結果が得られる。塩化第一スズ対クエン酸の許容し
得る（重量）比は、一般には約１：１０〜約１：５５０
０、好ましくは約１＝２０〜約１：２００、最も好まし
くは約１：１００である。

一種以上の安定剤化合物がクエン酸第−スズ錯体に添加
されてもよい。多くのこのような化合物が公知である。

例えば米国特許第４，４４０，７３８号及び同第４，５
１０．１２５号を参照のこと。有利には、ゲンチシン酸
がクエン酸第−スズに添加されて第一スズイオンを安定
化する（例えば、その酸化を防止する）。安定剤は、第
一スズイオンの貯蔵寿命（安定性）が増大されるような
第一スズイオンの安定化に有効な量で塩化第一スズ還元
剤（及び錯生成剤）を含む溶液に添加される。この溶液
は凍結乾燥されて凍結乾燥粉末としてキット中に与えら
れてもよい。

クエン酸第−スズ溶液を凍結乾燥しようとする場合、“
充填剤化合物”がその溶液に添加されて嵩または塊を与
え、凍結乾燥法を助けてもよい。

ラクトースを充填剤化合物として用いて良好な結果が得
られた。

本発明の一つの特定の態様に於いて、クエン酸第−スズ
の水性溶液が、クエン酸約７５ｍｇを塩化第一スズ約７
５ｏｎと組合せることにより調製された。ゲンチシン酸
約２５０屑が添加された。ゲンチシン酸５０Ｉｔｇを添
加した場合、安定化効果は充分ではなく、一方ゲンチシ
ン酸１ｎ＋ｇは多すぎて収率に悪影響を及ぼすことがわ
かった。ついで、約１００■（好ましい量）のラクトー
スが上記の調製液に添加されるが、一般には約２０ＩＩ
ｇの量で充分である。ついで最終溶液（約２１Ｔ＋７容
量）は凍結乾燥される。

バーレネートがクエン酸第−スズ調製液に添加される。

パーレネートは上記調製液にナトリウム塩の水性溶ｉ（
例えば、レニウム発生器から溶出された水性溶液）とし
て導入することができる。

パーレネートは還元剤及び錯生成剤を含む溶液と共にイ
ンキュベートされる。この反応混合物は約２５℃〜約５
０℃、好ましくは約２５℃〜約３７℃で最低１０分間イ
ンキュベートされる。一般に、１０分間インキュベート
すると、不溶性二酸化レニウムの生成を最小にしつつ、
所望のレニウム交換錯体（例えばクエン酸レニウム）の
充分な収率を得る。

上記の如き、２個の窒素原子及びチオアセクール硫黄保
護基またはへミチオアセクール硫黄保護基をそれに結合
させて有する２個の硫黄原子を含む本発明のキレート化
化合物は、キレート化化合物の溶解に有効で、しかも後
続の交換反応に好適な有機溶媒に溶解される。

キレート化化合物を含む溶液は、上記の調製されたレニ
ウム交換錯°体溶液と一緒にされて相当するレニウムキ
レート化合物を生成する。この反応は約１．５〜約５．
０のｐＨ，好ましくは約１．７〜約２．０のｐＨで行な
うのが有利である。これらの酸性ｐＨ条件で、不溶性Ｒ
ｅＯ□の形成が最小にされる。上記の如く、ヘミチオア
セクール硫黄保護基及びチオアセタール硫黄保護基は、
レニウムラベル化交換反応中に金属に助けられた酸開裂
により置換されて相当するレニウムキレート化合物を生
成する。

反応混合物のｐＨの調節が必要な場合、好適な酸が金属
放射性核種の存在で硫黄保護基を置換するのに充分な量
（すなわち反応混合物を前記のｐＨ値範囲に調節するの
に充分な量）で添加し得る。好適な酸はリン酸、硫酸、
硝酸、氷酢酸、塩酸、及びこれらの組合せを含むが、こ
れらに限定されない。

また、上記の酸と緩衝剤（例えば酢酸塩及びリン酸塩緩
衝剤）とを含む溶液も含まれる。

反応混合物は約５０℃〜１００℃で約５分〜約４５分加
熱される。約７５℃で約１０分間加熱することにより良
好な結果が得られた。反応の完結時に、混合物を０℃の
水浴に最低２分間直ちに移し、反応を止めエステル基の
加水分解を最小にする。

バーレネートが比較的大きい容量で（例えば発生器から
の溶離液として約３ｍｊ）添加された時、キレートは分
取逆相カラムを用いてキレート化反応混合物から精製さ
れてもよい。好適なカラムはベーカー（Ｂａｋａｒ）　
Ｃ１８及びＣ８カラムを含むが、これらに限定されない
。所望のキレートはカラム充填材により保持され、一方
殆どの不純物（例えばクエン酸、ゲンチシン酸、塩化第
一スズ及びラクトースの如き出発試薬）はカラムから洗
浄され得る。カラム（試料担持後）を水で数回洗浄し、
ついで２％〜２０％のエタノール／リン酸塩緩衝剤溶液
で数回洗浄することにより良好な結果が得られた。つい
でカラムは乾燥され、キレート化合物は温和な条件で乾
燥除去し得る有機溶媒、好ましくはＣＨ３ＣＮで溶離さ
れる。通常、ニードルを通して分配される窒素流が溶媒
を全て蒸発させ、溶離バイアル中に白色残渣を残す。

以下の実施例は、本発明の成極の態様を説明するために
示されるが、特許請求の範囲を限定することは意図しな
い。当業者は本発明の範囲内にある変形を認めるであろ
う。

実施炎上　　　日のキレート　　Ａ　のＡＤ゛下記の合
成操作に於いて、種々のへミチオアセタール硫黄保護基
及びチオアセクール硫黄保護基がキレート化化合物の硫
黄原子に結合される。

ジアミノペンクン酸。

Ｎ−カルボベンジルオキシイソグルタミンは、Ｒ，５ｔ
ｒｕｋａ及びＭ、Ｚａｏｒａｌの方法（Ｃｏｌｌｅｃｔ
ｉｏｎ　ｏｆＣｚｅｃｈｏｓｌａｖ、Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍ
ｍ、　（１９７７年）４２巻５６９頁〕に従って調製し
た。

無水エタノール５６〇−中、カルボベンジルオキシイソ
グルタミン（２８ｇ、１００ミリモル）及びｐ−トルエ
ンスルホン酸−水和物（１，９ｇ、１０ミリモル）の撹
拌懸濁液を１２〜１４時間、すなわちＴ　Ｌ　Ｃ（１：
　５　：　９４　ＨＯＡｃ／ＦｌｚＯ／ＣＴｏＣＮ）が
反応の完結を示すまで、穏やかに還流させた。

反応混合物を減圧で濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンで再
結晶して白色の固体を得た。融点１４４〜１４５℃。

無水ＴＩＩＦ　　３６０ｍｊ中、カルボベンジルオキシ
イソグルタミンエチルエステル（１５，４２ｇ、　５０
ミリモル）及びピリジン（８，４８−１１０５ミリモル
）の撹拌懸濁液に、ＴＨＦ　４０−中のトリフルオロ無
水酢酸（７，７７ｒｎｌ、５５ミリモル）の溶液を０〜
５℃の温度を保つような速度で１〜２時間（すなわちＴ
ＬＣ（５％ＨｔＯ／　９４％Ｃ１１３ＣＮ／　１％ＨＯ
Ａｃ　：　Ｃｕ　（ＯＡｃ）　ｚ染色）で確認して反応
が完結するまで）滴下して添加した。

反応混合物を減圧で濃縮して透明な油状物を得た。この
油状物を酢酸エチル中にとり、希塩酸水性液で二度洗浄
し、−回水洗し、−同衾塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ２で
乾燥した。混合物をろ過し、減圧で濃縮して透明な油状
物とした。冷エタノール／水で再結晶して白色針状物１
１．９０ｇ　（収率８２％）を得た。融点６１〜６２℃
。

４５−ジアジ　ペン　ン　ニ ５００ｍＺのパール（Ｐａｒｒ）振とうびんに、Ｎ−カ
ルボベンジルオキシ−シアノ−アミノ−酪酸エチルエス
テル３．０　ｇ　、　ＰＬＯ，触媒（アルドリッヒ（Ａ
ｌｄｒｉｃｈ））５００ｎｗ、ＥｔＯＩＩ　８０ｍ７及
び６Ｎ　ＨＣｌ８０ｍ１を仕込んだ。

混合物を、５０〜６０ｐｓ　ｉのＨ！加圧下に１６時時
間表うした。混合物をろ過し、濃縮した。生成油状残渣
を６ＮＨ（Ｊ！　　１５０−中に溶解し、７０℃で４時
間加熱した。混合物を減圧で濃縮し、生成シロップにＥ
ｔｏｌｌ　１００ｍ１を添加した。混合物を冷蔵庫中に
放置し、生成固体をろ過により集めて約３ｇの１を白色
粉末として得た。

Ｓ−（１−エトキシエチル）メルカプト　ｋ（５ａ） ｐ−）ルエンスルホン酸−水和物（０，２４ｇ　。

１．２６ミリモル）を含むジクロロメタン１２５ｍ１中
のメルカプト酢酸（１７，４ｄ、２５０ミリモル）の溶
液を撹拌しながら一１８℃〜−２５℃に冷却した。

ジクロロメタン１２５−中のエチルビニルエーテル（２
３，９ｍｊ、２５０ミリモル）を、上記の冷却溶液に９
０分間にわたり滴下して添加した。撹拌を更に３０分続
け、温度を一１８℃〜−２５℃の範囲に保った。ついで
ｐ）１７のリン酸塩緩衝液２００ｍ７を添加し、反応混
合物を撹拌しながら１０〜１５分間温めた。ついで、こ
の混合物を、酢酸エチル９００　ｎ＋７及び水２００ｍ
１を含むフラスコ中に注いだ。層を分離し、水性部分を
酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合せて、食塩水で
洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥した。

溶媒を除去してＳ−（１−エトキシエチル）メルカプト
酢酸４，３１．４ｇを無色の油状物として得た。

収率７７％。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）１．１５（ｔ、
Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。

１、５２（ｄ、　Ｊ＝６．４Ｈｚ、　３Ｈ）　、　３．
３６　（ｓ　、　２１１）　、　３．６０　（ｍ、　２
８）　、　４．８４−（ｑ、　Ｊ＝６．４Ｈｚ、　ＩＨ
）　、　１１．６５（ｓ、　ＩＨ）。

この物質は、更に精製しないで使用した。

同様の反応に於いて、メルカプト酢酸を４ｂ及び１且と
反応させて５ｂ及び５ｃを得た。

３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ビラン中のメルカプト酢酸（
１，４ａｆ、２０．０ミリモル）の溶液を撹拌しなから
０℃に冷却した。触媒量（２０■）のｐ−トルエンスル
ホン酸−水和物を注意して添加し、混合物を０℃で３０
分間撹拌し、ついで室温にて１時間撹拌した。過剰の３
．４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを減圧で除去して油状残
渣を得た。この残渣を、１．　ＯＮのＨＣＩ！水性液２
−を含むテトラヒドロフラン中に溶解し室温で２０分間
撹拌した。

テトラヒドロフランを蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶
解した。酢酸エチル溶液を５％の炭酸水素ナトリウム水
性溶液で抽出した。この重炭酸塩抽出物を合わせて、酢
酸エチルで洗浄した。新しい酢酸エチルを重炭酸塩抽出
物に添加し、水性層を１、ＯＮのＨ（Ｊ水性液でｐｉ（
１に酸性にした。層を分離し、水性部分を酢酸エチルで
２回抽出した。有機層を合わせて、Ｍｇ５Ｏａで乾燥さ
せた。溶媒を除去して粘稠油状物として３．２８　ｇの
５ｂを得た。

（収率９３％）。ｌ　ＨＮＭＲ（ＣＤＣＡ　３）　１．
６８−　（ｂ、　６Ｈ）　。

３．３４　（ｍ、　２８）　、　３．６２（ｎ＋、　Ｉ
Ｈ）　、　３．９０（ｍ、　ＩＨ）　、　５．０５（ｂ
、　ＩＨ）　。

１１．５（ｓ、ＩＨ）。この物質は更に精製せずに使用
した。

Ｈ３△Ｃ０ＯＨ＋Ｃ〆Ｙ−メノゾ０００Ｈ工丈　　　　
　　　　１丈 Ｓ−メトキシメチル−メルカプト　　　（５ｄ）ＤＭＦ
　２５−中のメルカプト酢酸１．４０ａｆ　（１，８４
ｇ。

２０ミリモル）及びトリエチルアミン８．３６ｍＺ（６
，０７ｇ、６０ミリモル）の溶液に、クロロメチルメチ
ルエーテル３．３４ｒｎｌ（３，５４ｇ、　４４ミリモ
ル）を０℃で２分間で滴下して添加した。混合物を室温
になるまで放置し、１６時間撹拌した。この混合物をＥ
ｔｚｏ　５０−及びＨｚｏ　５Ｑｒｄとの間に分配した
。

ＥｈＯ層をひき続いて５％ＨＣ１溶液５０ｍ１、ｐＨ７
緩衝液５０ｍｊ、及び飽和ＮａＣ１溶液５０ｒＲ１で洗
浄した。ＥｔｚＯ層を減圧で濃縮し、残留油状物をＴＨ
Ｆ　２０−及び６ＮＩＩ（Ｊ！溶液２−中に溶解した。

混合物を３時間撹拌し、飽和ＮａＣｊ！溶液５０ｍ１及
びＥｔｚＯ５０−との間に分配させた。ＥｔｚＯ層をＭ
ｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して１．５３ｇ　（５
６％）の１土を得た。これは次の工程で使用するのに充
分純粋であった。’ＨＮＭＲ（ＣＯＣＩｔ　３）３．３
３（Ｓ、２Ｈ）　、３．３８（ｓ、３１（）　。

４．７２（ｓ、２Ｂ）、１０．０１　（ブロードｓ、Ｉ
Ｈ）　。

同様にして、２−メトキシエチルクロロメチルエーテル
（旦）をメルカプト酢酸と反応させてＳ−（メトキシ−
エトキシ）メチルメルカプト酢酸（１丈）を油状物とし
て収率５８％で得た。

以下余白 スクシンイミジルＳ−１−エトキシエチル）メルカプト
アセテート Ｓ−（１−エトキシエチル）メルカプト酢酸（５，７６
ｇ、３５．１ミリモル）及びＮ−ヒドロキシスクシンイ
ミド（４，８５ｇ、４２．１ミリモル）の溶液を無水Ｔ
ＨＦ中で調製した。これに無水ＴＩＰ　６５−中の１，
３−ジシクロへキシルカルボジイミド（８，７０ｇ　、
　４２．１ミリモル）の溶液を添加した。混合物を室温
で２時間、すなわちＴＬＣ分析がスクシンイミジルエス
テルの完全な生成を示すまで、撹拌した。ついで混合物
をろ過し、ろ液を減圧で濃縮して粘稠な残渣を得た。こ
の残渣を酢酸エチルに溶解し、水、食塩水で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去して粗スクシンイミジ
ルエステルを油状物をとして得、これを更にカラム溶離
液として酢酸エチル−ヘキサンを用いてシリカゲルのフ
ラッシュクロマトグラフィーで精製して５．１ｇの５−
（１−エトキシエチル）メルカプト酢酸スクシンイミジ
ルエステルを無色油状物として得た（収率５６％）　−
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）１．２１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ。

３Ｈ）　１．５８　（ｄ、　Ｊ＝６．４Ｈｚ、　３Ｈ）
　、　２．８３　（ｓ、　４８）　、　３．６０　（ｍ
、　４Ｈ）　。

４．８８（Ｑ、Ｊ＝６．４１１ｚ、１８）。

同様にして、化合物エエーエ土を調製した。

４５−ビス（Ｓ−（１−エ　キシエチル　チオＩ Ｒ 王！ トリエチルアミン（６，７ｍＺ、　４８．０ミリモル）
を含む無水ジメチルホルムアミド３２＋ｎｆ中の４，５
−ジアミノペンクン酸二塩酸塩（１，６４ｇ、８．０ミ
リモル）の撹拌懸濁液に、無水ジメチルホルムアミド１
２ｍ１に溶解したＳ−（１−エトキシエチル）メルカプ
ト酢酸スクシンイミジルエステル（４，６０ｇ、１７．
６ミリモル）を添加した。この反応混合物を室温で９０
分間、すなわちＴＬＣ分析が４．５−ビス（Ｓ−（１−
エトキシエチル）チオアセトアミド〕ペンタン酸の完全
な生成を示すまで撹拌した。ついで反応混合物をろ過し
、ろ液を濃縮して粘稠油状物を得た。この油状物を酢酸
エチルに溶解し、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドがＴＬ
Ｃにより有機相中に認められなくなるまで水で連続して
洗浄した。有機相を食塩水で洗浄しＭｇ５Ｏ，で乾燥し
た。溶媒を除去して４，５−ビス（Ｓ（１−エトキシ−
エチル）チオアセトアミド〕ペンタン酸２．０ｇを粘稠
油状物として得、これはエーテルで砕くと固化した（収
率５９％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ＋）１．１８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ、６Ｈ）、１．５３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、　６Ｈ）
　、　１．８８　（ｍ、　２Ｈ）　、　２．４５　（ｔ
、　Ｊ＝６．８Ｈｚ、　２８）　、　３．３０　（ｓ。

Ｈ）　、　３．５５（ｍ、　６Ｈ）　、　４．１０（ｍ
、　１０）　、　４．７７（ｑ、　Ｊ＝６．６Ｈｚ、　
２Ｈ）　。

７．３３（ｍ、２Ｈ）、９．４４（ブロード、ＩＨ）。

同様にして、化合物１亙及び１！を調製した。

以下余白 Ｒ 無水テトラヒドロフラン１６−中の４，５ビス（Ｓ−（
１−エトキシエチル）チオアセトアミド〕ペンクン酸（
１，５０ｇ、３．５３ミリモル）及び２．３゜５．６−
テトラフルオロフエノール（０，８８ｇ、５．３ミリモ
ル）の溶液に、１．３−ジシクロへキシルカルボジイミ
ド（０，９５ｇ　、　４．６ミリモル）を速く撹拌しな
がら添加した。この混合物を室温で１８〜２４時間、す
なわちＴＬＣ分析がエステルへの完全な添加を示すまで
撹拌した。ついで、この混合物をろ過し、ろ液を濃縮し
て固体を得た。この固体を最小量の酢酸エチルに溶解し
５℃で２時間放置した。ついでこの溶液をろ過して沈殿
したジシクロへキシルウレアを除き、ろ液を濃縮して固
体の２．３．５．６−テトラフルオロフエニル〕−４，
５−ビス（Ｓ−（１−エトキシエチル）チオアセトアミ
ドゴーペンタノエートを得た。この固体をエーテルで洗
浄して残存する２、３．５゜６−テトラフルオロフエノ
ールを除去した。減圧で乾燥した後、２，３．５．６−
テトラフルオロフェニル−４，５−ビス（Ｓ−（１−エ
トキシ−エチル）チオアセトアミド〕ペンタノニー目、
６４ｇを得た。（収率８１％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ：＋）１．２２（ｔ、Ｊ＝７．２
Ｈｚ、６Ｈ）、１．５６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６■）
、２．０６（ｍ、２１１）、２．８３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ
、２Ｈ）、３．３３（ｓ、４Ｈ）。

３．６０　（ｍ、　６１１）　、　４．１５　（ｍ、　
ＬＨ）　、　４．７５（ｑ、　Ｊ＝６．６Ｈｚ、　２１
０　、７．２２（ｍ、３８）。

同様にして、工亙−エエの２．３．５．６−テトラフル
オロフエニルエステルを調製した。

最終の精製をフラッシュクロマトグラフィにより行なっ
た以外は同じ方法により、２−フルオロフェニル（８ａ
）、４−フルオロフェニル（９ａ）、２．４−ジフルオ
ロフェニル（１０）　、２−ピロリドンＣＡＬＬ＞　、
スクシンイミジル（貝り、２゜３．５．６−テトラフル
オロチオフエニル（１３ａ）エステルを合成した。

Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエステル（肛）を、確立された
イソブチルクロロホルメート混合酸無水物法（Ｔｈｅハ
匹可競＋　　１巻６章、ＪｏｈａｎｎｅｓＭｅｉｎｈｏ
ｆｅｒ著、Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ＋　１９７９
年及び“Ｔｈｅ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆ　Ｐｅｐｔｉ
ｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ″に匹且畦狂ａｎｄ　５ｔｒ
ｕｃｔｕｒｅ　　：　　Ｃｏｎｃｅ　　ｔｓ　　ｉｎ　
Ｏｒ　ａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ２１巻、１１３〜１
１５頁、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌｏｇ、　１９８４
年）により調製した。

またシアノメチルエステル（１５ａ）を、確立された方
法（Ｔｈｅ、Ｐｅ匹剋競、１巻、６章、Ｊｏｈａｎｎｅ
ｓＭｅｉｎｈｏｆｅｒ、Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ
＋　１９７９年及び“ＴｈｅＰｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆ　
Ｐｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ”Ｒｅａｃｔｉｖ
ｉｔ　　ａｎｄＳｔｒｕｃｔｕｒｅ　：　Ｃｏｎｃｅ　
ｔｓ　ｉｎ　Ｏｒ　ａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ　。

２１巻、１０９〜１１０頁、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒ
ｌｏｇ、　１９８４年）により調製した。

化合物１６を、以下のように合成した。

■ メルカプト酢酸（１３，′９−１２００ミリモル）及び
ｐ−アニスアルデヒド（１２，２ｏｔＺ、１００ミリモ
ル）の溶液をジクロロメタン２５０ｍＪ中で調製した。

これに、三フフ化ホウ素エチラート（１，０ｒｎｌ、８
．１ミリモル）を室温で撹拌しながら徐々に添加した。

反応混合物を室温で１８時間撹拌し、この時点で生成物
１６の一部が沈殿した。溶媒を除去して土工を白色固体
を得た。固体を集め、ジクロロメタンで数回洗浄した。

減圧で乾燥して１９．１ｇのＩＬを白色固体として得た
（収率６３％）。

’ＨＮＭＲ（ｄＪＭｓＯ）３．２４（ｓ、２Ｈ）、３．
３０（ｓ、２１）、３．７２（ｓ　、　３Ｈ）　、　５
．２４　（ｓ、　ＩＩＩ）　、　６．８２−７．４１　
（ｍ、　４Ｈ）　、　１０．４０　（ｂ、　２Ｈ）。

■ （４−メトキシフェニル）メタンジチオール−ｓ、ｓ’
−ジ酢酸１ｆｉ　（１０，０ｇ、　３３．１ミリモル）
及びＮ−ヒドロキシ−スクシンイミド（８，３７ｇ　。

７２．７ミリモル）の溶液を３００　ｍ７の無水テトラ
ヒドロワラン中で調製した。これに、無水テトラヒドロ
フラン１２ＢｍＺ中の１．３−ジシクロへキシルカルボ
ジイミド（１５，０ｇ、７２．７ミリモル）の溶液を添
加した。室温で約２４時間撹拌した後、反応混合物をろ
過して反応の副生物であるジシクロへキシルウレアを除
去した。ろ液から溶媒を除去して白色固体を得た。アセ
トニトリルで再結晶してビス−スクシンイミジル−（４
−メトキシフェニル）メタンジチオ−ｓ、ｓ’−ジアセ
テートＵ１０．２４　ｇを得たく収率６２％）。’ＨＮ
ＭＲ（ｄ、ＤＭｓｏ）２．８４（ｓ、８１１）、３．７
４（ｍ、７Ｈ）　５．４２−（ｓ、ＩＨ）、７．１８（
ｍ、４Ｈ）。

υしＨ３ Ｎ、Ｎジメチルホルムアミド５８〇−中の４，５−ジア
ミノペンクン酸二塩酸塩（０，６０１ｇ、２．９３ミリ
モル）の溶液及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２９〇
−中のビス−スクシンイミジル−（４−メトキシフェニ
ル）メタンジチオール−ｓ、ｓ’−ジアセテート（１，
４６ｇ　、　２．９３ミリモル）を、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド２９Ｏｒｄ中のトリエチルア
ミン（０，８２ｄ、５．８８ミリモル）の溶液に室温で
３０分間にわたって速く撹拌しながら同時に滴下して添
加した。ついでこの混合物を４時間撹拌した。溶媒を除
去して油状物を得、これを酢酸エチルに溶解し、水洗し
食塩水で洗浄しＭｇ５Ｏ，で乾燥した。溶媒を除去して
固体を得た。この固体をエーテルで砕いて、ろ過により
集めた。この固体をエーテルで洗浄し、乾燥して０．９
１　ｇの１８を白色固体として得た（収率７９％）。

’ＨＮＭＲ（ｄｈ−ＤＭＳＯ）１．６８（ｍ、２８）、
２．３０（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｍ。

７８）　、　３．７８（ｓ、　３Ｈ）　、　５．０４（
ｓ、　１ｔｌ）　、　７．２０（ｍ、　４Ｈ）　、　７
．９４　（ｂ。

２Ｈ）、　ＭＳ（Ｅｌ）、ｍ／ｅ　３９８（Ｍつ、３８
０（Ｍ”−ｕｚｏ）。

以下余白 ２２−プロパンジチオ−ｓ　　ｓ’−ジ　　　１９肥 ５−（１−エトキシエチル）メルカプト酢酸（５ａ）の
調製と同様の方法により２−メトキシプロペンをメルカ
プト酢酸と酸触媒で縮合せしめることにより２．２−プ
ロパンジチオール＝Ｓ。

Ｓ′−ジ酢酸を白色の結晶性固体として低収率で得た。

’ＨＮＭＲ（ｄｈ−ＤＭＳＯ）１．５４（ｓ、３１）、
３−３８（ｓ、２Ｈ）。

２０−のＴＨＦ中の８９７■（４，０ミリモル）の１１
及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド１．０１　ｇ（８，
８ミリモル）の溶液に１，３−ジシクロへキシルカルボ
ジイミド１．８１ｇ　（８，８゛ミリル）を０℃で添加
した。この混合物を０℃で１時間撹拌し室温で２時間撹
拌した。白色固体を減圧ろ過により除去し、ろ液を濃縮
して白色固体を得、これをＣ１，ＣＮ　２０　ｍｊ中に
一夜放置した。この溶液を再度ろ過し、ろ液を濃縮して
油状固体を得た。この油状固体を再結晶して白色固体１
．２２ｇ　（７３％）を得た。　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ
ｓ）１．７４（ｓ、６Ｈ）、２．８９（ｓ、８Ｈ）、３
．７５（ｓ、４Ｈ）。

ＤＭＦ　１００ｆｎ！中の４，５−ジアミノペンクン酸
二塩酸塩２０５■（１ミリモル）及びＥｔＪ　５５７ｍ
（４０５■、４ミリモル）の溶液に、ＤＭＦ　１００ｍ
ｊ中の２２４■（１ミリモル）の１９の溶液を４０分間
で添加した。この混合物を２時間撹拌し、減圧で濃縮し
て粘稠な油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー
で精製して油状物を得、これをエーテルで砕いた。生成
白色固体を減圧ろ過により集めて白色粉末６８■（２１
％）を得た。’　Ｉｔ　ＮＭＲ（ＣＤｚＯＤ）１．７８
（ｓ、６Ｈ）、１．６２−２．００（ｓ＋、２Ｈ）、２
．１４−２．６３　（ｍ、２Ｈ）、　　　　　　　　　
　’３．２９（ｓ、４Ｈ）、３．００−３．５０（ｍ、
２Ｈ）、３．７８−４．３５（ｍ、１８）。

７．３０−８．００（ｂｉｄ、２Ｈ）。

以下余白 Ｍ　　エトキシエチル石六百　　　人・止 ２個の硫黄原子の夫々にエトキシエチル硫黄保護基を含
み、２，３．５．６−テトラフルオロフエニルエステル
基（これは蛋白質と反応させて複合体を生成してもよい
）を含み、次式を有する本発明のキレート化化合物を、
本発明の方法に従って”’Ｔｃで放射線ラベルした。

注入用の滅菌水１ｍｌを、グルコン酸第−スズ錯体（グ
ルコン酸ナトリウム５０■及び塩化第一スズニ水和物１
．２■、Ｍｅｒｃｋ　Ｆｒｏｓｓｔ、カナダから乾燥固
体形態で入手可能）を含む滅菌バイアルに添加して、内
容物が溶解されるまでそのバイアルを穏かに撹拌した。

滅菌インシュリンシリンジを使用して生成グルコン酸第
−スズ溶液０．１　ｍｌを空の滅菌バイアル中に注入し
た。ナトリウムパーテクネテート（０，７５ｍＺ、７５
〜１００ｓ＋Ｃ１５ＤｕＰｏｎｔ。

Ｍｅｄｉｐｈｙｓｉｃｓ、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔま
たはＥ、Ｒ，５ｑｕｉｂｂから購入された”　Ｍ　ｏ　
／　”　”］’　（発生器から溶離されたもの）を添加
し、このバイアルを穏やかに撹拌して内容物を混合し、
ついで室温で１０分間温置して９９′″Ｔｃ−グルコネ
ート錯体を生成した。

””Ｔｃ−グルコネート変換錯体を得る別法に於いて、
キットはグルコン酸ナトリウム５■、塩化第一スズニ水
和物０．１２■、安定剤としてゲンチシン酸約０．１■
及び充填剤化合物としてラクトース約２０■を含む凍結
乾燥調製品を含有するバイアルを含む。ゲンチシン酸の
量は、安定化効果が一般に約０．１■まで増加するので
変化し得る。約０．２■以上のゲンチシン酸が添加され
ると、所望の反応の妨害が起こることがある。ラクトー
スの量は変化してもよく、例えば２０〜１００■は凍結
乾燥を助けるのに有効である。安定剤及び充填剤化合物
の添加は、バイアルが（上記の別の態様に較べて）比較
的少量のグルコン酸ナトリウム及び塩化第一スズを含ん
だ時に特に重要である。ナトリウムパーテクネテート１
ｍＺ（約１００ｍＣ１）を上記の凍結乾燥調製品に直接
添加した。このバイアルを穏かに撹拌して内容物を混合
し、ついで上記のように温室して９９”Ｔｃ−グルコネ
ート錯体を生成した。

乾燥固体形態のキレート化剤０．３■を含有する別のバ
イアルは、アセトニトリル中のキレート化剤０．３　ｍ
ｇの溶液をそのバイアル中に分配し、ついでＮ２ガス下
で溶媒を除去することにより調製され、キレート化剤を
含むこの生成バイアルをキット中に供給した。ついで、
このバイアルに１００％イソプロピルアルコール０．８
７−を添加し、バイアルを約２分間穏かに振とうしキレ
ート化剤を完全に溶解した。このキレート化剤は２．３
．５．６＝テトラフルすロフェニル４．５−ビス（Ｓ−
（１−エトキシエチル）チオアセトアミド〕ペンタノエ
ートであった。次に、このキレート化剤の溶液０．５８
−を、氷酢酸１０．２Ｎ　ＨＣｌ（２：　１４）０．１
６ｍ１を含むバイアルに移し、このバイアルを穏かに撹
拌した。この酸性にした溶液０．５　ｎ＋１を、先に調
製された９９′″Ｔｃ−グルコネート錯体を含むバイア
ルに移した。穏かに撹拌して混合した後、バイアルを７
５℃±２℃の水浴中で１５分間温置してキレートを生成
し、ついで直ちに０℃の水浴に２分間移して反応を止め
た。生成キレートを、モノクロナール抗体の遊離アミン
基とキレートのエステル基との反応によりモノクロナー
ル抗体にうまく接合させた。そのエステル基は上記の放
射線ラベル化操作に耐えて残存していた。上記のキレー
トは次式をもつものであった。

Ｍ　　９９”Ｔｃキレートを　Ｊ　るための−化 以下の構造を有する本発明のキレート化化合物を用いて
実施例２の放射能ラベル化操作を繰り返した。所望のキ
レートの収率（キレート化される各反応混合物に添加さ
れた９９ｆｆｉＴｃＯ４−の％を基準とする）を示す。

１．２個の硫黄原子、活性エステル及びｐ−アニスイリ
ジンチオアセクール硫黄保護基を含むキレート化化合物 ＼／ Ｉ ２．２個の硫黄原子、活性エステル、及びアセトニルチ
オアセタール硫黄保護基を含むキレート化化合物 ＼／ ／＼ Ｉｆ３ＣＣ１１１１ ３，２個の硫黄原子、活性エステル、及びテトラヒドロ
ピラニルへミチオアセクール硫黄保護基を含むキレート
化化合物 １’ｌ　ｔ　　　　　　　　　　　）ｌ　ｚ４．１個の
硫黄原子、活性エステル、及びテトラヒドロピラニルへ
ミチオアセクール硫黄保護基を含むキレート化化合物 Ｈ、Ｃ−Ｃ＼０ ５．２個の硫黄原子、活性エステル、及びエトキシエチ
ルへミチオアセクール硫黄保護基を含むキレート化化合
物 一１Ｉ′；εＨ３ ６，１個の硫黄原子にエトキシエチル保護基を有し、別
の１個の硫黄原子にベンゾイル保護基レート化化合物収
率は９０％であった。

以下余日 裏施班玉　ｌｌｌ５Ｒｅ−−ベル　キレートのＵナトリ
ウムバーレネート（３−１１５ｍｃｉ　、Ｗ　−１８８
／　Ｒｅ−１８８研究規模の発生器から製造されたもの
）を、クエン酸７５■、塩化第−スズ０．７５■、ゲン
チシン酸０．２５■、及びラクトース１００曙を含む凍
結乾燥された混合物を含むバイアルに添加した。このバ
イアルを穏かに撹拌して内容物を混合し、ついで室温で
１０分間温置してｌ８８Ｒｅ−クエン酸塩交換錯体を生
成した。２．３，５．６−テトラフルオロフェニル−４
，５−ビス（Ｓ−（１−エトキシエチル）チオアセトア
ミド〕ペンタノエート（実施例２に示したキレート化化
合物）０．５０■を含む別のバイアルにイソプロピルア
ルコール０．５０−を添加し、このバイアルを２分間撹
拌してキレート化剤を完全に溶解した。次に、この溶液
０．３０−を、先に調製された１ｓ８Ｒｅ−クエン酸塩
錯体を含むバイアルに移した。穏かに混合した後、この
バイアルを７５℃±２℃の水浴中に１５分間温置し、０
℃の水浴に２分間で直ちに移した。ついで、＋８１１Ｒ
ｅ−ラベル化キレートの収率は逆相Ｃ＋ｓ　ＨＰＬＣ分
析で測定して７５％〜９０％の範囲であった。

ｃｐｓ逆相低圧物質（ベーカー（Ｂａｋｅｒ）　Ｃ＋　
ｅカートリッジ）を含むカラムを用いてＩＩＩＩＩＲｅ
−ラベル化キレートを精製した。このカートリッジをエ
タノール及び水で調整した後、試料を装入し、水２ｍｌ
で３回、２０％のエタノール１０．０１モルリン酸塩緩
衝剤２ｒｎｌで３回洗浄した。ついで、このカラムを減
圧で乾燥し、１．０　ｍＺのアセトニトリルで２回溶出
させた。＋８１１Ｒｅ−放射線活性の約７５％を、エス
テルキレート化合物として９５％以上の純度で回収した
。ついで有機溶媒を不活性ガス流下で蒸発させた。

大施拠ｌ　単調■礎炙侃履益 ５個または６個の炭素原子を含む単糖類誘導体を、保護
基として硫黄ドナー原子に結合する。

ツルシアン（Ｔｕｌｓｈｉａｎ）及びフレーサーレイド
（Ｆｒａｓｅｒ−Ｒｅｉｄ）（Ｊ、Ａｍｅ　、Ｃｈｅｍ
、Ｓｏｃ、　１０３巻、４７４頁、１９８１年）により
記載されたとおりにＤ−グルコースを反応させ、ついで
フレーサーレイド及びラダタス（Ｒａｄａｔｕｓ）　（
Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　９２巻５２８８頁
、１９７０年）により記載されたとおりに反応させて、
６′−デオキシ−ジアセチルグルカル化合物を製造する
。

化合物１立 同じ操作を用いてＤ−ガラクトースを誘導体化し、これ
により６′−デオキシ−ジアセチルガラフタル化合物を
製造する。

化合物ｌ上 米国特許第４．４２７．６６４号に記載されたとおりに
Ｌ−ラムノースを誘導体化して、ジアセチルラムナル化
合物を製造する。

化合物■ ヘルフライヒ（Ｈｅｌｆｒｅｉｃｈ）及びオスト（Ｏｓ
ｔ）（Ｃｈｅ＋ｅ、Ｂｅｒ、　９５巻、２６１２頁、１
９６２年）により記載されたとおりに、Ｄ−キシロース
を反応させてトリアセチル−キシロピラノシルプロミド
化合物を製造する。

化合物Ｉ工 ついで化合物別〜益を、ｐ−トノ−エンスルホン酸−水
和物触媒及び塩化メチレンの存在下でメルカプト酢酸（
ＨＳ−ＣＨｚ　　Ｃ００Ｈ）と反応させる。この反応は
、一般に種々の化合物とメルカプト酢酸との反応に関し
て実施例１に記載されたとおりであり、以下の誘導体を
その反応により製造する。

化合物２０ａ〜２３ａの各々を、１．３−ジシクロへキ
シルカルボジイミド（両者とも無水ＴＨＦ中の溶液）と
反応させて各化合物のスクシンイミジルエステルを製造
する。一般に、この反応は、実施例１に於いて化合物６
ａ−６ｅの製造について記載されたように行なう。生成
スクシンイミジルエステル化合物は次式により表わされ
る。

（式中、Ｑは各化合物の環部分を表わす）上記のスクシ
ンイミジルエステル化合物を、トリエチルアミンを含む
無水ジメチルホルムアミド中で４．５−ジアミノペンタ
ン酸二塩酸塩と反応させる。一般に、この反応は実施例
１に於いて化合物ユニの合成について記載されたとおり
である。

上記のキレート化化合物を蛋白質に結合しようとする場
合、蛋白質接合基（例えば、テトラフルオロフェニルエ
ステルの如き活性エステル）は、実施例１に記載される
ようにして、あるいはその他の好適な操作により結合さ
れてもよい。

アセテート保護基を、上記の化合物から除去してナトリ
ウムメトキシド（または別の塩基）及びメタノールで処
理してヒドロキシルに置換する。

生成キレート化化合物は次式により表わされる。

（式中、Ｚは蛋白質接合基（例えばテトラフルオロフェ
ニルエステル基）を表わし、Ｔは夫々単糖類から誘導さ
れた硫黄保護基を表わす。）２個のＴ基は一般には同じ
ものであり、Ｔ基は夫々下記の保護基の一つから選ばれ
る。（ここで、保護基が結合されるキレート化化合物の
硫黄ドナー原子が示される。） 以下余日 Ｄ−グルコースから誘導　　Ｄ−ガラクトースから誘導
し一ラムノースから誘導　　Ｄ−キシロースから誘導硫
黄保護基がグルコースから誘導される、このようなキレ
ート化化合物の一つは、次式のＮ２５２キレート化化合
物である。

（式中、Ｒはカルボキシルエステル（例えば２゜３．５
．６−テトラフルオロフエニルエステル）の如き蛋白質
接合基を表わす） ｍｓ　°／７％　番＝＝晶 手続補正書（方式） １、事件の表示 昭和６３年特許願第１８２００３号 ２、発明の名称 硫黄原子を含むキレート化化合物を金属放射性核種で放
射能ラベルする方法 ３、補正をする者 事件との関係　　　特許出願人 名称　ネオルックス　コーポレイション４、代理人 ５、補正命令の日付 昭和６３年１０月２５日（発送臼） ６、　補正の対象 （１）願書の「出願人の代表者」の欄 （２）委任状 （３）明細書 ７、補正の内容 （１）（２）　　別紙の通り （３）明細書の浄書（内容に変更なし）８、添付書類の
目録

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、硫黄保護基に結合して次の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３及びＲ＾４は夫々低級アルキル基を表わ
   し、Ｒ＾５は水素または低級アルキル基を表わす）のヘ
   ミチオアセタール基を形成する少くとも１個の硫黄ドナ
   ー原子を含むことを特徴とする、金属を結合してキレー
   トを形成し得るキレート化化合物。 ２、硫黄保護基がエトキシエチル基であり、ヘミチオア
   セタール基が次の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基である、請求項１記載のキレート化化合物
   。 ３、単糖類から誘導される硫黄保護基に結合してヘミチ
   オアセタール基を形成する少くとも１個の硫黄ドナー原
   子を含むことを特徴とする、金属を結合してキレートを
   形成し得るキレート化化合物。 ４、ヘミチオアセタール基が ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式
   、表等があります▼ からなる群から選ばれる、請求項３記載のキレート化化
   合物。 ５、硫黄保護基に結合し次の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は水素、低級アルキル基、及
   び芳香族環に直接結合した電子供与性基を有する芳香族
   環からなる群から独立に選ばれる）のチオアセタール基
   を形成する二つの硫黄ドナー基を含むことを特徴とする
   、金属を結合してキレートを形成し得るキレート化化合
   物。 ６、該電子供与性基がメトキシ基、エトキシ基及びヒド
   ロキシ基からなる群から選ばれる、請求項５記載のキレ
   ート化化合物。 ７、硫黄保護基に結合されて次の式： −Ｓ−ＣＨ＿２−Ｏ−ＣＨ＿２−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２
   −ＳＣＨ＿２ＯＣＨ＿３ −Ｓ−ＣＨ＿２−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿２−ＯＣＨ＿３の
   一つを有するヘミチオアセタール基を形成する少くとも
   １個の硫黄ドナー原子を含むことを特徴とする、金属を
   結合してキレートを形成し得るキレート化化合物。 ８、上記キレート化化合物が更に塩基感受性基を含む、
   請求項１、２、３、４、５または７記載のキレート化化
   合物。 ９、該キレート化化合物が窒素ドナー原子及び硫黄ドナ
   ー原子から選ばれる合計４個のドナー原子を含む、請求
   項１、２、３、４、５または７記載のキレート化化合物
   。 １０、該金属がテクネチウム、レニウム、鉛、パラジウ
   ム、ビスマス及び銅の放射性同位元素から選ばれる金属
   放射性核種である、請求項１、２、３、４、５、または
   ７記載のキレート化化合物。 １１、放射性核種金属を請求項１、２、３、４、５、ま
   たは７記載のキレート化化合物と酸性ｐＨの条件下に反
   応させ、これにより放射性核種金属キレートを製造する
   ことを含む、放射性核種金属キレートの製造方法。