JPH01101879A - 生物工学的に生産された有用物質の培養液からの分離方法 - Google Patents
生物工学的に生産された有用物質の培養液からの分離方法Info
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- JPH01101879A JPH01101879A JP63231398A JP23139888A JPH01101879A JP H01101879 A JPH01101879 A JP H01101879A JP 63231398 A JP63231398 A JP 63231398A JP 23139888 A JP23139888 A JP 23139888A JP H01101879 A JPH01101879 A JP H01101879A
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Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D61/00—Processes of separation using semi-permeable membranes, e.g. dialysis, osmosis or ultrafiltration; Apparatus, accessories or auxiliary operations specially adapted therefor
- B01D61/14—Ultrafiltration; Microfiltration
- B01D61/145—Ultrafiltration
- B01D61/146—Ultrafiltration comprising multiple ultrafiltration steps
-
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-
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- C12M47/00—Means for after-treatment of the produced biomass or of the fermentation or metabolic products, e.g. storage of biomass
- C12M47/10—Separation or concentration of fermentation products
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は、生物工学的に生産された有用物質の培養培地
からの分離方法に関し、更に詳しくは、生物工学的に生
産された有用物質を十字流マイクロ濾過および／または
限外濾過により培養培地から分離する方法に関する。
からの分離方法に関し、更に詳しくは、生物工学的に生
産された有用物質を十字流マイクロ濾過および／または
限外濾過により培養培地から分離する方法に関する。
［従来の技術］
培養液から有用物質を回収する為の上記のような方法は
知られている。十字流膜濾過において、溶解された有用
物質は、透過液として培養ブイヨンから分離される。次
いで、有用物質は、別の処理工程、たとえば沈澱、限外
濾過または逆浸透により濃縮される。０．０２〜ｌＯμ
次の孔径を用いるマイクロ濾過およびｏ、ｏｏｔ〜０．
０２μｍの孔径を用いる限外濾過の両者は、１つが他の
後に配置されている、いわゆるモジュール中で実施され
る。モジュール中で圧損が生じても最後のモジュールで
分離に必要な十分大きい膜貫通圧力差が保証されるよう
に、最初のモジュールに送られる培養培地には十分に高
い圧力を加える必要がある。
知られている。十字流膜濾過において、溶解された有用
物質は、透過液として培養ブイヨンから分離される。次
いで、有用物質は、別の処理工程、たとえば沈澱、限外
濾過または逆浸透により濃縮される。０．０２〜ｌＯμ
次の孔径を用いるマイクロ濾過およびｏ、ｏｏｔ〜０．
０２μｍの孔径を用いる限外濾過の両者は、１つが他の
後に配置されている、いわゆるモジュール中で実施され
る。モジュール中で圧損が生じても最後のモジュールで
分離に必要な十分大きい膜貫通圧力差が保証されるよう
に、最初のモジュールに送られる培養培地には十分に高
い圧力を加える必要がある。
既知の方法の欠点は、膜力法においては常に生じるいわ
ゆる濃度分極の問題である。膜表面への物質の流出の故
に、有用物質が膜の孔に到達するのみならず、寸法の故
に透過できない物質ら到達する。従って、複合組成の表
面層が膜表面に形成され、濃縮過程中に物質、特に有用
物質か膜を流通するのを阻害する。従って、有用物質の
保持が増加し、透過液の流出が制限される。方法の分離
効率を維持する為、濃縮相を、比較的低い濃縮率で終了
して、膜表面を洗浄する必要が生じる。
ゆる濃度分極の問題である。膜表面への物質の流出の故
に、有用物質が膜の孔に到達するのみならず、寸法の故
に透過できない物質ら到達する。従って、複合組成の表
面層が膜表面に形成され、濃縮過程中に物質、特に有用
物質か膜を流通するのを阻害する。従って、有用物質の
保持が増加し、透過液の流出が制限される。方法の分離
効率を維持する為、濃縮相を、比較的低い濃縮率で終了
して、膜表面を洗浄する必要が生じる。
西ドイツ出願公開３５１５６５０には、この欠点を殆ど
解決した方法が記載されている。しかし、その方法は、
ある種の膜物質の使用および厳密に規定された流体力学
的条件に基づくものである。
解決した方法が記載されている。しかし、その方法は、
ある種の膜物質の使用および厳密に規定された流体力学
的条件に基づくものである。
従って、その方法は、特定の生物工学的生産物にしか適
していない。
していない。
［発明が解決しようとする課題］
本発明の目的は、大きい透過液流出量にも拘わらず最少
量の有用物質の保持が実現でき、しかも一般的に使用で
きる解決方法を提供することである。
量の有用物質の保持が実現でき、しかも一般的に使用で
きる解決方法を提供することである。
［課題を解決する為の手段］
本発明によれば、この課題は、生物工学的に生産された
有用物質を十字流マイクロ濾過および／または限外濾過
により培養培地から分離する方法において、各モジュー
ルの透過液側に大気圧より高い異なる圧力を加えること
により解決される。
有用物質を十字流マイクロ濾過および／または限外濾過
により培養培地から分離する方法において、各モジュー
ルの透過液側に大気圧より高い異なる圧力を加えること
により解決される。
有用物質の保持および透過液の流出は、平均膜貫通圧力
差に依存する。平均膜貫通圧力差は、インプットおよび
アウトプット圧力差の算術平均である。平均膜貫通圧力
差が増すと、最初に透過液の流出が急速に増加し、限界
に達する。対照的に、保持は、圧力差の減少と共に増加
する。従って、本発明によれば、適合した大気圧より高
い圧力は、濃縮液側に圧力差が加えられている全ての後
続のモジュールに最適の膜貫通圧力差を形成する為、透
過液側に加えられる。このようにして、必要な圧力差が
、各モジュールに形成される。保持は最少値に達し、一
方送過液流出は十分大きくなって、方法を経済的に実行
することができる。
差に依存する。平均膜貫通圧力差は、インプットおよび
アウトプット圧力差の算術平均である。平均膜貫通圧力
差が増すと、最初に透過液の流出が急速に増加し、限界
に達する。対照的に、保持は、圧力差の減少と共に増加
する。従って、本発明によれば、適合した大気圧より高
い圧力は、濃縮液側に圧力差が加えられている全ての後
続のモジュールに最適の膜貫通圧力差を形成する為、透
過液側に加えられる。このようにして、必要な圧力差が
、各モジュールに形成される。保持は最少値に達し、一
方送過液流出は十分大きくなって、方法を経済的に実行
することができる。
本発明の他の態様では、モジュールの透過液側に加えら
れる大気圧より高い圧力は、全てのモジュールにおいて
実質的に等しい平均膜貫通圧力差が濃縮液と透過液との
間に適用されるように、人口側モジュールから出口側モ
ジュールに向かって減少される。
れる大気圧より高い圧力は、全てのモジュールにおいて
実質的に等しい平均膜貫通圧力差が濃縮液と透過液との
間に適用されるように、人口側モジュールから出口側モ
ジュールに向かって減少される。
モジュール内での圧損を考え、第１モジユールの濃縮液
側に加える圧力は、最後のモジュールでの出口圧力より
かなり高くされている。従来の膜分離技術では、膜貫通
圧力差は、モジュールからモジュールへと移るにつれ減
少していた。従って、膜貫通圧力差は、少なくとも第１
モジユールでは非常に高く、有用物質の保持量が多い。
側に加える圧力は、最後のモジュールでの出口圧力より
かなり高くされている。従来の膜分離技術では、膜貫通
圧力差は、モジュールからモジュールへと移るにつれ減
少していた。従って、膜貫通圧力差は、少なくとも第１
モジユールでは非常に高く、有用物質の保持量が多い。
これに対し、本発明では、全てのモジュール内で一定の
膜貫通圧力差が形成されるので、一定の低い保持が保証
される。
膜貫通圧力差が形成されるので、一定の低い保持が保証
される。
本発明によれば、大気圧より低い圧力を最後のモジュー
ルの透過液側にかけてもよい。用途によっては、全ての
モジュール内で均一な膜貫通圧力差を形成する為に、最
終段の透過液側に減圧をかけることが望ましい。
ルの透過液側にかけてもよい。用途によっては、全ての
モジュール内で均一な膜貫通圧力差を形成する為に、最
終段の透過液側に減圧をかけることが望ましい。
本発明の別の態様では、４ｍ／ｓを越える流速、好まし
くは５〜７ｍ／ｓの流速で、マイクロ濾過を行う。この
ような流速が特に有利である。
くは５〜７ｍ／ｓの流速で、マイクロ濾過を行う。この
ような流速が特に有利である。
更に他の態様では、担体に担持した、酸化アルミニウム
、炭化珪素または二酸化ジルコニウムのような無機物質
を膜材料として用いる。このような膜は、蒸気により滅
菌でき、膜圧綿が起こらず、膜の摩損も起こらないので
、有利である。しかし、対応する有機膜も本発明に従っ
て使用することができる。
、炭化珪素または二酸化ジルコニウムのような無機物質
を膜材料として用いる。このような膜は、蒸気により滅
菌でき、膜圧綿が起こらず、膜の摩損も起こらないので
、有利である。しかし、対応する有機膜も本発明に従っ
て使用することができる。
更に別の態様では、マイクロ濾過を採用した場合、透過
液を培養培地の希釈の為およびダイアフィルトレーショ
ン液として後の限外濾過に使用する。
液を培養培地の希釈の為およびダイアフィルトレーショ
ン液として後の限外濾過に使用する。
塩溶液を用いることもできる。
添付図面を参照して本発明を更に具体的に説明する。
チューブ状分離用モジュールｌは、十字流膜濾過により
、生物工学的に生産された有用物質を細胞懸濁液（所望
により細胞砕解した後のへ酵ブイヨン）から分離する為
に、原理的に第１図に記載の方法で使用する。分離用モ
ジュールｌは、支持デユープ２、支持チューブ内に配置
されたキャリアデユープ３およびその内面に適用されて
いる分離活性膜１！１４から成る。図面に例示の態様で
は、チューブ状分離用モジュールｌの長さは、約１゜２
肩である。特に安定なキャリアチューブを用いる場合、
支持チューブ２は不要である。
、生物工学的に生産された有用物質を細胞懸濁液（所望
により細胞砕解した後のへ酵ブイヨン）から分離する為
に、原理的に第１図に記載の方法で使用する。分離用モ
ジュールｌは、支持デユープ２、支持チューブ内に配置
されたキャリアデユープ３およびその内面に適用されて
いる分離活性膜１！１４から成る。図面に例示の態様で
は、チューブ状分離用モジュールｌの長さは、約１゜２
肩である。特に安定なキャリアチューブを用いる場合、
支持チューブ２は不要である。
培養または発酵液５を、約５〜７ｍ／ｓの流速で分離活
性膜層４上へ矢印の方向に流すと、有用物質は膜層４を
半径方向に通過し、一方細胞断片および固形物は膜層４
により保持される。
性膜層４上へ矢印の方向に流すと、有用物質は膜層４を
半径方向に通過し、一方細胞断片および固形物は膜層４
により保持される。
細胞、細胞断片および固形物を含む濃縮液６、ならびに
分離された有用物質を含む透過液７が形成される。濃縮
／＆６と透過液７との分離に必要な推進力は、膜貫通圧
力差である。この膜貫通圧力差は、濃縮液側にかけられ
る透過液側より高い圧力により形成される。全てのモジ
ュール１において均一な膜貫通圧力差を適用できるよう
にする為、大気圧より高い圧力が、透過液側に形成され
、透過液７を排出する為の流れ絞り弁８を介して減少さ
れるように設定される。
分離された有用物質を含む透過液７が形成される。濃縮
／＆６と透過液７との分離に必要な推進力は、膜貫通圧
力差である。この膜貫通圧力差は、濃縮液側にかけられ
る透過液側より高い圧力により形成される。全てのモジ
ュール１において均一な膜貫通圧力差を適用できるよう
にする為、大気圧より高い圧力が、透過液側に形成され
、透過液７を排出する為の流れ絞り弁８を介して減少さ
れるように設定される。
チューブ状分離用モジュール１は、第２図に簡略化して
示した十字流マイクロ濾過プラントの主要部である。発
酵液５は、パイプ９を通じて温度制御された貯留槽ｌＯ
に導入されるかあるいは培養器から直接取り出され、パ
イプ１１．１２を介して、パイプ１１中の供給ポンプ１
３およびパイプ１２中の循環用ポンプ１４によりチュー
ブ状分離用モジュールｌへ送られる。この例では、３つ
の連続した分離用モジュールｌが１つの段階を形成して
いる。３つのチューブ状分離用モジュールｌのそれぞれ
において、培養液または発酵液５は、濃縮液６と透過液
７との分離され、濃縮液６はパイプを通じて次のモジュ
ールｌへ送られ、大部分は最後のモジュールｌからパイ
プ１８および１５を通じて循環ポンプ１４により循環さ
れ、一方送過液７は各分離モジュール１から流出して、
放圧後、流出パイプ１６に送られる。バッチ操作の場合
、濃縮液６の比較的少量が、分岐パイプ、１７およびパ
イプ９を介して［１０または発酵槽へ戻される。連続操
作の場合、濃縮液６はパイプ１７から直接取り出される
。第２図は、分離用プラントの単段構造を示している。
示した十字流マイクロ濾過プラントの主要部である。発
酵液５は、パイプ９を通じて温度制御された貯留槽ｌＯ
に導入されるかあるいは培養器から直接取り出され、パ
イプ１１．１２を介して、パイプ１１中の供給ポンプ１
３およびパイプ１２中の循環用ポンプ１４によりチュー
ブ状分離用モジュールｌへ送られる。この例では、３つ
の連続した分離用モジュールｌが１つの段階を形成して
いる。３つのチューブ状分離用モジュールｌのそれぞれ
において、培養液または発酵液５は、濃縮液６と透過液
７との分離され、濃縮液６はパイプを通じて次のモジュ
ールｌへ送られ、大部分は最後のモジュールｌからパイ
プ１８および１５を通じて循環ポンプ１４により循環さ
れ、一方送過液７は各分離モジュール１から流出して、
放圧後、流出パイプ１６に送られる。バッチ操作の場合
、濃縮液６の比較的少量が、分岐パイプ、１７およびパ
イプ９を介して［１０または発酵槽へ戻される。連続操
作の場合、濃縮液６はパイプ１７から直接取り出される
。第２図は、分離用プラントの単段構造を示している。
実際には、１０段までの分離段階が使用される。
本発明の典型的な態様では、それぞれの長さｌ。
２肩のモジュール３個が、順次配列され、先のモジュー
ル（たとえば第１モジユール）の濃縮液側の出口圧力が
、次のモジュール（たとえば第２モジユール）の入口圧
力に相当するような条件で運転される。圧力降下は、モ
ジュール毎に１ 、８ ｂａｒであり、３つのモジュー
ルで合計５ 、４ ｂａｒである。
ル（たとえば第１モジユール）の濃縮液側の出口圧力が
、次のモジュール（たとえば第２モジユール）の入口圧
力に相当するような条件で運転される。圧力降下は、モ
ジュール毎に１ 、８ ｂａｒであり、３つのモジュー
ルで合計５ 、４ ｂａｒである。
発酵液５は、大気圧に対して６ 、１ ｂａｒ高い入口
圧力で第１モジユールｌに送られる。最後のモジュール
での出口圧力の過剰圧は、従って０ 、７ ｂａｒであ
る。各段階において均一な平均膜貫通圧力差を達成する
為、透過液７側に加える大気圧より高い圧力を減少させ
る。透過液側の過剰圧は、第１モジユールでは３ 、６
ｂａｒｓ第２モジュールではｌ。
圧力で第１モジユールｌに送られる。最後のモジュール
での出口圧力の過剰圧は、従って０ 、７ ｂａｒであ
る。各段階において均一な平均膜貫通圧力差を達成する
為、透過液７側に加える大気圧より高い圧力を減少させ
る。透過液側の過剰圧は、第１モジユールでは３ 、６
ｂａｒｓ第２モジュールではｌ。
８ ｂａｒおよび第３モジユールではＯｂａｒであ、る
。これにより、１ 、６ ｂａｒという一定の平均膜貫
通圧力差が、各段階で得られる。加圧された透過液７は
、流出パイプ１６に入る前に、絞り弁８により放圧され
る。この方法の原理は、先の２つのモジュールにつなが
るどのような数のモジュールにも適用できる。
。これにより、１ 、６ ｂａｒという一定の平均膜貫
通圧力差が、各段階で得られる。加圧された透過液７は
、流出パイプ１６に入る前に、絞り弁８により放圧され
る。この方法の原理は、先の２つのモジュールにつなが
るどのような数のモジュールにも適用できる。
他の態様では、透過液７は、流出パイプ１６を介して、
調製段階、たとえば有用物質を濃縮する為の沈澱工程ま
たは限外濾過ユニットへ送られる。
調製段階、たとえば有用物質を濃縮する為の沈澱工程ま
たは限外濾過ユニットへ送られる。
必要ならば、限外濾過ユニットを、十字流マイクロ濾過
に適用したのと同様の逆圧技術により、すなわち段階に
応じた大気圧より高い圧力を透過液側に加えて運転して
もよい。
に適用したのと同様の逆圧技術により、すなわち段階に
応じた大気圧より高い圧力を透過液側に加えて運転して
もよい。
限外濾過からの透過液ら、発酵液を希釈する為およびダ
イアフィルトレーション族として使用してよい。予備希
釈および塩溶液、特に蛋白質を安定化す之塩の溶液によ
るダイアフィルトレーションにより、良好な結果が得ら
れる。
イアフィルトレーション族として使用してよい。予備希
釈および塩溶液、特に蛋白質を安定化す之塩の溶液によ
るダイアフィルトレーションにより、良好な結果が得ら
れる。
本発明の方法は、有用物質が微生物から培養培地中へ分
泌されておらず、物理的または化学的（酵素的）手段に
よる細胞の破壊の後にのみ回収可能な場合にも適してい
る。
泌されておらず、物理的または化学的（酵素的）手段に
よる細胞の破壊の後にのみ回収可能な場合にも適してい
る。
本発明は、図面を参照して説明した態様に限定されるも
のではなく、モジュールは別の形態に形成することもで
き、たとえばプレートモジュールまたはマルチチャンネ
ルモジュールとして形成することもでき、異なる長さに
分割することもできる。
のではなく、モジュールは別の形態に形成することもで
き、たとえばプレートモジュールまたはマルチチャンネ
ルモジュールとして形成することもでき、異なる長さに
分割することもできる。
第１図は、培養または発酵液から有用物質を分離する為
の十字流膜濾過の原理を示す図、および第２図は、本発
明の方法を実施する為の十字流膜濾過プラントの簡略化
した装置の図である。 １・・・モジュール、２・・・支持チューブ、３・・・
キャリアチューブ、４・・・分離活性膜層、５・・発酵
液、６・・・ａ縮液、７・・・透過液、８・・・絞り弁
、９・・・パイプ、ｌＯ・・・貯留槽、１１．１２・・
・パイプ、１３゜１４・・・ポンプ、１５・・・パイプ
、！６・・・流出パイプ、１７．１８・・・パイプ。 特許出願人 ヘンケル・コマンディットゲゼルシャフト
・アウフ・アクチェン
の十字流膜濾過の原理を示す図、および第２図は、本発
明の方法を実施する為の十字流膜濾過プラントの簡略化
した装置の図である。 １・・・モジュール、２・・・支持チューブ、３・・・
キャリアチューブ、４・・・分離活性膜層、５・・発酵
液、６・・・ａ縮液、７・・・透過液、８・・・絞り弁
、９・・・パイプ、ｌＯ・・・貯留槽、１１．１２・・
・パイプ、１３゜１４・・・ポンプ、１５・・・パイプ
、！６・・・流出パイプ、１７．１８・・・パイプ。 特許出願人 ヘンケル・コマンディットゲゼルシャフト
・アウフ・アクチェン
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、生物工学的に生産された有用物質を十字流マイクロ
濾過および／または限外濾過により培養培地から分離す
る方法において、１つが他の後に配置され、かつ多孔質
膜が取り付けられている少なくとも２つのモジュールを
段階毎に用い、大気圧より高い異なる圧力を、各モジュ
ールの透過液側に加えることを特徴とする方法。 ２、各段階においてモジュールの透過液側に加えられる
大気圧より高い圧力を、全てのモジュールにおいて濃縮
物と透過液との間に実質的に等しい平均膜貫通圧力差が
生じるように、入口側モジュールから出口側モジュール
にかけて減少させる特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３、最後のモジュールの透過液側に大気圧より低い圧力
を加える特許請求の範囲第１項または第２項記載の方法
。 ４、マイクロ濾過を、４ｍ／ｓを越える流速、好ましく
は５〜７ｍ／ｓの流速で行う特許請求の範囲第１〜３項
のいずれかに記載の方法。 ５、担体に担持した、酸化アルミニウム、炭化珪素また
は二酸化ジルコニウムのような無機物質を膜材料として
用いる特許請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載の方
法。 ６、濃縮物を循環して滅菌状態で行う特許請求の範囲第
１〜５項のいずれかに記載の方法。 ７、マイクロ濾過を採用した場合、透過液を培養培地の
希釈の為およびダイアフィルトレーション液として後の
限外濾過に使用する特許請求の範囲第１〜６項のいずれ
かに記載の方法。 ８、マイクロ濾過において、培養培地の希釈の為および
ダイアフィルトレーション液として、塩溶液を用いる特
許請求の範囲第１〜７項のいずれかに記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
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