JP7523351B2 - 肥満細胞症の治療のための併用療法 - Google Patents
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Description
本出願は、2018年1月31日に出願された米国特許出願第62/624,453号に対する優先権を主張するものであり、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
定義
1-[4-ブロモ-5-[1-エチル-7-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル]-3-フェニル尿素(化合物A)
1-(5-(7-アミノ-1-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-イル)-4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3-フェニル尿素(化合物B)
簡便のため、本明細書、実施例および特許請求の範囲に採用される特定の語を、ここにまとめる。別段に規定しない限り、本開示で使用される全ての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術の当業者によって普遍的に理解される意味と同じ意味を有する。本開示において提示される群または語に対して提示される最初の定義は、別段に示さない限り、本開示全体を通じて当該群または語に対して個々に、または別の群の一部として適用される。
治療方法
関連する実施形態においては、化合物Aまたはその薬学的に許容可能な塩と、例えばLY3009120、ダブラフェニブまたはベムラフェニブであるRAF阻害剤とを、肥満細胞白血病または肥満細胞肉腫を含むがこれに限定されない肥満細胞腫瘍であって、肥満細胞腫瘍の増殖または腫瘍進行が、例えばKIT D816V突然変異である一次活性化c-KIT突然変異によって生じる上記肥満細胞腫瘍を患う患者に対して、投与する。別の実施形態においては、化合物Bまたはその薬学的に許容可能な塩と、例えばLY3009120、ダブラフェニブまたはベムラフェニブであるRAF阻害剤とを、肥満細胞白血病または肥満細胞肉腫を含むがこれに限定されない肥満細胞腫瘍であって、肥満細胞腫瘍の増殖または腫瘍進行が、例えばKIT D816V突然変異である一次活性化c-KIT突然変異によって生じる上記肥満細胞腫瘍を患う患者に対して、投与する。特定の実施形態においては、化合物Aもしくはその薬学的に許容可能な塩、または化合物Bもしくはその薬学的に許容可能な塩と、例えばLY3009120、ダブラフェニブまたはベムラフェニブであるRAF阻害剤とを、AMLを患う患者に対して投与し、任意に、上記AMLは、D816での突然変異またはN822での突然変異を含むがこれに限定されない突然変異を含む、例えばc-KITエクソン8活性化突然変異またはc-KITエクソン17突然変異である一次活性化c-KIT突然変異によって生じる(Journal of Clinical Oncology 2006 24:24,3904-3911)。
本開示の態様は、本明細書に開示される化合物の併用、またはこうした化合物および薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤もしくは担体を含む1もしくは複数の医薬組成物、の投与を含む治療方法を対象とする。特定の実施形態においては、本明細書に開示される方法は、例えば化合物Aまたはその薬学的に許容可能な塩であるc-KIT阻害剤および薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤または担体を含む第一の医薬組成物と、例えばトラメチニブ、ビニメチニブ、ウリキセルチニブ、またはLY3009120であるMAPKAP経路阻害剤および薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤または担体を含む第二の医薬組成物とを投与することに関与する。特定の実施形態においては、本明細書に開示される方法は、化合物Bまたはその薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤または担体を含む第一の医薬組成物と、例えばトラメチニブ、ビニメチニブ、ウリキセルチニブ、またはLY3009120であるMAPKAP経路阻害剤および薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤または担体を含む第二の医薬組成物とを投与することに関与する。特定の実施形態においては、本明細書に開示される方法は、例えば化合物Aまたはその薬学的に許容可能な塩であるciKIT阻害剤と、例えばトラメチニブ、ビニメチニブ、ウリキセルチニブ、またはLY3009120であるMAPKAP経路阻害剤と、薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤または担体とを含む医薬組成物を投与することに関与する。特定の実施形態においては、本明細書に開示される方法は、化合物Bまたはその薬学的に許容可能な塩と、例えばトラメチニブ、ビニメチニブ、ウリキセルチニブ、またはLY3009120であるMAPKAP経路阻害剤と、薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤または担体とを含む医薬組成物を投与することに関与する。
いくつかの実施形態においては、治療プロトコルのために、化合物Aまたは化合物B(またはその薬学的に許容可能な塩)が、例えばトラメチニブ、ビニメチニブ、ウリキセルチニブ、またはLY3009120であるMAPKAP経路阻害剤と組み合わせて使用される場合、2つの治療薬は一緒に投与してもよく、または「二重レジメン」であって、2つの治療薬を別個に投薬および投与する二重レジメンで投与してもよい。化合物AまたはB(またはその薬学的に許容可能な塩)とMAPKAP経路阻害剤とが別個に投薬される場合、治療を必要とする対象に投与される化合物Aまたは化合物B(またはその薬学的に許容可能な塩)の典型的な用量は、典型的には約5mg/日~約5000mg/日であり、他の実施形態では約50mg/日~約1000mg/日である。他の用量は、約10mmolから最大で約250mmol/日、約20mmol~約70mmol/日、または約30mmol~約60mmol/日であってもよい。開示の化合物の有効投与量は、示される効果に関して使用される場合、症状の治療に必要とされる本開示化合物を約0.5mg~約5000mgの範囲とする。インビボまたはインビトロでの使用のための組成物は、約0.5、5、20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500、または5000mgの開示の化合物を含有することができ、または、用量の列記中のある量から別の量の範囲で開示の化合物を含有することができる。経口投与に関し、典型的な推奨される1日の投与レジメンは、単一用量で、または2~4に分割した用量で、約1mg/日~約500mg/日または1mg/日~200mg/日の範囲とすることが可能である。一実施形態においては、典型的な1日の経口用量レジメンは150mgである。
化合物Aまたは化合物Bによる処置が、突然変異体KIT HMC1.1 KIT V560GおよびHMC1.2 KIT V560G/D816Vの肥満細胞株の細胞増殖を阻害することを実証する試験を実施した。ウェル当たり10,000個の細胞を播種した96ウェルプレートでアッセイを行った。細胞を様々な濃度で、ビヒクル対照、化合物A、またはその化合物Bで処置し、72時間成長させ、次いで細胞増殖を評価した。
〔000150〕化合物AおよびMEK阻害剤トラメチニブによる併用処置が、HMC1.2 KIT V560G/D816Vの肥満細胞症細胞株におけるアポトーシスを誘発することを実証するために、試験を実施した。ウェル当たり10,000個の細胞を播種した96ウェルプレートでアッセイを行った。細胞を様々な濃度で、ビヒクル対照、化合物A、トラメチニブ、またはその組合せで処置し、細胞を24時間成長させた。アポトーシスは、カスパーゼ3/7活性を測定することにより評価した。
化合物Bおよびトラメチニブによる併用処置が、HMC1.2 KIT V560G/D816Vの肥満細胞症細胞株におけるアポトーシスを誘発することを実証するために、また試験を実施した。実施例2に説明されるようにアッセイを行った。アポトーシスは、カスパーゼ3/7活性を測定することにより評価した。
化合物Aおよびビニメチニブによる併用処置もまた、HMC1.2 KIT V560G/D816V肥満細胞症細胞株におけるアポトーシスを誘発する。実施例2に説明されるようにアッセイを行った。アポトーシスは、カスパーゼ3/7活性を測定することにより評価した。
図5Aは、化合物Bおよびビニメチニブの様々な処置に対して決定された細胞アポトーシスの相対的割合を示すグラフ表示である。図5Bは、ChouおよびTalalay(1984)ならびにChouおよびMartinのコンピュータソフトウェア(2005)により記述される、併用指数(CI)法に基づく相乗作用のマトリクス図である。CI<1は、相乗作用を示し、CI=1は、相加作用を示し、またCI>1は、拮抗作用を示す。化合物BおよびMEK阻害剤ビニメチニブによる併用処置により、予期せずに、HMC1.2 KIT V560G/D816V細胞のアポトーシスを誘発する強い相乗作用が示された。図5Cは、CIの併用指数プロットであり、HMC1.2 KIT V560G/D816V肥満細胞のアポトーシスを誘発する、化合物Bとビニメチニブとの併用に関する強い相乗作用を実証する。
図6Aは、化合物Aおよびコビメチニブの様々な処置に対して決定された細胞アポトーシスの相対的割合を示すグラフ表示である。図6Bは、ChouおよびTalalay(1984)およびChouおよびMartinのコンピュータソフトウェア(2005)により記述される、併用指数(CI)法に基づく相乗作用のマトリクス図である。化合物AおよびMEK阻害剤コビメチニブによる併用療法により、予期せずに、HMC1.2 KIT V560G/D816V細胞のアポトーシスを誘発する強い相乗作用が示された。図6Cは、CIの併用指数プロットであり、HMC1.2 KIT V560G/D816V肥満細胞のアポトーシスを誘発する、化合物Aとコビメチニブとの併用に関する強力な相乗作用を実証する。
図7Aは、化合物Bおよびコビメチニブの様々な処置に対して決定された細胞アポトーシスの相対的割合を示すグラフ表示である。図7Bは、ChouおよびTalalay(1984)ならびにChouおよびMartinのコンピュータソフトウェア(2005)により記述される、併用指数(CI)法に基づく相乗作用のマトリクス図である。CI<1は、相乗作用を示し、CI=1は、相加作用を示し、またCI>1は、拮抗作用を示す。化合物BおよびMEK阻害剤コビメチニブによる併用処置により、予期せずに、HMC1.2 KIT V560G/D816V細胞のアポトーシスを誘発するための強い相乗作用が示された。図7Cは、CIの併用指数プロットであり、HMC1.2 KIT V560G/D816V肥満細胞のアポトーシスを誘発する、化合物Bとコビメチニブとの併用に関する強い相乗作用を実証する。
図8Aは、化合物AおよびERK阻害剤ウリキセルチニブの様々な処置に対して決定された細胞アポトーシスの相対的割合を示すグラフ表示である。図8Bは、ChouおよびTalalay(1984)ならびにChouおよびMartinのコンピュータソフトウェア(2005)により記述される、併用指数(CI)法に基づく相乗作用のマトリクス図である。化合物Aおよびウリキセルチニブによる併用療法により、予期せずに、HMC1.2 KIT V560G/D816V細胞のアポトーシスを誘発する強い相乗作用が示された。図8Cは、CIの併用指数プロットであり、HMC1.2 KIT V560G/D816V肥満細胞のアポトーシスを誘発する、化合物Aとウリキセルチニブとの併用に関する強い相乗作用を実証する。
〔000160〕HMC1.2 KIT V560G/D816V肥満細胞におけるアポトーシスの誘発に関して、化合物BおよびERK阻害剤ウリキセルチニブの併用処置を評価することができる。併用指数(CI)法に基づく相乗作用のマトリクス図は、ChouおよびTalalay(1984)ならびにChouおよびMartinのコンピュータソフトウェア(2005)により記述されるとおりに生成することが可能である。化合物Bおよびウリキセルチニブによる併用処置を用いて、HMC1.2 KIT V560G/D816V細胞のアポトーシスを誘発する相乗作用を示すことができる。CIの併用指数プロットを用いて、HMC1.2 KIT V560G/D816V肥満細胞のアポトーシスを誘発する、化合物Bとウリキセルチニブとの併用に関する強い相乗作用を実証することができる。
HMC1.2 KIT V560G/D816V肥満細胞におけるアポトーシスの誘発に関して、化合物AおよびERK阻害剤SCH772984の併用処置を評価することができる。併用指数(CI)法に基づく相乗作用のマトリクス図は、ChouおよびTalalay(1984)ならびにChouおよびMartinのコンピュータソフトウェア(2005)により記述されるとおりに生成することが可能である。化合物AおよびSCH772984による併用処置を用いて、HMC1.2 KIT V560G/D816V細胞のアポトーシスを誘発する相乗作用を示すことができる。CIの併用指数プロットを用いて、HMC1.2 KIT V560G/D816V肥満細胞のアポトーシスを誘発する、化合物AとSCH772984との併用に関する相乗作用を実証することができる。
HMC1.2 KIT V560G/D816V肥満細胞におけるアポトーシスの誘発に関して、化合物BおよびERK阻害剤SCH772984の併用処置を評価することができる。併用指数(CI)法に基づく相乗作用のマトリクス図は、ChouおよびTalalay(1984)ならびにChouおよびMartinのコンピュータソフトウェア(2005)により記述されるとおりに生成することが可能である。化合物AおよびSCH772984による併用処置を用いて、HMC1.2 KIT V560G/D816V細胞のアポトーシスを誘発する相乗作用を示すことができる。CIの併用指数プロットを用いて、HMC1.2 KIT V560G/D816V肥満細胞のアポトーシスを誘発する、化合物BとSCH772984との併用に関する相乗作用を実証することができる。
HMC1.2 KIT V560G/D816V肥満細胞におけるアポトーシスの誘発に関して、化合物AおよびRAF阻害剤LY3009120の併用処置を評価することができる。併用指数(CI)法に基づく相乗作用のマトリクス図は、ChouおよびTalalay(1984)ならびにChouおよびMartinのコンピュータソフトウェア(2005)により記述されるとおりに生成することが可能である。化合物AおよびLY3009120による併用処置を用いて、HMC1.2 KIT V560G/D816V細胞のアポトーシスを誘発する相乗作用を示すことができる。CIの併用指数プロットを用いて、HMC1.2 KIT V560G/D816V肥満細胞のアポトーシスを誘発する、化合物AとLY3009120との併用に関する強い相乗作用を実証することができる。
HMC1.2 KIT V560G/D816V肥満細胞におけるアポトーシスの誘発に関して、化合物BおよびRAF阻害剤LY3009120の併用処置を評価することができる。併用指数(CI)法に基づく相乗作用のマトリクス図は、ChouおよびTalalay(1984)ならびにChouおよびMartinのコンピュータソフトウェア(2005)により記述されるとおりに生成することが可能である。化合物BおよびLY3009120による併用療法を用いて、HMC1.2 KIT V560G/D816V細胞のアポトーシスを誘発する相乗作用を示すことができる。CIの併用指数プロットを用いて、HMC1.2 KIT V560G/D816V肥満細胞のアポトーシスを誘発する、化合物BとLY3009120との併用に関する相乗作用を示すことができる。
〔000165〕化合物AおよびMEK阻害剤トラメチニブによる併用処置が、いずれかの単剤による処置と比較して、HMC1.2のコロニー増殖の減少を導くことを実証するために、試験を実施した。10,000個のHMC1.2細胞を軟寒天で増殖させ、様々な濃度の化合物A、トラメチニブ、または化合物Aおよびトラメチニブの併用で、10日間インキュベートした。薬剤処置を除去し、生細胞のコロニー増殖をさらに5日後に観察した。
図9Aは、単剤として、または様々な濃度の化合物Aを様々な濃度のトラメチニブとを組み合わせたマトリクスとして、トラメチニブ(0、10、または25nM)、化合物A(0、25、または50nM)による処置後のHMC1.2肥満細胞のコロニー増殖の代表的な写真である。化合物Aまたはトラメチニブによる単剤処置で、薬剤除去5日後にすべての濃度でコロニー増殖が生じた一方、化合物Aとトラメチニブとの併用では、薬物除去5日後にコロニー増殖はほとんど生じなかった。化合物A(25nM)のトラメチニブ(25nM)との併用で、薬剤除去5日後にコロニー増殖が完全に根絶された。化合物A(50nM)のトラメチニブ(10または25nM)との併用が、予期せずに、薬剤除去5日後に、5倍での実体的顕微鏡検査による視覚化で決定されるような検出限界まで、生細胞HMC1.2の増殖の完全な根絶をもたらした一方、単剤化合物Aまたは単剤のトラメチニブでの処置では、根絶は観察されなかった。薬剤除去のさらに8日後(総計13日)までさらに延長したコロニー増殖では、化合物A(50nM)およびトラメチニブ(10及び25nM)の併用で、コロニー増殖の検出限界まで根絶が維持されたままであった。しかしながら、化合物A(25nM)およびトラメチニブ(25nM)の併用でのインキュベーションでは、追加で8日間行った後、約15~20のコロニーが増殖した。(図9A右パネル)。
実施例14に記載されるHMC1.2細胞におけるコロニー増殖の減少を評価するために、化合物BおよびMEK阻害剤トラメチニブを用いてまた試験を実施した。
図10Bは、図10Aからの様々な処置後のHMC1.2肥満細胞のコロニー増殖を定量化するグラフ表示である。50nMの化合物Bと、10nMまたは25nMのいずれかのトラメチニブとの併用処置が、予期せずに、5倍での実体的顕微鏡検査による視覚化で決定されるような検出限界まで、コロニー増殖の根絶をもたらした一方で、根絶は、単剤の化合物Bまたはトラメチニブのいずれかによる処置では観察されなかった(図10B、矢印を参照)。
図11Aは、単剤として、または様々な濃度の化合物Aを様々な濃度のビニメチニブとを組み合わせたマトリクスとして、ビニメチニブ(0、250、または500nM)、化合物A(0、25、または50nM)での治療後のHMC1.2肥満細胞のコロニー増殖の代表的な写真である。化合物Aまたはビニメチニブによる単剤処置によって、薬剤除去5日後にすべての濃度でコロニー増殖が生じた一方、化合物Aとビニメチニブとの併用では、薬剤除去5日後にコロニー増殖はほとんど生じなかった。化合物A(25nM)のビニメチニブ(250nM)との併用により、薬剤除去5日後に、生細胞HMC1.2の増殖が著しく減少した。化合物A(50nM)のビニメチニブ(250nMまたは500nM)との併用が、予期せずに、薬剤除去5日後に、5倍での実体的顕微鏡検査による視覚化で決定されるような検出限界まで、生細胞HMC1.2の増殖の完全な根絶をもたらした一方、単剤化合物Aまたは単剤のビニメチニブによる処置では、根絶は観察されなかった。薬剤除去のさらに8日後(総計13日)までさらに延長したコロニー増殖では、化合物A(50nM)およびビニメチニブ(500nM)の併用で、コロニー増殖の検出限界まで根絶が維持されたままであった。しかしながら、化合物A(50nM)およびビニメチニブ(250nM)の併用で、約10~15のコロニーが増殖した。
図12Aは、単剤として、または様々な濃度の化合物Bを様々な濃度のビニメチニブと組み合わせたマトリクスとして、ビニメチニブ(0、250、または500nM)、化合物B(0、25、または50nM)による処置後のHMC1.2肥満細胞のコロニー増殖の代表的な写真である。化合物Bまたはビニメチニブによる単剤処置によって、薬剤除去5日後にすべての濃度でコロニー増殖が生じた一方、化合物Bとビニメチニブとの併用では、薬剤除去5日後にコロニー増殖はほとんど生じなかった。化合物B(25nM)のビニメチニブ(250nM)との併用により、薬剤除去5日後に、生細胞HMC1.2の増殖が著しく減少した。化合物B(25nM)のビニメチニブ(500nM)との併用により、薬剤除去5日後に、5倍での実体的顕微鏡検査による視覚化で決定されるような検出限界まで、生細胞HMC1.2の増殖の完全な根絶をもたらした。化合物B(50nM)のビニメチニブ(250nMまたは500nM)との併用が、予期せずに、薬剤除去5日後に、5倍での実体的顕微鏡検査による視覚化で決定されるような検出限界まで、生細胞HMC1.2の増殖の完全な根絶をもたらした一方、単剤化合物Bまたは単剤のビニメチニブでの処置では、根絶は観察されなかった。薬剤除去のさらに8日後(総計13日)までさらに延長したコロニー増殖では、化合物B(50nM)とビニメチニブ(250または500nM)および化合物B(25nM)とビニメチニブ(500nM)との併用で、コロニー増殖の検出限界まで根絶が維持されたままであった。
図13Aは、単剤として、または様々な濃度の化合物Aを様々な濃度のコビメチニブとを組み合わせたマトリクスとして、コビメチニブ(0、25、または50nM)、化合物A(0、25、または50nM)での治療後のHMC1.2肥満細胞のコロニー増殖の代表的な写真である。化合物Aまたはコビメチニブを用いた単剤処置によって、薬剤除去5日後にすべての濃度でコロニー増殖が生じた一方、化合物Aとコビメチニブとの併用では、いずれか一方での単剤処置と比べて、薬剤除去5日後にコロニー増殖はほとんど生じなかった。化合物A(50nM)のコビメチニブ(25または50nM)との併用により、薬剤除去5日後に、生細胞HMC1.2の増殖が著しく減少した。
〔000175〕図14Aは、単剤として、または様々な濃度の化合物Bを様々な濃度のコビメチニブとを組み合わせたマトリクスとして、コビメチニブ(0、25、または50nM)、化合物B(0、25、または50nM)での治療後のHMC1.2肥満細胞のコロニー増殖の代表的な写真である。化合物Bまたはコビメチニブによる単剤処置によって、薬剤除去5日後にすべての濃度でコロニー増殖が生じた一方、化合物Bとコビメチニブとの併用では、いずれか一方での単剤処置と比べて、薬剤除去5日後にコロニー増殖がほとんど生じなかった。化合物B(50nM)のコビメチニブ(25または50nM)との併用により、薬剤除去5日後に、生細胞HMC1.2の増殖が著しく減少した。
実施例14の方法に従ったHMC1.2 KIT D816V肥満細胞株のコロニー増殖の阻害について、化合物Aおよびウリキセルチニブの併用処置を評価することができる。
実施例14の方法に従ったHMC1.2 KIT D816V肥満細胞株のコロニー増殖の阻害に関して、化合物Bおよびウリキセルチニブの併用処置を評価することができる。
実施例14の方法に従ったHMC1.2 KIT D816V肥満細胞株のコロニー増殖の阻害に関して、化合物AおよびRAF阻害剤LY3009120の併用処置を評価することができる。
〔000180〕実施例14の方法に従ったHMC1.2 KIT D816V肥満細胞株のコロニー増殖の阻害に関して、化合物BおよびRAF阻害剤LY3009120の併用処置を評価することができる。
化合物Aおよびトラメチニブによる併用処置が、突然変異体N-ras G12Dを形質移入したHMC1.2 V560G/D816V細胞においてアポトーシスを誘発することを実証するために、試験を実施した。ウェル当たり10,000個の細胞を播種した96ウェルプレートでアッセイを行った。細胞を、様々な濃度でのビヒクル対照、化合物A、トラメチニブ、またはその組合せにより処置し、細胞を24時間および48時間成長させた。アポトーシスは、カスパーゼ3/7活性を測定することにより評価した。
図16Aは、24時間での、様々な処置に対して決定されたカスパーゼ活性の相対的割合を示すグラフ表示である。24時間の化合物Aおよびコビメチニブによる併用処置が、空のベクター(EV)を形質移入した(左パネル)HMC1.2 V560G/D816V細胞、または突然変異体N-ras G12Dを形質移入した(右パネル)HMC1.2 V560G/D816V細胞のアポトーシスを誘発した。化合物Aのコビメチニブとの併用が、EVを形質移入したHMC1.2細胞およびN-ras G12Dを形質移入したHMC1.2細胞におけるアポトーシスの相乗的増加を導いた。EV形質移入細胞よりも、N-ras形質移入細胞でのアポトーシスがより多かった。
化合物Aおよびトラメチニブを用いた併用処置が、いずれかの単剤による治療と比較して、空のベクター(EV)で形質移入したまたはN-ras G12Dで形質移入した、HMC1.2のコロニー増殖の減少を導くことを実証するために、試験を実施した。HMC1.2細胞を、様々な濃度の化合物A、トラメチニブ、または化合物Aとトラメチニブとの併用で、10日間インキュベートした。薬剤処置を除去し、生細胞のコロニー増殖をさらに5または13日後に観察した。
化合物Aおよびコビメチニブを用いた併用処置が、いずれかの単剤による処置と比較して、空のベクター(EV)で形質移入したまたはN-ras G12Dで形質移入した、HMC1.2のコロニー増殖の減少を導くことを実証するために、試験を実施した。HMC1.2細胞を、様々な濃度の化合物A、コビメチニブ、または化合物Aとコビメチニブとの併用で、10日間インキュベートした。薬剤処置を除去し、生細胞のコロニー増殖をさらに5または10日後に観察した。
当業者であれば、本開示に具体的に記載される特定の実施形態に対する多数の均等を、通例の実験程度のものにより、認識することができ、または確認することができるであろう。かかる均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
Claims (27)
- 肥満細胞症の治療に使用するための医薬であって、
有効量のc-KIT阻害剤と、
有効量の1または複数のMAPKAP経路阻害剤を組合せてなり、
c-KIT阻害剤は、以下の式で表わされる化合物A:
MAPKAP経路阻害剤は、トラメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、およびウリキセルチニブからなる群から選択される、医薬。 - 前記肥満細胞症は、c-KIT突然変異を伴う、請求項1に記載の医薬。
- 前記c-KIT突然変異は、活性化突然変異である、請求項2に記載の医薬。
- 前記肥満細胞症は一次突然変異を伴う肥満細胞を含み、前記一次突然変異はc-KIT D816突然変異である、請求項1に記載の医薬。
- 前記一次突然変異はD816Vである、請求項4に記載の医薬。
- 前記肥満細胞症は、c-KIT二次突然変異を伴う肥満細胞を含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記c-KIT二次突然変異は、Y269C、Y503_F504insAY、V560DまたはK642Eの突然変異のうちの1つである、請求項6に記載の医薬。
- 治療が、前記肥満細胞症はc-KIT一次突然変異を伴うかどうかを判断することをさらに含む、請求項4から7のいずれか一項に記載の医薬。
- 治療が、前記肥満細胞症はc-KIT二次突然変異を伴うかどうかを判断することをさらに含む、請求項4から7のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記肥満細胞症がc-KIT一次突然変異を伴うかどうかを判断することまたはc-KIT二次突然変異を伴うかどうかを判断することは、腫瘍試料から抽出されたDNAにおける突然変異を特定することを含む、請求項8または9に記載の医薬。
- 前記肥満細胞症がc-KIT一次突然変異を伴うかどうかを判断することまたはc-KIT二次突然変異を伴うかどうかを判断することは、血中腫瘍DNAにおける、血中末梢血白血球における、または血中もしくは骨髄における突然変異を特定することを含む、請求項8または9に記載の医薬。
- 前記肥満細胞症は、全身性肥満細胞症である、請求項1から11のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記全身性肥満細胞症は、無痛性全身性肥満細胞症、くすぶり型の全身性肥満細胞症、関連するクローン性血液非肥満細胞系統疾患を伴う全身性肥満細胞症、侵襲的全身性肥満細胞症、肥満細胞白血病、肥満細胞肉腫、皮膚肥満細胞症、および皮膚病変を含まないアナフィラキシー再発または血管崩壊を伴う全身性肥満細胞症からなる群から選択される、請求項12に記載の医薬。
- 前記皮膚肥満細胞症は、斑点状丘疹皮膚肥満細胞症、肥満細胞腫、またはびまん性皮膚肥満細胞症からなる群から選択される、請求項13に記載の医薬。
- 前記MAPKAP経路阻害剤は、トラメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、およびビニメチニブからなる群から選択される、請求項1から14のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記MAPKAP経路阻害剤は、ビニメチニブである、請求項1から15のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記MAPKAP経路阻害剤は、トラメチニブである、請求項1から15のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記MAPKAP経路阻害剤は、ウリキセルチニブ(ulixertinib)である、請求項1から14のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記c-KIT阻害剤および前記MAPKAP経路阻害剤は、実質的に同時にまたは連続的に投与される、請求項1から18のいずれか一項に記載の医薬。
- 別の癌標的治療薬、癌標的生物剤、免疫チェックポイント阻害剤、または化学療法剤をさらに含む、請求項1から19のいずれか一項に記載の医薬。
- 全身性肥満細胞症の治療に使用するための医薬であって、
有効量の以下の式で表わされる化合物A:
MAPKAP経路阻害剤は、トラメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、およびウリキセルチニブからなる群から選択される、医薬。 - 前記全身性肥満細胞症は、c-KIT突然変異を伴う、請求項21に記載の医薬。
- 突然変異は、c-KIT D816突然変異である、請求項22に記載の医薬。
- 突然変異はD816Vである、請求項22または23に記載の医薬。
- 前記肥満細胞症は、Y269C、Y503_F504insAY、V560D、またはK642Eの突然変異のうちの1つであるさらなるc-KIT突然変異を伴う、請求項22から24のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記MAPKAP経路阻害剤は、トラメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、およびビニメチニブからなる群から選択される、請求項21から25のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記MAPKAP経路阻害剤は、ウリキセルチニブ(ulixertinib)である、請求項21から25のいずれか一項に記載の医薬。
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