JP7512405B2 - 2-[(4s)-8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4h-キナゾリン-4-イル]酢酸のカリウム塩 - Google Patents
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Description
a)2-[(4S)-8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-キナゾリン-4-イル]酢酸又はその塩若しくは溶媒和物を、任意選択的に加熱下で、第1溶媒に溶解する工程であって、前記第1の溶媒が、少なくとも1つのC1~C6-ジアルキルエーテル及び/又は少なくとも1つのC5~C9-アルカン及び/又は少なくとも1つのC5~C9-シクロアルカン及び少なくとも1つのC1~C6アルコールを含む、工程と、
b)工程aで得られた溶液に水酸化カリウムを添加して、第1の混合物を提供する工程と、
c)工程bで得られた前記第1の混合物を、25℃~80℃の範囲内の温度で、少なくとも5分間攪拌する工程と、
d)前記第1の混合物を0℃~30℃の範囲内の温度まで冷却し、前記第1の混合物を前記温度で少なくとも10分間攪拌する工程と、
e)前記第1の溶媒を除去して、第1の固体を提供する工程と、
f)前記第1の固体を、少なくとも1つのC1~C6-ジアルキルエーテル及び/又は少なくとも1つのC5~C9-アルカン及び/又は少なくとも1つのC5~C9-シクロアルカンを含む第2の溶媒と接触させて、第2の混合物を提供する工程と、
g)前記第2の混合物を、0℃~30℃の範囲内の温度で、少なくとも1時間撹拌する工程と、
h)前記第2の溶媒を除去して、第2の固体を提供する工程と、を含む、方法に関する。
・レテルモビルのカリウム塩は、レテルモビルの遊離塩基から直接調製できる;
・このプロセスの反応時間は比較的短い(数時間);
・このプロセスにより、有毒な溶媒残留物を伴うことなく、レテルモビルの結晶性カリウム塩が直接得られる;
・このプロセスは再現可能であり、さらなるスケールアップに好適である。
[詳細な説明]
i)第2の固体を20℃~30℃の範囲内の温度及び少なくとも60%の相対湿度で少なくとも1時間維持する工程、をさらに含む本明細書に記載の方法によって得ることができる。
a’)2-[(4S)-8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-キナゾリン-4-イル]酢酸又はその塩若しくは溶媒和物を、任意選択的に加熱下で、第1溶媒に溶解する工程であって、前記第1の溶媒が、少なくとも1つのC1~C6-ジアルキルエーテル及び少なくとも1つのC1~C6アルコールを含む、工程と、
b’)工程a’で得られた溶液に水酸化カリウムを添加して、第1の混合物を提供する工程と、
c’)工程bで得られた前記第1の混合物を、25℃~80℃の範囲内の温度で、少なくとも5分間攪拌する工程と、
d’)前記第1の混合物を0℃~30℃の範囲内の温度まで冷却し、前記第1の混合物を前記温度で少なくとも10分間攪拌する工程と、
e’)前記第1の溶媒を除去して、第1の固体を提供する工程と、
f’)前記第1の固体を、少なくとも1つのC1~C6-ジアルキルエーテルを含む第2の溶媒と接触させて、第2の混合物を提供する工程と、
g’)前記第2の混合物を、0℃~30℃の範囲内の温度で、少なくとも1時間撹拌する工程と、
h’)前記第2の溶媒を除去して、第2の固体を提供する工程と、
i’)酢酸イソプロピルを含む第3の溶媒に前記第2の固体を溶解する工程と、
j’)工程i’で得られた溶液に、少なくとも1つのC1~C6ジアルキルエーテルを添加する工程と、
k’)任意選択的に、前記混合物を攪拌する工程と、
l’)前記第3の溶媒を除去して第3の固体を提供する工程と、を含む方法によって得ることができる。
a)2-[(4S)-8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-キナゾリン-4-イル]酢酸又はその塩若しくは溶媒和物を、任意選択的に加熱下で、第1溶媒に溶解する工程であって、前記第1の溶媒が、少なくとも1つのC1~C6-ジアルキルエーテル及び少なくとも1つのC1~C6アルコールを含む、工程と、
b)工程aで得られた溶液に水酸化カリウムを添加して、第1の混合物を提供する工程と、
c)工程bで得られた前記第1の混合物を、25℃~80℃の範囲内の温度で、少なくとも5分間攪拌する工程と、
d)前記第1の混合物を0℃~30℃の範囲内の温度まで冷却し、前記第1の混合物を前記温度で少なくとも10分間攪拌する工程と、
e)前記第1の溶媒を除去して、第1の固体を提供する工程と、
f)前記第1の固体を、少なくとも1つのC1~C6-ジアルキルエーテルを含む第2の溶媒と接触させて、第2の混合物を提供する工程と、
g)前記第2の混合物を、0℃~30℃の範囲内の温度で、少なくとも1時間撹拌する工程と、
h)前記第2の溶媒を除去して、第2の固体を提供する工程と、を含む。
1)AIDS対象におけるHCMV感染(網膜炎、肺炎、胃腸感染)の治療及び予防、
2)生命を脅かすHCMV肺炎又は脳炎、並びに胃腸及び全身性HCMV感染にしばしば罹患する骨髄及び臓器移植対象におけるサイトメガロウイルス感染の治療及び予防、
3)新生児及び幼児におけるHCMV感染の治療及び予防、
4)妊娠中の女性における急性HCMV感染の治療、
5)癌に罹患し、癌治療を受けている免疫抑制された対象におけるHCMV感染の治療、
6)HCMV介在性腫瘍の進行を低減することを目的とした、HCMV陽性の癌対象の治療(J.Cinatl,et al.,FEMS Microbiology Reviews 2004,28,59-77を参照)。
(i)特定の疾患、状態若しくは障害を治療又は予防するか、
(ii)特定の疾患、状態若しくは障害の1つ以上の症状を軽減、改善又は排除するか、あるいは
(iii)本明細書に記載の特定の疾患、状態若しくは障害の1つ以上の症状の発症を予防するか又は遅らせるのに十分な化合物の量を意味する。
h 時間
DSC 示差走査熱分析
DVS 動的蒸気収着
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
min. 分
NMR 核磁気共鳴
PDF 二体分布関数
TGA 熱重量分析法
PXRD 粉末X線回折
粉末X線回折分析(PXRD):標準的なサンプルホルダー内で2つのポリアセテート箔を使用して、およそ20mgのサンプルを調製した。更なる操作を行わずに、サンプルを分析した。透過型配置で、CuKα1照射(1.54060Å)を使用して、D8 Advance Series 2シータ/シータ粉末回折システム上で粉末回折パターンを取得した。このシステムには、VÅNTEC-1単光子計数PSD、ゲルマニウムモノクロメーター、90位置オートチェンジャーサンプルステージ、固定発散スリット及びラジアルソーラー(radial soller)が装備されていた。X線ビームを生成するための発電機強度は、40mA及び40kVに設定される。使用したプログラム:DIFFRAC+XRD Commander V.2.5.1によるデータ収集、及びEVA V.14.0.0.0(Bruker-AXS 1996-2007)及びEVAV.5.0.0.22(Bruker-AXS 2010-2018)による評価。サンプルを、0.049°の角度ステップと、ステップ当たり2787秒の時間を用いて、4~40°の2θの範囲で、0.5時間の測定において室温で測定した。
高速液体クロマトグラフィー(HPLC):
機器:Thermo Scientific Ultimate 3000 UHPLC
カラム:Agilent Zorbax Eclipse XDB C-18、150×4.6mm、5μm
流量:1.0ml/分
溶媒A:水中0.1%ギ酸
溶媒B:100%メタノール中0.1%ギ酸
停止時間:27分
注入容量:10μL
カラム温度:35℃
波長:260nm
オートサンプラー温度:10℃
レテルモビル遊離塩基(10g、17mmol)をエタノール及びジイソプロピルエーテルの混合物(1:1、39mL)に溶解した。その後、水酸化カリウム(0.922g、16mmol)を添加し、得られた混合物を50℃まで加熱し、3時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ(回転式蒸発器)、得られた発泡体を、追加のジイソプロピルエーテル(25mL)と共に室温で2時間攪拌した。えられたペーストを、混合水-エタノール溶媒和物として一晩結晶化させた。得られた固体を、PXRD、1H-NMR、DVS、TGA及びDSCによって特徴付けた(図1~4を参照)。
レテルモビル-エタノール混合溶媒和物のカリウム塩(2.75g、実施例1で得られた)を、気候チャンバ内において25℃及び70%の相対湿度で3日間保存した。エタノールを含まない水和形態が得られた。得られた固体を、PXRD、1H-NMR、DVS、TGA及びDSCによって特徴付けた(図5~8を参照)。
実施例1で得られたレテルモビル水-エタノール混合溶媒和物のカリウム塩を、メタノール(MOH)、エタノール(EOH)、酢酸イソプロピル(AIP)、酢酸エチル(AET)、テトラヒドロフラン(THF)、トルエン(TOL)、2-ブタノン(MEC)及び酢酸メチル(MAC)に溶解した。抗溶媒ジイソプロピルエーテル(DIE)を添加し、サンプルを室温で48時間維持した。
単結晶X線構造を図9及び10に示す。単位セル定数の概要を表2に示す。単結晶構造は、得られたカリウム塩が2.5個の水分子を含む水和物であることを示す。非対称単位は、1個の有機化合物分子及び2.5個の水分子を含有しており(図9)、これらはまた、2個の有機化合物分子及び5個の水分子と見ることもできる(図10)。
50gのレテルモビル遊離塩基を、エタノール及びジイソプロピルエーテルの1:1混合物(195mL)に溶解した。約3gのNaOHを加え、混合物を50℃まで加熱し、3時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、一晩攪拌した。得られた懸濁液の容量を半分まで減らし(回転式蒸発器において蒸発)、得られた溶液を室温で2時間攪拌した。ジイソプロピルの追加分(37.5mL)を加え、得られた懸濁液を室温で2時間攪拌した。結晶化固体を濾過し、真空下、60℃で2時間乾燥させて、39g(72%)のレテルモビルナトリウム水-エタノール溶媒和物を得た。得られた固体を、PXRD、1H-NMR、DVS、TGA及びDSCによって特徴付けた(図11~14を参照)。
過剰のレテルモビルカリウム混合溶媒和物(実施例1の塩)又はレテルモビルナトリウム混合溶媒和物(実施例4の塩)を、異なるpHを有する対応する緩衝液2mLに加えた。飽和懸濁液を、室温で2時間攪拌した。固体が完全には溶解せず、懸濁液を形成した場合、次いで、アリコートをナイロンシリンジフィルターに通して濾過し、得られた溶液をHPLCによって分析して、溶解したレテルモビルの量を求めた。混合物の最終pHも求めた。
Claims (19)
- 式(I)のレテルモビルの結晶性カリウム塩(2-[(4S)-8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-キナゾリン-4-イル]酢酸カリウム)
- 前記溶媒和物が、水和物である、請求項1に記載のレテルモビルの結晶性カリウム塩又はその溶媒和物。
- 前記溶媒和物が、2.5水和物である、請求項1又は2に記載のレテルモビルの結晶性カリウム塩又はその溶媒和物。
- 前記溶媒和物が、水-エタノール混合溶媒和物である、請求項1に記載のレテルモビルの結晶性カリウム塩又はその溶媒和物。
- 前記2.5水和物が、X線粉末ディフラクトグラムにおいて、6.1、9.5、10.7、11.3、12.4、12.9、15.6、16.4、16.8、17.9、19.0、20.0、20.9、21.7、22.4、23.6、25.2、26.0、26.7、27.3、28.2、28.7、29.6、30.2、30.9、31.4、32.2、32.8及び33.4度の2シータに特徴的なピークを示すことを特徴とし、ここで当該2シータ角度値が±0.1度の正規偏差を有する、請求項3に記載のレテルモビルの結晶性カリウム塩又はその溶媒和物。
- 前記水-エタノール混合溶媒和物が、X線粉末ディフラクトグラムにおいて、6.1、9.4、10.6、11.2、12.3、12.8、15.5、16.3、16.7、17.8、18.9、19.9、20.8、21.7、22.3、23.5、25.1、25.9、26.6、27.1、28.1、28.5、29.4、30.1、30.8、31.2、32.0、32.6及び33.3度の2シータに特徴的なピークを示すことを特徴とし、ここで当該2シータ角度値が±0.1度の正規偏差を有する、請求項4に記載のレテルモビルの結晶性カリウム塩又はその溶媒和物。
- 請求項1に記載のレテルモビルの結晶性カリウム塩又はその溶媒和物を製造する方法であって、以下の工程:
a)2-[(4S)-8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-キナゾリン-4-イル]酢酸又はその塩若しくは溶媒和物を、任意選択的に加熱下で、第1溶媒に溶解する工程であって、前記第1の溶媒が、少なくとも1つのC1~C6-ジアルキルエーテル及び少なくとも1つのC1~C6アルコールを含む、工程と、
b)工程aで得られた溶液に水酸化カリウムを添加して、第1の混合物を提供する工程と、
c)工程bで得られた前記第1の混合物を、25℃~80℃の範囲内の温度で、少なくとも5分間攪拌する工程と、
d)前記第1の混合物を0℃~30℃の範囲内の温度まで冷却し、前記第1の混合物を前記温度で少なくとも10分間攪拌する工程と、
e)前記第1の溶媒を除去して、第1の固体を提供する工程と、
f)前記第1の固体を、少なくとも1つのC1~C6-ジアルキルエーテルを含む第2の溶媒と接触させて、第2の混合物を提供する工程と、
g)前記第2の混合物を、0℃~30℃の範囲内の温度で、少なくとも1時間撹拌する工程と、
h)前記第2の溶媒を除去して、第2の固体を提供する工程と、を含む、方法。 - 前記第2の固体を20℃~30℃の範囲内の温度及び少なくとも60%の相対湿度で少なくとも1時間維持する追加の後続工程をさらに含む、請求項7に記載の方法。
- 前記C1~C6-ジアルキルエーテルが、ジイソプロピルエーテルである、請求項7又は8に記載の方法。
- 前記C1~C6-アルコールが、エタノールである、請求項7~9のいずれか一項に記載の方法。
- 工程aにおけるC1~C6-ジアルキルエーテルとC1~C6アルコールとの容量比が、3:1~1:3の範囲内である、請求項7~10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の混合物が、工程cにおいて、45℃~55℃の範囲内の温度で少なくとも30分間攪拌される、請求項7~11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の混合物が、工程dにおいて、20℃~30℃の範囲内の温度まで冷却され、前記温度で少なくとも30分間攪拌される、請求項7~12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の溶媒が、工程eにおいて蒸発によって除去される、請求項7~13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の溶媒が、工程hにおいて濾過により除去される、請求項7~14のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1~6のいずれか一項に記載のレテルモビルの結晶性カリウム塩又はその溶媒和物と、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤及び/又は希釈剤と、を含む、薬学的組成物。
- 疾患、特にウイルス感染、好ましくはヒトサイトメガロウイルス(HCMV)感染若しくはヘルペスウイルス科(herpes viridae)群の別のメンバーによる感染の治療及び/又は予防の方法で使用するための、請求項16に記載の薬学的組成物。
- 疾患、特にウイルス感染、好ましくはヒトサイトメガロウイルス(HCMV)感染若しくはヘルペスウイルス科群の別のメンバーによる感染の治療及び/又は予防のための医薬を製造するための、請求項16に記載の薬学的組成物の使用。
- 治療又は予防を必要とするヒト及び動物における、ウイルス感染、好ましくはヒトサイトメガロウイルス(HCMV)感染若しくはヘルペスウイルス科群の別のメンバーによる感染の治療及び/又は予防のための医薬であって、請求項16に記載の薬学的組成物を含む、医薬。
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