JP7505498B2 - ペプチド化合物の製造方法 - Google Patents

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Description

本発明は、アミノ酸又はペプチドのカルボキシ基の保護剤として有用な新規シリル化合物及び当該化合物を用いるペプチドの製造方法に関する。
ペプチドの液相合成においては、ペプチド結合を形成する縮合反応、続くペプチド鎖伸長に伴う一時保護基の脱保護反応を溶液中で行う必要があり、さらに精製を容易に行うためには、生成物が有機溶媒に可溶であることが求められる。
近年では、このような液相でのペプチド合成及び精製を容易にする方法として、オキシアルキレン基を介したトリアルキルシリルオキシ基を有する化合物や、分岐鎖含有芳香族化合物を保護基として使用する方法が報告されている（例えば、特許文献１、２）。
また、トリメチルシリルエチル基等は、ペプチドのカルボキシ基の保護に用いられ、Ｎ末端の一時保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル基、ｔ－ブチルオキシカルボニル基など）の脱離条件で結合が維持され、テトラブチルアンモニウムフルオリドなどのフッ素化剤で、側鎖保護基を維持したまま選択的に脱離することが知られている（例えば、特許文献３、非特許文献１、２）。
国際公開第２０１７／０３８６５０号 国際公開第２０１２／０２９７９４号 特開昭５２－１０２２２９号公報
オーガニック レターズ、２０１８年、２０巻、６１６６－６１６９頁 テトラへドロン レターズ、２００４年、４５巻、３５８５－３５８８頁
上記特許文献１又は２に記載のＣ末端保護基は、酸性条件下で脱保護されるため、Ｎ末端一時保護基の使用に制限があり、Ｎ末端一時保護基がＦｍｏｃ基以外の条件については検討されていなかった。
また、本発明者らが確認したところ、上記特許文献３、非特許文献１又は２に記載されている、トリメチルシリルエチル基で保護されたペプチド化合物は、有機溶媒への溶解性が低く、液相によるペプチド合成において、反応後の化合物の分離、精製が困難であることが見出された。
そこで本発明者らは鋭意検討した結果、三置換シリルエチル基において、三置換部分の少なくとも一つを長鎖アルキル基又は芳香族炭化水素基とすることで、三置換シリルエチル基でＣ末端が保護されたアミノ酸又はペプチド化合物が有機溶媒に溶解し易くなることを見出した。さらに上記三置換シリルエチル基が、Ｎ末端一時保護基の脱保護条件では維持され、置換基部分が嵩高くなることによる反応性の低下を招くことなく、選択的に脱保護されることを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、以下を特徴とするものである。
［１］
下記工程（１）及び（２）：
（１） 式（Ｉ）：
Figure 0007505498000001
［式中、
Ｙは、Ｎ－保護アミノ酸又はＮ－保護ペプチドの残基を表し、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立して、置換基を有してもよい脂肪族炭化水素基（該脂肪族炭化水素基中の１乃至５つのメチレン基は、互いに独立して、－Ｏ－、－ＣＯ－、－Ｎ（Ｒ６）－、－Ｎ（Ｒ７）ＣＯ－、－ＣＯＮ（Ｒ８）－からなる群から選ばれる構造で置き換えられていてもよい）又は置換基を有してもよい芳香族炭化水素基を表し、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、互いに独立して、水素原子又はＣ１－６アルキル基を表し、
Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｓｉ基中の炭素原子の総数は、１８乃至８０であり、
Ｒ１Ｒ２Ｒ３ＳｉＣＨ２ＣＨ２基は、Ｙ中のアミノ酸又はペプチド残基のＣ末端と結合している］
で表されるアミノ酸又はペプチド化合物のＮ末端保護基を除去する工程、及び
（２） 工程（１）で得られたＣ－保護アミノ酸又はＣ－保護ペプチドのＮ末端に、Ｎ－保護アミノ酸又はＮ－保護ペプチドを縮合させる工程
を含む、ペプチドの製造方法。
［２］
下記工程（１）及び（２）：
（１） 式（Ｉ）：
Figure 0007505498000002
［式中、
Ｙは、Ｎ－保護アミノ酸又はＮ－保護ペプチドの残基を表し、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立して、置換基を有してもよい脂肪族炭化水素基（該脂肪族炭化水素基中の１乃至５つのメチレン基は、互いに独立して、－Ｏ－、－ＣＯ－、－Ｎ（Ｒ６）－、－Ｎ（Ｒ７）ＣＯ－、－ＣＯＮ（Ｒ８）－からなる群から選ばれる構造で置き換えられていてもよい）を表し、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、互いに独立して、水素原子又はＣ１－６アルキル基を表し、
Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｓｉ基中の炭素原子の総数は、１８乃至８０であり、
Ｒ１Ｒ２Ｒ３ＳｉＣＨ２ＣＨ２基は、Ｙ中のアミノ酸又はペプチド残基のＣ末端と結合している］
で表されるアミノ酸又はペプチド化合物のＮ末端保護基を除去する工程、及び
（２） 工程（１）で得られたＣ－保護アミノ酸又はＣ－保護ペプチドのＮ末端に、Ｎ－保護アミノ酸又はＮ－保護ペプチドを縮合させる工程
を含む、ペプチドの製造方法。
［３］
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうち少なくとも一つが、置換基を有してもよい脂肪族炭化水素基（該脂肪族炭化水素基中の１つのメチレン基は、－Ｏ－で置き換えられていてもよく、該脂肪族炭化水素基中の炭素原子の内、３つ以上が３級又は４級の炭素原子である）である、［１］に記載のペプチドの製造方法。
［４］
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうち少なくとも一つが、置換基を有してもよい脂肪族炭化水素基（該脂肪族炭化水素基中の１つのメチレン基は、－Ｏ－で置き換えられていてもよく、該脂肪族炭化水素基中の炭素原子の内、３つ以上が３級又は４級の炭素原子である）である、［２］に記載のペプチドの製造方法。
［５］
置換基を有してもよい脂肪族炭化水素基（該脂肪族炭化水素基中の１つのメチレン基は、－Ｏ－で置き換えられていてもよく、該脂肪族炭化水素基中の炭素原子の内、３つ以上が３級又は４級の炭素原子である）における脂肪族炭化水素基が、Ｃ１５－４０アルキル基である、［３］又は［４］に記載のペプチドの製造方法。
［６］
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル基である、［１］乃至［５］のいずれか１つに記載のペプチドの製造方法。
［７］
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、置換基を有してもよいフェニル基である、［１］又は［３］に記載のペプチドの製造方法。
［８］
Ｒ１及びＲ２が、フェニル基である、［７］に記載のペプチドの製造方法。
［９］
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうち少なくとも一つが、芳香族炭化水素基（該芳香族炭化水素基は、Ｃ１５－４０アルコキシ基で置換されている）である、［１］に記載のペプチドの製造方法。
［１０］
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル基である、［９］に記載のペプチドの製造方法。
［１１］
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、置換基を有してもよいフェニル基である、［９］に記載のペプチドの製造方法。
［１２］
Ｒ１及びＲ２が、フェニル基である、［１１］に記載のペプチドの製造方法。
［１３］
Ｒ３が、下記式（ＩＩ）：
Figure 0007505498000003
［式中、Ｒ４は、Ｃ１５－２０アルキル基を表す］
である、［１］乃至［８］のいずれか１つに記載のペプチドの製造方法。
［１４］
Ｒ３が、下記式（ＩＩ’）：
Figure 0007505498000004
［式中、Ｒ４は、Ｃ１５－２０アルキル基を表す］
である、［９］乃至［１２］のいずれか１つに記載のペプチドの製造方法。
［１５］
Ｒ４中の炭素原子の内、３つ以上が３級又は４級の炭素原子である、［１３］又は［１４］に記載のペプチドの製造方法。
［１６］
Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｓｉ基が、下記式（ＩＩＩ）：
Figure 0007505498000005
である、［１５］に記載のペプチドの製造方法。
［１７］
Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｓｉ基が、下記式（ＩＩＩ’）：
Figure 0007505498000006
である、［１５］に記載のペプチドの製造方法。
［１８］
Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｓｉ基が、下記式（ＩＩＩ’’）：
Figure 0007505498000007
である、［１５］に記載のペプチドの製造方法。
［１９］
Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｓｉ基が、下記式（ＩＩＩ’’’）：
Figure 0007505498000008
である、［１５］に記載のペプチドの製造方法。
［２０］
さらに、工程（２）で得られたペプチドのＣ末端保護基を除去する工程を含む、［１］乃至［１９］のいずれか１つに記載のペプチドの製造方法。
［２１］
さらに、工程（２）で得られたペプチドのＣ末端保護基をフッ素化剤で除去する工程を含む、［１］乃至［１９］のいずれか１つに記載のペプチドの製造方法。
［２２］
Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｓｉ基中の炭素原子の総数が、２０乃至８０である、［１］乃至［２１］のいずれか１つに記載のペプチドの製造方法。
［２３］
Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｓｉ基中の炭素原子の総数が、２０乃至４０である、［１］乃至［２１］のいずれか１つに記載のペプチドの製造方法。
［２４］
Ｎ－保護アミノ酸又はＮ－保護ペプチドのＮ末端保護基が、ベンジルオキシカルボニル基、９－フルオレニルメトキシカルボニル基又はｔ－ブトキシカルボニル基である、［１］乃至［２３］のいずれか１つに記載のペプチドの製造方法。
［２５］
アミノ酸又はペプチドがα－アミノ酸で構成される、［１］乃至［２４］のいずれか１つに記載のペプチドの製造方法。
［２６］
式（ＩＶ）：
Figure 0007505498000009
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル基を表し、Ｒ３は、置換基を有してもよい脂肪族炭化水素基（該脂肪族炭化水素基中の１乃至５つのメチレン基は、互いに独立して、－Ｏ－、－ＣＯ－、－Ｎ（Ｒ６）－、－Ｎ（Ｒ７）ＣＯ－、－ＣＯＮ（Ｒ８）－からなる群から選ばれる構造で置き換えられていてもよく、該脂肪族炭化水基中の炭素原子の内、３つ以上が３級又は４級の炭素原子である）を表し、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、互いに独立して、水素原子又はＣ１－６アルキル基を表し、
Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｓｉ基中の炭素原子の総数は、１８乃至８０である］
で表される化合物。
［２７］
式（ＩＶ）：
Figure 0007505498000010
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、フェニル基を表し、Ｒ３は、置換基を有してもよい脂肪族炭化水素基（該脂肪族炭化水素基中の１乃至５つのメチレン基は、互いに独立して、－Ｏ－、－ＣＯ－、－Ｎ（Ｒ６）－、－Ｎ（Ｒ７）ＣＯ－、－ＣＯＮ（Ｒ８）－からなる群から選ばれる構造で置き換えられていてもよく、該脂肪族炭化水基中の炭素原子の内、３つ以上が３級又は４級の炭素原子である）を表し、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、互いに独立して、水素原子又はＣ１－６アルキル基を表し、
Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｓｉ基中の炭素原子の総数は、１８乃至８０である］
で表される化合物。
［２８］
置換基を有してもよい脂肪族炭化水素基（該脂肪族炭化水素基中の１乃至５つのメチレン基は、互いに独立して、－Ｏ－、－ＣＯ－、－Ｎ（Ｒ６）－、－Ｎ（Ｒ７）ＣＯ－、－ＣＯＮ（Ｒ８）－からなる群から選ばれる構造で置き換えられていてもよく、該脂肪族炭化水基中の炭素原子の内、３つ以上が３級又は４級の炭素原子である）における脂肪族炭化水素基が、Ｃ１５－４０アルキル基である、［２６］又は［２７］に記載の化合物。
［２９］
式（ＩＶ）：
Figure 0007505498000011
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立してＣ１－６アルキル基又はフェニル基を表し、Ｒ３は、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１５－４０アルコキシ基で置換されている）を表し、
Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｓｉ基中の炭素原子の総数は、１８乃至８０である］
で表される化合物。
［３０］
Ｒ３が、下記式（ＩＩ）：
式（ＩＩ）
Figure 0007505498000012
［式中、Ｒ４は、Ｃ１５－２０アルキル基を表す］
である、［２６］乃至［２８］のいずれか１つに記載の化合物。
［３１］
Ｒ３が、下記式（ＩＩ’）：
Figure 0007505498000013
［式中、Ｒ４は、Ｃ１５－２０アルキル基を表す］
である、［２９］に記載の化合物。
［３２］
Ｒ４中の炭素原子の内、３つ以上が３級又は４級の炭素原子である、［３０］又は［３１］に記載の化合物。
［３３］
Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｓｉ基中の炭素原子の総数が、２０乃至４０である、［２６］乃至［３２］のいずれか１つに記載の化合物。
［３４］
下記式（Ｖ）で表される化合物。
Figure 0007505498000014
［３５］
下記式（Ｖ’）で表される化合物。
Figure 0007505498000015
［３６］
下記式（Ｖ’’）で表される化合物。
Figure 0007505498000016
［３７］
下記式（Ｖ’’’）で表される化合物。
Figure 0007505498000017
［３８］
［２６］乃至［３７］のいずれか１つに記載の化合物を含む、アミノ酸又はペプチド中のカルボキシ基を保護するための試薬。
三置換シリルエチル基で保護されたアミノ酸又はペプチドは、有機溶媒に溶解し易くなり、反応後の生成物の分離、精製を容易にすることができた。
以下、本発明について、詳細に説明する。
本明細書における「ｎ－」はノルマル、「ｉ－」はイソ、「ｓ－」はセカンダリー、「ｔ－」はターシャリー、「Ｅｔ」はエチル、「Ｂｕ」はブチル、「Ｐｈ」はフェニル、「Ｆｍｏｃ」は９－フルオレニルメトキシカルボニル、「Ｂｏｃ」はｔ－ブチルオキシカルボニル、「Ｃｂｚ」はベンジルオキシカルボニル、「ＴＭＳＥ」はトリメチルシリルエチル、「ＤＭＳＥ」はジメチル（オクタデシル）シリルエチル、「ＦＥＳＥ」は（３－（（２－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）－５，７，７－トリメチルオクチル）オキシ）プロピル）ジエチルシリルエチル、「ＦＰＳＥ」は（３－（（２－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）－５，７，７－トリメチルオクチル）オキシ）プロピル）ジフェニルシリルエチル、「ＭＰＳＥ」は、２－（（４－（（２－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）－５，７，７－トリメチルオクチル）－オキシ）フェニル）ジメチルシリル）エチル、「ＴＰＳＥ」は、２－（（４－（（２－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）－５，７，７－トリメチルオクチル）－オキシ）フェニル）ジフェニルシリル）エチルを意味する。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
「Ｃ１－６アルキル基」とは、炭素数が１乃至６個である直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を意味し、具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基などが挙げられる。
「Ｃ１５－２０アルキル基」とは、炭素数が１５乃至２０個である直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を意味し、具体例としては、ペンタデシル基、オクタデシル基、イコシル基、３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデシル基、２－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）－５，７，７－トリメチルオクチル基などが挙げられる。
「Ｃ１－４０アルキル基」とは、炭素数が１乃至４０個である直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を意味し、具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、オクチル基、デシル基、ドデシル基、ヘキサデシル基、オクタデシル基、ドコシル基、トリアコンチル基、テトラコンチル基、３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデシル基、２－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）－５，７，７－トリメチルオクチル基などが挙げられる。
「Ｃ１５－４０アルキル基」とは、炭素数が１５乃至４０個である直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を意味し、具体例としては、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、オクタデシル基、ドコシル基、トリアコンチル基、テトラコンチル基、３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデシル基、２－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）－５，７，７－トリメチルオクチル基などが挙げられる。
「Ｃ１－６アルキレン基」とは、前記定義「Ｃ１－６アルキル基」から任意の位置の水素原子を１個取り除いた２価の置換基を意味し、具体例としては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基、１，４－ブチレン基（テトラメチレン基）、１，２－ブチレン基、１，３－ブチレン基、２，３－ブチレン基、ｎ－ペンチレン基（ペンタメチレン基）、ｎ－ヘキシレン基（ヘキサメチレン基）などが挙げられる。
「Ｃ１－６アルコキシ基」とは、炭素数が１乃至６個である直鎖又は分岐鎖状のアルコキシ基を意味し、具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ－ブトキシ基、ｎ－ペンチルオキシ基、ｎ－ヘキシルオキシ基などが挙げられる。
「Ｃ１５－２０アルコキシ基」とは、炭素数が１５乃至２０個である直鎖又は分岐鎖状のアルコキシ基を意味し、具体例としては、ペンタデシルオキシ基、オクタデシルオキシ基、イコシルオキシ基、３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデシル基、２－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）－５，７，７－トリメチルオクチルオキシ基などが挙げられる。
「Ｃ１－４０アルコキシ基」とは、炭素数が１乃至４０個である直鎖又は分岐鎖状のアルコキシ基を意味し、具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ－ブトキシ基、ｎ－ペンチルオキシ基、ｎ－ヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基、デシルオキシ基、ドデシルオキシ基、ヘキサデシルオキシ基、オクタデシルオキシ基、ドコシルオキシ基、トリアコンチルオキシ基、テトラコンチルオキシ基、３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデシル基、２－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）－５，７，７－トリメチルオクチルオキシ基などが挙げられる。
「Ｃ１５－４０アルコキシ基」とは、炭素数が１５乃至４０個である直鎖又は分岐鎖状のアルコキシ基を意味し、具体例としては、ペンタデシルオキシ基、ヘキサデシルオキシ基、オクタデシルオキシ基、ドコシルオキシ基、トリアコンチルオキシ基、テトラコンチルオキシ基、３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデシル基、２－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）－５，７，７－トリメチルオクチルオキシ基などが挙げられる。
「Ｃ２－２０アルケニル基」とは、炭素数が２乃至２０個である直鎖又は分岐鎖状のアルケニル基を意味し、具体例としては、ビニル基、１－プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、レチニル基、フィチル基などが挙げられる。
「Ｃ２－６アルキニル基」とは、炭素数が２乃至６個である直鎖又は分岐鎖状のアルキニル基を意味し、具体例としては、エチニル基、１－プロピニル基などが挙げられる。
「Ｃ３－６シクロアルキル基」とは、炭素数が３乃至６個であるシクロアルキル基を意味し、具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。
「Ｃ６－１４アリール基」とは、炭素数が６乃至１４個である芳香族炭化水素基を意味し、その具体例としては、フェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基、１－アントラセニル基、２－アントラセニル基、９－アントラセニル基、ビフェニル基などが挙げられる。
「Ｃ６－１４アリールオキシ基」とは、炭素数が６乃至１４個であるアリールオキシ基を意味し、具体例としては、フェノキシ基、１－ナフチルオキシ基、２－ナフチルオキシ基、１－アントラセニルオキシ基、２－アントラセニルオキシ基、９－アントラセニルオキシ基、ビフェニルオキシ基などが挙げられる。
「Ｃ７－１４アラルキル基」とは、炭素数が７乃至１４個であるアラルキル基を意味し、具体例としては、ベンジル基、１－フェニルエチル基、２－フェニルエチル基、１－フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、１－ナフチルエチル基、１－ナフチルプロピル基などが挙げられる。
「トリＣ１－６アルキルシリル基」とは、同一又は異なる３個の前記「Ｃ１－６アルキル基」がシリル基に結合した基を意味し、具体例としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ－ブチルジメチルシリル基、ジ－ｔ－ブチルイソブチルシリル基などが挙げられる。
「トリＣ１－６アルキルシリルオキシ基」とは、同一又は異なる３個の前記「Ｃ１－６アルキル基」がシリルオキシ基に結合した基を意味し、具体例としては、トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、トリイソプロピルシリルオキシ基、ｔ－ブチルジメチルシリルオキシ基、ジ－ｔ－ブチルイソブチルシリルオキシ基などが挙げられる。
「５－１０員複素環基」とは、環を構成する原子の数が５乃至１０個であり、かつ環を構成する原子中に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より独立して選ばれる１乃至４個のヘテロ原子を含有する単環系又は縮合環系の複素環基を意味する。この複素環基は飽和、部分不飽和、不飽和のいずれであってもよく、具体例としては、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、アゼパニル基、オキセパニル基、チエパニル基、アゼピニル基、オキセピニル基、チエピニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリニル基、ピラジニル基、モルホリニル基、チアジニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾイミダゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、クロメニル基、イソクロメニル基などが挙げられる。
「脂肪族炭化水素基」とは、直鎖、分岐鎖状又は環状の、飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素基であり、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アラルキル基等が挙げられ、具体例としては、Ｃ１－４０アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ２－２０アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ７－１４アラルキル基等が挙げられる。
「芳香族炭化水素基」とは、単環又は複数の環から構成される炭化水素基であり、少なくとも一つの環が芳香族性を示す基を意味し、具体例としては、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、インデニル基、フェナレニル基、インダニル基等が挙げられ、好ましくはＣ６－１４アリール基であり、より好ましくはフェニル基である。
「置換基を有してもよい」とは、無置換であるか、又は化学的に許容される任意の数の任意の置換基で置換されていることを意味する。
上記の「任意の置換基」は、本発明が対象とする反応に悪影響を与えない置換基であれば特に種類は限定されない。
「置換基を有してもよい脂肪族炭化水素基」における「置換基」としては、例えば、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ６－１４アリールオキシ基、５－１０員複素環基、ヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン原子、トリＣ１－６アルキルシリル基、トリＣ１－６アルキルシリルオキシ基、シアノ基、ニトロ基等が挙げられ、好ましくは、Ｃ６－１４アリール基又はトリＣ１－６アルキルシリルオキシ基である。
「置換基を有してもよい芳香族炭化水素基」における「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、Ｃ１－４０アルコキシ基、ニトロ基等が挙げられ、好ましくは、Ｃ１－４０アルコキシ基であり、より好ましくはＣ１５－４０アルコキシ基であり、さらに好ましくはＣ１５－２０アルコキシ基である。
「Ｎ－保護アミノ酸」及び「Ｎ－保護ペプチド」とは、Ｎ末端のアミノ基が保護されており、Ｃ末端のカルボキシ基が無保護のアミノ酸又はペプチドを意味する。
「Ｎ－保護アミノ酸又はＮ－保護ペプチドの残基」とは、Ｎ－保護アミノ酸及びＮ－保護ペプチドのＣ末端カルボキシ基から水素原子を除いた基を意味する。
「Ｃ－保護アミノ酸」及び「Ｃ－保護ペプチド」とは、Ｃ末端のカルボキシ基が保護されており、Ｎ末端のアミノ基が無保護のアミノ酸又はペプチドを意味する。
本発明で使用されるアミノ酸は、アミノ基とカルボキシ基の両方の官能基を持つ有機化合物であり、好ましくはα－アミノ酸、β－アミノ酸、γ－アミノ酸又はδ－アミノ酸であり、より好ましくはα－アミノ酸又はβ－アミノ酸であり、さらに好ましくはα－アミノ酸である。またこれらのアミノ酸に２以上のアミノ基が存在する場合（例えば、アルギニン、リシン等）、２以上のカルボキシ基が存在する場合（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、又は反応性官能基が存在する場合（例えば、システイン、セリン等）、本発明で使用されるアミノ酸は、ペプチドの形成に関与しないアミノ基、カルボキシ基及び／又は反応性官能基が、保護及び／又は修飾されたアミノ酸も含む。
本発明で使用されるアミノ酸のアミノ基は置換されていてもよい。当該アミノ基の置換基は、好ましくは置換基を有してもよい脂肪族炭化水素基であり、より好ましくはＣ１－６アルキル基又はＣ７－１４アラルキル基であり、さらに好ましくはメチル基である。
ペプチドとは当業者に周知の概念であるが、念のために補足すると、本発明におけるペプチドは、アミノ酸をモノマーとしてペプチド結合により鎖状につながった分子をいい、本発明で使用されるペプチドを構成するアミノ酸は、上述のアミノ酸である。また本発明で使用されるペプチドを構成するアミノ酸の数は、２以上であれば特に限定はないが、好ましくは１００以下、より好ましくは５０以下、さらに好ましくは１０以下である。
α－アミノ酸の立体構造は特に限定されないが、好ましくはＬ体である。
「一時保護基」とは、ペプチド鎖を伸長する末端側の保護基であり、ペプチド伸長反応（縮合工程）を行う前に脱保護される保護基を意味し、Ｎ末端側からのペプチド鎖の伸長においては、Ｎ末端保護基が挙げられる。Ｎ末端保護基の具体例としては、カルバメート系保護基（９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基、ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基、アリルオキシカルボニル基、２，２，２-トリクロロエトキシカルボニル基、２－（ｐ－ビフェニル）イソプロピルオキシカルボニル基等）、アミド系保護基（アセチル基、トリフルオロアセチル基等）、イミド系保護基（フタロイル基等）、スルホンアミド系保護基（ｐ－トルエンスルホニル基、２－ニトロベンゼンスルホニル基等）、ベンジル基等が挙げられる。
本明細書で用いるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者に一般に理解されるのと同じ意味を持つ。本明細書に記載されたものと同様又は同等の任意の方法及び材料は、本発明の実施又は試験において使用することができるが、好ましい方法及び材料を以下に記載する。本明細書で言及したすべての刊行物及び特許は、例えば、記載された発明に関連して使用されうる刊行物に記載されている、構築物及び方法論を記載及び開示する目的で、参照として本明細書に組み入れられる。
〔本発明化合物〕
本発明の、「三置換シリルエチル化合物」とは、下記式（ＩＶ）：
Figure 0007505498000018
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｃ１－６アルキル基又はフェニル基を表し、Ｒ３は、置換基を有してもよい脂肪族炭化水素基（該脂肪族炭化水素基中の１乃至５つのメチレン基は、互いに独立して、－Ｏ－、－ＣＯ－、－Ｎ（Ｒ６）－、－Ｎ（Ｒ７）ＣＯ－、－ＣＯＮ（Ｒ８）－からなる群から選ばれる構造で置き換えられていてもよく、該脂肪族炭化水基中の炭素原子の内、３つ以上が３級又は４級の炭素原子である）又はフェニル基（該フェニル基は、Ｃ１５－４０アルコキシ基で置換されている）を表し、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、互いに独立して、水素原子又はＣ１－６アルキル基を表し、
Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｓｉ基中の炭素原子の総数は、１８乃至８０である］で表される化合物を意味する。
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基又はフェニル基であり、より好ましくは、メチル基、エチル基又はフェニル基である。
Ｒ３は、好ましくは、置換基を有してもよいＣ１５－４０アルキル基（該Ｃ１５－４０アルキル基中の１乃至５つのメチレン基は、互いに独立して、－Ｏ－、－ＣＯ－、－Ｎ（Ｒ６）－、－Ｎ（Ｒ７）ＣＯ－、－ＣＯＮ（Ｒ８）－からなる群から選ばれる構造で置き換えられていてもよく、該Ｃ１５－４０アルキル基中の炭素原子の内、３つ以上が３級又は４級の炭素原子である）又はフェニル基（該フェニル基は、Ｃ１５－４０アルコキシ基で置換されている）であり、より好ましくは下記式（ＩＩ）：
Figure 0007505498000019
［式中、
Ｒ４は、Ｃ１５－２０アルキル基を表す］又は
下記式（ＩＩ’）：
Figure 0007505498000020
［式中、
Ｒ４は、Ｃ１５－２０アルキル基を表す］であり、さらに好ましくは、Ｒ４中の炭素原子の内、３つ以上が３級又は４級の炭素原子である、上記式（ＩＩ）又は（ＩＩ’）であり、特に好ましくは、下記式（ＶＩＩ）：
Figure 0007505498000021
又は下記式（ＶＩＩ’）：
Figure 0007505498000022
である。
「Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｓｉ基中の総炭素数」とは、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ有する炭素原子数の合計であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の内、少なくとも１つが置換基を有している場合は、その置換基中の炭素原子数も含まれる。
Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｓｉ基中の総炭素数は、好ましくは１８以上であり、より好ましくは、１８乃至８０であり、さらに好ましくは２０乃至８０であり、特に好ましくは２０乃至４０である。
〔本発明化合物の製造方法〕
式（ＩＶ）で示される本発明化合物の一般的製造方法について説明する。
以下の一般的製造法で用いられる溶媒は、反応に悪い影響を及ぼさない限り特に限定されない。それらの溶媒の例としては以下が挙げられる。
含ハロゲン炭化水素溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム）。
脂肪族炭化水素溶媒（例えば、ヘキサン、ヘプタン）。
芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレン）。
エーテル溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、メチル－ｔ－ブチルエーテル）。
エステル溶媒（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）。
アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、２－プロパノール、２，２，２－トリフルオロエタノール）。
アミド溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン）。
ニトリル溶媒（例えば、アセトニトリル）。
各工程で、好ましい溶媒については、それぞれ後述される。
本発明化合物の製造方法は、特に限定されないが、例えば下記の反応式に従って製造することができる。
Figure 0007505498000023
 ［式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記と同義であり、Ｘはハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基等の脱離基を表し、Ｒ５は、Ｃ１－６アルキル基又はベンジル基を表す。］
原料の化合物（ＶＩＩＩ）及び（ＩＸ）は、特に述べない限り、市販品として容易に入手できるか、あるいは、公知の方法又はこれらに準ずる方法に従って製造することができる。
以下の各方法で得られる化合物の収率は、用いる反応条件によって異なりうるが、これらの生成物から通常の手段（蒸留、カラムクロマトグラフィー等）によって単離、精製し、高純度のものを得ることができる。
工程（ａ）
当該工程は、化合物（ＶＩＩＩ）から化合物（ＸＩ）を得る工程である。
当該反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒中、塩基存在下、化合物（ＶＩＩＩ）と、酢酸エステルを反応させることにより行われる。
当該反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、含ハロゲン炭化水素溶媒、脂肪族炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒、エーテル溶媒等が挙げられる。好ましくは、脂肪族炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒又はエーテル溶媒であり、より好ましくはヘプタン、テトラヒドロフラン又はメチル－ｔ－ブチルエーテルである。
当該反応に用いる塩基としては、例えば、ナトリウムｔ－ブトキシド、カリウムｔ－ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミン、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド等が挙げられる。好ましくは、リチウムジイソプロピルアミンである。
当該反応に用いる酢酸エステルとしては、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸ｉ－プロピル、酢酸ｎ－ブチル、酢酸ベンジル等が挙げられる。好ましくは、酢酸エチルである。なお、当該反応に用いる酢酸エステルは、市販品として容易に入手できるか、あるいは、公知の方法又はこれらに準ずる方法に従って製造することができる。
当該反応を行う場合、反応温度は、通常－９０℃乃至４０℃であり、好ましくは－９０℃乃至０℃であり、より好ましくは－８０℃乃至－２０℃である。また、反応時間は、通常１乃至７２時間であり、好ましくは１乃至２４時間である。
工程（ｂ）
当該工程は、化合物（ＩＸ）から化合物（Ｘ）を得る工程である。
当該反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒中、金属触媒存在下、化合物（ＩＸ）と、Ｒ３に対応する基を有するアリル化合物を反応させることにより行われる。
当該反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、含ハロゲン炭化水素溶媒、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素溶媒、エーテル溶媒、エステル溶媒、アミド溶媒、ニトリル溶媒等が挙げられる。好ましくは、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素溶媒又はエーテル溶媒であり、より好ましくは、トルエン、テトラヒドロフラン又はメチル－ｔ－ブチルエーテルである。
当該反応に用いる金属触媒としては、例えば、白金触媒（例えば、白金－１，３－ジビニルテトラメチルジシロキサンコンプレックス、ヘキサクロリド白金酸）、ロジウム触媒（例えば、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム）等が挙げられる。好ましくは、ヘキサクロリド白金酸及びクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムである。
当該反応に用いるＲ３に対応する基を有するアリル化合物としては、例えば、下記式（ＶＩ）：
Figure 0007505498000024
［式中、
Ｒ４は、Ｃ１５－２０アルキル基を表し、
Ｌ１は、－Ｏ－又はメチレン基であり、Ｌ２は、Ｃ１－６アルキレン基を表す。］が挙げられる。好ましくは、Ｌ１が－Ｏ－、Ｌ２がＣ１－６アルキレン基であり、より好ましくはＬ１が－Ｏ－、Ｌ２がメチレン基である。なお、当該反応に用いるアリル化合物は、市販品として容易に入手できるか、あるいは、公知の方法又はこれらに準ずる方法に従って製造することができる。
当該反応を行う場合、反応温度は、通常－２０℃乃至使用する溶媒の沸点の範囲の任意の温度であり、好ましくは０℃乃至６０℃であり、より好ましくは１０℃乃至４０℃である。また、反応時間は、通常１乃至７２時間であり、好ましくは１乃至２４時間である。
工程（ｃ）
当該工程は、化合物（Ｘ）から化合物（ＸＩ）を得る工程である。
当該反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒中、金属触媒存在下、化合物（Ｘ）と、ジアゾ酢酸エステルを反応させることにより行われる。
当該反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、含ハロゲン炭化水素溶媒、脂肪族炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒、エーテル溶媒等が挙げられる。好ましくは、含ハロゲン炭化水素溶媒、脂肪族炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒又はエーテル溶媒であり、より好ましくは、塩化メチレン、ヘプタン又はトルエンである。
当該反応に用いる金属触媒としては、例えば、鉄触媒（例えば、トリフルオロメタンスルホンサン鉄）、ロジウム触媒（例えば、酢酸ロジウム）、銅触媒（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸銅）等が挙げられる。好ましくは、酢酸ロジウムである。
当該反応に用いるジアゾ酢酸エステルとしては、例えば、ジアゾ酢酸メチル、ジアゾ酢酸エチル、ジアゾ酢酸ｎ－プロピル、ジアゾ酢酸ｉ－プロピル、ジアゾ酢酸ｎ－ブチル、ジアゾ酢酸ベンジル等が挙げられる。好ましくは、ジアゾ酢酸エチルである。なお、当該反応に用いるジアゾ酢酸エステルは、市販品として容易に入手できるか、あるいは、公知の方法又はこれらに準ずる方法に従って製造することができる。
当該反応を行う場合、反応温度は、通常－２０℃乃至使用する溶媒の沸点の範囲の任意の温度であり、好ましくは０℃乃至６０℃であり、より好ましくは１０℃乃至４０℃である。また、反応時間は、通常１乃至７２時間であり、好ましくは１乃至２４時間である。
工程（ｄ）
当該工程は、化合物（ＸＩ）から化合物（ＸＩＩ）を得る工程である。
当該反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒中、還元剤を用いることで、化合物（ＸＩ）を反応させることにより行われる。
当該反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、含ハロゲン炭化水素溶媒、脂肪族炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒、エーテル溶媒、ニトリル溶媒等が挙げられる。好ましくは、含ハロゲン炭化水素溶媒又はエーテル溶媒であり、より好ましくは、塩化メチレン又はテトラヒドロフランである。
当該反応に用いる還元剤としては、例えば、ヒドロビス（２－メチルプロピル）アルミニウム、テトラヒドロリチウムアルミニウム等が挙げられる。好ましくは、テトラヒドロリチウムアルミニウムである。
当該反応を行う場合、反応温度は、通常－２０℃乃至使用する溶媒の沸点の範囲の任意の温度であり、好ましくは０℃乃至６０℃であり、より好ましくは１０℃乃至４０℃である。また、反応時間は、通常１乃至２４時間であり、好ましくは１乃至５時間である。
本発明化合物の製造方法は、別の様態として、例えば下記の反応式に従って製造することができる。
Figure 0007505498000025
［式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記と同義であり、Ｘはハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基等の脱離基を表す。］
原料の化合物（ＸＩＩＩ）は、特に述べない限り、市販品として容易に入手できるか、あるいは、公知の方法又はこれらに準ずる方法に従って製造することができる。
以下の各方法で得られる化合物の収率は、用いる反応条件によって異なりうるが、これらの生成物から通常の手段（蒸留、カラムクロマトグラフィー等）によって単離、精製し、高純度のものを得ることができる。
工程（ｅ）
当該工程は、化合物（ＸＩＩＩ）から化合物（ＸＩＶ）を得る工程である。
当該反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒中、Ｒ３に対応する基を有する有機ハロゲン化合物と金属試薬により調製される有機金属試薬を化合物（ＸＩＩＩ）と反応させることにより行われる。
当該反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、脂肪族炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒、エーテル溶媒等が挙げられる。好ましくは、脂肪族炭化水素溶媒又はエーテル溶媒であり、より好ましくはヘキサン、ヘプタン又はテトラヒドロフランである。
当該反応に用いるＲ３に対応する基を有する有機ハロゲン化合物としては、例えば、下記式（ＶＩ’）：
Figure 0007505498000026
［式中、
Ｒ４は、Ｃ１５－４０アルキル基を表し、
Ｌ１は、－Ｏ－又はメチレン基であり、Ｌ２は、芳香族炭化水素基であり、Ｘは、ハロゲン原子を表す。］が挙げられる。好ましくは、Ｌ１が－Ｏ－、Ｌ２がフェニル、Ｘがハロゲン原子であり、より好ましくはＬ１が－Ｏ－、Ｌ２がフェニル、Ｘが臭素原子である。なお、当該反応に用いる有機ハロゲン化合物は、市販品として容易に入手できるか、あるいは、公知の方法又はこれらに準ずる方法に従って製造することができる。
当該反応に用いる金属試薬は、例えば、亜鉛、マグネシウム、ｎ－ブチルリチウム、ｓ－ブチルリチウム等が挙げられる。好ましくは、ｎ－ブチルリチウムである。
当該反応を行う場合、反応温度は、通常－９０℃乃至溶媒の沸点の範囲の任意の温度であり、好ましくは－９０℃乃至０℃であり、より好ましくは－８０℃乃至－２０℃である。また、反応時間は、通常１乃至７２時間であり、好ましくは１乃至２４時間である。
工程（ｆ）
当該工程は、化合物（ＸＩＶ）から化合物（ＸＩＩ）を得る工程である。
当該反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒中、ホウ素試薬と化合物（ＸＩＶ）を反応させた後、塩基及び酸化試薬で処理することにより行われる。
当該反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、含ハロゲン炭化水素溶媒、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素溶媒、エーテル溶媒、エステル溶媒、ニトリル溶媒等が挙げられる。好ましくは、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素溶媒又はエーテル溶媒であり、より好ましくは、トルエン又はテトラヒドロフランである。
当該反応に用いるホウ素試薬としては、例えば、ボラン－テトラヒドロフラン錯体、ボラン－ジメチルスルフィド錯体、ジシアミルボラン、ジシクロへキシルボラン、９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン、カテコールボラン、ピナコールボラン、ジイソピノカンフェイルボラン等が挙げられる。好ましくは、ボラン－テトラヒドロフラン錯体、ビシクロ［３．３．１］ノナン、ジイソピノカンフェイルボランであり、より好ましくは、ビシクロ［３．３．１］ノナンである。
当該反応に用いる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられる。好ましくは、水酸化ナトリウムである。
当該反応に用いる酸化試薬としては、過酸化水素水等が挙げられる。
当該反応を行う場合、反応温度は、通常－２０℃乃至使用する溶媒の沸点の範囲の任意の温度であり、好ましくは０℃乃至６０℃であり、より好ましくは１０℃乃至４０℃である。また、反応時間は、通常１乃至７２時間であり、好ましくは１乃至２４時間である。
〔本発明のペプチドの製造方法〕
三置換シリルエチル基で保護されたアミノ酸又はペプチドは、有機溶媒に溶解し易くなり、反応後の生成物の分離、精製を容易にすることができる。また、一つの様態として、三置換シリルエチル基は、ペプチド中の他の保護基を維持したまま、三置換部分を嵩高くすることによる反応性の低下を招くことなく、フッ素化剤によって選択的に脱保護される。さらに、もう一つの様態として、アミノ酸又はペプチドのＣ末端に三置換シリルエチル基を導入することで、Ｎ末端一時保護基に、Ｆｍｏｃ基、Ｂｏｃ基又はＣｂｚ基等を使用し、Ｎ末端方向へペプチド鎖を伸長することができる。
本発明のペプチドの製造方法（以下、本製造法）は、特に限定されないが、以下の各工程（ｉ）乃至(ｖｉｉｉ)をすべて又は適宜組み合わせることで行うことができる。
なお、本製造法は以下に基づき説明される。
（ａ）本製造法に用いられる三置換シリルエチル基とは、
式（ＩＶ）：
Figure 0007505498000027
［式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立して、置換基を有してもよい脂肪族炭化水素基（該脂肪族炭化水素基中の１乃至５つのメチレン基は、互いに独立して、－Ｏ－、－ＣＯ－、－Ｎ（Ｒ６）－、－Ｎ（Ｒ７）ＣＯ－、－ＣＯＮ（Ｒ８）－からなる群から選ばれる構造で置き換えられていてもよい）又は置換基を有してもよい芳香族炭化水素基を表し、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、互いに独立して、水素原子又はＣ１－６アルキル基を表し、
Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｓｉ基中の炭素原子の総数は、１８乃至８０である］
で表される化合物由来の基である。
（ｂ）反応の具体的な条件は、本発明のペプチドの製造が達成される限りにおいて特に制限されない。各反応における好ましい条件は適宜詳述される。
（ｃ）各反応で記載される溶媒は、単独で用いても、２種類以上を混合して用いても良い。
工程（ｉ）：Ｃ末端保護工程
当該工程は、本発明化合物を、Ｎ－保護アミノ酸又はＮ－保護ペプチドのＣ末端に導入する工程である。
当該反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒中、縮合剤存在下、本発明化合物と、Ｎ－保護アミノ酸又はＮ－保護ペプチドを反応させることにより行われる。
当該反応に影響を及ぼさない溶媒としては、含ハロゲン炭化水素溶媒、脂肪族炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒、エーテル溶媒、エステル溶媒、アミド溶媒、ニトリル溶媒等が挙げられる。好ましくは、含ハロゲン炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒、エーテル溶媒、エステル溶媒又はアミド溶媒であり、より好ましくは塩化メチレン、トルエン、シクロペンチルメチルエーテル、酢酸イソプロピル又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。
当該反応に用いる縮合剤としては、特に制限は無いが、例えば、カルボジイミド系縮合剤（例えば、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド、１－エチル－３－ジメチルアミノプロピルカルボジイミド 塩酸塩（ＥＤＣＩ））、クロロホルメート系縮合剤（例えば、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル）、イミダゾール系縮合剤（例えば、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ））、ホスホニウム系縮合剤（例えば、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ（登録商標））、ブロモトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏｐ（登録商標）））、ウロニウム系縮合剤（例えば、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－５－クロロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾリウム３－オキシド ヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、Ｏ－ベンゾトリアゾール－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロボレート（ＨＢＴＵ）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ））、ＡｌｌｅｓｓａｎＣＡＰ（登録商標）が挙げられる。
当該反応において、添加剤及び塩基は、反応を妨げない限り適宜使用することができる。
当該反応に用いる添加剤としては、特に制限はないが、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１－ヒドロキシ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸エチルエステル（ＨＯＣｔ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、（ヒドロキシイミノ）シアノ酢酸エチル（ＯｘｙｍａＰｕｒｅ）等が挙げられる。
当該反応に用いる塩基としては、特に制限はないが、例えば、脂肪族アミン（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン）、芳香族アミン（例えば、ピリジン）等が挙げられる。好ましくは、脂肪族アミンであり、より好ましくはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。
当該反応を行う場合、反応温度は、通常－２０℃乃至使用する溶媒の沸点の範囲の任意の温度であり、好ましくは－１０℃乃至６０℃であり、より好ましくは－１０℃乃至４０℃である。また、反応時間は、通常１乃至２４時間であり、好ましくは１乃至６時間である。
工程（ｉｉ）：Ｎ末端脱保護工程
当該工程は、上記工程（ｉ）で得られたアミノ酸又はペプチドのＮ末端保護基を除去する工程である。
Ｎ末端保護基としては、ペプチド化学等の技術分野で一般的に用いられる、アミノ基の一時保護基が使用可能である。好ましくは、三置換シリルエチル基の脱離とは異なる条件により脱離する保護基であり、より好ましくはカルバメート系保護基（９－フルオレニルメトキシカルボニル基、ｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基等）であり、さらに好ましくは９－フルオレニルメトキシカルボニル基、ｔ－ブトキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基である。
脱保護条件は、Ｎ末端保護基の種類により適宜選択されるが、反応に影響を及ぼさない溶媒中、三置換シリルエチル基の脱離とは異なる条件により脱保護するのが好ましい。例えば、９－フルオレニルメトキシカルボニル基の場合は、塩基で処理することにより行なわれ、ｔ－ブトキシカルボニル基の場合は、酸で処理することにより行われ、ベンジルオキシカルボニル基の場合は、金属触媒存在下、水素添加することにより行われる。
当該反応に影響を及ぼさない溶媒としては、Ｎ末端保護基の脱保護条件により適宜選択される。例えば、９－フルオレニルメトキシカルボニル基及びｔ－ブトキシカルボニル基の場合は、含ハロゲン炭化水素溶媒、脂肪族炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒、エーテル溶媒、エステル溶媒等が挙げられ、ベンジルオキシカルボニル基の場合は、アルコール溶媒、芳香族炭化水素溶媒、エーテル溶媒、エステル溶媒等が挙げられる。
当該工程に用いる塩基としては、例えば、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－１，３－プロパンジアミン、ジアザビシクロウンデセン等が挙げられる。
当該反応に用いる酸としては、例えば、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等が挙げられる。
当該反応に用いる金属触媒としては、例えば、パラジウムカーボン粉末、白金カーボン粉末、ルテニウムカーボン粉末、アルミナ粉末が挙げられる。
当該反応を行う場合、反応温度は、通常－２０℃乃至使用する溶媒の沸点の範囲の任意の温度であり、好ましくは０℃乃至６０℃であり、より好ましくは１０℃乃至４０℃である。また、反応時間は、通常１乃至２４時間であり、好ましくは１乃至６時間である。
工程（ｉｉｉ）：縮合工程
当該工程は、上記工程（ｉｉ）で得られたＣ－保護アミノ酸又はＣ－保護ペプチドのＮ末端に、Ｎ－保護アミノ酸又はＮ－保護ペプチドを縮合させる工程である。
当該反応は、ペプチド化学等の技術分野で一般的に用いられる縮合条件下で行われ、例えば、工程（ｉ）と同様の縮合剤、添加剤、及び/又は塩基の存在下があげられる。
当該反応後、求核剤を加えることにより、Ｃ末端が活性化されたＮ－保護アミノ酸又はＮ－保護ペプチド残基のＣ末端を不活性化することができる。
当該反応後に用いられる求核剤としては、特に制限はないが、例えば、第１級又は第２級アミンが挙げられる。好ましくは、脂肪族アミン（例えば、プロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－１，３－プロパンジアミン）、ベンジルアミンであり、より好ましくはＮ，Ｎ－ジメチル－１，３－プロパンジアミンである。
当該反応後に用いられる求核剤により、Ｃ末端の不活性化と同時にＮ末端保護基であるＦｍｏｃ基を脱保護することもできる。
工程（ｉｖ）：精製工程
当該工程は、上記工程（ｉ）乃至（ｉｉｉ）で得られたアミノ酸又はペプチドを、分液により精製する工程である。
分液操作では、ペプチドを溶解させた溶液を、目的とするペプチドや含まれ得る不純物に応じて、水、酸性及び／又は塩基性水溶液及び／又は貧溶媒で洗浄することにより、不純物を除去することができる。
分液操作で用いる酸性水溶液は、特に制限は無いが、例えば、塩酸、硫酸、酢酸水溶液、リン酸水溶液、クエン酸水溶液、塩化アンモニウム水溶液、硫酸水素カリウム水溶液が挙げられる。好ましくは、塩酸、硫酸水素カリウム水溶液である。
分液操作で用いる塩基性水溶液は、特に制限は無いが、例えば、炭酸水素ナトリウム水溶液、炭酸水素カリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、アンモニア水が挙げられる。好ましくは、炭酸水素ナトリウム水溶液、アンモニア水である。
分液操作で用いる貧溶媒は、ペプチドを溶解させた良溶媒と分離するものであり、例えば、脂肪族炭化水素を良溶媒とした場合、ニトリル溶媒、アルコール溶媒又はアミド溶媒が挙げられる。好ましくは、脂肪族炭化水素を良溶媒とした場合、ニトリル溶媒又はアミド溶媒であり、より好ましくは、ヘプタン又はヘキサンを良溶媒とした場合、アセトニトリル又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。
工程（ｖ）乃至（ｖｉｉ）：ペプチド鎖伸長工程
工程（ｉｖ）で得られたペプチドに対して、下記工程（ｖ）乃至（ｖｉｉ）を所望の回数繰返すことにより、ペプチド鎖をさらに伸長することができる。
（ｖ）精製工程で得られたペプチドのＮ末端保護基を除去する工程、
（ｖｉ）上記工程（ｖ）で得られた、Ｃ－保護ペプチドのＮ末端に、Ｎ－保護アミノ酸又はＮ－保護ペプチドを縮合させる工程、及び
（ｖｉｉ）上記工程（ｖ）及び／又は（ｖｉ）で得られたペプチドを沈殿又は分液により精製する工程。
いずれも、上記工程（ｉｉ）乃至（ｉｖ）と同様の操作で実施することができる。
本製造法においては、次工程の反応に影響を及ぼさない範囲で工程（ｉｖ）又は工程（ｖｉｉ）の精製工程を適宜省略することも可能である。
工程（ｉｘ）：Ｃ末端脱保護工程
当該工程は、上記工程（ｉｖ）又は（ｖｉｉ）の精製工程により単離されたペプチドから、Ｃ末端保護基を除去する工程である。
当該反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒中、フッ素化剤等の試薬を用いて反応させることにより行われる。
当該反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール溶媒、含ハロゲン炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒、エーテル溶媒、アミド溶媒、ニトリル溶媒等が挙げられる。好ましくはエーテル溶媒、アミド溶媒又はニトリル溶媒であり、より好ましくはテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルである。
当該反応で用いるフッ素化剤は、例えば、フッ化水素－アミン塩（例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化水素－ピリジン錯体、フッ化水素－トリエチルアミン錯体）、フッ化水素－金属塩（例えば、フッ化カリウム、フッ化セシウム、フッ化カルシウム）が挙げられる。好ましくは、フッ化水素－アミン塩であり、より好ましくは、テトラブチルアンモニウムフルオリドである。
当該反応を行う場合、反応温度は、通常－２０℃乃至使用する溶媒の沸点の範囲の任意の温度であり、好ましくは０℃乃至６０℃であり、より好ましくは１０℃乃至４０℃である。また、反応時間は、通常１乃至２４時間であり、好ましくは１乃至５時間である。
各反応において、反応基質がヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、カルボキシ基又はカルボニル基を有する場合（特にアミノ酸又はペプチドの側鎖に官能基を有する場合）、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
保護及び脱保護は、一般的に知られている保護基を用いて、保護・脱保護反応（例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第４版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｆｏｕｒｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（２００６年）など参照）を行うことにより実施することができる。
以下に参考合成例、合成例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
本明細書において、アミノ酸等を略号で表示する場合、各表示は、ＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅによる略号あるいは当該分野における慣用略号に基づくものである。
合成例中、「Ｍ」はｍｏｌ／Ｌを意味する。
実施例のプロトン核磁気共鳴（１Ｈ－ＮＭＲ）は、特に記述が無い場合は、日本電子（ＪＥＯＬ）社製ＪＮＭ－ＥＣＰ３００を用いて重クロロホルムで測定し、化学シフトは、テトラメチルシランを内部標準（０．０ｐｐｍ）としたときのδ値（ｐｐｍ）で示した。
ＮＭＲスペクトルの記載において、「ｍ」はマルチプレット、「ＣＤＣｌ３」は重クロロホルムを意味する。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析は、特に記載が無い場合は、Ｗａｔｅｒｓ社製ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ Ｈ－Ｃｌａｓｓ／ＱＤａ、Ｗａｔｅｒｓ社製ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ Ｈ－Ｃｌａｓｓ／ＳＱＤ２、又は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ社製ＬＣ－２０ＡＤ／Ｔｒｉｐｌｅ Ｔｏｆ５６００のいずれかを用いて測定した。
質量分析（ＭＳ）は、特に記載が無い場合は、ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ－ＭＳ；Ｂｒｕｋｅ
ｒ社製を用いた。マトリックスは、特に記載がない場合は、α－シアノ－４－ヒドロキシ
ケイ皮酸（ＣＨＣＡ）又は２，５－ジヒドロキシ安息香酸（ＤＨＢ）を用いた。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析の記載において、ＥＳＩ＋はエレクトロスプレーイオン化法のポジティブモードであり、Ｍ＋Ｈはプロトン付加体、Ｍ＋Ｎａはナトリウム付加体、２Ｍ＋Ｎａは二量体のナトリウム付加体を意味する。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析の記載において、ＥＳＩ－はエレクトロスプレーイオン化法のネガティブモードであり、Ｍ－Ｈはプロトン欠損体を意味する。
質量分析の記載において、Ｍ＋Ｈはプロトン付加体、Ｍ＋Ｎａはナトリウム付加体を意味する。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製は、特に記述がない場合は、山善製Ｈｉ－Ｆｌａｓｈカラム、バイオタージ製ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ Ｓｉｌｉｃａ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ、メルク製シリカゲル６０又は富士シリシア化学製ＰＳＱ６０Ｂのいずれかを用いた。
合成例１：２－（（３－（（２－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）－５，７，７－トリメチルオクチル）オキシ）プロピル）ジエチルシリル）エタノール（ＦＥＳＥ－ＯＨ）の合成
Figure 0007505498000028
（ｉ）国際公開第２０１８／２０７７３５号に記載の方法で得られた５－（（アリルオキシ）メチル）－２，２，４，８，１０，１０－ヘキサメチルウンデカン（５．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）、ジエチルシラン（３．４ｇ、３９ｍｍｏｌ）をトルエン（５１ｇ）と混合させ、室温でクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（０．０９ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えて２時間攪拌した。得られた反応液をトルエンで希釈した後、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物の（３－（（２－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）－５，７，７－トリメチルオクチル）オキシ）プロピル）ジエチルシラン（４．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）を収率７５％で得た。
（ｉｉ）（３－（（２－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）－５，７，７－トリメチルオクチル）オキシ）プロピル）ジエチルシラン（４．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）、酢酸ロジウム（０．１１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５０ｇ）と混合させ、室温で１５％ジアゾ酢酸エチル－トルエン溶液（１２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を滴下して４時間攪拌した。得られた反応液をメチル－ｔ－ブチルエーテルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色油状物のエチル－２－（（３－（（２－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）－５，７，７－トリメチルオクチル）オキシ）プロピル）ジエチルシリル）アセテート（５．３ｇ）を得た。
（ｉｉｉ）上記で得られたエチル－２－（（３－（（２－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）－５，７，７－トリメチルオクチル）オキシ）プロピル）ジエチルシリル）アセテート（５．０ｇ）をテトラヒドロフラン（４０ｇ）と混合させ、室温で２Ｍテトラヒドロリチウムアルミニウム－テトラヒドロフラン溶液（４．０ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を滴下して１時間攪拌した。得られた反応液をメチル－ｔ－ブチルエーテルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物のＦＥＳＥ－ＯＨ（２．４ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を２工程収率４８％で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δｐｐｍ：０．５０－０．５８（６Ｈ，ｍ），０．８３－１．０６（３２Ｈ，ｍ），１．０９－１．３３（６Ｈ，ｍ），１．３８－１．６１（６Ｈ，ｍ）、１．６７－１．８３（１Ｈ，ｍ）、３．１８－３．４０（４Ｈ，ｍ）、３．７０－３．７６（２Ｈ，ｍ）
参考合成例１：Ｃｂｚ－Ｐｈｅ－ＯＦＥＳＥの合成
Figure 0007505498000029
（ｉ）ＦＥＳＥ－ＯＨ（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、Ｃｂｚ－Ｐｈｅ－ＯＨ（０．８２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｇ）と混合させ、０℃に冷却後、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．５３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン（０．０１ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えて１時間攪拌した。得られた反応液を室温に昇温し、２時間攪拌した。得られた反応液をメチル－ｔ－ブチルエーテルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物のＣｂｚ－Ｐｈｅ－ＯＦＥＳＥ（１．６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を収率９６％で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ－）ｍ／ｚ；７２２．６５（Ｍ－Ｈ）
合成例２：Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＦＥＳＥの合成
Figure 0007505498000030
（ｉ）Ｃｂｚ－Ｐｈｅ－ＯＦＥＳＥ（１．２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、１０質量％Ｐｄ－Ｃ（０．２ｇ）をテトラヒドロフラン（２４ｇ）と混合させ、水素ガス雰囲気下、室温で１７時間攪拌した。得られた反応液をろ過後、ろ液を濃縮し、黒色油状物のＨ－Ｐｈｅ－ＯＦＥＳＥ（１．１ｇ）を得た。
（ｉｉ）上記で得られたＨ－Ｐｈｅ－ＯＦＥＳＥ（１．１ｇ）、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ（０．７９、２．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｇ）と混合させ、０℃に冷却後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（０．９３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えて２時間攪拌した。得られた反応液をメチル－ｔ－ブチルエーテルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体のＦｍｏｃ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＦＥＳＥ（１．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を２工程収率９４％で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；９５９．６５（Ｍ＋Ｈ）＋
合成例３：Ｃｂｚ－Ｓｅｒ（ｔ－Ｂｕ）－Ｐｈｅ－ＯＦＥＳＥの合成
Figure 0007505498000031
（ｉ）ＦＥＳＥ－ＯＨ（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ（１．２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｇ）、Ｎ－メチルピロリドン（４．０ｇ）と混合させ、０℃に冷却後、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．５２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン（０．００３ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温に昇温し、１．５時間攪拌した。得られた反応液に、Ｎ，Ｎ－ジメチル－１，３－プロパンジアミン（２．３ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加えて室温で１７時間攪拌した。得られた反応液を酢酸エチルで希釈した後、５質量％アンモニウム水溶液、１０質量％硫酸水素カリウム水溶液、５質量％食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮し、無色油状物のＨ－Ｐｈｅ－ＯＦＥＳＥ（２．８ｇ）得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；５９０．４５（Ｍ＋Ｈ）＋
（ｉｉ）上記で得られたＨ－Ｐｈｅ－ＯＦＥＳＥ（２．８ｇ）、Ｃｂｚ－Ｓｅｒ（ｔ－Ｂｕ）－ＯＨ（０．８６、２．９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１３ｇ）と混合させ、０℃に冷却後、１－エチル－３－ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（０．５６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加えて室温で３時間攪拌した。得られた反応液に、さらにＣｂｚ－Ｓｅｒ（ｔ－Ｂｕ）－ＯＨ（０．３６、１．２ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（０．２６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間攪拌した。得られた反応液を酢酸エチルで希釈した後、５質量％アンモニウム水溶液、１０質量％硫酸水素カリウム水溶液、５質量％食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物のＣｂｚ－Ｓｅｒ（ｔ－Ｂｕ）－Ｐｈｅ－ＯＦＥＳＥ（１．９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を３工程収率９６％で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；８６７．５５（Ｍ＋Ｈ）＋
合成例４：Ｃｂｚ－Ｓｅｒ（ｔ－Ｂｕ）－Ｐｈｅ－ＯＨの合成
Figure 0007505498000032
（ｉ）Ｃｂｚ－Ｓｅｒ（ｔ－Ｂｕ）－Ｐｈｅ－ＯＦＥＳＥ（０．３１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６．０ｇ）と混合させ、室温下で１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド－テトラヒドロフラン溶液（０．５３ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２４時間攪拌した。得られた反応液に水（６．０ｇ）を加えて、ヘキサン（６．０ｇ）で２回洗浄した。得られた水層を酢酸エチルで希釈し、１０質量％硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を濃縮し、白色固体のＣｂｚ－Ｓｅｒ（ｔ－Ｂｕ）－Ｐｈｅ－ＯＨ（０．１５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を収率９４％で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；４４３．１０（Ｍ＋Ｈ）＋
合成例５：Ｃｂｚ－Ｓｅｒ（ｔ－Ｂｕ）－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＦＥＳＥの合成
Figure 0007505498000033
（ｉ）Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＦＥＳＥ（０．５１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をシクロペンチルメチルエーテル（１０ｇ）と混合させ、室温でジアザビシクロウンデセン（０．０２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えて２時間攪拌した。得られた反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮し、無色油状物のＨ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＦＥＳＥ（０．４９ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ－）ｍ／ｚ；７３５．６０（Ｍ－Ｈ）＋
（ｉｉ）上記で得られたＨ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＦＥＳＥ（０．４９ｇ）、Ｂｏｃ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－ＯＨ（０．２０、０．６４ｍｍｏｌ）をシクロペンチルメチルエーテル（４．６ｇ）、Ｎ－メチルピロリドン（１．０ｇ）と混合させ、０℃に冷却後、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（０．３１ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、を加えて１時間攪拌した。得られた反応液を室温に昇温し、２時間攪拌した。得られた反応液をシクロペンチルメチルエーテルで希釈した後、５質量％アンモニウム水溶液、１０質量％硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体のＢｏｃ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＦＥＳＥ（０．５０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を２工程収率９１％で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；１０３３．７５（Ｍ＋Ｈ）＋
（ｉｉｉ）Ｂｏｃ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＦＥＳＥ（０．３０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３．０ｇ）と混合させ、室温で４Ｍ塩化水素－酢酸エチル（２．９ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えて０℃で１時間攪拌した。得られた反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮し、白色固体のＨ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＦＥＳＥ（０．２７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ－）ｍ／ｚ；９３１．７５（Ｍ－Ｈ）＋
（ｉｖ）上記で得られたＨ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＦＥＳＥ（０．２５ｇ）、Ｆｍｏｃ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（０．１５、０．３５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５．４ｇ）と混合させ、０℃に冷却後、５０質量％ＡｌｌｅｓｓａｎＣＡＰ（登録商標）－酢酸エチル溶液（０．５０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えて１．５時間攪拌した。得られた反応液を室温に昇温し、Ｎ，Ｎ－ジメチル－１，３－プロパンジアミン（０．８４ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を加えて２１時間攪拌した。得られた反応液を酢酸エチルで希釈した後、５質量％アンモニウム水溶液、１０質量％硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮し、黄色油状物のＨ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＦＥＳＥ（０．３５ｇ）を得た。
（ｖ）上記で得られたＨ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＦＥＳＥ（０．３５ｇ）、Ｃｂｚ－Ｓｅｒ（ｔ－Ｂｕ）－ＯＨ（０．１１、０．３７ｍｍｏｌ）をトルエン（４．０ｇ）と混合させ、０℃に冷却後、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（０．１７ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、を加えて１時間攪拌した。得られた反応液を室温に昇温し、１９時間攪拌した。得られた反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１０質量％硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮し、酢酸エチル（３ｍＬ）、ヘキサン（２ｍＬ）、アミノシリカゲル（富士シリシア化学製）（０．０６ｇ）を加えて攪拌し、ろ過した。得られたろ液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体のＣｂｚ－Ｓｅｒ（ｔ－Ｂｕ）－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＦＥＳＥ（０．３０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を４工程収率７８％で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；１３９７．１０（Ｍ＋Ｈ）＋
参考合成例２：Ｃｂｚ－Ｐｈｅ－ＯＤＭＳＥの合成
Figure 0007505498000034
（ｉ）国際公開第２０１１／１３４６７５号に記載の方法で得られた２－（ジメチル（オクタデシル）シリル）エタノール（０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｃｂｚ－Ｐｈｅ－ＯＨ（０．５０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５．０ｇ）と混合させ、室温で１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．３３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン（０．０１ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えて５．５時間攪拌した。得られた反応液をメチル－ｔ－ブチルエーテルで希釈した後、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物のＣｂｚ－Ｐｈｅ－ＯＤＭＳＥ（０．８３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を収率９３％で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ－）ｍ／ｚ；６３６．５５（Ｍ－Ｈ）＋
合成例６：Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＤＭＳＥの合成
Figure 0007505498000035
（ｉ）Ｃｂｚ－Ｐｈｅ－ＯＤＭＳＥ（０．７０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、１０質量％Ｐｄ－Ｃ（０．０９ｇ）を酢酸エチル（１４ｇ）と混合させ、水素ガス雰囲気下、室温で２５時間攪拌した。得られた反応液をろ過後、ろ液を濃縮し、黒色油状物のＨ－Ｐｈｅ－ＯＤＭＳＥ（０．５８ｇ）を得た。
（ｉｉ）上記で得られたＨ－Ｐｈｅ－ＯＤＭＳＥ（０．５８ｇ）、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ（０．５１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５．６ｇ）と混合させ、０℃に冷却後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（０．６１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えて１時間攪拌した。得られた反応液を室温に昇温し、１時間攪拌した。得られた反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体のＦｍｏｃ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＤＭＳＥ（０．９１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を２工程収率９１％で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；８７３．６０（Ｍ＋Ｈ）＋
参考合成例３：Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＴＭＳＥの合成
Figure 0007505498000036
（ｉ）トリメチルシリルエタノール（０．２４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｃｂｚ－Ｐｈｅ－ＯＨ（０．５０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５．３ｇ）と混合させ、室温で１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．３８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン（０．００２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えて２４時間攪拌した。得られた反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体のＣｂｚ－Ｐｈｅ－ＯＴＭＳＥ（０．３９ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を収率４９％で得た。
（ｉｉ）Ｃｂｚ－Ｐｈｅ－ＯＴＭＳＥ（０．２７ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、１０質量％Ｐｄ－Ｃ（０．０４ｇ）をテトラヒドロフラン（５．３ｇ）と混合させ、水素ガス雰囲気下、室温で２４時間攪拌した。得られた反応液をろ過後、ろ液を濃縮し、黒色油状物のＨ－Ｐｈｅ－ＯＴＭＳＥ（０．１８ｇ）を得た。
（ｉｉｉ）上記で得られたＨ－Ｐｈｅ－ＯＴＭＳＥ（０．１８ｇ）、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ（０．３１ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４．０ｇ）と混合させ、０℃に冷却後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（０．３５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えて１時間攪拌した。得られた反応液を室温に昇温し、３時間攪拌した。得られた反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体のＦｍｏｃ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＴＭＳＥ（０．３９ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を２工程収率９０％で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；６３５．３５（Ｍ＋Ｈ）＋
試験例１：有機溶媒への溶解性評価
［試験化合物］
溶解性の測定には、合成例２、合成例６及び参考合成例３で得られた化合物を使用した。
［試験方法］
試験化合物をトルエン、シクロペンチルメチルエーテル又は酢酸エチルに飽和させ、２０℃で１時間以上撹拌した。得られた溶液を遠心ろ過した後、ろ液を下記測定条件で分析し、試験化合物の溶解量を算出した。
［測定条件］
高速液体クロマトグラフィー：ＳＨＩＭＡＤＺＵ製 ＨＰＬＣ－２０Ａ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８（２．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）
カラムオ－ブン温度：４０℃
溶離液：Ａ＝０．２ｖоｌ％ トリフルオロ酢酸水溶液
Ｂ＝０．２ｖоｌ％ トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液
Ａ／Ｂ＝５０／５０（０－２分）、５０／５０－０／１００（２－１５分）、０／１００（１５－４０分）
溶離液速度：１．０ｍＬ／分
検出波長：２１０ｎｍ
［試験結果］
各有機溶媒１００ｇに溶解した化合物の量は、表１の通り。合成例２及び合成例６の化合物は、参考合成例３の化合物と比較して、トルエン、シクロペンチルメチルエーテル及び酢酸エチルへの溶解性が向上した。
Figure 0007505498000037
合成例７：２－（（３－（（２－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）－５，７，７－トリメチルオクチル）オキシ）プロピル）ジフェニルシリル）エタノール（ＦＰＳＥ－ＯＨ）の合成
Figure 0007505498000038
（ｉ）国際公開第２０１８／２０７７３５号に記載の方法で得られた５－（（アリルオキシ）メチル）－２，２，４，８，１０，１０－ヘキサメチルウンデカン（１０．１ｇ、３３ｍｍｏｌ）、ジフェニルシラン（１１．９ｇ、６５ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｇ）と混合させ、室温でクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（０．１ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えて２時間攪拌した。得られた反応液を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物の（３－（（２－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）－５，７，７－トリメチルオクチル）オキシ）プロピル）ジフェニルシラン（１５．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を収率９１％で得た。
（ｉｉ）（３－（（２－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）－５，７，７－トリメチルオクチル）オキシ）プロピル）ジフェニルシラン（１５．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）、酢酸ロジウム（０．０５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５０ｇ）と混合させ、室温で１５％ジアゾ酢酸エチル－トルエン溶液（４７ｇ、６２ｍｍｏｌ）を滴下して１時間攪拌した。得られた反応液を塩化メチレンで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮し、淡黄色油状物（２１．７ｇ）を得た。
（ｉｉｉ）上記で得られた淡黄色油状物（２０．６ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｇ）と混合させ、室温でテトラヒドロリチウムアルミニウム（１．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（２７ｇ）の混合液に滴下して１時間３０分攪拌した。得られた反応液を酢酸エチルで希釈した後、１Ｍ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物のＦＰＳＥ－ＯＨ（４．８４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を２工程収率３２％で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δｐｐｍ：０．８２－１．８０（４１Ｈ，ｍ），３．１４－３．４１（４Ｈ，ｍ）、３．７４－３．８０（２Ｈ，ｍ）、７．３１－７，４１（６Ｈ，ｍ）、７．４９－７．５３（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＴＯＦ－ＭＳ）ｍ／ｚ；５６１．０３（Ｍ＋Ｎａ）＋
参考合成例４：Ｃｂｚ－Ｐｈｅ－ＯＦＰＳＥの合成
Figure 0007505498000039
（ｉ）ＦＰＳＥ－ＯＨ（２．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、Ｃｂｚ－Ｐｈｅ－ＯＨ（１．３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２２ｇ）と混合させ、０℃に冷却後、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．９０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン（０．０１ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えて１時間攪拌した。得られた反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物のＣｂｚ－Ｐｈｅ－ＯＦＰＳＥ（２．９ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を収率９６％で得た。
ＭＳ（ＴＯＦ－ＭＳ）ｍ／ｚ；８４２．５４（Ｍ＋Ｎａ）＋
合成例８：Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＦＰＳＥの合成
Figure 0007505498000040
（ｉ）Ｃｂｚ－Ｐｈｅ－ＯＦＰＳＥ（２．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、１０質量％Ｐｄ－Ｃ（０．３ｇ）を２，２，２－トリフルオロエタノール（３０ｇ）と混合させ、水素ガス雰囲気下、室温で４２時間攪拌した。得られた反応液をろ過後、ろ液を濃縮し、無色油状物のＨ－Ｐｈｅ－ＯＦＰＳＥ（１．６ｇ）を収率９８％で得た。
（ｉｉ）Ｈ－Ｐｈｅ－ＯＦＰＳＥ（１．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ（１．２、３．１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｇ）と混合させ、０℃に冷却後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（１．４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えて２時間攪拌した。得られた反応液を酢酸エチルで希釈した後、１０質量％硫酸水素カリウム水溶液、５質量％アンモニア水溶液、５％食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体のＦｍｏｃ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＦＰＳＥ（２．２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を収率９１％で得た。
ＭＳ（ＴＯＦ－ＭＳ）ｍ／ｚ；１０７７．７６（Ｍ＋Ｎａ）＋
試験例２：有機溶媒への溶解性評価
［試験化合物］
溶解性の測定には、合成例８で得られた化合物を使用した。
［試験方法］
試験化合物をトルエン、シクロペンチルメチルエーテル又は酢酸エチルに溶解させ、２０℃で１時間以上撹拌した。得られた溶液を遠心ろ過した後、ろ液を下記測定条件で分析し、試験化合物の溶解量を算出した。
［測定条件］
高速液体クロマトグラフィー：ＳＨＩＭＡＤＺＵ製 ＨＰＬＣ－２０Ａ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８（２．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）
カラムオ－ブン温度：４０℃
溶離液：Ａ＝０．２ｖоｌ％ トリフルオロ酢酸水溶液
Ｂ＝０．２ｖоｌ％ トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液
Ａ／Ｂ＝５０／５０（０－２分）、５０／５０－０／１００（２－１５分）、０／１００（１５－４０分）
溶離液速度：１．０ｍＬ／分
検出波長：２１０ｎｍ
［試験結果］
各有機溶媒１００ｇに溶解した化合物の量は、表２の通り。合成例８の化合物は、参考合成例３の化合物と比較して、トルエン、シクロペンチルメチルエーテル及び酢酸エチルへの溶解性が向上した。
Figure 0007505498000041
参考合成例５：１－ブロモ－４－（（２－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）－５，７，７－トリメチルオクチル）オキシ）－ベンゼンの合成
Figure 0007505498000042
（ｉ）２－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）－５，７，７－トリメチルオクタン－１－オル（５．０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ），トリフェニルホスフィン（４．８ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５０．０ｇ）と混合させ、０℃に冷却後、Ｎ－ブロモスクシンイミド（３．３ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を加えて３．５時間攪拌した。得られた反応液を濃縮後、ｎ－ヘプタン（１００ｍＬ）で希釈し、シリカゲルショートパッドでろ過した。ろ過物をｎ－ヘプタン（１００ｍＬ）で洗浄し、得られたろ液を濃縮し、無色油状物の５－（ブロモメチル）－２，２，４，８，１０，１０－ヘキサメチルウンデカン（５．３ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を収率８６％で得た。
（ｉｉ）炭酸カリウム（１．２ｇ，９．０ｍｍｏｌ）、４－ブロモフェノール（１．５ｇ、８．９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５．０ｇ）と混合させ、室温で５－（ブロモメチル）－２，２，４，８，１０，１０－ヘキサメチルウンデカン（２．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた後、１２０℃に昇温して２２時間攪拌した。得られた反応液に水を加えて、ヘキサンで抽出した後、得られた有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物の（１－ブロモ－４－（（２－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）－５，７，７－トリメチルオクチル）オキシ）－ベンゼン（１．９ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を収率５９％で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δｐｐｍ：０．８７－０．９４（２３Ｈ，ｍ），１．００－１．０８（２Ｈ，ｍ），１．１６－１．５０（８Ｈ，ｍ），１．５９－１．６９（１Ｈ，ｍ）、１．７７－１．９０（１Ｈ，ｍ）、３．７１－３．８６（２Ｈ，ｍ）、６．７５－６．８０（２Ｈ，ｍ）、７．３３－７．３７（２Ｈ，ｍ）
合成例９：２－（（４－（（２－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）－５，７，７－トリメチルオクチル）－オキシ）フェニル）ジメチルシリル）エタノール（ＭＰＳＥ－ＯＨ）の合成
Figure 0007505498000043
（ｉ）１－ブロモ－４－（（２－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）－５，７，７－トリメチルオクチル）オキシ）－ベンゼン（０．５０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５．０ｇ）と混合させ、－７８℃で１．５９Ｍのｎ－ブチルリチウム－ヘキサン溶液（０．９ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間撹拌した。得られた反応液に－７８℃でクロロジメチルビニルシラン（０．２２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１．０ｇ）の混合液を滴下し、０．５時間撹拌した後、室温に昇温して０．５時間撹拌した。得られた反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を濃縮し、無色油状物の（４－（（２－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）－５，７，７－トリメチルオクチル）－オキシ）フェニル）ジメチルビニルシランの粗物（０．５０ｇ）を得た。
（ｉｉ）上記で得られた４－（（２－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）－５，７，７－トリメチルオクチル）－オキシ）フェニル）ジメチルビニルシランの粗物（０．２ｇ）をテトラヒドロフラン（１．０ｇ）と混合させ、０℃で９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン２量体（０．１７ｇ、０．７ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１．０ｇ）の混合液に滴下し、室温に昇温して１時間撹拌した。得られた反応液を０℃に冷却し、３０質量％水酸化ナトリウム水溶液（０．１５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、３０質量％過酸化水素水（０．１５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温に昇温して１時間撹拌した。得られた反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物のＭＰＳＥ－ＯＨ（０．１８ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を２工程収率８５％で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；４７１．３６（Ｍ＋Ｎａ）＋
合成例１０：２－（（４－（（２－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）－５，７，７－トリメチルオクチル）－オキシ）フェニル）ジフェニルシリル）エタノール（ＴＰＳＥ－ＯＨ）の合成
Figure 0007505498000044
（ｉ）１－ブロモ－４－（（２－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）－５，７，７－トリメチルオクチル）オキシ）－ベンゼン（０．５５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．６ｇ）と混合させ、－７８℃で１．５９Ｍのｎ－ブチルリチウム－ヘキサン溶液（１．１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を滴下し、１．５時間撹拌した。得られた反応液に－７８℃でクロロジフェニルビニルシラン（０．４７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１．１ｇ）の混合液を滴下し、２０分間撹拌した後、室温に昇温して４０分間撹拌した。得られた反応液に水を加えて、ヘキサンで抽出した後、水層を酢酸エチルで再度抽出した。得られた有機層を１０質量％食塩水で洗浄し、得られた有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色油状物の（４－（（２－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）－５，７，７－トリメチルオクチル）－オキシ）フェニル）ジフェニルビニルシラン（０．６４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を収率８９％で得た。
（ｉｉ）上記で得られた４－（（２－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）－５，７，７－トリメチルオクチル）－オキシ）フェニル）ジフェニルビニルシラン（０．２５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．８ｇ）と混合させ、０℃で９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン２量体（０．１７ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１．８ｇ）の混合液に滴下し、室温に昇温して４時間撹拌した。４５℃に昇温した後、９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン２量体（０．０５７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えて０．５時間撹拌した。得られた反応液を０℃に冷却し、３０質量％水酸化ナトリウム水溶液（０．１９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、３０質量％過酸化水素水（０．２１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温に昇温して１時間撹拌した。得られた反応液を酢酸エチルで希釈し、１０質量％食塩水、飽和塩化アンモニウム水溶液で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物のＴＰＳＥ－ＯＨ（０．１３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を収率５０％で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；１１６７．８０（２Ｍ＋Ｎａ）＋
本発明により、ペプチドの高効率な製造方法を提供することができる。

Claims (38)

  1. 下記工程（１）及び（２）：
    （１） 式（Ｉ）：
    Figure 0007505498000045
    ［式中、
    Ｙは、Ｎ－保護アミノ酸又はＮ－保護ペプチドの残基を表し、
    Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立して、置換基を有してもよい脂肪族炭化水素基（該脂肪族炭化水素基中の１乃至５つのメチレン基は、互いに独立して、－Ｏ－、－ＣＯ－、－Ｎ（Ｒ６）－、－Ｎ（Ｒ７）ＣＯ－、－ＣＯＮ（Ｒ８）－からなる群から選ばれる構造で置き換えられていてもよい）又は置換基を有してもよい芳香族炭化水素基を表し、
    Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、互いに独立して、水素原子又はＣ１－６アルキル基を表し、
    Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｓｉ基中の炭素原子の総数は、１８乃至８０であり、
    Ｒ１Ｒ２Ｒ３ＳｉＣＨ２ＣＨ２基は、Ｙ中のアミノ酸又はペプチド残基のＣ末端と結合している］
    で表されるアミノ酸又はペプチド化合物のＮ末端保護基を除去する工程、及び
    （２） 工程（１）で得られたＣ－保護アミノ酸又はＣ－保護ペプチドのＮ末端に、Ｎ－保護アミノ酸又はＮ－保護ペプチドを縮合させる工程
    を含む、ペプチドの製造方法。
  2. 下記工程（１）及び（２）：
    （１） 式（Ｉ）：
    Figure 0007505498000046
    ［式中、
    Ｙは、Ｎ－保護アミノ酸又はＮ－保護ペプチドの残基を表し、
    Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立して、置換基を有してもよい脂肪族炭化水素基（該脂肪族炭化水素基中の１乃至５つのメチレン基は、互いに独立して、－Ｏ－、－ＣＯ－、－Ｎ（Ｒ６）－、－Ｎ（Ｒ７）ＣＯ－、－ＣＯＮ（Ｒ８）－からなる群から選ばれる構造で置き換えられていてもよい）を表し、
    Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、互いに独立して、水素原子又はＣ１－６アルキル基を表し、
    Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｓｉ基中の炭素原子の総数は、１８乃至８０であり、
    Ｒ１Ｒ２Ｒ３ＳｉＣＨ２ＣＨ２基は、Ｙ中のアミノ酸又はペプチド残基のＣ末端と結合している］
    で表されるアミノ酸又はペプチド化合物のＮ末端保護基を除去する工程、及び
    （２） 工程（１）で得られたＣ－保護アミノ酸又はＣ－保護ペプチドのＮ末端に、Ｎ－保護アミノ酸又はＮ－保護ペプチドを縮合させる工程
    を含む、ペプチドの製造方法。
  3. Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうち少なくとも一つが、置換基を有してもよい脂肪族炭化水素基（該脂肪族炭化水素基中の１つのメチレン基は、－Ｏ－で置き換えられていてもよく、該脂肪族炭化水素基中の炭素原子の内、３つ以上が３級又は４級の炭素原子である）である、請求項１に記載のペプチドの製造方法。
  4. Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうち少なくとも一つが、置換基を有してもよい脂肪族炭化水素基（該脂肪族炭化水素基中の１つのメチレン基は、－Ｏ－で置き換えられていてもよく、該脂肪族炭化水素基中の炭素原子の内、３つ以上が３級又は４級の炭素原子である）である、請求項２に記載のペプチドの製造方法。
  5. 置換基を有してもよい脂肪族炭化水素基（該脂肪族炭化水素基中の１つのメチレン基は、－Ｏ－で置き換えられていてもよく、該脂肪族炭化水素基中の炭素原子の内、３つ以上が３級又は４級の炭素原子である）における脂肪族炭化水素基が、Ｃ１５－４０アルキル基である、請求項３又は４に記載のペプチドの製造方法。
  6. Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル基である、請求項１乃至５のいずれか１項に記載のペプチドの製造方法。
  7. Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、置換基を有してもよいフェニル基である、請求項１又は３に記載のペプチドの製造方法。
  8. Ｒ１及びＲ２が、フェニル基である、請求項７に記載のペプチドの製造方法。
  9. Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうち少なくとも一つが、芳香族炭化水素基（該芳香族炭化水素基は、Ｃ１５－４０アルコキシ基で置換されている）である、請求項１に記載のペプチドの製造方法。
  10. Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル基である、請求項９に記載のペプチドの製造方法。
  11. Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、置換基を有してもよいフェニル基である、請求項９に記載のペプチドの製造方法。
  12. Ｒ１及びＲ２が、フェニル基である、請求項１１に記載のペプチドの製造方法。
  13. Ｒ３が、下記式（ＩＩ）：
    Figure 0007505498000047
    ［式中、Ｒ４は、Ｃ１５－２０アルキル基を表す］
    である、請求項１乃至８のいずれか１項に記載のペプチドの製造方法。
  14. Ｒ３が、下記式（ＩＩ’）：
    Figure 0007505498000048
    ［式中、Ｒ４は、Ｃ１５－２０アルキル基を表す］
    である、請求項９乃至１２のいずれか１項に記載のペプチドの製造方法。
  15. Ｒ４中の炭素原子の内、３つ以上が３級又は４級の炭素原子である、請求項１３又は１４に記載のペプチドの製造方法。
  16. Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｓｉ基が、下記式（ＩＩＩ）：
    Figure 0007505498000049
    である、請求項１５に記載のペプチドの製造方法。
  17. Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｓｉ基が、下記式（ＩＩＩ’）：
    Figure 0007505498000050
    である、請求項１５に記載のペプチドの製造方法。
  18. Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｓｉ基が、下記式（ＩＩＩ’’）：
    Figure 0007505498000051
    である、請求項１５に記載のペプチドの製造方法。
  19. Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｓｉ基が、下記式（ＩＩＩ’’’）：
    Figure 0007505498000052
    である、請求項１５に記載のペプチドの製造方法。
  20. さらに、工程（２）で得られたペプチドのＣ末端保護基を除去する工程を含む、請求項１乃至１９のいずれか１項に記載のペプチドの製造方法。
  21. さらに、工程（２）で得られたペプチドのＣ末端保護基をフッ素化剤で除去する工程を含む、請求項１乃至１９のいずれか１項に記載のペプチドの製造方法。
  22. Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｓｉ基中の炭素原子の総数が、２０乃至８０である、請求項１乃至２１のいずれか１項に記載のペプチドの製造方法。
  23. Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｓｉ基中の炭素原子の総数が、２０乃至４０である、請求項１乃至２１のいずれか１項に記載のペプチドの製造方法。
  24. Ｎ－保護アミノ酸又はＮ－保護ペプチドのＮ末端保護基が、ベンジルオキシカルボニル基、９－フルオレニルメトキシカルボニル基又はｔ－ブトキシカルボニル基である、請求項１乃至２３のいずれか１項に記載のペプチドの製造方法。
  25. アミノ酸又はペプチドがα－アミノ酸で構成される、請求項１乃至２４のいずれか１項に記載のペプチドの製造方法。
  26. 式（ＩＶ）：
    Figure 0007505498000053
    ［式中、
    Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル基を表し、Ｒ３は、置換基を有してもよい脂肪族炭化水素基（該脂肪族炭化水素基中の１乃至５つのメチレン基は、互いに独立して、－Ｏ－、－ＣＯ－、－Ｎ（Ｒ６）－、－Ｎ（Ｒ７）ＣＯ－、－ＣＯＮ（Ｒ８）－からなる群から選ばれる構造で置き換えられていてもよく、該脂肪族炭化水基中の炭素原子の内、３つ以上が３級又は４級の炭素原子である）を表し、
    Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、互いに独立して、水素原子又はＣ１－６アルキル基を表し、
    Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｓｉ基中の炭素原子の総数は、１８乃至８０である］
    で表される化合物。
  27. 式（ＩＶ）：
    Figure 0007505498000054
    ［式中、
    Ｒ１及びＲ２は、フェニル基を表し、Ｒ３は、置換基を有してもよい脂肪族炭化水素基（該脂肪族炭化水素基中の１乃至５つのメチレン基は、互いに独立して、－Ｏ－、－ＣＯ－、－Ｎ（Ｒ６）－、－Ｎ（Ｒ７）ＣＯ－、－ＣＯＮ（Ｒ８）－からなる群から選ばれる構造で置き換えられていてもよく、該脂肪族炭化水基中の炭素原子の内、３つ以上が３級又は４級の炭素原子である）を表し、
    Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、互いに独立して、水素原子又はＣ１－６アルキル基を表し、
    Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｓｉ基中の炭素原子の総数は、１８乃至８０である］
    で表される化合物。
  28. 置換基を有してもよい脂肪族炭化水素基（該脂肪族炭化水素基中の１乃至５つのメチレン基は、互いに独立して、－Ｏ－、－ＣＯ－、－Ｎ（Ｒ６）－、－Ｎ（Ｒ７）ＣＯ－、－ＣＯＮ（Ｒ８）－からなる群から選ばれる構造で置き換えられていてもよく、該脂肪族炭化水基中の炭素原子の内、３つ以上が３級又は４級の炭素原子である）における脂肪族炭化水素基が、Ｃ１５－４０アルキル基である、請求項２６又は２７に記載の化合物。
  29. 式（ＩＶ）：
    Figure 0007505498000055
    ［式中、
    Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立してＣ１－６アルキル基又はフェニル基を表し、Ｒ３は、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１５－４０アルコキシ基で置換されている）を表し、
    Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｓｉ基中の炭素原子の総数は、１８乃至８０である］
    で表される化合物。
  30. Ｒ３が、下記式（ＩＩ）：
    式（ＩＩ）
    Figure 0007505498000056
    ［式中、Ｒ４は、Ｃ１５－２０アルキル基を表す］
    である、請求項２６乃至２８のいずれか１項に記載の化合物。
  31. Ｒ３が、下記式（ＩＩ’）：
    Figure 0007505498000057
    ［式中、Ｒ４は、Ｃ１５－２０アルキル基を表す］
    である、請求項２９に記載の化合物。
  32. Ｒ４中の炭素原子の内、３つ以上が３級又は４級の炭素原子である、請求項３０又は３１に記載の化合物。
  33. Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｓｉ基中の炭素原子の総数が、２０乃至４０である、請求項２６乃至３２のいずれか１項に記載の化合物。
  34. 下記式（Ｖ）で表される化合物。
    Figure 0007505498000058
  35. 下記式（Ｖ’）で表される化合物。
    Figure 0007505498000059
  36. 下記式（Ｖ’’）で表される化合物。
    Figure 0007505498000060
  37. 下記式（Ｖ’’’）で表される化合物。
    Figure 0007505498000061
  38. 請求項２６乃至３７のいずれか１項に記載の化合物を含む、アミノ酸又はペプチド中のカルボキシ基を保護するための試薬。
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