JP7502863B2 - 光線角化症を治療および/または予防する方法 - Google Patents
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Description
本願は2017年3月10日に出願の米国仮出願第62/469,889号の優先権および恩典を主張し、その全内容は参照により本明細書に組み入れられる。
光線角化症すなわち日光角化症は太陽の紫外線による損傷に起因する鱗状の痂皮増殖(病変)である。これらは典型的には顔、禿げた頭皮、唇、手の甲などの太陽に晒される部位に見られ、***し、肌触りがザラザラし、いぼに似ていることが多い。ほとんどは赤くなるが一部は黄褐色、ピンク色、および/または肌色になる。治療せずに放置された場合、光線角化症の最大10パーセントが、皮膚癌で2番目に多い形態である扁平上皮癌(SCC)を発症する。より稀な例では、光線角化症は、皮膚癌で最も多い形態である基底細胞癌に変化することもある。5800万人を超えるアメリカ人が光線角化症を患っていると推測されている。光線角化症の治療は凍結療法、外科的除去、ケミカルピーリング、光線力学療法、レーザー皮膚再生法、ならびに/または薬物を含有したゲルおよびクリームを含む。光線角化症の有病率、および適切に治療されない場合にそれが皮膚癌へと変化する能力のため、さらなる治療法の開発が必要とされている。
[本発明1001]
その必要がある対象にKX-01:
の治療有効量を投与する工程を含む、光線角化症を治療および/または予防する方法。
[本発明1002]
KX-01が約0.1mg~約10mgの用量で対象の患部に投与される、本発明1001の方法。
[本発明1003]
KX-01が約0.2mg~約5mgの用量で対象の患部に投与される、本発明1001~1002のいずれかの方法。
[本発明1004]
KX-01が約0.5mg~約2.5mgの用量で対象の患部に投与される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1005]
KX-01が約0.2mg、約0.3mg、約0.4mg、約0.5mg、約0.6mg、約0.7mg、約0.8mg、約0.9mg、約1mg、約1.1mg、約1.2mg、約1.3mg、約1.4mg、約1.5mg、約1.6mg、約1.7mg、約1.8mg、約1.9mg、約2.0mg、約2.1mg、約2.2mg、約2.3mg、約2.4mg、約2.5mg、約2.6mg、約2.7mg、約2.8mg、約2.9mg、約3mg、約4mg、または約5mgの用量で対象の患部に投与される、本発明1001~1003のいずれかの方法。
[本発明1006]
KX-01が約0.5mg、約0.6mg、約0.7mg、約0.8mg、約0.9mg、約1mg、約1.1mg、約1.2mg、約1.3mg、約1.4mg、約1.5mg、約1.6mg、約1.7mg、約1.8mg、約1.9mg、約2.0mg、約2.1mg、約2.2mg、約2.3mg、約2.4mg、または約2.5mgの用量で対象の患部に投与される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1007]
KX-01が約0.0003mg/cm 2 ~約10mg/cm 2 の用量で対象の患部に投与される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1008]
KX-01が約0.001mg/cm 2 ~約0.4mg/cm 2 の用量で対象の患部に投与される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1009]
KX-01が約0.005mg/cm 2 ~約0.1mg/cm 2 の用量で対象の患部に投与される、本発明1001~1008のいずれかの方法。
[本発明1010]
KX-01が約0.005mg/cm 2 ~約0.02mg/cm 2 の用量で対象の患部に投与される、本発明1001~1008のいずれかの方法。
[本発明1011]
KX-01が約0.025mg/cm 2 ~約0.1mg/cm 2 の用量で対象の患部に投与される、本発明1001~1008のいずれかの方法。
[本発明1012]
KX-01が約0.001mg/cm 2 、約0.002mg/cm 2 、約0.003mg/cm 2 、約0.004mg/cm 2 、約0.005mg/cm 2 、約0.006mg/cm 2 、約0.007mg/cm 2 、約0.008mg/cm 2 、約0.009mg/cm 2 、約0.01mg/cm 2 、約0.02mg/cm 2 、約0.03mg/cm 2 、約0.04mg/cm 2 、約0.05mg/cm 2 、約0.06mg/cm 2 、約0.07mg/cm 2 、約0.08mg/cm 2 、約0.09mg/cm 2 、約0.1mg/cm 2 、約0.15mg/cm 2 、約0.2mg/cm 2 、約0.25mg/cm 2 、約0.3mg/cm 2 、約0.35mg/cm 2 、または約0.4mg/cm 2 の用量で対象の患部に投与される、本発明1001~1008のいずれかの方法。
[本発明1013]
KX-01が約0.005mg/cm 2 、約0.006mg/cm 2 、約0.007mg/cm 2 、約0.008mg/cm 2 、約0.009mg/cm 2 、約0.01mg/cm 2 、約0.015mg/cm 2 、約0.02mg/cm 2 、約0.025mg/cm 2 、約0.03mg/cm 2 、約0.035mg/cm 2 、約0.04mg/cm 2 、約0.045mg/cm 2 、約0.05mg/cm 2 、約0.055mg/cm 2 、約0.06mg/cm 2 、約0.065mg/cm 2 、約0.07mg/cm 2 、約0.075mg/cm 2 、約0.08mg/cm 2 、約0.085mg/cm 2 、約0.09mg/cm 2 、約0.095mg/cm 2 、または約0.1mg/cm 2 の用量で対象の患部に投与される、本発明1001~1008のいずれかの方法。
[本発明1014]
患部が約0.01cm 2 ~約300cm 2 である、本発明1002~1013のいずれかの方法。
[本発明1015]
患部が約1cm 2 ~約200cm 2 、約1cm 2 ~約100cm 2 、約1cm 2 ~約75cm 2 、約1cm 2 ~約50cm 2 、または約1cm 2 ~約25cm 2 である、本発明1002~1013のいずれかの方法。
[本発明1016]
患部が約10cm 2 ~約200cm 2 、約10cm 2 ~約100cm 2 、約10cm 2 ~約75cm 2 、約10cm 2 ~約50cm 2 、または約10cm 2 ~約25cm 2 である、本発明1002~1013のいずれかの方法。
[本発明1017]
患部が約25cm 2 ~約200cm 2 、約25cm 2 ~約100cm 2 、約25cm 2 ~約75cm 2 、または約25cm 2 ~約50cm 2 である、本発明1002~1013のいずれかの方法。
[本発明1018]
患部が約25cm 2 ~約100cm 2 、約25cm 2 ~約90cm 2 、約25cm 2 ~約80cm 2 、または約25cm 2 ~約70cm 2 、約25cm 2 ~約60cm 2 、約25cm 2 ~約50cm 2 、約25cm 2 ~約40cm 2 、または約25cm 2 ~約30cm 2 である、本発明1002~1013のいずれかの方法。
[本発明1019]
患部が約25cm 2 、約30cm 2 、約35cm 2 、約40cm 2 、約45cm 2 、約50cm 2 、約55cm 2 、約60cm 2 、約65cm 2 、約70cm 2 、約75cm 2 、約80cm 2 、約85cm 2 、約90cm 2 、約95cm 2 、または約100cm 2 である、本発明1002~1013のいずれかの方法。
[本発明1020]
患部が皮膚である、本発明1002~1019のいずれかの方法。
[本発明1021]
患部が頭皮、額、前腕、顔、鼻、耳、眼瞼、唇、首、腕、手、躯幹、脚、および足より独立して選択される1つまたは複数の場所に位置する、本発明1002~1020のいずれかの方法。
[本発明1022]
対象が1つより多い患部を有する、本発明1001~1021のいずれかの方法。
[本発明1023]
KX-01が週1回、3日毎に1回、2日毎に1回、1日1回、1日2回、1日3回、または1日4回投与される、本発明1001~1021のいずれかの方法。
[本発明1024]
KX-01が1日1回または1日2回投与される、本発明1001~1021のいずれかの方法。
[本発明1025]
KX-01が1日1回投与される、本発明1001~1021のいずれかの方法。
[本発明1026]
KX-01が1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、または21日間投与される、本発明1001~1021のいずれかの方法。
[本発明1027]
KX-01が1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、または14日間投与される、本発明1001~1021のいずれかの方法。
[本発明1028]
KX-01が1、2、3、4、5、6、または7日間投与される、本発明1001~1021のいずれかの方法。
[本発明1029]
KX-01が1、2、3、4、または5日間投与される、本発明1001~1021のいずれかの方法。
[本発明1030]
KX-01が週に1、2、3、4、5、または6日間投与される、本発明1001~1021のいずれかの方法。
[本発明1031]
KX-01が週に2、3、4、5、または6日間投与される、本発明1001~1021のいずれかの方法。
[本発明1032]
KX-01が、連続的に週に2日間以上、1日1回または2回投与された後、週の残りの期間は投与が中断される、本発明1001~1021のいずれかの方法。
[本発明1033]
KX-01が隔日で1日1回または2回投与される、本発明1001~1021のいずれかの方法。
[本発明1034]
KX-01が3日毎、4日毎、5日毎、6日毎、または7日毎に1日1回または2回投与される、本発明1001~1021のいずれかの方法。
[本発明1035]
KX-01が3日毎、4日毎、5日毎、6日毎、または7日毎に2日続けて1日1回または2回投与される、本発明1001~1021のいずれかの方法。
[本発明1036]
KX-01が4日毎、5日毎、6日毎、または7日毎に3日続けて1日1回または2回投与される、本発明1001~1021のいずれかの方法。
[本発明1037]
KX-01が5日毎、6日毎、または7日毎に4日続けて1日1回または2回投与される、本発明1001~1021のいずれかの方法。
[本発明1038]
光線角化症が完全に治療されるまでKX-01が投与される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1039]
KX-01が局所投与される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1040]
KX-01の投与が光線角化症の他の治療と比較して対象における局所皮膚反応または他の有害な副作用の数および/または重症度を低減する、本発明1001~1039のいずれかの方法。
[本発明1041]
KX-01の投与が光線角化症の他の治療と比較して局所皮膚反応または他の有害な副作用を有する対象の数を低減する、本発明1001~1039のいずれかの方法。
[本発明1042]
局所皮膚反応が小水疱形成、膿疱形成、びらん、潰瘍形成、発赤、腫脹、剥離、落屑、硬いしこり、乾燥、膿、および水疱形成から選択される群より選択される、本発明1040または1041の方法。
[本発明1043]
他の副作用が適用部位疼痛、適用部位掻痒、適用部位刺激、適用部位腫脹、適用部位灼熱感、適用部位感染、眼窩周囲浮腫、鼻咽頭炎、悪寒、咽喉痛、垂れ下がった目、腫れた目、色素沈着減少、色素沈着過剰、および頭痛からなる群より選択される、本発明1042の方法。
[本発明1044]
その必要がある対象において光線角化症を治療および/または予防するためのKX-01:
の使用。
[本発明1045]
KX-01が約0.1mg~約10mgの用量での対象の患部への適用のためのものである、本発明1044の使用。
[本発明1046]
KX-01が約0.2mg~約5mgの用量での対象の患部への適用のためのものである、本発明1044~1045のいずれかの使用。
[本発明1047]
KX-01が約0.5mg~約2.5mgの用量での対象の患部への適用のためのものである、本発明1044~1046のいずれかの使用。
[本発明1048]
KX-01が約0.2mg、約0.3mg、約0.4mg、約0.5mg、約0.6mg、約0.7mg、約0.8mg、約0.9mg、約1mg、約1.1mg、約1.2mg、約1.3mg、約1.4mg、約1.5mg、約1.6mg、約1.7mg、約1.8mg、約1.9mg、約2.0mg、約2.1mg、約2.2mg、約2.3mg、約2.4mg、約2.5mg、約2.6mg、約2.7mg、約2.8mg、約2.9mg、約3mg、約4mg、または約5mgの用量での対象の患部への適用のためのものである、本発明1044~1046のいずれかの使用。
[本発明1049]
KX-01が約0.5mg、約0.6mg、約0.7mg、約0.8mg、約0.9mg、約1mg、約1.1mg、約1.2mg、約1.3mg、約1.4mg、約1.5mg、約1.6mg、約1.7mg、約1.8mg、約1.9mg、約2.0mg、約2.1mg、約2.2mg、約2.3mg、約2.4mg、または約2.5mgの用量での対象の患部への適用のためのものである、本発明1044~1048のいずれかの使用。
[本発明1050]
KX-01が約0.0003mg/cm 2 ~約10mg/cm 2 の用量での対象の患部への適用のためのものである、本発明1044~1049のいずれかの使用。
[本発明1051]
KX-01が約0.001mg/cm 2 ~約0.4mg/cm 2 の用量での対象の患部への適用のためのものである、本発明1044~1050のいずれかの使用。
[本発明1052]
KX-01が約0.005mg/cm 2 ~約0.1mg/cm 2 の用量での対象の患部への適用のためのものである、本発明1044~1051のいずれかの使用。
[本発明1053]
KX-01が約0.005mg/cm 2 ~約0.02mg/cm 2 の用量での対象の患部への適用のためのものである、本発明1044~1051のいずれかの使用。
[本発明1054]
KX-01が約0.025mg/cm 2 ~約0.1mg/cm 2 の用量での対象の患部への適用のためのものである、本発明1044~1051のいずれかの使用。
[本発明1055]
KX-01が約0.001mg/cm 2 、約0.002mg/cm 2 、約0.003mg/cm 2 、約0.004mg/cm 2 、約0.005mg/cm 2 、約0.006mg/cm 2 、約0.007mg/cm 2 、約0.008mg/cm 2 、約0.009mg/cm 2 、約0.01mg/cm 2 、約0.02mg/cm 2 、約0.03mg/cm 2 、約0.04mg/cm 2 、約0.05mg/cm 2 、約0.06mg/cm 2 、約0.07mg/cm 2 、約0.08mg/cm 2 、約0.09mg/cm 2 、約0.1mg/cm 2 、約0.15mg/cm 2 、約0.2mg/cm 2 、約0.25mg/cm 2 、約0.3mg/cm 2 、約0.35mg/cm 2 、または約0.4mg/cm 2 の用量での対象の患部への適用のためのものである、本発明1044~1051のいずれかの使用。
[本発明1056]
KX-01が約0.005mg/cm 2 、約0.006mg/cm 2 、約0.007mg/cm 2 、約0.008mg/cm 2 、約0.009mg/cm 2 、約0.01mg/cm 2 、約0.015mg/cm 2 、約0.02mg/cm 2 、約0.025mg/cm 2 、約0.03mg/cm 2 、約0.035mg/cm 2 、約0.04mg/cm 2 、約0.045mg/cm 2 、約0.05mg/cm 2 、約0.055mg/cm 2 、約0.06mg/cm 2 、約0.065mg/cm 2 、約0.07mg/cm 2 、約0.075mg/cm 2 、約0.08mg/cm 2 、約0.085mg/cm 2 、約0.09mg/cm 2 、約0.095mg/cm 2 、または約0.1mg/cm 2 の用量での対象の患部への適用のためのものである、本発明1044~1051のいずれかの使用。
[本発明1057]
患部が約0.01cm 2 ~約300cm 2 である、本発明1045~1056のいずれかの使用。
[本発明1058]
患部が約1cm 2 ~約200cm 2 、約1cm 2 ~約100cm 2 、約1cm 2 ~約75cm 2 、約1cm 2 ~約50cm 2 、または約1cm 2 ~約25cm 2 である、本発明1045~1056のいずれかの使用。
[本発明1059]
患部が約10cm 2 ~約200cm 2 、約10cm 2 ~約100cm 2 、約10cm 2 ~約75cm 2 、約10cm 2 ~約50cm 2 、または約10cm 2 ~約25cm 2 である、本発明1045~1056のいずれかの使用。
[本発明1060]
患部が約25cm 2 ~約200cm 2 、約25cm 2 ~約100cm 2 、約25cm 2 ~約75cm 2 、または約25cm 2 ~約50cm 2 である、本発明1045~1056のいずれかの使用。
[本発明1061]
患部が約25cm 2 ~約100cm 2 、約25cm 2 ~約90cm 2 、約25cm 2 ~約80cm 2 、または約25cm 2 ~約70cm 2 、約25cm 2 ~約60cm 2 、約25cm 2 ~約50cm 2 、約25cm 2 ~約40cm 2 、または約25cm 2 ~約30cm 2 である、本発明1045~1056のいずれかの使用。
[本発明1062]
患部が約25cm 2 、約30cm 2 、約35cm 2 、約40cm 2 、約45cm 2 、約50cm 2 、約55cm 2 、約60cm 2 、約65cm 2 、約70cm 2 、約75cm 2 、約80cm 2 、約85cm 2 、約90cm 2 、約95cm 2 、または約100cm 2 である、本発明1045~1056のいずれかの使用。
[本発明1063]
患部が皮膚である、本発明1045~1062のいずれかの使用。
[本発明1064]
患部が頭皮、額、前腕、顔、鼻、耳、眼瞼、唇、首、腕、手、躯幹、脚、および足より独立して選択される1つまたは複数の場所に位置する、本発明1045~1063のいずれかの使用。
[本発明1065]
対象が1つより多い患部を有する、本発明1044~1064のいずれかの使用。
[本発明1066]
KX-01が週1回、3日毎に1回、2日毎に1回、1日1回、1日2回、1日3回、または1日4回の対象の患部への適用のためのものである、本発明1044~1064のいずれかの使用。
[本発明1067]
KX-01が1日1回または1日2回の対象の患部への適用のためのものである、本発明1044~1064のいずれかの使用。
[本発明1068]
KX-01が1日1回の対象の患部への適用のためのものである、本発明1044~1064のいずれかの使用。
[本発明1069]
KX-01が1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、または21日間の対象の患部への適用のためのものである、本発明1044~1064のいずれかの使用。
[本発明1070]
KX-01が1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、または14日間の対象の患部への適用のためのものである、本発明1044~1064のいずれかの使用。
[本発明1071]
KX-01が1、2、3、4、5、6、または7日間の対象の患部への適用のためのものである、本発明1044~1064のいずれかの使用。
[本発明1072]
KX-01が1、2、3、4、または5日間の対象の患部への適用のためのものである、本発明1044~1064のいずれかの使用。
[本発明1073]
KX-01が週に1、2、3、4、5、または6日間の対象の患部への適用のためのものである、本発明1044~1064のいずれかの使用。
[本発明1074]
KX-01が週に2、3、4、5、または6日間の対象の患部への適用のためのものである、本発明1044~1064のいずれかの使用。
[本発明1075]
KX-01が、連続的に週に2日間以上の1日1回または2回の適用の後に、週の残りの期間の投与の中断が続く、対象の患部への適用のためのものである、本発明1044~1064のいずれかの使用。
[本発明1076]
KX-01が隔日で1日1回または2回の対象の患部への適用のためのものである、本発明1044~1064のいずれかの使用。
[本発明1077]
KX-01が3日毎、4日毎、5日毎、6日毎、または7日毎に1日1回または2回の対象の患部への適用のためのものである、本発明1044~1064のいずれかの使用。
[本発明1078]
KX-01が3日毎、4日毎、5日毎、6日毎、または7日毎に2日続けて1日1回または2回の対象の患部への適用のためのものである、本発明1044~1064のいずれかの使用。
[本発明1079]
KX-01が4日毎、5日毎、6日毎、または7日毎に3日続けて1日1回または2回の対象の患部への適用のためのものである、本発明1044~1064のいずれかの使用。
[本発明1080]
KX-01が5日毎、6日毎、または7日毎に4日続けて1日1回または2回の対象の患部への適用のためのものである、本発明1044~1064のいずれかの使用。
[本発明1081]
KX-01が、光線角化症が完全に治療されるまでの対象の患部への適用のためのものである、本発明1043~1080のいずれかの使用。
[本発明1082]
KX-01が対象の患部への局所適用のためのものである、本発明1043~1080のいずれかの使用。
[本発明1083]
KX-01が光線角化症の他の治療と比較して対象における局所皮膚反応または他の有害な副作用の数および/または重症度を低減する、本発明1043~1082のいずれかの使用。
[本発明1084]
KX-01が光線角化症の他の治療と比較して局所皮膚反応または他の有害な副作用を有する対象の数を低減する、本発明1043~1082のいずれかの使用。
[本発明1085]
局所皮膚反応が小水疱形成、膿疱形成、びらん、潰瘍形成、発赤、腫脹、剥離、落屑、硬いしこり、乾燥、膿、および水疱形成から選択される群より選択される、本発明1083または1084の使用。
[本発明1086]
他の副作用が適用部位疼痛、適用部位掻痒、適用部位刺激、適用部位腫脹、適用部位灼熱感、適用部位感染、眼窩周囲浮腫、鼻咽頭炎、悪寒、咽喉痛、垂れ下がった目、腫れた目、色素沈着減少、色素沈着過剰、および頭痛からなる群より選択される、本発明1085の使用。
KX-01の第1相、単一施設、安全性、忍容性および薬物動態試験を背側前腕にAKを有する対象に実施した。これは米国において単一の治験施設で実施した非盲検、非対照、非無作為化、逐次群臨床試験であった。試験の第1の目的はAKを有する対象におけるKX-01の安全性、忍容性、薬物動態を評価することであった。第2の目的はAKを有する対象の背側前腕に局所投与したKX-01の活性を評価することであった。
コホート1、N=4、背側前腕に臨床的に典型的なAK病変が4~8個ある25cm2部位に3日間連続で毎日局所投与した0.5mgのKX-01。
コホート2、N=10、背側前腕に臨床的に典型的なAK病変が8~16個ある100cm2部位に3日間連続で毎日局所投与した2.0mgのKX-01。
コホート3、N=8、背側前腕に臨床的に典型的なAK病変が4~8個ある25cm2部位に5日間連続で毎日局所投与した0.5mgのKX-01。
コホート4、N=8、背側前腕に臨床的に典型的なAK病変が8~16個ある100cm2部位に5日間連続で毎日局所投与した2.0mgのKX-01。
LSR=局所皮膚反応;Max=最大。
研究者のLSRの評価、5段階LSRスコア:0=無し、1=最小、2=軽度、3=中程度、4=重度。
対象のLSRの評価、4段階LSRスコア:0=無し、1=軽度、2=中程度、3=重度。
4つのコホートすべてがベースラインAK病変数の平均値の経時的な低下を示し、一部の患者は45日目では完全クリアランスを示した(表3)。
a 完全クリアランス-ベースラインと比較した45日目でのAK病変の100%減少。
b 部分的クリアランス-ベースラインと比較した45日目でのAK病変の≧75%減少。
顔または頭皮にAKを有する対象において局所投与したKX-01の継続中の第2a相、非盲検、多施設の活性および安全性試験を本明細書において記載する。第1の目的は、57日目での100%クリアランスを完全寛解率として規定して、AKを有する対象における顔または頭皮に局所投与したKX-01の活性を評価することである。第2の目的は、ベースラインからのAK病変数の減少に基づいて1~57日目の間の局所投与されたKX-01の活性を評価すること、安全性および忍容性および薬物動態を評価すること、ならびに顔または頭皮にAKを有する対象における活性および安全性の点から投与レジメン(5日間治療と3日間治療)を比較することである。この非対照、非無作為化試験は米国において16の研究施設で行われている。2つのコホート毎にそれぞれ対象およそ80人を逐次登録する。コホート1の登録は終了しており、コホート2の登録は継続中である。2つの治療コホートを以下にまとめる。
コホート1:臨床的に典型的なAK病変が4~8個ある25cm2の連続治療部位に5日間連続で局所投与した0.5mgのKX-01
コホート2:臨床的に典型的なAK病変が4~8個ある25cm2の連続治療部位に3日間連続で局所投与した0.5mgのKX-01
注1:コホート1=25cm2治療部位/5日間連続治療/0.5mg KX-01局所投与。
2:データは特定の所見がある対象の数/各来院時に評価された対象の数として示す。算出したパーセンテージは括弧内に示す。
a ソース:NDA202833:統計的レビューおよび評価Pep005(インゲノールメブテート)ゲル、0.015%;表9。
b 値はベースライン確定後の最大LSRグレード毎に分類された評価可能セットにおける対象の数である。パーセントは対象の数に基づく。
注1:データ締切日は2016年10月12日である。
2:コホート1=25cm2治療部位/5日間連続治療/0.5mg KX-01局所投与。
(a)クリアランスは一日目の来院時の評価と比べて算出する。
a KX01-AK-01-USおよびKX01-AK-002試験、データ締切日は2016年10月12日である。
b Picato(インゲノールメブテート)(登録商標)処方情報、2016年9月
実施例2aに記載した第2a相試験は、2つのコホートのそれぞれに登録された適格な対象84人により完了し、一方のコホートは5日間連続で治療に供され、他方のコホートは3日間連続で治療に供された。結果を下および図5に記載する。
a.ソース:NDA202833:統計的レビューおよび評価Pep005(インゲノールメブテート)ゲル、0.015%;表9。
b.値はベースライン確定後の最大LSRグレード毎に分類された評価可能セットにおける対象の数である。パーセントは対象の数に基づく。
背側前腕の光線角化症(実施例1)および顔または頭皮の光線角化症(実施例2aおよび2b)を有する成人対象でKX-01を試験した。実施例1では、3日間レジメンの1日目および3日目ならびに5日間レジメンの1日目および5日目に血漿を採取することによって局所投与後のKX-01の血漿薬物動態(PK)を評価した(表12)。実施例2aおよび2bではコホート1の1日目および5日目に血漿サンプルを採取した(表13)。同様の時点での血漿サンプルをコホート2の1日目および3日目に採取した。KX-01は、定量範囲の下限値(LLOQ)が0.1ng/mLである有効性が検証されたLC-MS/MSアッセイを用いてヒト血漿において測定した。
顔または頭皮にAKを有する成人対象におけるKX2-391の第3相、二重盲検、ベヒクル対照、無作為化、並行群、多施設の有効性および安全性試験は以下を試験するために米国のおよそ25の施設で行われる。
・顔または頭皮の25cm2の連続部位に適用した場合の光線角化症(AK)を有する成人の治療における57日目での100%クリアランスという点でベヒクル対照と比較した連続5日間毎日局所投与したKX-01の有効性
・局所皮膚反応(LSR)および他の安全性評価、例えば、有害事象(AE)および実験室評価の点での連続5日間毎日局所投与したKX-01の安全性
・KX-01治療群とベヒクル治療群との間の57日目での顔または頭皮の治療部位におけるAK病変の少なくとも75%クリアランスとして規定される部分的レスポンダーの割合
1.男性および女性≧18歳
2.以下の顔または頭皮の治療部位:
・大きさが25cm2の連続部位
・臨床的に典型的で可視的かつ独立したAK病変を4~8個含む
3.以下に基づいて研究者の判断で健康状態が良好な対象:
・病歴
・身体検査(PE)の所見
・心電図(ECG)、臨床化学、血液学、および尿検査結果
4.女性は閉経後(45歳より高齢であり少なくとも12ヶ月間無月経)であるか、不妊手術(子宮摘出、両側卵巣摘出、または卵管結紮による)を受けていなければならない;あるいは、妊娠が可能である場合はKX-01による治療前に少なくとも30日間または1月経周期のいずれか長い方の期間有効性の高い避妊法を用いていなければならず、KX-01の最終投薬後の少なくとも30日間は有効性の高い避妊法を継続して用いることに同意しなければならない。有効性の高い避妊法は経口ホルモン避妊薬、ホルモン性避妊用インプラント、注射またはパッチ、子宮内器具または投与前の2週間および試験期間全体にわたる完全な禁欲を含む。
5.精管切除を受けていない男性はスクリーニングから最後のKX-01投薬後90日までバリア避妊法を用いることに同意しなければならない。
6.対象は全員スクリーニングから最後のKX-01投薬後90日まで***もしくは卵子を提供しないことまたは受胎しないことに同意しなければならない。
7.妊娠が可能な女性はスクリーニング時に血清妊娠検査が陰性でありかつ1日目の試験治療薬の投与前に尿妊娠検査が陰性でなければならない。
8.顔または頭皮への直接的な太陽または紫外(UV)光曝露を進んで回避する
9.インフォームドコンセント文書(ICF)を理解できかつ進んでそれに署名する
1.治療部位の臨床的に非定型および/または急速に変化するAK病変、例えば、肥大性、角質増殖性、難治性疾患(過去に2度凍結手術を受けた)および/または皮角
2.治療部位の場所:
・顔または頭皮以外のあらゆる場所
・5cm以内の不完全に治癒した創傷
・5cm以内の基底細胞癌(BCC)または扁平上皮癌(SCC)の疑い
3.過去にKX-01で治療を受けたことがある
4.入院または入院手術の必要性が予想されている
5.スクリーニング来院前の8週間以内に5-フルオロウラシル(5-FU)、イミキモド、インゲノールメブテート、ジクロフェナク、光線力学療法による治療、または治療部位から2cm以内のAK向けの他の治療剤による治療
6.スクリーニング来院前の2週間以内での以下の治療法および/または薬剤の使用:
・選択した治療部位の2cm以内の美容または治療手術(例えば、液体窒素の使用、外科的切除、掻爬、皮膚擦傷、中程度以上の深さ(medium or greater depth)のケミカルピーリング、レーザー皮膚再生法)
・酸含有治療薬(例えば、サリチル酸またはフルーツ酸、例えば、アルファおよびベータヒドロキシル酸ならびにグリコール酸)、局所レチノイド、または選択した治療部位から2cm以内の軽度のケミカルピーリング
・選択した治療部位から2cm以内の局所用軟膏(非薬用/非刺激性のローションおよびクリームは許容可能である)または局所用ステロイド;選択した治療部位から5cm以内の人工日焼け剤
7.スクリーニング来院前の4週間以内での以下の治療法および/または薬剤の使用:
・免疫調節剤(例えば、アザチオプリン)、細胞毒性薬(例えば、シクロホスファミド、ビンブラスチン、クロラムブシル、メトトレキサート)またはインターフェロン/インターフェロン誘導物質による治療
・免疫系を抑制する全身薬(例えば、シクロスポリン、プレドニゾン、メトトレキサート、アレファセプト、インフリキシマブ)による治療
・UVAまたはUVBによる治療/療法
8.スクリーニング来院前の6か月以内での全身用レチノイド(例えば、イソトレチノイン、アシトレチン、ベキサロテン)の使用
9.治験薬における成分のいずれかに対する過敏症および/またはアレルギーの既往歴
10.研究者の見解では試験の実施または評価を妨げる可能性があるかまたは試験の参加によって対象が許容できないリスクに晒される皮膚疾患(例えば、アトピー性皮膚炎、乾癬、湿疹)または状態(例えば、瘢痕、傷口)
11.研究者の見解では試験の参加によって対象が許容できないリスクに晒されるであろう他の重大な無制御または不安定な医学的疾患または状態
12.妊娠しているかまたは授乳中の女性
13.投薬前の30日または治験薬の半減期の5倍の時間のいずれか長い方の期間内に、治験薬が投与された治験薬実験への参加
研究者または指名者がスクリーニング時および1日目(ベースライン)、8、15、29、および57日目に対象全員の治療部位におけるAK病変を計数する。
安全性はLSR、AE、および重篤有害事象(SAE)を記録することによって1日目(ベースライン)、6、8、15、29、および57日目に評価される。
LSRの評価は治療部位の紅斑、剥離/落屑、痂皮、腫脹、小水疱形成/膿疱形成、びらん/潰瘍形成の徴候についての研究者(または訓練を受けた指名者)の評価である。これらの徴候は0=なし、1=軽度(わずか、ほとんど知覚できない)、2=中程度(明確に存在)、3=重度(著しい、強い)の範囲の尺度を用いて評価される。
KX-01の第3相試験において57日目で完全クリアランスを有していた対象の治療部位での光線角化症(AK)の再発を判定しかつ治療部位での有害事象(AE)を調査するために、顔または頭皮にAKを有する成人対象において局所投与されたKX-01の2つの第3相試験からの完全レスポンダーの12か月間の前向き長期追跡調査試験が米国のおよそ25箇所で実施される。
1.2つの第3相試験からの対象における57日目での治療部位におけるAK病変の100%クリアランスとして規定される完全クリアランス
2.顔または頭皮への直接的な太陽または紫外(UV)光曝露を進んで回避する
3.試験手順を理解できかつそれを進んで順守し、インフォームドコンセント文書(ICF)に進んで署名する
本明細書において記載される試験(例えば、実施例1ならびに実施例2aおよび2b)における患者からの初期データは、AK病変を取り除くためのKX-01の有効性がAKの承認された治療法であるPicato(インゲノールメブテート)(登録商標)と類似し得ることを示している。加えて、KX-01による治療はPicato(インゲノールメブテート)(登録商標)と比較して対象における皮膚反応が少なくかつ重症度が低い、つまり皮膚毒性が弱い。
本願の開示はその精神または必須の特徴から逸脱することなく別の特定の形態で実施することができる。したがって前述の態様は本明細書において記載する出願の開示に対する限定というよりもむしろすべての点で例示であると見なされる。よって本願の開示の範囲は前述の説明によってというよりもむしろ添付の特許請求の範囲によって示されており、特許請求の範囲の均等物の意味および範囲に含まれるすべての変更が本明細書に包含されることが意図される。
Claims (20)
- KX-01が
(a)約0.2mg~約5mgの用量で、
(b) 約0.5mg~約2.5mgの用量で、
(c) 約0.2mg、約0.3mg、約0.4mg、約0.5mg、約0.6mg、約0.7mg、約0.8mg、約0.9mg、約1mg、約1.1mg、約1.2mg、約1.3mg、約1.4mg、約1.5mg、約1.6mg、約1.7mg、約1.8mg、約1.9mg、約2.0mg、約2.1mg、約2.2mg、約2.3mg、約2.4mg、約2.5mg、約2.6mg、約2.7mg、約2.8mg、約2.9mg、約3mg、約4mg、もしくは約5mgの用量で、または
(d) 約0.5mg、約0.6mg、約0.7mg、約0.8mg、約0.9mg、約1mg、約1.1mg、約1.2mg、約1.3mg、約1.4mg、約1.5mg、約1.6mg、約1.7mg、約1.8mg、約1.9mg、約2.0mg、約2.1mg、約2.2mg、約2.3mg、約2.4mg、もしくは約2.5mgの用量で
対象の患部に投与される、請求項1記載の薬剤。 - KX-01が
(a)約0.025mg/cm2~約0.1mg/cm2の用量で、または
(b)約0.02mg/cm2、約0.025mg/cm2、約0.03mg/cm2、約0.035mg/cm2、約0.04mg/cm2、約0.045mg/cm2、約0.05mg/cm2、約0.055mg/cm2、約0.06mg/cm2、約0.065mg/cm2、約0.07mg/cm2、約0.075mg/cm2、約0.08mg/cm2、約0.085mg/cm2、約0.09mg/cm2、約0.095mg/cm2、もしくは約0.1mg/cm2の用量で
対象の患部に投与される、請求項1または2記載の薬剤。 - 患部が
(a) 約1cm2~約200cm2、約1cm2~約100cm2、約1cm2~約75cm2、約1cm2~約50cm2、もしくは約1cm2~約25cm2であるか、
(b) 約10cm2~約200cm2、約10cm2~約100cm2、約10cm2~約75cm2、約10cm2~約50cm2、もしくは約10cm2~約25cm2であるか、
(c) 約25cm2~約200cm2、約25cm2~約100cm2、約25cm2~約75cm2、もしくは約25cm2~約50cm2であるか、
(d) 約25cm2~約100cm2、約25cm2~約90cm2、約25cm2~約80cm2、約25cm2~約70cm2、約25cm2~約60cm2、約25cm2~約50cm2、約25cm2~約40cm2、もしくは約25cm2~約30cm2であるか、または
(e) 約25cm2、約30cm2、約35cm2、約40cm2、約45cm2、約50cm2、約55cm2、約60cm2、約65cm2、約70cm2、約75cm2、約80cm2、約85cm2、約90cm2、約95cm2、もしくは約100cm2である、
請求項2または3記載の薬剤。 - 患部が皮膚である、請求項2~4のいずれか一項記載の薬剤。
- 患部が頭皮、額、前腕、顔、鼻、耳、眼瞼、唇、首、腕、手、躯幹、脚、および足より独立して選択される1つまたは複数の場所に位置する、請求項2~5のいずれか一項記載の薬剤。
- 対象が1つより多い患部を有する、請求項1~6のいずれか一項記載の薬剤。
- KX-01が
(a) 週1回、3日毎に1回、2日毎に1回、1日1回、1日2回、1日3回、もしくは1日4回、
(b) 1日1回もしくは1日2回、または
(c) 1日1回
投与される、請求項1~7のいずれか一項記載の薬剤。 - KX-01が
(a) 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、もしくは21日間、
(b) 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、もしくは14日間、
(c) 1、2、3、4、5、6、もしくは7日間、
(d) 1、2、3、4、もしくは5日間、
(e) 週に1、2、3、4、5、もしくは6日間、または
(f) 週に2、3、4、5、もしくは6日間
投与される、請求項1~8のいずれか一項記載の薬剤。 - KX-01が、連続的に週に2日間以上、1日1回または2回投与された後、週の残りの期間は投与が中断される、請求項1~7のいずれか一項記載の薬剤。
- KX-01が
(a) 隔日で、
(b) 3日毎、4日毎、5日毎、6日毎、もしくは7日毎に、
(c) 3日毎、4日毎、5日毎、6日毎、もしくは7日毎に2日続けて、
(d) 4日毎、5日毎、6日毎、もしくは7日毎に3日続けて、または
(e) 5日毎、6日毎、もしくは7日毎に4日続けて、
1日1回または2回投与される、請求項1~7のいずれか一項記載の薬剤。 - KX-01が1日1回投与される、請求項1~7のいずれか一項記載の薬剤。
- KX-01が3日間される、請求項1~7のいずれか一項記載の薬剤。
- KX-01が5日間される、請求項1~7のいずれか一項記載の薬剤。
- KX-01が約0.02mg/cm 2 の用量で、1日1回、3日間投与される、請求項1~7のいずれか一項記載の薬剤。
- KX-01が約0.02mg/cm 2 の用量で、1日1回、5日間投与される、請求項1~7のいずれか一項記載の薬剤。
- 光線角化症が完全に治療されるまでKX-01が投与される、請求項1~16のいずれか一項記載の薬剤。
- KX-01が局所投与される、請求項1~17のいずれか一項記載の薬剤。
- KX-01の投与が
(a) 光線角化症の他の治療と比較して対象における局所皮膚反応または他の有害な副作用の数および/または重症度を低減するか、または
(b) 光線角化症の他の治療と比較して局所皮膚反応または他の有害な副作用を有する対象の数を低減する、
請求項1~18のいずれか一項記載の薬剤。 - 局所皮膚反応が小水疱形成、膿疱形成、びらん、潰瘍形成、発赤、腫脹、剥離、落屑、硬いしこり、乾燥、膿、および水疱形成から選択される群より選択され、
任意で、他の副作用が適用部位疼痛、適用部位掻痒、適用部位刺激、適用部位腫脹、適用部位灼熱感、適用部位感染、眼窩周囲浮腫、鼻咽頭炎、悪寒、咽喉痛、垂れ下がった目、腫れた目、色素沈着減少、色素沈着過剰、および頭痛からなる群より選択される、請求項19記載の薬剤。
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