JP7486437B2 - 免疫性血小板減少症を治療する組成物及び方法 - Google Patents
免疫性血小板減少症を治療する組成物及び方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7486437B2 JP7486437B2 JP2020568226A JP2020568226A JP7486437B2 JP 7486437 B2 JP7486437 B2 JP 7486437B2 JP 2020568226 A JP2020568226 A JP 2020568226A JP 2020568226 A JP2020568226 A JP 2020568226A JP 7486437 B2 JP7486437 B2 JP 7486437B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- itp
- treatment
- efgartigimod
- antagonist
- certain embodiments
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 208000028622 Immune thrombocytopenia Diseases 0.000 title claims description 291
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 title claims description 291
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 title claims description 290
- 201000003067 thrombocytopenia due to platelet alloimmunization Diseases 0.000 title claims description 289
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 149
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 261
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 193
- 108010068617 neonatal Fc receptor Proteins 0.000 claims description 138
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 134
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 60
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 claims description 26
- 229940126460 thrombopoietin receptor agonist Drugs 0.000 claims description 25
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 24
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 22
- 108010017584 romiplostim Proteins 0.000 claims description 20
- 229960001069 eltrombopag Drugs 0.000 claims description 19
- XDXWLKQMMKQXPV-QYQHSDTDSA-N eltrombopag Chemical compound CC1=NN(C=2C=C(C)C(C)=CC=2)C(=O)\C1=N/NC(C=1O)=CC=CC=1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 XDXWLKQMMKQXPV-QYQHSDTDSA-N 0.000 claims description 19
- 229960004262 romiplostim Drugs 0.000 claims description 19
- WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N semaxanib Chemical compound N1C(C)=CC(C)=C1\C=C/1C2=CC=CC=C2NC\1=O WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N 0.000 claims description 19
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 claims description 16
- OFZJKCQENFPZBH-UHFFFAOYSA-N 1-[3-chloro-5-[[4-(4-chlorothiophen-2-yl)-5-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-1,3-thiazol-2-yl]carbamoyl]pyridin-2-yl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCN1C1=NC=C(C(=O)NC=2SC(=C(C=3SC=C(Cl)C=3)N=2)N2CCN(CC2)C2CCCCC2)C=C1Cl OFZJKCQENFPZBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229950011007 avatrombopag Drugs 0.000 claims description 14
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 claims description 14
- GKDRMWXFWHEQQT-UHFFFAOYSA-N fostamatinib Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2N=C(NC=3N=C4N(COP(O)(O)=O)C(=O)C(C)(C)OC4=CC=3)C(F)=CN=2)=C1 GKDRMWXFWHEQQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 12
- 229950005309 fostamatinib Drugs 0.000 claims description 12
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 12
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 claims description 12
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims description 12
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 claims description 11
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 claims description 11
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 11
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 10
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 10
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 claims description 10
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 10
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 10
- MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N Dapsone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960000860 dapsone Drugs 0.000 claims description 8
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 8
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 8
- 238000011283 initial treatment period Methods 0.000 claims description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 6
- POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N danazol Chemical compound C1[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=CC2=C1C=NO2 POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000766 danazol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 17
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 6
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims 2
- 229940127323 Thrombopoietin Receptor Agonists Drugs 0.000 claims 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 185
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 122
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 120
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 62
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 41
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 41
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 38
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 36
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 36
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 34
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 33
- 230000004044 response Effects 0.000 description 27
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 26
- 108010070774 Thrombopoietin Receptors Proteins 0.000 description 22
- 102100034196 Thrombopoietin receptor Human genes 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 21
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 20
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 20
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 19
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 19
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 18
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 18
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 17
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 15
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 15
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 15
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 14
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 229950005039 rozanolixizumab Drugs 0.000 description 13
- QZNNVYOVQUKYSC-JEDNCBNOSA-N (2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 QZNNVYOVQUKYSC-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 12
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 12
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 12
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 12
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 12
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 12
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 12
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 12
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 12
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 12
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 11
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 11
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 11
- 229940126602 investigational medicinal product Drugs 0.000 description 11
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 10
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 9
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 9
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 9
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 9
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 8
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 8
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 8
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 8
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 238000013461 design Methods 0.000 description 8
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 8
- 230000006870 function Effects 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 7
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 description 7
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 7
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 7
- 238000009118 salvage therapy Methods 0.000 description 7
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 7
- 238000010911 splenectomy Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 6
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000036541 health Effects 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 5
- 210000003593 megakaryocyte Anatomy 0.000 description 5
- 231100000062 no-observed-adverse-effect level Toxicity 0.000 description 5
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 5
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 5
- 238000011268 retreatment Methods 0.000 description 5
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 229960003589 arginine hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 4
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 4
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 4
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 229960001810 meprednisone Drugs 0.000 description 4
- PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N meprednisone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)CC2=O PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 229940127558 rescue medication Drugs 0.000 description 4
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 4
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 4
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 3
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 101710173228 Glutathione hydrolase proenzyme Proteins 0.000 description 3
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 3
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 3
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 3
- -1 PROMACTA® Chemical compound 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 3
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 3
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 3
- 102000009843 Thyroglobulin Human genes 0.000 description 3
- 108010034949 Thyroglobulin Proteins 0.000 description 3
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 3
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 3
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 3
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 3
- WGXUDTHMEITUBO-YFKPBYRVSA-N glutaurine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O WGXUDTHMEITUBO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 3
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 3
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229960002175 thyroglobulin Drugs 0.000 description 3
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 3
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 3
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 3
- 108010048623 Collagen Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 2
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 2
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 2
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102100025305 Integrin alpha-2 Human genes 0.000 description 2
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 description 2
- 101710149643 Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 description 2
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 2
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 2
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 2
- 102000000551 Syk Kinase Human genes 0.000 description 2
- 108010016672 Syk Kinase Proteins 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 230000004904 long-term response Effects 0.000 description 2
- 210000000207 lymphocyte subset Anatomy 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 2
- 229940124624 oral corticosteroid Drugs 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 2
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 2
- 238000002616 plasmapheresis Methods 0.000 description 2
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 2
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 2
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 2
- 231100000191 repeated dose toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- 208000014754 thrombocytosis disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 1
- MISPBGHDNZYFNM-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;1-[3-chloro-5-[[4-(4-chlorothiophen-2-yl)-5-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-1,3-thiazol-2-yl]carbamoyl]pyridin-2-yl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1CC(C(=O)O)CCN1C1=NC=C(C(=O)NC=2SC(=C(C=3SC=C(Cl)C=3)N=2)N2CCN(CC2)C2CCCCC2)C=C1Cl MISPBGHDNZYFNM-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 1
- 208000008190 Agammaglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 1
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 1
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 1
- 206010052268 Catheter site pain Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008531 Chills Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 101150050927 Fcgrt gene Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010018985 Haemorrhage intracranial Diseases 0.000 description 1
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 1
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 1
- 101000946843 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Proteins 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010020983 Hypogammaglobulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 208000008574 Intracranial Hemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100238610 Mus musculus Msh3 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N N-acetyl-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- PLILLUUXAVKBPY-SBIAVEDLSA-N NCCO.NCCO.CC1=NN(C=2C=C(C)C(C)=CC=2)C(=O)\C1=N/NC(C=1O)=CC=CC=1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 Chemical compound NCCO.NCCO.CC1=NN(C=2C=C(C)C(C)=CC=2)C(=O)\C1=N/NC(C=1O)=CC=CC=1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 PLILLUUXAVKBPY-SBIAVEDLSA-N 0.000 description 1
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 231100000229 OECD 452 Chronic Toxicity Study Toxicity 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 241001672981 Purpura Species 0.000 description 1
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 1
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 1
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 1
- 102100030859 Tissue factor Human genes 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003950 combination of corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003413 degradative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003796 diagnosis of exclusion Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 229940018288 eltrombopag 75 mg Drugs 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000000122 hyperventilation Diseases 0.000 description 1
- 210000003297 immature b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002861 immature t-cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000001865 kupffer cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000006674 lysosomal degradation Effects 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229940031710 methylprednisolone 100 mg Drugs 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003950 pathogenic mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 206010034754 petechiae Diseases 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000002974 pharmacogenomic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 238000013105 post hoc analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940095453 prednisone 10 mg Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229940021945 promacta Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000011519 second-line treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 210000001845 splenic macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 230000035921 thrombopoiesis Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/283—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against Fc-receptors, e.g. CD16, CD32, CD64
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/145—Amines having sulfur, e.g. thiurams (>N—C(S)—S—C(S)—N< and >N—C(S)—S—S—C(S)—N<), Sulfinylamines (—N=SO), Sulfonylamines (—N=SO2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4152—1,2-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. antipyrine, phenylbutazone, sulfinpyrazone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/196—Thrombopoietin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
- C07K14/4702—Regulators; Modulating activity
- C07K14/4703—Inhibitors; Suppressors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/40—Immunoglobulins specific features characterized by post-translational modification
- C07K2317/41—Glycosylation, sialylation, or fucosylation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
本出願は、2018年6月8日に出願された米国特許出願第62/682,805号、2018年9月16日に出願された米国特許出願第62/731,947号、及び2018年9月17日に出願された米国特許出願第62/732,414号の優先権の恩恵を主張するものであり、これら各出願の全体の内容は、引用により本明細書中に組み込まれている。
本出願は、ASCIIフォーマットにおいて電子的に提出され、且つその全体が引用により本明細書中に組み込まれている、配列表を含む。該ASCIIコピーは、2019年6月6日に作成され、ファイル名は613052_AGX5-045PC_ST25.txtであり、且つサイズは8,254バイトである。
本発明は、概して免疫性血小板減少症(ITP)の治療に関し、より特定すると、任意にITPに関する標準治療処置と組合せた、FcRnアンタゴニストの投与を含む、治療方法に関する。
免疫性血小板減少症は、時には免疫性血小板減少性紫斑病又は特発性血小板減少症、より一般にはITPと称されるが、これは健常個体の150×109~450×109/Lと比べ、100×109/L未満までの末梢血の血小板数の減少により特徴付けられる。ITPは、糖タンパク質に対する自己抗体が形成される自己免疫疾患である。これらの自己抗体は、血小板生成の妨害及び血小板破壊の促進の両方を成すと考えられている。個体における抑制された血小板数は、一過性又は持続性であり得、且つ様々な原因に由来し得る。
本発明は、1以上の投与量のFcRnアンタゴニストを、対象へ投与することを含む、免疫性血小板減少症(ITP)と診断されたヒト対象を治療する方法を提供することにより、これらの問題点に対処している。特定の実施態様において、本方法は、ITPのための標準治療(SoC)処置と組合せて、1以上の投与量のFcRnアンタゴニストを、対象へ投与することを含む。特定の実施態様において、本方法は、ITPのためのSoC処置に関して承認された少なくとも1種の化合物の1以上の投与量を、対象へ投与することを更に含む。
以下は、発明の詳細な説明である。
本明細書において使用される用語「ITP」は、免疫性血小板減少症を指す。ITPは、病原性IgGが血小板-産生細胞(巨核球)及び循環血血小板(血小板)を破壊する、自己免疫性の疾患又は障害である。病原性IgGは、多面的アプローチで、疾患の進行を駆動し:これらは、血小板クリアランスを促進し、血小板産生を阻害し、血小板死滅を直接誘導し、且つ血小板の凝固機能を発揮する血小板の能力を妨害する。ITPの診断は一般に、血小板減少症に関連し得る他の原因又は障害の非存在下での、血小板減少症(循環血小板数<100×109/L)の存在を必要とする、除外診断である。罹患した患者は一般に、血小板数<30×109/Lで自然出血のリスクがあり、これは血小板数<10×109/Lでの致命的出血を含む。ITPは、急性又は慢性であることができる。特定の個々の実施態様において、ITPは、新規診断ITP、持続性ITP、又は慢性ITPとして分類されることができる。新規診断ITPとは、最初の診断の3ヶ月以内のITPである。持続性ITPは、診断から3~12ヶ月間続くITPである。慢性ITPは、診断から12ヶ月を上回って続くITPである。Rodeghiero Fらの文献、Blood、113(11): 2386-2393 (2009)。
本発明の最も広範な態様において、本発明は、免疫性血小板減少症(ITP)と診断されたヒト対象を治療する方法であって、1以上の投与量のFcRnアンタゴニストを、対象へ投与することを含む方法に関する。特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、エフガルチギモド(ARGX-113)である。本発明はまた、1以上の投与量のFcRnアンタゴニストを対象へ投与することを含む、対象における免疫性血小板減少症(ITP)を治療する方法において使用するためのFcRnアンタゴニストを提供する。特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、ヒトFcRn(hFcRn)アンタゴニストである。
(実施例1:カニクイザルにおけるARGX-113の単回投与量毒性試験)
ARGX-113は、4種の投与量レベル(10、30、50、及び100mg/kg体重[b.w.])及び対照の、カニクイザルへの2時間のIV注入により投与した。局所的な不耐性のARGX-113に関連した徴候は、いずれの試験した投与量レベルでも、認められなかった。ARGX-113に関連した作用は、任意の投与量レベルで、任意の動物の行動、体重、食物消費、心電図パラメータ、循環機能、血液学的パラメータ、リンパ球タイピング、尿パラメータ、眼科的及び聴覚の機能、並びに臓器重量に関しては認められなかった。加えて、巨視的又は微視的な全身の臓器の変化も、試験した任意の動物において認められず、特に組織病理学的変化は、任意の試験した投与量レベルでサルの肝臓において認められなかった。
カニクイザルでの反復投与量の1ヶ月間の毒性試験において、ARGX-113を、3つの投与量レベル(3、30、及び100mg/kg)で投与した。5匹の雄及び5匹の雌のカニクイザルの10匹の動物は、各投与量レベルで処置され、且つ合計15回注入に関して48時間毎にARGX-113のIV注入を受け取った。ARGX-113は、臨床徴候、体重、巨視的試験、組織病理学、食物消費、並びに血液学的及び血清生化学パラメータにより決定された際に、全ての動物により、全ての投与量で忍容性が良好であった。ARGX-113-関連した巨視的変化は観察されなかった。組織病理学的試験は、ARGX-113の投与量100mg/kgでの肝臓の変化を明らかにした。肝臓の変化は、細胞質の変化及び変性、並びにびまん性混合型の炎症細胞の浸潤を含んだ。100mg/kg投与量群の動物において、無治療回復相の最終時点で、肝臓病理は存在しなかった。3mg/kg又は30mg/kgの投与量群について、明白なARGX-113-関連した変化は、認められなかった。
ラットにおける反復投与量の1ヶ月間の毒性試験において、ARGX-113は、3種の投与量レベル(10、30、及び100mg/kg)で投与された。10匹の雄及び10匹の雌動物の20匹の動物を、各投与量レベルで処置し、合計15回の注入についてARGX-113の48時間毎のIV注射を受け取った。ARGX-113は、臨床徴候、体重、巨視的試験、組織病理、食物消費、並びに血液学及び血清生化学パラメータにより決定した際に、全ての動物により、全ての投与量で良く忍容された。巨視的ARGX-113に関連した変化は、認められなかった。組織病理学的試験は、ARGX-113の投与量100mg/kgで、一部の動物において、肝臓における試験項目に関連した組織病理学的病巣を明らかにした。この病巣は、クッパー細胞肥大/過形成からなり、これは、ARGX-113の100mg/kgで処置した群の両性において認められた。投与量100mg/kg群の動物においては、無治療回復相の最後に、肝臓病理は存在しなかった。明白なARGX-113-関連変化は、10mg/kg又は30mg/kgの投与量群について認められなかった。
健常ヒトにおける第I相投与量漸増試験において、エフガルチギモド(ARGX-113)の投与量0.2、2.0、10、25及び50mg/kgの単回IV投与後、エフガルチギモドのCmaxは、0.2~10mg/kgの間で、投与量に対する比例を上回って増加し(投与量の50倍の増加について、115倍増加する)、且つその後10~50mg/kgにわたっては全般的に投与量に比例し増加した(投与量の5倍の増加について、5.6倍増加する)。エフガルチギモドのAUC0-96hは、0.2~2.0mg/kgの間で、投与量に対する比例を上回って増加した(投与量の10倍の増加について、16.6倍増加する)。AUC0-96h及びAUC0-∞の両方は、2.0~50mg/kgにわたっては全般的に投与量に比例し増加した(投与量の25倍の増加について、各々、23.5倍及び25.1倍増加する)。
この実施例は、原発性免疫性血小板減少症の患者において、エフガルチギモドの安全性、有効性、薬物動態、及び薬力学を評価する、完全無作為化二重盲検プラセボ-対照比較第II相試験(主要試験)、それに続く任意のオープンラベル継続治療期間(実施例6に説明)を説明している。図1は、本試験の全般的デザインを示す。図2は、オープンラベル試験のデザインを示す。
簡単に述べると、この主要試験は、2週間のスクリーニング期間、3週間の治療期間及び8週間の経過観察(FU)期間を含む、無作為化二重盲検プラセボ対照比較第II相試験に関与していた。このプロトコールの修正後、血小板数≧30×109/Lで最初の8週間FU期間を完了し、且つベースライン血小板数の少なくとも2倍を有する患者は、最大13週間の継続FUに登録し、並びに再発した患者(血小板数が30×109/L未満と規定)は、1年間のオープンラベル継続(OLE)期間において再治療することができる。
患者は、プラセボ又はエフガルチギモドの投与量5mg/kgもしくは10mg/kg体重のいずれかを、4週間の週1回静脈内注入(1、8、15、及び22日目)を受け取るよう、1:1:1で無作為化した。OLE期間に登録した患者は、エフガルチギモド10mg/kgの4週間の週1回の注入のサイクル(複数可)を受け取った。救済療法(新たなITP療法の開始又は併用ITP療法の投与量もしくは投薬頻度の増加と規定)は、医学的に必要性があるとみなされた場合、治験責任医師の裁量で、本試験期間中に許可された。救済療法を受け取る患者は、本治験薬(investigational medicinal product)を中断し、安全性試験の終了時まで経過観察した。
62名の患者をスクリーニングし、その中の38名の患者を、プラセボ(N=12)又はエフガルチギモドの投与量5mg/kg(N=13)もしくは10mg/kg体重(N=13)のいずれかを、4週間の週1回の静脈内注入の合計を受け取るよう、1:1:1で無作為化した。全体として、35名(92.1%)の患者が、この治療期間を完了し、且つ32名(84.2%)が、8週間のFUを完了した。14名(36.8%)の患者が、継続FUに登録した(6名の患者はエフガルチギモド5mg/kg群、6名はエフガルチギモド10mg/kg群、及び2名はプラセボ群)。最後に、12名(31.6%)の患者が、OLE期間に登録し、エフガルチギモド10mg/kgの4週間の週1回の注入の1又は複数回のサイクルを受け取った。これら12名の患者の中で、2名(15.4%)の患者は、無作為化期間にエフガルチギモド5mg/kgを受け取り、6名(46.2%)は、エフガルチギモド10mg/kgを、及び4名(33.3%)は、プラセボを受け取っていた。
・治療期間及び経過観察期間における来院日間の可能なウインドウ期間は、2回の連続する来院日が、最低3日間離れていることを条件として、±1日である。ウインドウを伴わない先の「評価スケジュール」において説明されたように、各来院日を正確な日付(ベースライン来院又は[1日目来院]に対して)にスケジュールするために、あらゆる努力がなされるべきである。
a 1日目来院の初回IMP投与前、1~14日間に行われる。
b 試験に関連した評価は、インフォームドコンセントフォームに署名する前には、実行されなかった。適格性の更なる確認のための組入れ及び除外基準の評価は、他の試験の具体的手順/無作為化の開始前に、1日目来院時に行った。
c 身長は、スクリーニング時に測定した(及びそれに従いボディマスインデックスを計算した)。体重は、スクリーニング時に及びIMPの各投与前に記録した(IMPは患者の体重に応じて決めるので)。
d 転帰評価を報告する患者は、来院時のいずれか他の評価前に行うことを求められた。
e 血液学及び血液化学は、臨床化学(ナトリウム、カリウム、塩化物、ブドウ糖、炭酸水素塩、クレアチニン、血中尿素窒素、アラニントランスアミナーゼ、AST、総ビリルビン、γ-GT、CRP、AP、乳酸デヒドロゲナーゼ、尿酸、総タンパク質、及びアルブミン)、血液学(ヘモグロビン、ヘマトクリット、平均赤血球容積、平均赤血球ヘモグロビン量、平均赤血球ヘモグロビン濃度、赤血球数、血小板数、白血球分画)、並びに尿検査(試験紙上の異常な血液)の全てを含んだ。患者は、スクリーニング時の血中ブドウ糖評価前少なくとも8時間は絶食した。全ての他の来院時(1日目来院の投薬前試料採取を含む)には、血中ブドウ糖試験はHbA1cの測定により行ったので、患者は、絶食を必要としなかった。
f 評価は、全ての被験薬注入日に投薬前に完了した。
g 患者の適格性を決定するために、血小板数は、2回の別の来院時に、スクリーニング期間中、少なくとも1日間をあけて行った。最初のカウントは、スクリーニング時に採取した試料を基に、中央臨床検査室により行った。2回目のカウントは、地域の臨床検査室の結果を基にし、且つ試験治療開始前3日以内であった。中央臨床検査室のための試料は、この来院時に収集した。
h 抗核抗体、プロトロンビン時間、国際標準比、活性化部分トロンボプラスチン時間、サイログロブリン、甲状腺刺激ホルモン。
i 12ヶ月以上無月経である女性及びホルモン補充療法を受けていない女性における閉経後の状態を確認するために評価した。
j 総IgG、IgG亜型(IgG1、IgG2、IgG3、及びIgG4)、抗血小板抗体。薬力学の試料は、全ての投薬日に投薬前に収集した。加えて、IgA、IgD、IgE、及びIgMを評価した。抗血小板抗体は、2種の異なるアッセイ(PakAutoアッセイ(1日目来院投薬前、8日目来院[又は9日目来院]及び16日目来院)、及びバリデートされていないアッセイ[1日目来院から16日目来院])により測定した。
k 血清妊娠検査は、スクリーニング時に行い、且つ尿妊娠検査は無作為化時及び他の関連来院の全てで行った。
l HBsAg、HBcAb、抗-HBs及び抗-HCV、HIV-1及び2抗体並びにTB血清診断(QuantiFERON(登録商標)-TB Gold)を含んだ。
m 無作為化は、IMPの投与前に完了した。
n 血液試料(得られたPK及び安全性特徴による、FcRn遺伝子型の今後の関連試験のため)は、個別の薬理遺伝学ICFに署名した後、初回投薬(1日目来院)前のいずれかの時点で収集した。ベースライン時の血液採取に失敗した場合には、試料を、本試験時の次の来院時の投薬前に採取した。
o 治験薬又はプラセボは、1、3、5、及び7日目来院時に、2時間かけたIV注入として投与した。患者は、注入後少なくとも2時間、施設内でモニタリングした。
p 有害事象、併用薬(複数可)の服用及び新規手順は、ICFに署名してから、最後の試験に関連する活動まで継続してモニタリングした。早期離脱の場合は、「早期離脱」来院後30日間にわたり、又は満足できる解消もしくは安定化まで、あらゆるAE/SAEを評価した。
q PK評価は、全てのIMP注入日の投薬前及び投薬後(投薬前試料については注入開始の30分以内、及び投薬後試料については注入の終了後30分以内)の両方で行った。
r これらの来院時に、血小板数は、血液学試験の一部として得た。中央及び地域の臨床検査室からの値は、全てのその後の血小板数測定のための「ベースライン」として採用した。
s 7日目来院に、ECGを、注入後に得た。
t スクリーニング時:スクリーニング時の総免疫グロブリンG(IgG)レベルは、地域の臨床検査室により決定した(excl. crit. 10.g.)。
u スクリーニング時:治験責任医師が、スクリーニング臨床検査室での異常を決定した場合は、この結果は、地域の臨床検査室により確認された。
v TSH又はサイログロブリンのいずれかは、「スクリーニング」時に測定した。選択した試験からのこれらの結果が無作為化時に入手できない場合は、代替試験(TSH又はサイログロブリン)を測定した。
w 継続FU期間:地域の臨床検査室からの血小板数及び救済薬物療法は、患者の医療ファイルから後ろ向き/前向きに収集される。
x 患者の医療ファイルにおいて入手可能な場合、WHO出血スケールのみ報告される。
y 主要試験の修正されたICFは、全ての患者により署名されなければならない。
z 継続FU期間のための経過観察来院の終了は、再発が認められた来院及び救済治療が行われる来院、あるいは再発が起こらない場合、13週間の継続FU期間の終了前に最も近い来院と考えられた。
エフガルチギモドの5及び10mg/kgは、総IgGの急激な減少を誘導し(図3)、プラセボ群のベースラインからの識別不可能な変化と比べ、25日目には、最大平均変化がエフガルチギモド5mg/kgで60.4%(ベースライン時の9.9g/L[SD=3.2]から4.0g/L[SD=0.8]まで)、及び10mg/kgで63.7%(ベースライン時の10.6g/L[SD=5.1]から4.1g/L[SD=2.0]まで)に達した。IgG減少は、全てのIgG亜型において認められた(図4)。
両方のエフガルチギモド治療群は、プラセボ群と比べ、ベースラインからのより高い最大平均血小板数変化を達成した(5mg/kg群における11日目の77.2×109/L、10mg/kg群における78日目の71.5×109/L、及びプラセボにおける18日目の31.1×109/L)(図5)。任意の時点での血小板数≧50×109/Lは、両方のエフガルチギモド治療群における7名(53.8%)の患者、及びプラセボ群における6名(50.0%)により達成された(図6)。任意の時点での血小板数≧100×109/Lは、エフガルチギモド5mg/kg群の6名(46.2%)の患者、エフガルチギモド10mg/kg治療群の5名(38.5%)、及びプラセボ群の1名(8.3%)において達成された。「反応」又は「完全反応」の国際作業グループ定義は、エフガルチギモド5mg/kg群の5名(38.5%)の患者、エフガルチギモド10mg/kg治療群の4名(30.8%)、及びプラセボ群の2名(16.7%)において達成された。他方で、2名の新規診断ITP患者及び1名の慢性ITP患者は、継続FU期間を通じて(最大162日目まで)増加した血小板数を維持した。
少なくとも1回の出血TEAEが、各治療群の5名(38.5%)の患者において、及びプラセボ群の3名(25.0%)において報告された。出血TEAEは、被験薬に関連しているとは考えられず、重症の出血事象は報告されなかった。あらゆる出血症状の発生率、部位及び重症度もまた、WHO及びITP-BATスケールを用いて報告した(各々、図12及び図13)。出血(合計WHO>0)を伴う患者の割合は、エフガルチギモド5及び10mg/kg群の両方において、各々、46.2%から64日目の7.7%へ、及び38.5%から29日目の7.7%へ減少した。
この無作為化二重盲検プラセボ-対照比較第II相試験は、先行するITP療法に対する反応が不充分である、主に長期にわたりITPを伴う患者(疾患期間の中央値4.82[0.1~47.8]年)において、エフガルチギモドの安全性及び有効性を評価した。患者集団の半分より多く(20名[52.6%])が、ベースライン血小板数<15×109/Lを有した。
実施例5に説明した主要試験に参加している間に自身の進行中のSoCにおいて再発した任意の評価可能な患者には、エフガルチギモドの安全性及び忍容性、有効性、並びにPK/PDを更に調べるための、本試験のオープンラベル継続期間に登録する選択肢が与えられた。本主要試験の経過観察期間中に(すなわち、8週間の経過観察期間に加え13週間の継続経過観察期間)、再発は、出血の存在しない30×109/L以下に減少した患者の血小板数、又は出血の存在しない決して30×109/Lに到達しない患者血小板数として特徴付けられた。図2は、オープンラベル継続試験のデザインを示している。エンドポイント評価は、表4及び表5に詳述したように、「評価スケジュール」に従い行った。
* 治療期間及び経過観察期間における来院日間の可能なウインドウ期間は、2回の連続する来院が、最低3日間離れていることを条件として、±1日である。ウインドウを伴わない先の「評価スケジュール」において説明されたように、各来院日を正確な日付(17日目来院に対して)にスケジュールするために、あらゆる努力がなされるべきである。
a 表2のEoS来院(16日目来院)について列挙された手順が、オープンラベル治療相におけるARGX-113の10mg/kgの初回投与前1週間以内に行われる場合、それらの手順は、「治療評価来院」においては繰り返さなかった。ARGX-113は、患者が本試験のオープンラベル治療期間に参加することに同意し、且つICFに署名した場合にのみ投与することができる。
b オープンラベル治療期間への患者の適格性を確認するための組入れ及び除外基準を評価する前に、オープンラベル治療期間に関する特定のICFに署名されなければならない。
c 身長は、「治療評価来院」時に測定した(及びそれに従いボディマスインデックスを計算した)。体重は、「治療評価来院」時に及びIMPの各投与前に記録した(IMPは患者の体重に応じて決めるので)。
d 転帰評価を報告する患者は、来院時のいずれか他の評価前に行うことを求められた。
e 評価は、全ての被験薬注入日に投薬前に完了した。
f 患者の適格性を決定するために、血小板数は、「治療評価来院」中に行うか、又はEoS(16日目来院)中に行った。
g 血液学及び血液化学は、臨床化学(ナトリウム、カリウム、塩化物、ブドウ糖、炭酸水素塩、クレアチニン、血中尿素窒素、アラニントランスアミナーゼ、AST、総ビリルビン、γ-GT、CRP、AP、乳酸デヒドロゲナーゼ、尿酸、総タンパク質、及びアルブミン)、血液学(ヘモグロビン、ヘマトクリット、平均赤血球容積、平均赤血球ヘモグロビン量、平均赤血球ヘモグロビン濃度、赤血球数、血小板数、白血球分画)、並びに尿検査(試験紙上の異常な血液)の全てを含んだ。
h 総IgG、抗血小板抗体。薬力学の試料は、全ての投薬日に投薬前に収集した。抗血小板抗体は、バリデートされたアッセイにより測定した(17、25及び28日目来院)。
i 治験薬は、17、19、21、及び23日目来院時に、2時間かけたIV注入として投与した。患者は、注入後少なくとも2時間、施設内でモニタリングした。
j 有害事象、併用薬(複数可)の服用及び新規手順は、ICFに署名してから、最後の試験に関連する活動まで継続してモニタリングした。早期離脱の場合は、「早期離脱」来院後30日間にわたり、又は満足できる解消もしくは安定化まで、あらゆるAE/SAEを評価した。
k PK評価は、全てのIMP注入日の投薬前及び投薬後(投薬前試料については注入開始の30分以内、及び投薬後試料については注入の終了後30分以内)の両方で行った。
l これらの来院時に、血小板数は、血液学試験の一部として得た。
m 患者が26日目来院と28日目来院の間で再発した場合、これらの来院は、EoC来院及び/又は次のサイクルの治療評価来院と考えられた。
n 継続FU期間:地域の臨床検査室からの血小板数、WHO出血スケール及び救済薬物療法は、患者の医療ファイルから後ろ向き/前向きに収集される。
o 患者の医療ファイルにおいて入手可能な場合、WHO出血スケールのみが報告される。
p 23日目来院時に、ECGを、注入後に得た。
q 最初のオープンラベル治療サイクルのためのサイクル来院の終了は、再発が観察された来院及び救済治療が行われる来院と考えられた。
r 患者が26日目来院と28日目来院の間で再発した場合、これらの来院は、EoC来院及び/又は次のサイクルの治療評価来院と考えられた。
* 2つの連続する(再)治療サイクル間の時間ウインドウは、少なくとも4週間のFUであった。患者がV34とV36の間で再発した場合、これらの来院は、EoC来院及び/又は次のサイクルの治療評価来院と考えられた。再治療の場合、サイクルからの継続経過観察期間中のEoC来院は、後続サイクルの治療評価来院と一緒にすることができる。
** 最後の再治療サイクルは、オープンラベル治療期間の10ヶ月目の最初の半分を期限として開始された。オープンラベル治療期間の持続期間は、オープンラベル治療期間についてICFに署名した時から最大12ヶ月までとされた。
*** 治療期間及び経過観察期間における来院間の可能なウインドウ期間は、±1日である。ウインドウを伴わない先の「評価スケジュール」において説明されたように、各来院日を正確な日付(29日目来院に対して)にスケジュールするために、あらゆる努力がなされるべきである。
a 身長は、「再治療評価来院」時に測定した(及びそれに従いボディマスインデックスを計算した)。体重は、IMPの各投与前に記録した(IMPは患者の体重に応じて決めるので)。
b 29日目来院時に、ECGを、注入前に得た。32日目来院時に、ECGを、注入後に得た。
c 転帰評価を報告する患者は、来院時のいずれか他の評価前に行うことを求められた。
d 評価は、全ての被験薬注入日に投薬前に完了した。
e 血液学及び血液化学は、臨床化学(ナトリウム、カリウム、塩化物、ブドウ糖、炭酸水素塩、クレアチニン、血中尿素窒素、アラニントランスアミナーゼ、AST、総ビリルビン、γ-GT、CRP、AP、乳酸デヒドロゲナーゼ、尿酸、総タンパク質、及びアルブミン)、血液学(ヘモグロビン、ヘマトクリット、平均赤血球容積、平均赤血球ヘモグロビン量、平均赤血球ヘモグロビン濃度、赤血球数、血小板数、白血球分画)、並びに尿検査(試験紙上の異常な血液)の全てを含んだ。
f 総IgG、抗血小板抗体。薬力学の試料は、投薬日に投薬前に収集した。抗血小板抗体は、バリデートされたアッセイにより測定した(29及び36日目来院)。
g これらの来院時に、血小板数は、血液学試験の一部として得た。
h 治験薬は、29、30、31、及び32日目来院時に、2時間かけたIV注入として投与した。患者は、注入後少なくとも2時間、施設内でモニタリングした。
i 有害事象、併用薬(複数可)の服用及び新規手順は、ICFに署名してから、最後の試験に関連する活動まで継続してモニタリングした。早期離脱の場合は、「早期離脱」来院後30日間にわたり、又は満足できる解消もしくは安定化まで、あらゆるAE/SAEを評価した。
j 継続FU期間:地域の臨床検査室からの血小板数及び救済薬物療法は、患者の医療ファイルから後ろ向き/前向きに収集される。
k 患者の医療ファイルにおいて入手可能な場合、WHO出血スケールのみが報告される。
l オープンラベル治療期間のためのサイクル来院の終了は、再発が観察された来院及び救済治療が行われた来院と考えられた。再発がこの治療期間後4週間以内に生じた場合、患者は、次の治療サイクルについては考えることができなかった。再発が生じない場合、12ヶ月オープンラベル治療期間の終了前最も最後の来院は、「最終試験」来院と考えられた。
主要試験の3つの治療アームからの合計12名の患者を、オープンラベル期間中に治療した。低い血小板数(例えば、15×109/L未満)を持つ数名の患者は、オープンラベル継続中の治療に反応して、50×109/L又は100×109/Lを超える血小板数を達成した。注目すべきことに、5mg/kgエフガルチギモド治療アームからの1名の患者は、主要試験の期間全体を通じて決して30×109/Lを超える血小板数を達成することはなかったが、このオープンラベル継続中に血小板数およそ80×109/Lを達成した。
この実施例は、原発性免疫性血小板減少症(ITP)の成人患者におけるエフガルチギモド(ARGX-113)10mg/kg静脈内の有効性及び安全性を評価するための、第III相多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照比較の最大30週治験を説明している。本治験の主要目的は、本治験の19回目来院と24回目来院の間の6回の来院中の少なくとも4回について少なくとも50×109/Lの血小板数として定義される持続性血小板数反応である、慢性原発性ITPの患者における持続した血小板数反応を達成することにおける、エフガルチギモドの有効性をプラセボと比べて評価することである。副次的目的は、全般的血小板数反応における、プラセボと比較したエフガルチギモドの有効性の評価;静脈内(IV)に毎週又は隔週1回投与されたエフガルチギモドの安全性及び忍容性の評価;プラセボと比較したエフガルチギモドによる治療を受けている間の出血事象の発生率及び重症度の評価;プラセボと比較したエフガルチギモドによる治療を受けている間の、救済治療の使用及び併用ITP療法における変化の評価;プラセボと比較した生活の質(QoL)の測定及び患者が報告した転帰(PRO)に対するエフガルチギモド治療の作用の評価;エフガルチギモドの免疫原性の評価;エフガルチギモドの薬物動態(PK)の評価;並びに、エフガルチギモドの薬力学(PD)作用の評価を含む。
抗-FcRnモノクローナル抗体ロザノリキシズマブ(UCB7665)の第II相試験の結果が、最近報告された。Robak Tらの文献、Blood 130: 15 (2017)。その試験においては、30名の慢性又は持続性ITPの成人患者が、皮下投与(s.c.)される4mg/kgの毎週1回の投与量を5回、又は7mg/kgのs.c.毎週1回の投与量を3回のいずれかの、ロザノリキシズマブの複数の投与量により治療された。本明細書記載のエフガルチギモド(ARGX-113)の第II相試験とは異なり、このロザノリキシズマブ試験においては、総IgGの平均減少により測定されるような、薬力学作用の高い変動性が、認められた。例えば、4及び7mg/kgロザノリキシズマブによる最大IgG減少の範囲は、各々、29.9~65%及び29.5~65.5%であり、5及び10mg/kgエフガルチギモドによる最大IgG減少の範囲は、各々、48~81%及び46~72%であった。両方の試験において、多くの患者における反応は、最終投薬の1ヶ月以内に失われた。しかし、ロザノリキシズマブ試験とは異なり、本明細書記載のエフガルチギモド第II相試験の患者は、30日間よりも長く反応が続く患者を含み、その一部は長期反応を有した。比較的短い治療期間及びロザノリキシズマブ試験において報告された結果を考慮すると、エフガルチギモドにより認められたこの延長された反応は、驚くべきことであった。
ヒトFcRnに特異的なアフィボディは、単独で(MW約6.5kDa)、あるいはアルブミン結合ドメイン(ABD;融合タンパク質MW約19kDa、Seijsingらの文献、(2014) Proc Natl Acad Sci USA 111(48): 17110-17115;Seijsingらの文献、(2018) Sci Rep. 8(1):5141;WO 2014/140366)、又はヒトアルブミン(融合タンパク質MW約73kDa)のいずれかとの融合タンパク質として発現される。実施態様において、アフィボディ(及びいずれかの融合タンパク質)は、pH6.0でのFcRnへの高い親和性、及びpH7.4でFcRnへの低い親和性を有する。別の実施態様において、アフィボディ(及びいずれかの融合タンパク質)は、pH6.0及びpH7.4の両方でFcRnへの高い親和性を有する。ABDは、血液中の血清アルブミンと高い親和性で相互作用することができる、操作された独立してフォールディングするドメインである。ABDは、FcRn上のその結合部位との血清アルブミンの相互作用に影響を及ぼさず、このことは次にIgGの結合部位及びFcRnとのアフィボディ相互作用とは異なる。
本明細書に引用された全ての特許文献及び非特許文献は、それらの全体が引用により本明細書中に組み込まれている。
本発明の精神及び範囲を逸脱しない限りは、先に説明されたものに加え多くの修飾が、本明細書記載の構造及び技術に行われ得る。従って、特定の実施態様が説明されているが、これらは単なる例証であり、本発明の範囲を限定するものではない。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
(態様1)
免疫性血小板減少症(ITP)と診断されたヒト対象を治療する方法であって、ヒトFcRn(hFcRn)アンタゴニストの1以上の投与量及びITPの標準治療処置について承認された少なくとも1種の化合物の1以上の投与量を、対象へ投与することを含む、前記方法。
(態様2)
前記hFcRnアンタゴニストが、約10nmol/kg~約1000nmol/kgの1以上の投与量で投与される、態様1記載の方法。
(態様3)
前記hFcRnアンタゴニストの1以上の投与量が、約50nmol/kg~約300nmol/kgの範囲である、態様2記載の方法。
(態様4)
前記hFcRnアンタゴニストの1以上の投与量が、約90nmol/kg~約200nmol/kgの範囲である、態様2記載の方法。
(態様5)
前記hFcRnアンタゴニストが、hFcRnへ特異的に結合する抗体又は抗体断片である、態様1~4のいずれか一項記載の方法。
(態様6)
前記抗体又は抗体断片が、hFcRnに特異的に結合する1以上のCDRを含む、態様5記載の方法。
(態様7)
前記抗体又は抗体断片が、ヒトFcドメインを含むか又はこれからなる、態様5又は6記載の方法。
(態様8)
前記ヒトFcドメインが、hFcRnへのその結合を変更する1以上の変異を含む、態様7記載の方法。
(態様9)
前記1以上の変異が、M252Y、S254T、T256E、H433K、及びN434F(EU番号付け)の1以上を含む、態様8記載の方法。
(態様10)
前記hFcRnアンタゴニストが、ホモ二量体を形成する2つのFcドメインからなるバリアントFc領域からなり、ここで各Fcドメインのアミノ酸配列が、配列番号:1からなる、態様5記載の方法。
(態様11)
前記hFcRnアンタゴニストが、エフガルチギモド(ARGX-113)である、態様5記載の方法。
(態様12)
前記エフガルチギモド(ARGX-113)が、約5mg/kgの用量で投与される、態様11記載の方法。
(態様13)
前記エフガルチギモド(ARGX-113)が、約10mg/kgの用量で投与される、態様11記載の方法。
(態様14)
前記ITPの標準治療処置について承認された少なくとも1種の化合物が、コルチコステロイドを含む、態様1~13のいずれか一項記載の方法。
(態様15)
前記コルチコステロイドが、経口プレドニソン、静脈内プレドニソン、デキサメタゾン、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、態様14記載の方法。
(態様16)
前記ITPの標準治療処置について承認された少なくとも1種の化合物が、リツキシマブ又はアレムツズマブを含む、態様1~15のいずれか一項記載の方法。
(態様17)
前記ITPの標準治療処置について承認された少なくとも1種の化合物が、フォスタマチニブを含む、態様1~16のいずれか一項記載の方法。
(態様18)
前記ITPの標準治療処置について承認された少なくとも1種の化合物が、シクロスポリン、ダプソン、又はアザチオプリンを含む、態様1~17のいずれか一項記載の方法。
(態様19)
前記ITPの標準治療処置について承認された少なくとも1種の化合物が、トロンボポエチン受容体アゴニストを含む、態様1~18のいずれか一項記載の方法。
(態様20)
前記トロンボポエチン受容体アゴニストが、エルトロンボパグである、態様19記載の方法。
(態様21)
前記トロンボポエチン受容体アゴニストが、アバトロンボパグである、態様19記載の方法。
(態様22)
前記トロンボポエチン受容体アゴニストが、ロミプロスチムである、態様19記載の方法。
(態様23)
前記トロンボポエチン受容体アゴニストが、ロミプロスチムの非-Fc部分である、態様19記載の方法。
(態様24)
前記ヒト対象が、治療前に30×10 9 /L未満の血小板数を有する、態様1~23のいずれか一項記載の方法。
(態様25)
前記ヒト対象が、1以上の投与量のhFcRnアンタゴニストを投与する前の、ITPの標準治療処置について承認された少なくとも1種の化合物による標準治療処置時に、<100×10 9 /Lの血小板数を有する、態様1~24のいずれか一項記載の方法。
(態様26)
前記ヒト対象が、1以上の投与量のhFcRnアンタゴニストを投与する前の、ITPの標準治療処置について承認された少なくとも1種の化合物による標準治療処置時に、≦50×10 9 /Lの血小板数を有する、態様1~25のいずれか一項記載の方法。
(態様27)
前記ヒト対象が、1以上の投与量のhFcRnアンタゴニストを投与する前の、ITPの標準治療処置について承認された少なくとも1種の化合物による標準治療処置時に、≦30×10 9 /Lの血小板数を有する、態様1~26のいずれか一項記載の方法。
(態様28)
前記ヒト対象が、1以上の投与量のhFcRnアンタゴニストを投与する前の、ITPの標準治療処置について承認された少なくとも1種の化合物による標準治療処置時に、≦20×10 9 /Lの血小板数を有する、態様1~27のいずれか一項記載の方法。
(態様29)
前記ヒト対象が、1以上の投与量のhFcRnアンタゴニストを投与する前の、ITPの標準治療処置について承認された少なくとも1種の化合物による標準治療処置時に、≦10×10 9 /Lの血小板数を有する、態様1~28のいずれか一項記載の方法。
(態様30)
前記ヒト対象が、新規診断ITPを有する、態様1~29のいずれか一項記載の方法。
(態様31)
前記ヒト対象が、持続性ITPを有する、態様1~30のいずれか一項記載の方法。
(態様32)
前記ヒト対象が、慢性ITPを有する、態様1~31のいずれか一項記載の方法。
(態様33)
前記治療が、50×10 9 /Lを上回る血小板数の増加を生じる、態様1~32のいずれか一項記載の方法。
(態様34)
前記治療が、100×10 9 /Lを上回る血小板数の増加を生じる、態様33記載の方法。
(態様35)
前記血小板数の増加が、少なくとも1ヶ月間持続する、態様33記載の方法。
(態様36)
前記血小板数の増加が、少なくとも2ヶ月間持続する、態様33記載の方法。
(態様37)
前記血小板数の増加が、少なくとも3ヶ月間持続する、態様33記載の方法。
(態様38)
免疫性血小板減少症(ITP)と診断されたヒト対象の治療方法であって、ヒトFcRn(hFcRn)アンタゴニストの1以上の投与量を対象へ投与することを含み、ここでhFcRnアンタゴニストが、ホモ二量体を形成する2つのFcドメインからなるバリアントFc領域からなり、ここで各Fcドメインのアミノ酸配列は、配列番号:1からなる、前記方法。
(態様39)
前記hFcRnアンタゴニストが、エフガルチギモド(ARGX-113)である、態様38記載の方法。
(態様40)
前記hFcRnアンタゴニストが、約10nmol/kg~約1000nmol/kgの1以上の投与量で投与される、態様39記載の方法。
(態様41)
前記hFcRnアンタゴニストの1以上の投与量が、約50nmol/kg~約300nmol/kgの範囲である、態様39記載の方法。
(態様42)
前記hFcRnアンタゴニストの1以上の投与量が、約90nmol/kg~約200nmol/kgの範囲である、態様39記載の方法。
(態様43)
前記hFcRnアンタゴニストが、5mg/kgの用量で投与される、態様39記載の方法。
(態様44)
前記hFcRnアンタゴニストが、10mg/kgの用量で投与される、態様39記載の方法。
(態様45)
ITPの標準治療処置について承認された少なくとも1種の化合物の1以上の投与量を対象へ投与することを更に含む、態様39~44のいずれか一項記載の方法。
(態様46)
前記ITPの標準治療処置について承認された少なくとも1種の化合物が、コルチコステロイドを含む、態様45記載の方法。
(態様47)
前記コルチコステロイドが、経口プレドニソン、静脈内プレドニソン、デキサメタゾン、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、態様46記載の方法。
(態様48)
前記ITPの標準治療処置について承認された少なくとも1種の化合物が、リツキシマブ又はアレムツズマブを含む、態様45記載の方法。
(態様49)
前記ITPの標準治療処置について承認された少なくとも1種の化合物が、フォスタマチニブを含む、態様45記載の方法。
(態様50)
前記ITPの標準治療処置について承認された少なくとも1種の化合物が、シクロスポリン、ダプソン、及びアザチオプリンからなる群から選択される、態様45記載の方法。
(態様51)
前記ITPの標準治療処置について承認された少なくとも1種の化合物が、トロンボポエチン受容体アゴニストを含む、態様45記載の方法。
(態様52)
前記トロンボポエチン受容体アゴニストが、エルトロンボパグである、態様51記載の方法。
(態様53)
前記トロンボポエチン受容体アゴニストが、アバトロンボパグである、態様51記載の方法。
(態様54)
前記トロンボポエチン受容体アゴニストが、ロミプロスチムである、態様51記載の方法。
(態様55)
前記トロンボポエチン受容体アゴニストが、ロミプロスチムの非-Fc部分である、態様51記載の方法。
(態様56)
前記ヒト対象が、治療前に30×10 9 /L未満の血小板数を有する、態様39~55のいずれか一項記載の方法。
(態様57)
前記ヒト対象が、1以上の投与量のhFcRnアンタゴニストを投与する前の、ITPの標準治療処置について承認された少なくとも1種の化合物による標準治療処置時に、<100×10 9 /Lの血小板数を有する、態様39~56のいずれか一項記載の方法。
(態様58)
前記ヒト対象が、1以上の投与量のhFcRnアンタゴニストを投与する前の、ITPの標準治療処置について承認された少なくとも1種の化合物による標準治療処置時に、≦50×10 9 /Lの血小板数を有する、態様39~56のいずれか一項記載の方法。
(態様59)
前記ヒト対象が、1以上の投与量のhFcRnアンタゴニストを投与する前の、ITPの標準治療処置について承認された少なくとも1種の化合物による標準治療処置時に、≦30×10 9 /Lの血小板数を有する、態様39~56のいずれか一項記載の方法。
(態様60)
前記ヒト対象が、1以上の投与量のhFcRnアンタゴニストを投与する前の、ITPの標準治療処置について承認された少なくとも1種の化合物による標準治療処置時に、≦20×10 9 /Lの血小板数を有する、態様39~56のいずれか一項記載の方法。
(態様61)
前記ヒト対象が、1以上の投与量のhFcRnアンタゴニストを投与する前の、ITPの標準治療処置について承認された少なくとも1種の化合物による標準治療処置時に、≦10×10 9 /Lの血小板数を有する、態様39~56のいずれか一項記載の方法。
(態様62)
前記ヒト対象が、新規診断ITPを有する、態様39~61のいずれか一項記載の方法。
(態様63)
前記ヒト対象が、持続性ITPを有する、態様39~61のいずれか一項記載の方法。
(態様64)
前記ヒト対象が、慢性ITPを有する、態様39~61のいずれか一項記載の方法。
(態様65)
前記治療が、50×10 9 /Lを上回る血小板数の増加を生じる、態様39~61のいずれか一項記載の方法。
(態様66)
前記血小板数の50×10 9 /Lを上回る増加が、少なくとも4週間維持される、態様65記載の方法。
(態様67)
前記血小板数の50×10 9 /Lを上回る増加が、少なくとも2ヶ月間維持される、態様65記載の方法。
(態様68)
前記血小板数の50×10 9 /Lを上回る増加が、少なくとも3ヶ月間維持される、態様65記載の方法。
(態様69)
前記治療が、100×10 9 /Lを上回る血小板数の増加を生じる、態様39~64のいずれか一項記載の方法。
(態様70)
前記血小板数の100×10 9 /Lを上回る増加が、少なくとも4週間維持される、態様69記載の方法。
(態様71)
前記血小板数の50×10 9 /Lを上回る増加が、少なくとも2ヶ月間維持される、態様69記載の方法。
(態様72)
前記血小板数の50×10 9 /Lを上回る増加が、少なくとも3ヶ月間維持される、態様69記載の方法。
(態様73)
免疫性血小板減少症(ITP)と診断されたヒト対象の治療方法であって、ヒトFcRn(hFcRn)アンタゴニストの1以上の投与量を対象へ投与することを含み、ここでhFcRnアンタゴニストが、ヒトFcRnに特異的なアフィボディを含む、前記方法。
(態様74)
前記ヒトFcRnに特異的なアフィボディが、配列番号:4に示したアミノ酸配列を含む、態様73記載の方法。
(態様75)
前記hFcRnアンタゴニストが、ヒトアルブミンに特異的なアルブミン結合ドメインに連結されたヒトFcRnに特異的なアフィボディを含む融合タンパク質である、態様73記載の方法。
(態様76)
前記ヒトFcRnに特異的なアフィボディが、配列番号:4に示したアミノ酸配列を含む、態様75記載の方法。
(態様77)
ITPの標準治療処置について承認された少なくとも1種の化合物の1以上の投与量を対象へ投与することを更に含む、態様73~76のいずれか一項記載の方法。
Claims (16)
- 持続性又は慢性免疫性血小板減少症(ITP)と診断されたヒト対象を治療する方法に使用するための、ヒトFcRn(hFcRn)アンタゴニストを含む、医薬組成物であって、
該方法が、該hFcRnアンタゴニストを該対象に約10mg/kgの投与量で静脈内に投与することを含み、該hFcRnアンタゴニストが、ホモ二量体を形成する2つのFcドメインからなるバリアントFc領域からなり、各Fcドメインのアミノ酸配列が、配列番号:1又は配列番号:2に記載のアミノ酸配列からなる、前記医薬組成物。 - 前記hFcRnアンタゴニストが、週1回又は2週間に1回投与される、請求項1記載の医薬組成物。
- 前記hFcRnアンタゴニストの1以上の投与量が、3週間にわたる該hFcRnアンタゴニストの4回投与を含む最初の治療期間の完了後、2週間に1回投与される、請求項1又は2記載の医薬組成物。
- 各Fcドメインのアミノ酸配列が、配列番号:1に記載のアミノ酸配列からなる、請求項1~3のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 各Fcドメインのアミノ酸配列が、配列番号:2に記載のアミノ酸配列からなる、請求項1~3のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 前記hFcRnアンタゴニストが、エフガルチギモドである、請求項1~3のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 前記方法が、ITPの標準治療処置について承認された少なくとも1種の化合物の1以上の投与量を、前記対象に投与することを更に含む、請求項1~6のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 前記ITPの標準治療処置について承認された少なくとも1種の化合物が、コルチコステロイド、リツキシマブ、アレムツズマブ、フォスタマチニブ、シクロスポリン、ダプソン、ダナゾール、静脈内免疫グロビン(IVIg)、Rho(D)免疫グロブリン(抗-D)、アザチオプリン、トロンボポエチン受容体アゴニスト、又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項7記載の医薬組成物。
- 前記コルチコステロイドが、経口プレドニソン、静脈内プレドニソン、デキサメタゾン、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項8記載の医薬組成物。
- 前記トロンボポエチン受容体アゴニストが、エルトロンボパグ、アバトロンボパグ、ロミプロスチム、ロミプロスチムの非-Fc部分、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項8記載の医薬組成物。
- 前記ヒト対象が、前記hFcRnアンタゴニストの投与前に<30×109/Lの血小板数を有する、請求項1~10のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 前記ヒト対象が、前記hFcRnアンタゴニストを投与する前の、ITPの標準治療処置について承認された少なくとも1種の化合物による標準治療処置時に、<100×109/L、≦50×10 9 /L、≦30×10 9 /L、≦20×10 9 /L、又は≦10×10 9 /Lの血小板数を有する、請求項1~10のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 前記ヒト対象が、持続性ITPを有する、請求項1~12のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 前記ヒト対象が、慢性ITPを有する、請求項1~12のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 前記治療が、血小板数の≧50×109/Lへの増加を生じ、任意に、該血小板数の≧50×10 9 /Lへの増加が:
(i)少なくとも4週間;
(ii)少なくとも2ヶ月;又は
(iii)少なくとも3ヶ月
の間維持される、請求項1~14のいずれか一項記載の医薬組成物。 - 前記治療が、血小板数の≧100×109/Lへの増加を生じ、任意に、該血小板数の≧100×10 9 /Lへの増加が:
(i)少なくとも4週間;
(ii)少なくとも2ヶ月;又は
(iii)少なくとも3ヶ月
の間維持される、請求項1~15のいずれか一項記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862682805P | 2018-06-08 | 2018-06-08 | |
US62/682,805 | 2018-06-08 | ||
US201862731947P | 2018-09-16 | 2018-09-16 | |
US62/731,947 | 2018-09-16 | ||
US201862732414P | 2018-09-17 | 2018-09-17 | |
US62/732,414 | 2018-09-17 | ||
PCT/IB2019/054786 WO2019234713A2 (en) | 2018-06-08 | 2019-06-07 | Compositions and methods for treating immune thrombocytopenia |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021527063A JP2021527063A (ja) | 2021-10-11 |
JPWO2019234713A5 JPWO2019234713A5 (ja) | 2022-06-16 |
JP7486437B2 true JP7486437B2 (ja) | 2024-05-17 |
Family
ID=67766190
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020568226A Active JP7486437B2 (ja) | 2018-06-08 | 2019-06-07 | 免疫性血小板減少症を治療する組成物及び方法 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20200024344A1 (ja) |
EP (1) | EP3802590A2 (ja) |
JP (1) | JP7486437B2 (ja) |
KR (1) | KR20210018928A (ja) |
CN (1) | CN112513073A (ja) |
AU (2) | AU2019283673B2 (ja) |
BR (1) | BR112020025001A2 (ja) |
CA (1) | CA3101462A1 (ja) |
IL (1) | IL279265A (ja) |
MA (1) | MA52790A (ja) |
MX (1) | MX2020013195A (ja) |
PH (1) | PH12020552101A1 (ja) |
SG (1) | SG11202011849VA (ja) |
WO (1) | WO2019234713A2 (ja) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR122021026834B1 (pt) * | 2008-04-25 | 2022-11-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Anticorpos isolados que se ligam a fcrn, composição farmacêutica que compreende os mesmos e métodos para detectar e para modular fcrn |
AU2012262007B2 (en) | 2011-06-02 | 2017-06-22 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fc receptor binding proteins |
PT3087095T (pt) | 2013-12-24 | 2019-10-09 | Argenx Bvba | Antagonistas de fcrn e métodos de utilização |
JP2022535908A (ja) | 2019-06-07 | 2022-08-10 | アルジェニクス ビーブイ | 皮下投与に好適なFcRnインヒビターの医薬製剤 |
CN111613323A (zh) * | 2020-05-15 | 2020-09-01 | 首都医科大学附属北京儿童医院 | 一种儿童免疫性血小板减少症的检测方法 |
RU2769863C1 (ru) * | 2020-10-08 | 2022-04-07 | Нестерук Владимир Викторович | Твердая лекарственная форма аватромбопага и способ ее получения |
CN115364106A (zh) * | 2021-05-17 | 2022-11-22 | 北京大学人民医院 | 全反式维a酸联合大剂量***在itp中的应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017501725A (ja) | 2013-12-24 | 2017-01-19 | アルゲン−エックス エヌ.ブイ. | FcRnアンタゴニスト及び使用方法 |
JP2017533885A (ja) | 2014-09-17 | 2017-11-16 | アフィボディ アクティエボラーグ | 新規ポリペプチド |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008528638A (ja) * | 2005-01-28 | 2008-07-31 | ワイス | ポリペプチドの安定化液体処方 |
US8163881B2 (en) | 2005-05-31 | 2012-04-24 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Immunoglobulin molecules with improved characteristics |
BR122021026834B1 (pt) | 2008-04-25 | 2022-11-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Anticorpos isolados que se ligam a fcrn, composição farmacêutica que compreende os mesmos e métodos para detectar e para modular fcrn |
GB201208370D0 (en) | 2012-05-14 | 2012-06-27 | Ucb Pharma Sa | Antibodies |
CN105209482B (zh) | 2013-03-15 | 2022-04-29 | 阿菲博迪公司 | 新的多肽 |
KR101815265B1 (ko) | 2013-06-20 | 2018-01-04 | 한올바이오파마주식회사 | FcRn 특이적 인간 항체 및 이를 포함하는 자가면역 질환 치료용 조성물 |
US9763674B2 (en) | 2013-12-26 | 2017-09-19 | Ethicon Llc | Ultrasonic bone cutting instrument |
HUE063778T2 (hu) | 2015-01-30 | 2024-01-28 | Momenta Pharmaceuticals Inc | FcRn ellenanyagok és eljárások alkalmazásukra |
EP3294335B1 (en) | 2015-05-12 | 2023-07-05 | Syntimmune Inc. | Humanized affinity matured anti-fcrn antibodies |
CN106957365B (zh) | 2016-01-11 | 2021-03-16 | 上海交通大学 | 一种单克隆抗体FnAb8及其应用 |
GB201618424D0 (en) * | 2016-11-01 | 2016-12-14 | Argenix Bvba | Treatment of antibody mediated disease |
-
2019
- 2019-06-07 AU AU2019283673A patent/AU2019283673B2/en active Active
- 2019-06-07 WO PCT/IB2019/054786 patent/WO2019234713A2/en unknown
- 2019-06-07 CA CA3101462A patent/CA3101462A1/en active Pending
- 2019-06-07 BR BR112020025001-5A patent/BR112020025001A2/pt unknown
- 2019-06-07 CN CN201980046397.9A patent/CN112513073A/zh active Pending
- 2019-06-07 US US16/435,166 patent/US20200024344A1/en active Pending
- 2019-06-07 MX MX2020013195A patent/MX2020013195A/es unknown
- 2019-06-07 SG SG11202011849VA patent/SG11202011849VA/en unknown
- 2019-06-07 KR KR1020217000569A patent/KR20210018928A/ko unknown
- 2019-06-07 EP EP19759026.8A patent/EP3802590A2/en active Pending
- 2019-06-07 JP JP2020568226A patent/JP7486437B2/ja active Active
- 2019-06-07 MA MA052790A patent/MA52790A/fr unknown
-
2020
- 2020-12-07 IL IL279265A patent/IL279265A/en unknown
- 2020-12-07 PH PH12020552101A patent/PH12020552101A1/en unknown
-
2024
- 2024-02-22 AU AU2024201185A patent/AU2024201185A1/en active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017501725A (ja) | 2013-12-24 | 2017-01-19 | アルゲン−エックス エヌ.ブイ. | FcRnアンタゴニスト及び使用方法 |
JP2017533885A (ja) | 2014-09-17 | 2017-11-16 | アフィボディ アクティエボラーグ | 新規ポリペプチド |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Ulrichts, P. et al.,Argx-113, a Novel Fc-Based Approach for Antibody-Induced Pathologies Such As Primary Immune Thrombocytopenia,Blood,2016年,Vol.128, No.22,4919,doi:10.1182/blood.V128.22.4919.4919 |
宮川 義隆,特発性血小板減少性紫斑病,Mebio,2017年,第34巻,第6号,p.102-107 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PH12020552101A1 (en) | 2021-08-02 |
CN112513073A (zh) | 2021-03-16 |
US20200024344A1 (en) | 2020-01-23 |
IL279265A (en) | 2021-01-31 |
WO2019234713A2 (en) | 2019-12-12 |
MX2020013195A (es) | 2021-02-26 |
MA52790A (fr) | 2021-04-14 |
KR20210018928A (ko) | 2021-02-18 |
AU2019283673A1 (en) | 2020-12-24 |
BR112020025001A2 (pt) | 2021-03-23 |
JP2021527063A (ja) | 2021-10-11 |
CA3101462A1 (en) | 2019-12-12 |
WO2019234713A3 (en) | 2020-02-13 |
AU2024201185A1 (en) | 2024-03-14 |
EP3802590A2 (en) | 2021-04-14 |
SG11202011849VA (en) | 2020-12-30 |
AU2019283673B2 (en) | 2023-12-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7486437B2 (ja) | 免疫性血小板減少症を治療する組成物及び方法 | |
TWI733664B (zh) | 包含抗pd1抗體及另一種抗體之組合的組合物 | |
US20210403587A1 (en) | Methods of treating multiple myeloma | |
US20220195065A1 (en) | Pharmaceutical formulations and dosage regimens for multi-specific binding proteins that bind her2, nkg2d, and cd16 for cancer treatment | |
US11591395B2 (en) | Methods of treating prostate cancer with an anti-PSMA/CD3 antibody | |
US20210079115A1 (en) | Methods of treating renal cancer with an anti- psma/cd3 antibody | |
EP4007640A1 (en) | Combined cancer therapy of anti-galectin-9 antibodies and chemotherapeutics | |
JP2022104920A (ja) | 抗c5抗体クロバリマブの使用によるc5関連疾患の治療または予防のための薬用量および投与レジメン | |
TW202313105A (zh) | 與貝伐單抗的抗葉酸受體結合物組合療法 | |
US20220275070A1 (en) | Dosage and administration regimen for the treatment or prevention of c5-related diseases by the use of the anti-c5 antibody crovalimab | |
KR20220146488A (ko) | 항-cd30 항체-약물 컨쥬게이트 및 비-호지킨 림프종의 치료를 위한 그의 용도 | |
WO2023250507A1 (en) | Methods for treating complement-mediated diseases | |
WO2023235847A1 (en) | Antibody compositions and methods of use thereof | |
TW201922280A (zh) | 用於異位性皮膚炎之抗-il-33 療法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210402 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220607 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220607 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230711 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20231010 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20231228 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20240109 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20240409 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20240507 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7486437 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |