JP7469499B2 - 非アルコール性脂肪性肝炎の予防または治療用の薬学的組成物 - Google Patents

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Description

本発明は、ＧＰＲ１１９（Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ １１９）アゴニストを有効成分として含み、他メカニズムの薬物を１種以上含む、非アルコール性脂肪肝疾患の予防または治療用の薬学的組成物に関する。
脂肪肝は、肝細胞に中性脂肪が過多蓄積される病的状態であって、医学的には、中性脂肪が肝臓重さの５％以上を占める状態と定義される。脂肪肝は、過度なアルコール摂取に起因したか否かに応じてアルコール性と非アルコール性脂肪肝に分類される。非アルコール性脂肪肝疾患（ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ；ＮＡＦＬＤ）は、非アルコール性脂肪肝から脂肪性肝炎、肝硬変に至るまでの全体疾患の様相を包括する疾患群である。非アルコール性単純性脂肪肝（ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ）は、肝内脂肪沈着だけがあって、肝細胞損傷および線維化所見がなく、インスリン抵抗性などの原因により肝組織に脂肪沈着だけが高くなっている疾患である。非アルコール性脂肪肝は、酸化的ストレスなどに応じた炎症反応による肝細胞損傷によって線維化を伴う非アルコール性脂肪性肝炎（ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ；ＮＡＳＨ）に進行し得る。
単純性脂肪肝とは異なり、非アルコール性脂肪性肝炎は、不可逆的な肝損傷を引き起こす肝硬変および肝臓癌に進行し得、肝疾患と関わる死亡率および全体的な死亡率を高める（Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、２０１２（５５）：２００５－２０２３）。このため、米国の統計資料によると、２０１３年、現在の肝移植の原因疾患としてＣ型肝炎に続き非アルコール性脂肪性肝炎が２番目に多い状況であり、２０２０年以後には、Ｃ型肝炎を追い抜いて肝移植の１番目の原因疾患になると予想されており、それを予防し治療する薬物の開発が切実な状況である（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、２０１９（１７）：７４８－７５５）。
本発明は、化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、その光学異性体、その水和物または溶媒和物、またはその混合物；およびＰＰＡＲアゴニスト、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ＡＣＣ阻害剤、ＦＸＲアゴニストおよびＣＣＲ２／５デュアルアンタゴニストの中から選択される少なくとも一つ；を含む、非アルコール性脂肪性肝炎の予防または治療用の薬学的組成物を提供することを一つの目的とする。
本発明の一実施形態に係る非アルコール性脂肪性肝炎の予防または治療用の薬学的組成物は、下記化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、その光学異性体、その水和物または溶媒和物、またはその混合物；およびＰＰＡＲアゴニスト、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ＡＣＣ阻害剤、ＦＸＲアゴニストおよびＣＣＲ２／５デュアルアンタゴニストの中から選択される少なくとも一つ；を含んでもよい。
前記化学式１中、Ａは、オキサジアゾール基、ジヒドロオキサゾール基、チアゾール基またはチアジアゾール基であってもよい。前記Ａは、置換されていないか、またはハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル基および直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル基からなる群から選択される１種以上の置換基で置換されていてもよい。前記アルキル基または前記ヒドロキシアルキル基は、それぞれ独立して、置換されていないか、またはハロゲン原子またはＣ１－Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよい。
Ｂは、ピリジン基、ピリミジン基、ピラジン基またはオキサジアゾール基であってもよい。前記Ｂは、置換されていないか、またはハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基およびオキサジアゾール基からなる群から選択される１種以上の置換基で置換されていてもよい。前記直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基またはオキサジアゾール基は、それぞれ独立して、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル基またはＣ１－Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよい。
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであってもよい。
前記Ａは、
であってもよい。
Ｒ１～Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル基および直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル基からなる群から選択される１種以上の置換基であってもよい。前記アルキル基または前記ヒドロキシアルキル基は、それぞれ独立して、置換されていないか、またはハロゲン原子またはＣ１－Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよい。
前記Ｂは、
であってもよい。
前記Ｒ７～Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ
１－Ｃ６アルコキシ基およびオキサジアゾール基からなる群から選択された１種以上の置換基で置換されていてもよい。前記アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基またはオキサジアゾール基は、それぞれ独立して、置換されていないか、またはハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基またはＣ１－Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよい。
Ｘは、Ｆであってもよい。
前記化学式１中、前記Ａは、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル基で置換されたオキサジアゾール基であり、前記Ｂは、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル基で置換されたピリミジン基であり、Ｘは、Ｆであってもよい。
本実施形態において、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
一実施形態において、用語「アルキル」は、他に言及しない限り、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素残基を意味する。前記Ｃ１－Ｃ６アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含む。
一実施形態において、用語「アルコキシ」は、他に言及しない限り、上記のように定義されているアルキルを有するアルキル－酸素ラジカルを含む。前記Ｃ１－Ｃ６アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシなどを含む。
一実施形態において、用語「ヘテロ環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」または「ヘテロ環式の（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」は、他に言及しない限り、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１３員のヘテロ芳香族または非芳香族化合物を意味する。
一実施形態において、前記化学式１で表される化合物は、具体的に、下記化合物からなる群から選択される少なくとも一つの化合物であってもよい。
２－（４－（３－（１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロポキシ）－２，６－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロオキサゾール、
（Ｒ）－２－（４－（３－（１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロポキシ）－２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール、
（Ｓ）－２－（４－（３－（１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロポキシ）－２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール、
（Ｓ）－２－（４－（３－（１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロポキシ）－２，６－ジフルオロフェニル）－５－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール、
（Ｒ）－２－（４－（３－（１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロポキシ）－２，６－ジフルオロフェニル）－５－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール、
２－（４－（３－（１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロポキシ）－２，６－ジフルオロフェニル）－５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール、
（Ｒ）－（２－（４－（３－（１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロポキシ）－２，６－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロオキサゾール－５－イル）メタノール、
（Ｓ）－（２－（４－（３－（１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－
４－イル）プロポキシ）－２，６－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロオキサゾール－５－イル）メタノール、
（Ｒ）－３－（２－（４－（３－（３，５－ジフルオロ－４－（５－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）フェノキシ）プロピル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－５－イソブチル－１，２，４－オキサジアゾール、
（Ｒ）－５－（４－（３－（３，５－ジフルオロ－４－（４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）フェノキシ）プロピル）ピペリジン－１－イル）－３－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール、
（Ｓ）－５－（４－（３－（３，５－ジフルオロ－４－（５－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）フェノキシ）プロピル）ピペリジン－１－イル）－３－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール、
５－（４－（３－（４－（５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）－３，５－ジフルオロフェノキシ）プロピル）ピペリジン－１－イル）－３－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール、
３－（４－（３－（１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロポキシ）－２，６－ジフルオロフェニル）－５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール、
３－（４－（３－（１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロポキシ）－２，６－ジフルオロフェニル）－５－プロピル－１，２，４－オキサジアゾール、
３－（４－（３－（１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロポキシ）－２，６－ジフルオロフェニル）－５－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（４－（３－（１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロポキシ）－２，６－ジフルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール、
（３－（４－（３－（１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロポキシ）－２，６－ジフルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メタノール、
２－（３－（４－（３－（１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロポキシ）－２，６－ジフルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エタン－１－オール、
（Ｓ）－１－（３－（４－（３－（１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロポキシ）－２，６－ジフルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパン－１－オール、
（Ｒ）－１－（３－（４－（３－（１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロポキシ）－２，６－ジフルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパン－２－オール、
（Ｓ）－１－（３－（４－（３－（１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロポキシ）－２，６－ジフルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパン－２－オール、
２－（３－（４－（３－（１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロポキシ）－２，６－ジフルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－メチルプロパン－１－オール、
３－（２，６－ジフルオロ－４－（３－（１－（５－プロピルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロポキシ）フェニル）－５－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール、
３－（２，６－ジフルオロ－４－（３－（１－（５－ペンチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロポキシ）フェニル）－５－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール、
３－（２，６－ジフルオロ－４－（３－（１－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロポキシ）フェニル）－５－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール、
３－（２，６－ジフルオロ－４－（３－（１－（５－メトキシピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロポキシ）フェニル）－５－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール、
３－（２，６－ジフルオロ－４－（３－（１－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロポキシ）フェニル）－５－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール、
３－（４－（３－（１－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロポキシ）－２，６－ジフルオロフェニル）－５－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール、
３－（４－（３－（１－（５－ブロモピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロポキシ）－２，６－ジフルオロフェニル）－５－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール、
３－（２，６－ジフルオロ－４－（３－（１－（５－（５－イソブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロポキシ）フェニル）－５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール、
３－（２，６－ジフルオロ－４－（３－（１－（５－（５－イソブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロポキシ）フェニル）－５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール、
３－（２，６－ジフルオロ－４－（３－（１－（５－（５－イソブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロポキシ）フェニル）－５－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール、
５－（ｓｅｃ－ブチル）－３－（２，６－ジフルオロ－４－（３－（１－（５－（５－イソブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロポキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール、
３－（２，６－ジフルオロ－４－（３－（１－（５－（５－イソブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロポキシ）フェニル）－５－（メトキシメチル）－１，２，４－オキサジアゾール、
（Ｓ）－１－（３－（２，６－ジフルオロ－４－（３－（１－（５－（５－イソブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロポキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパン－１－オール、
２－（３－（２，６－ジフルオロ－４－（３－（１－（５－（５－イソブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロポキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－メチルプロパン－１－オール、
３－（４－（３－（１－（５－クロロピラジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロポキシ）－２，６－ジフルオロフェニル）－５－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール、
３－（２，６－ジフルオロ－４－（３－（１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロポキシ）フェニル）－５－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール、
３－（２，６－ジフルオロ－４－（３－（１－（３－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピペリジン－４－イル）プロポキシ）フェニル）－５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール、
３－（２，６－ジフルオロ－４－（３－（１－（３－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピペリジン－４－イル）プロポキシ）フェニル）－５－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール、
（３－（２，６－ジフルオロ－４－（３－（１－（３－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピペリジン－４－イル）プロポキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メタノール、
２－（４－（３－（１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロポキシ）－２，６－ジフルオロフェニル）－５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール、
２－エチル－５－（４－（３－（１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロポキシ）－２，６－ジフルオロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール、
２－（４－（３－（１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロポキシ）－２，６－ジフルオロフェニル）－５－イソプロピル－１，３，４－オキサジアゾール、
５－（４－（３－（１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロポキシ）－２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－イソプロピル－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミン、
２－（２，６－ジフルオロ－４－（３－（１－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロポキシ）フェニル）－５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール、
２－（２，６－ジフルオロ－４－（３－（１－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロポキシ）フェニル）－５－エチル－１，３，４－オキサジアゾール、
２－（２，６－ジフルオロ－４－（３－（１－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロポキシ）フェニル）－５－イソプロピル－１，３，４－オキサジアゾール、
２－（４－（３－（１－（５－クロロピラジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロポキシ）－２，６－ジフルオロフェニル）－５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール、
２－（４－（３－（１－（５－クロロピラジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロポキシ）－２，６－ジフルオロフェニル）－５－エチル－１，３，４－オキサジアゾール、
２－（４－（３－（１－（５－クロロピラジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロポキシ）－２，６－ジフルオロフェニル）－５－イソプロピル－１，３，４－オキサジアゾール、
５－（４－（３－（３，５－ジフルオロ－４－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェノキシ）プロピル）ピペリジン－１－イル）－３－プロピル－１，２，４－オキサジアゾール、
５－（４－（３－（３，５－ジフルオロ－４－（５－エチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェノキシ）プロピル）ピペリジン－１－イル）－３－プロピル－１，２，４－オキサジアゾール、
５－（４－（３－（３，５－ジフルオロ－４－（５－イソプロピル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェノキシ）プロピル）ピペリジン－１－イル）－３－プロピル－１，２，４－オキサジアゾール、
５－（４－（３－（３，５－ジフルオロ－４－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェノキシ）プロピル）ピペリジン－１－イル）－３－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール、
５－（４－（３－（４－（５－エチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－３，５－ジフルオロフェノキシ）プロピル）ピペリジン－１－イル）－３－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール、
５－（４－（３－（３，５－ジフルオロ－４－（５－イソプロピル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェノキシ）プロピル）ピペリジン－１－イル）－３－イソプ
ロピル－１，２，４－オキサジアゾール、
５－（４－（３－（３，５－ジフルオロ－４－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェノキシ）プロピル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，２，４－オキサジアゾール、
３－（４－（３－（３，５－ジフルオロ－４－（５－イソプロピル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェノキシ）プロピル）ピペリジン－１－イル）－５－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール、
２－（４－（３－（１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロポキシ）－２，６－ジフルオロフェニル）－５－イソプロピル－１，３，４－チアジアゾール、
２－（２，６－ジフルオロ－４－（３－（１－（５－プロピルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロポキシ）フェニル）－５－イソプロピル－１，３，４－チアジアゾール、
２－（２，６－ジフルオロ－４－（３－（１－（５－ペンチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロポキシ）フェニル）－５－イソプロピル－１，３，４－チアジアゾール、
２－（２，６－ジフルオロ－４－（３－（１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロポキシ）フェニル）－５－イソプロピル－１，３，４－チアジアゾール、
２－（２，６－ジフルオロ－４－（３－（１－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロポキシ）フェニル）－５－イソプロピル－１，３，４－チアジアゾール、
２－（２，６－ジフルオロ－４－（３－（１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロポキシ）フェニル）－５－イソプロピル－１，３，４－チアジアゾール、および
４－エチル－２－（４－（３－（１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロポキシ）－２，６－ジフルオロフェニル）チアゾール。
一実施形態において、前記化学式１で表される化合物は、３－（４－（３－（１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロポキシ）－２，６－ジフルオロフェニル）－５－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾールであってもよい。
一実施形態の薬学的組成物は、前記化学式１で表される化合物；および前記ＰＰＡＲアゴニスト、ＤＰＰＩＶ阻害剤、前記ＡＣＣ阻害剤、前記ＦＸＲアゴニストおよび前記ＣＣＲ２／５デュアルアンタゴニストの中から選択されるいずれか一つ；を含んでもよい。
前記ＰＰＡＲアゴニストは、ピオグリタゾン、ロベグリタゾン、エラフィブラノール、ラニフィブラノールおよびサログリタザールのうち少なくとも一つであってもよい。前記ＤＰＰＩＶ阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、トレラグリプチン、オマリグリプチン、エボグリプチン、ゴソグリプチンおよびデュトグリプチンのうち少なくとも一つであってもよい。前記ＡＣＣ阻害剤は、フィルソコスタットであってもよい。前記ＦＸＲアゴニストは、オベチコール酸、トロピフェキソールおよびＧＷ４０６４（３－（２，６－Ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）－４－（３’－ｃａｒｂｏｘｙ－２－ｃｈｌｏｒｏｓｔｉｌｂｅｎ－４－ｙｌ）ｏｘｙｍｅｔｈｙｌ－５－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｓｏｘａｚｏｌｅ）のうち少なくとも一つであってもよい。前記ＣＣＲ２／５デュアルアンタゴニストは、セニクリビロックであってもよい。
例えば、前記薬学的組成物は、前記化学式１で表される化合物、および前記ＰＰＡＲアゴニスト、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤、ＡＣＣ阻害剤、ＦＸＲアゴニストまたはＣＣＲ２／５
デュアルアンタゴニストを含んでもよい。前記薬学的組成物は、前記３－（４－（３－（１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロポキシ）－２，６－ジフルオロフェニル）－５－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾールおよびＰＰＡＲアゴニストを含んでもよい。前記薬学的組成物は、前記３－（４－（３－（１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロポキシ）－２，６－ジフルオロフェニル）－５－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾールおよび前記ＤＰＰＩＶ阻害剤を含んでもよい。前記薬学的組成物は、前記３－（４－（３－（１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロポキシ）－２，６－ジフルオロフェニル）－５－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾールおよび前記ＡＣＣ阻害剤を含んでもよい。前記薬学的組成物は、前記３－（４－（３－（１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロポキシ）－２，６－ジフルオロフェニル）－５－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾールおよび前記ＦＸＲアゴニストを含んでもよい。前記薬学的組成物は、前記３－（４－（３－（１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロポキシ）－２，６－ジフルオロフェニル）－５－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾールおよび前記ＣＣＲ２／５デュアルアンタゴニストを含んでもよい。
前記ＰＰＡＲアゴニストは、エラフィブラノールであってもよい。前記ＤＰＰＩＶ阻害剤は、エボグリプチン、シタグリプチンのうち少なくとも一つであってもよい。前記ＡＣＣ阻害剤は、フィルソコスタットであってもよい。前記ＦＸＲアゴニストは、オベチコール酸であってもよい。前記ＣＣＲ２／５デュアルアンタゴニストは、セニクリビロックであってもよい。
前記薬学的組成物は、前記３－（４－（３－（１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロポキシ）－２，６－ジフルオロフェニル）－５－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール、および前記エラフィブラノール、エボグリプチン、シタグリプチン、フィルソコスタット、オベチコール酸またはセニクリビロックを含んでもよい。
前記非アルコール性脂肪肝疾患は、非アルコール性脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維化および肝硬変からなる群から選択されてもよい。
前記薬学的組成物は、肝組織内の中性脂肪沈着を抑制する非アルコール性脂肪肝疾患の予防または治療用の薬学的組成物であってもよい。
前記薬学的組成物は、肝組織内の炎症発生を抑制する非アルコール性脂肪肝疾患の予防または治療用の薬学的組成物であってもよい。
前記薬学的組成物は、肝組織の線維化を抑制する非アルコール性脂肪肝疾患の予防または治療用の薬学的組成物であってもよい。
本明細書において、薬学的組成物がＡおよびＢを含むと記載された場合、前記薬学的組成物は、ＡおよびＢを含む組成物；ＡおよびＢをそれぞれ分離した製剤として含む組み合わせ物；または前記組み合わせ物を含む組成物；を意味するものと解釈される。したがって、本発明において、前記組成物は、組み合わせ物と混用して用いられてもよい。
前記薬学的組成物は、化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、その光学異性体、その水和物または溶媒和物、またはその混合物；およびＰＰＡＲアゴニスト、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ＡＣＣ阻害剤、ＦＸＲアゴニストおよびＣＣＲ２／５デュアルアンタゴニストの中から選択される少なくとも一つ；をそれぞれ分離した製剤として含むか、ま
たは複合製剤の形態で全て含んでもよい。
前記薬学的組成物は、分離した製剤の組み合わせ物、または複合製剤であってもよい。
前記薬学的組成物は、第１活性成分を含む第１区画、第２活性成分を含む第２区画を含んでもよい。
前記第１活性成分は、化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、その光学異性体、その水和物または溶媒和物、またはその混合物であってもよい。前記第２活性成分は、ＰＰＡＲアゴニスト、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ＡＣＣ阻害剤、ＦＸＲアゴニストおよびＣＣＲ２／５デュアルアンタゴニストの中から選択される少なくとも一つを含んでもよい。
本発明の実施形態によると、前記薬学的組成物において、前記第１活性成分を含む第１区画および前記第２活性成分を含む第２区画は併用投与されるものであって、前記薬学的組成物は併用投与のための組成物であってもよい。具体的に、前記薬学的組成物は、二つの成分が個別の単位剤形に製剤化された組み合わせ物であってもよい。この場合、前記第１活性成分および第２活性成分は、個別の剤形で併用投与されてもよい。
本発明の具体的な一実施形態においては、特殊飼料の供給により非アルコール性脂肪肝疾患が誘導されたＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスモデルにおいて、組織学的検査、炎症および線維化関連タンパク質の濃度確認、および血中ＡＳＴおよびＡＬＴの測定実験などを介して、一実施形態の薬学的組成物が非アルコール性肝疾患の治療および予防に効果があることを明らかにした。
より具体的に、一実施形態に係る薬学的組成物を投与する場合、ＧＰＲ１１９アゴニストとして化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、その光学異性体、その水和物または溶媒和物、またはその混合物；またはＰＰＡＲアゴニスト、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ＡＣＣ阻害剤、ＦＸＲアゴニストまたはＣＣＲ２／５デュアルアンタゴニスト；それぞれを併用投与した場合に比べて、ＮＡＦＬＤ（Ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ）活動性スコア（ａｃｔｉｖｉｔｙ ｓｃｏｒｅ）が減少し、単位面積中の脂肪球の相対的比率が減少し、肝組織中の炎症細胞の浸潤が減少し、肝組織の線維化が抑制され、血中炎症および線維化指標の改善効果が上昇し、ＡＬＴおよびＡＳＴの血中濃度が減少したことが確認される。
本発明において、前記化学式１で表される化合物の薬学的に許容可能な塩の非制限的な例としては、塩酸、臭素酸、リン酸または硫酸のような無機酸との塩；酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、アスコルビン酸またはリンゴ酸のような有機カルボン酸や、メタンスルホン酸またはパラトルエンスルホン酸のようなスルホン酸との塩；ナトリウム、カリウムまたはリチウムのようなアルカリ金属との塩；またはその他の薬学的に許容可能な塩を形成できるものとして知られた多様な酸との塩などを含んでもよい。
一実施形態の非アルコール性脂肪肝疾患の予防または治療用の薬学的組成物は、一般の医薬品製剤の形態で用いられてもよい。医薬品製剤は、投与時に経口および非経口の種々の剤形で投与されてもよく、剤形は、使用方法に応じて多様に決定されてもよい。
一実施形態の薬学的組成物を経口および非経口の種々の剤形に製剤化する場合には、一般に用いられる充填剤、希釈剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤などの賦形剤を用いて製造することができる。
経口投与のための固形製剤としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが含まれてもよく、このような固形製剤は、前記薬学的組成物に少なくとも一つ以上の賦形剤、例えば、デンプン、炭酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、スクロース（ｓｕｃｒｏｓｅ）またはラクトース（ｌａｃｔｏｓｅ）、ゼラチンなどを混ぜて製造することができる。また、単純な賦形剤の他に、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤も用いられる。
また、経口投与のための液状製剤としては、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤などが該当するが、多く用いられる単純希釈剤である水、リキッドパラフィンの他に、種々の賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが含まれてもよい。
非経口投与のための製剤には、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤、坐剤が含まれる。非水性溶剤、懸濁溶剤としては、プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性オイル、オレイン酸エチルのような注射可能なエステルなどが用いられてもよい。坐剤の基剤としては、ウィテップゾール（ｗｉｔｅｐｓｏｌ）、マクロゴール、ツイン（ｔｗｅｅｎ）６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロゼラチンなどが用いられてもよい。
また、本発明に係る非アルコール性脂肪肝疾患の予防または治療用の薬学的組成物は、約１～約１，０００ｍｇの投与範囲で有効量を示すことができる。投与量または服用量は、対象体の体重、年齢、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、***率および疾患の重症度に応じて１日に１回～数回に分けて投与できるなど、多様な投与用量および方法で投与可能である。
本発明において、非アルコール性脂肪肝疾患（ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ、ＮＡＦＬＤ）は、原発性および続発性に応じた非アルコール性脂肪肝疾患を全て含む。具体的に、本発明において、非アルコール性脂肪肝疾患（ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ、ＮＡＦＬＤ）は、単純性脂肪肝（ｓｉｍｐｌｅ ｓｔｅａｔｏｓｉｓ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ、ＮＡＳＨ）、およびこのような疾患の進展により発生する肝線維化（ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）および肝硬変（ｌｉｖｅｒ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ）を含むが、これに制限されない。
一実施形態の薬学的組成物は、化学式１で表される化合物または類似した機能を示す有効成分；およびＰＰＡＲアゴニスト、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ＡＣＣ阻害剤、ＦＸＲアゴニストおよびＣＣＲ２／５デュアルアンタゴニストの中から選択される少なくとも一つ；を含んでもよい。
また、本発明は、治療学的に有効な量の化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、その光学異性体、その水和物または溶媒和物、またはその混合物；およびＰＰＡＲアゴニスト、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ＡＣＣ阻害剤、ＦＸＲアゴニストおよびＣＣＲ２／５デュアルアンタゴニストの中から選択される少なくとも一つ；を含む薬学的組成物を治療が必要な対象体に投与するステップを含む、非アルコール性脂肪肝疾患を予防または治療する方法を提供する。
本明細書において、用語「治療が必要な対象体」は、ヒトを始めとする哺乳動物を意味し、用語「投与」は、任意の適切な方法で対象体に所定の物質を提供することを意味する。用語「治療学的に有効な量」は、研究者、獣医師、医師またはその他の臨床医により考えられる動物またはヒトにおける生物学的または医学的反応を誘導する活性成分または薬
学的組成物の量を意味するものであって、これは、治療される疾患または障害の症状の緩和を誘導する量を含む。本発明の有効成分に対する治療上の有効投与量および投与回数は、所望の効果に応じて変化できることは当業者に明らかなことである。
一実施形態において、本発明の薬学的組成物の投与経路は、目的とする組織に到達できる限り、いかなる一般的な経路を介して投与されてもよい。
経口投与、腹腔内投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、内皮投与、鼻内投与、肺内投与、直腸内投与、腔内投与、腹腔内投与、硬膜内投与されてもよく、これに制限されない。
一実施形態の薬学的組成物は、１日に１回、または一定の時間間隔をおいて１日に２回以上投与されてもよい。
一実施形態の薬学的組成物は、非アルコール性脂肪肝疾患の予防および治療のために、単独で、または手術、ホルモン治療、薬物治療および生物学的反応調節剤を用いる方法と併用して用いてもよい。
また、一実施形態は、前記化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、その光学異性体、その水和物または溶媒和物、またはその混合物；およびＰＰＡＲアゴニスト、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ＡＣＣ阻害剤、ＦＸＲアゴニストおよびＣＣＲ２／５デュアルアンタゴニストの中から選択される少なくとも一つ；を有効成分として含む、非アルコール性脂肪肝疾患の予防または改善用の食品組成物を提供する。
一実施形態において、用語「改善」は、前記組成物の投与により、疾患が好転または有益に変更される全ての行為を意味する。
一実施形態において、用語「食品」としては、肉類、ソーセージ、パン、チョコレート、キャンディー類、スナック類、菓子類、ピザ、ラーメン、その他の麺類、ガム類、アイスクリーム類を含む酪農製品、各種スープ、飲料、お茶、ドリンク剤、アルコール飲料、ビタミン複合剤、健康機能食品、健康食品および健康補助食品などが挙げられ、通常の意味での食品を全て含む。
前記「健康機能（性）食品（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｆｏｏｄ）」は、特定の保健用食品（ｆｏｏｄ ｆｏｒ ｓｐｅｃｉａｌ ｈｅａｌｔｈ ｕｓｅ、ＦｏＳＨＵ）と同一の用語であって、栄養供給の他にも効率的な生体調節機能を示すように加工された医学、医療効果の高い食品を意味する。ここで、「機能（性）」とは、人体の構造および機能に対して栄養素を調節するか、または生理学的作用などのような保健用途に有用な効果を得ることを意味する。
前記「健康食品（ｈｅａｌｔｈ ｆｏｏｄ）」は、一般食品に比べて積極的な健康維持や増進効果を有する食品を意味し、「健康補助食品（ｈｅａｌｔｈ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ ｆｏｏｄ）」は、健康補助を目的とする食品を意味する。場合によっては、健康機能食品、健康食品、健康補助食品の用語は混用されてもよい。
本発明の食品は、当業界で通常用いられる方法により製造可能であり、前記製造時には、当業界で通常添加される原料および成分を添加して製造することができる。具体的に、タンパク質、炭水化物、脂肪、栄養素、調味剤および香味剤を含んでもよく、前記炭水化物の例としては、ブドウ糖、果糖、マルトース、スクロース、オリゴ糖、デキストリン、シクロデキストリン、キシリトール、ソルビトール、エリトロール、サッカリンまたは合
成香味剤が挙げられるが、これに制限されない。本発明の食品組成物は、食品として認められる剤形であれば制限されずに多様な形態の剤形に製造されてもよい。
また、本発明は、前記化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、その光学異性体、その水和物または溶媒和物、またはその混合物；およびＰＰＡＲアゴニスト、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ＡＣＣ阻害剤、ＦＸＲアゴニストおよびＣＣＲ２／５デュアルアンタゴニストの中から選択される少なくとも一つ；を有効成分として含む食品組成物を改善が必要な対象体に投与するステップを含む、非アルコール性脂肪肝疾患を予防または改善する方法を提供する。
また、本発明は、前記化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、その光学異性体、その水和物または溶媒和物、またはその混合物；およびＰＰＡＲアゴニスト、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ＡＣＣ阻害剤、ＦＸＲアゴニストおよびＣＣＲ２／５デュアルアンタゴニストの中から選択される少なくとも一つ；を有効成分として含む、非アルコール性脂肪肝疾患の予防または改善用の飼料組成物を提供する。
本発明の用語、「飼料」は、家畜が摂取し、消化させるための、またはそれに適した任意の天然または人工規定食、一食などまたは前記一食の成分を意味する。前記飼料は、飼料添加剤または補助飼料を含んでもよい。
前記飼料の種類は、特に制限されず、当該技術分野で通常用いられる飼料を用いてもよい。前記飼料の非制限的な例としては、穀物類、根菜類、食品加工副産物類、藻類、繊維質類、製薬副産物類、油脂類、デンプン類、ウリ類または穀物副産物類などのような植物性飼料；タンパク質類、無機物類、油脂類、鉱物性類、油脂類、単細胞タンパク質類、動物性プランクトン類または飲食物などのような動物性飼料が挙げられる。これらは、単独で用いられるか、または２種以上混合して用いられてもよい。
また、本発明は、非アルコール性脂肪肝疾患の予防または治療用の、前記化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、その光学異性体、その水和物または溶媒和物、またはその混合物；およびＰＰＡＲアゴニスト、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ＡＣＣ阻害剤、ＦＸＲアゴニストおよびＣＣＲ２／５デュアルアンタゴニストの中から選択される少なくとも一つ；を有効成分として含む薬学的組成物の用途を提供する。
また、本発明は、非アルコール性脂肪肝疾患の予防または治療用の薬学的製剤を製造するための、前記化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、その光学異性体、その水和物または溶媒和物、またはその混合物；およびＰＰＡＲアゴニスト、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ＡＣＣ阻害剤、ＦＸＲアゴニストおよびＣＣＲ２／５デュアルアンタゴニストの中から選択される少なくとも一つ；を有効成分として含む薬学的組成物の用途を提供する。
また、本発明は、前記化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、その光学異性体、その水和物または溶媒和物、またはその混合物；およびＰＰＡＲアゴニスト、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ＡＣＣ阻害剤、ＦＸＲアゴニストおよびＣＣＲ２／５デュアルアンタゴニストの中から選択される少なくとも一つ；を含む薬学的組成物の治療学的有効量を治療が必要な対象体に投与するステップを含む、非アルコール性脂肪性肝炎の予防または治療方法を提供する。
また、本発明は、前記化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、その光学異性体、その水和物または溶媒和物、またはその混合物；およびＰＰＡＲアゴニスト、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ＡＣＣ阻害剤、ＦＸＲアゴニストおよびＣＣＲ２／５デュアルアンタ
ゴニストの中から選択される少なくとも一つ；の組み合わせを提供する。
また、本発明は、ＰＰＡＲアゴニスト、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ＡＣＣ阻害剤、ＦＸＲアゴニストおよびＣＣＲ２／５デュアルアンタゴニストの中から選択される少なくとも一つ；と組み合わせて用いられる前記化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、その光学異性体、その水和物または溶媒和物、またはその混合物を含む、非アルコール性脂肪性肝炎の予防または治療用の薬学的組成物を提供する。
前記治療方法、食品組成物、改善方法、飼料組成物、用途および組み合わせにおいて、前記化学式１で表される化合物は、具体的に、３－（４－（３－（１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロポキシ）－２，６－ジフルオロフェニル）－５－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾールであってもよい。
本発明の実施形態に係る薬学的組成物、治療方法、食品組成物、改善方法、飼料組成物、用途および組み合わせのそれぞれに言及された事項は、矛盾しない限り、それぞれの実施形態に互いに同様に適用される。
本発明に係る薬学的組成物は、脂質代謝を改善し、肝組織中の脂肪蓄積を減らし、肝組織の炎症および線維化による組織学的損傷を防ぐ優れた効果を示すため、非アルコール性脂肪肝疾患の予防または治療用途として有用に使用することができる。
正常マウスに薬物を経口で１回投与した後の食後血漿中の総ＧＬＰ－１および活性型ＧＬＰ－１の濃度変化に対する併用投与効果を示したものである。 非アルコール性脂肪性肝炎を誘発したマウスに薬物を繰り返し投与する前／後のＮＡＦＬＤ活動性スコア（ａｃｔｉｖｉｔｙ ｓｃｏｒｅ）を比較してＤＰＰＩＶ阻害剤との併用投与効果を示したものである。 非アルコール性脂肪性肝炎を誘発したマウスに薬物を繰り返し投与する前／後のＮＡＦＬＤ活動性スコア（ａｃｔｉｖｉｔｙ ｓｃｏｒｅ）を比較してＰＰＡＲα／δアゴニストとの併用投与効果を示したものである。 非アルコール性脂肪性肝炎を誘発したマウスに薬物を繰り返し投与した後の肝組織中の脂肪球の相対的比率を定量してＤＰＰＩＶ阻害剤との併用投与有効性を示したものである。 非アルコール性脂肪性肝炎を誘発したマウスに薬物を繰り返し投与した後の肝組織中の脂肪球の相対的比率を定量してＰＰＡＲα／δアゴニストとの併用投与有効性を示したものである。 非アルコール性脂肪性肝炎を誘発したマウスに薬物を繰り返し投与した後の肝組織中の活性化マクロファージの指標としてガレクチン－３（ｇａｌｅｃｔｉｎ－３）の発現の相対的比率に対するＤＰＰＩＶ阻害剤との併用投与有効性を示したものである。 非アルコール性脂肪性肝炎を誘発したマウスに薬物を繰り返し投与した後の肝組織中の活性化マクロファージの指標としてガレクチン－３（ｇａｌｅｃｔｉｎ－３）の発現の相対的比率に対するＰＰＡＲα／δアゴニストとの併用投与有効性を示したものである。 非アルコール性脂肪性肝炎を誘発したマウスに薬物を繰り返し投与した後の肝組織中の活性化肝星細胞の指標としてαＳＭＡ（α ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ａｃｔｉｎ）の発現の相対的比率に対するＤＰＰＩＶ阻害剤との併用投与有効性を示したものである。 非アルコール性脂肪性肝炎を誘発したマウスに薬物を繰り返し投与した後の肝組織中の活性化肝星細胞の指標としてαＳＭＡ（α ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ａｃｔｉｎ）の発現の相対的比率に対するＰＰＡＲα／δアゴニストとの併用投与有効性を示したものである。 非アルコール性脂肪性肝炎を誘発したマウスに薬物を繰り返し投与した後の血漿中の炎症および線維化関連指標に対するＤＰＰＩＶ阻害剤との併用投与有効性を示したものである。 非アルコール性脂肪性肝炎を誘発したマウスに薬物を繰り返し投与した後の血漿中の肝損傷指標であるＡＬＴおよびＡＳＴの濃度に対するＤＰＰＩＶ阻害剤との併用投与有効性を示したものである。 ヒト単球細胞をマクロファージに分化させる過程で、前記化合物１と、ＰＰＡＲα／δアゴニスト、ＡＣＣ阻害剤、ＦＸＲアゴニストまたはＣＣＲ２／５デュアルアンタゴニストとの併用処理による、炎症性サイトカインであるＣＣＬ２、ＴＮＦα、ＩＬ１βの分泌抑制能の増加効果を示したものである。 ｐｒｉｍａｒｙヒト肝星細胞をＴＧＦβで活性化させる過程で、前記化合物１と、ＰＰＡＲα／δアゴニスト、ＡＣＣ阻害剤またはＦＸＲアゴニストとの併用処理による線維化タンパク質の発現減少能の増加効果を示したものである。
本発明の利点および特徴、そしてそれらを達成する方法は、詳細に後述する実施形態を参照すれば明らかになるであろう。ただし、本発明は、以下に開示される実施形態に限定されるものではなく、互いに異なる多様な形態で実現できるものであり、単に本実施形態は、本発明の開示が完全になるようにし、本発明が属する技術分野における通常の知識を有する者に発明の範囲を完全に知らせるために提供されるものであり、本発明は、請求項の範囲により定義されるのみである。
非アルコール性脂肪性肝炎は、単一因子により引き起こされる疾患ではないため、単一薬物により優れた治療効果を期待することは難しい。これにより、複数の有効成分を含む本発明の一実施形態に係る薬学的組成物は、多様なメカニズムの互いに補完的な薬物の併用投与により、非アルコール性脂肪性肝炎の予防または治療効果を向上させることができる。
現在、非アルコール性脂肪性肝炎治療剤として開発中の薬物は、大きく、ｉ）代謝的改善により肝組織に脂肪蓄積を減少させる薬物、ｉｉ）肝組織中の酸化的ストレスを軽減するかまたは直接的な炎症反応調節により炎症反応を抑制する薬物、ｉｉｉ）肝細胞の細胞死滅を抑制する薬物、ｉｖ）細胞外に線維化タンパクの蓄積を抑制する薬物に大別される。
特に肥満、糖尿のような代謝疾患罹患率が高く、代謝不均衡が肝組織中の脂肪蓄積を招く病因論的特徴を有するため、既存の代謝改善を目的として開発された多様なメカニズムの糖尿治療剤の、非アルコール性脂肪性肝炎動物モデルでの有効性を確認し臨床的な探索研究を進めている。
本発明の一実施形態に係る薬学的組成物は、ＧＰＲ１１９アゴニスト、およびペルオキシソーム増殖剤活性化レセプター（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ＰＰＡＲ）アゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ ｐｅｐｔｉｄａｓｅ ＩＶ；ＤＰＰＩＶ）阻害剤、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ａｃｅｔｙｌ－ＣｏＡ ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ；ＡＣＣ）阻害剤、ファルネソイドＸレセプター（ｆａｒｎｅｓｏｉｄ Ｘ ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ＦＸＲ）アゴニストおよびＣ－Ｃケモカインレセプター（Ｃ－Ｃ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２／５；ＣＣＲ２／５）デュアルアンタゴニストの中から選択される少なくとも一つを含んでもよい。したがって、上述した有効成分の互いに補完的な効果
により、優れた非アルコール性脂肪性肝炎の治療または予防効果を示すことができる。より具体的に、一実施形態の薬学的組成物は、前述した有効成分それぞれを個別投与する場合に比べて、非アルコール性脂肪性肝炎の治療または予防に対する相乗効果（ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔ）を示すことができる。
本明細書において、「少なくとも一つ」は、複数の構成から導き出される全ての組み合わせを示すものと解釈される。例えば、「Ａ、ＢおよびＣのうち少なくとも一つ」は、「Ａ、ＢまたはＣ」、「Ａ、ＢおよびＣの中から選択される二つ」および「Ａ、ＢおよびＣ」から導き出される全ての組み合わせを含むものと解釈される。
ＧＰＲ１１９は、ＧｓがカップリングされてｃＡＭＰを介したシグナル伝達を活性化させるＧＰＣＲ（Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ－ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）のうちの一つである。ＧＰＲ１１９は、膵臓のβ細胞および小腸のＬ細胞で発現量が高く、肝臓にも存在し、肝臓で起こる脂肪酸生合成の調節因子である。また、ＧＰ１１９が活性化されると、炎症細胞の分化および活性化を抑制し、肝星細胞の活性化を抑制することで、非アルコール性脂肪性肝炎における脂肪肝、炎症、線維化を全て制御することができる。
メカニズム的に小腸のＧＰＲ１１９が摂取した飲食物に由来した脂肪酸誘導体により活性化されると、ＧＬＰ－１（ｇｌｕｃａｇｏｎ－ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ－１）の分泌を増加させる。分泌されたＧＬＰ－１は、血中で数分以内にＤＰＰＩＶ（Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ ｐｅｐｔｉｄａｓｅ ＩＶ）という酵素により不活性化される。
ＧＬＰ－１は、代謝改善に対して薬理効果があり、ＧＬＰ－１様ペプチドは、臨床において非アルコール性脂肪性肝炎患者の脂肪肝を改善することができる。
前述したメカニズムを参照すれば、ＧＰＲ１１９アゴニスト（例えば、前述した化学式１で表される化合物）と血糖降下剤として開発されたＤＰＰＩＶ阻害剤との併用投与時に、活性型ＧＬＰ－１の血中での作用時間が延長できる。これにより、ＧＰＲ１１９アゴニストの非アルコール性脂肪性肝炎の治療または予防効果とＧＬＰ－１の代謝改善の薬理効果を同時に示すことができる。
すなわち、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰＩＶ阻害剤を全て含む一実施形態の薬学的組成物は、ＧＰＲ１１９アゴニスト自体の作用による非アルコール性脂肪性肝炎の改善薬効に加え、ＧＬＰ－１による代謝改善効果が互いに補完可能である。したがって、非アルコール性脂肪性肝炎に対する相乗的な治療および予防効果を示すものと判断される。
ＧＰＲ１１９アゴニストは、ＧＰＲ１１９リガンドであってもよく、より具体的には、前述した化学式１で表される化合物であってもよい。
一実施形態に係る薬学的組成物は、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＤＰＩＶ阻害剤の組み合わせの他にも、多様な組み合わせの有効成分を含んでもよい。例えば、一実施形態に係る薬学的組成物は、ＧＰＲ１１９アゴニストと、代謝改善効果を示す成分であるＤＰＰＩＶ阻害剤の他にも、ＧＰＲ１１９アゴニストとの併用時に代謝改善効果を増大させて非アルコール性脂肪性肝炎の治療または予防に対する有効性を高める成分として前述したＰＰＡＲアゴニスト、またはＡＣＣ阻害剤を含んでもよい。または、ＧＰＲ１１９アゴニストとの併用時に非アルコール性脂肪性肝炎患者の炎症、線維化をさらに改善できるＦＸＲアゴニスト、またはＣＣＲ２／５デュアルアンタゴニストを含んでもよい。
より具体的に、ＰＰＡＲアゴニストは、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロベグリタゾン（ｌｏｂｅｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、エラフィブラノール（ｅｌａｆｉｂ
ｒａｎｏｒ）、ラニフィブラノール（ｌａｎｉｆｉｂｒａｎｏｒ）およびサログリタザール（ｓａｒｏｇｌｉｔａｚａｒ）のうち少なくとも一つであってもよく、ＤＰＰＩＶ阻害剤は、シタグリプチン（ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ）、ビルダグリプチン（ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ）、サキサグリプチン（ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ）、リナグリプチン（ｌｉｎａｇｌｉｐｔｉｎ）、ゲミグリプチン（ｇｅｍｉｇｌｉｐｔｉｎ）、アナグリプチン（ａｎａｇｌｉｐｔｉｎ）、テネリグリプチン（ｔｅｎｅｌｉｇｌｉｐｔｉｎ）、アログリプチン（ａｌｏｇｌｉｐｔｉｎ）、トレラグリプチン（ｔｒｅｌａｇｌｉｐｔｉｎ）、オマリグリプチン（ｏｍａｒｉｇｌｉｐｔｉｎ）、エボグリプチン（ｅｖｏｇｌｉｐｔｉｎ）、ゴソグリプチン（ｇｏｓｏｇｌｉｐｔｉｎ）およびデュトグリプチン（ｄｕｔｏｇｌｉｐｔｉｎ）のうち少なくとも一つであってもよく、ＡＣＣ阻害剤は、フィルソコスタット（ｆｉｒｓｏｃｏｓｔａｔ）であってもよい。ＦＸＲアゴニストは、オベチコール酸（ｏｂｅｔｉｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、トロピフェキソール（ｔｒｏｐｉｆｅｘｏｒ）およびＧＷ４０６４（３－（２，６－Ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）－４－（３’－ｃａｒｂｏｘｙ－２－ｃｈｌｏｒｏｓｔｉｌｂｅｎ－４－ｙｌ）ｏｘｙｍｅｔｈｙｌ－５－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｓｏｘａｚｏｌｅ）のうち少なくとも一つであってもよい。ＣＣＲ２／５デュアルアンタゴニストは、セニクリビロック（ｃｅｎｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）であってもよい。
一実施形態の薬学的組成物は、ＧＰＲ１１９アゴニスト；および前述したＰＰＡＲアゴニスト、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ＡＣＣ阻害剤、ＦＸＲアゴニストおよびＣＣＲ２／５デュアルアンタゴニストのうち少なくとも一つ；を含んでもよい。
一実施形態の薬学的組成物は、前述した化学式１で表される化合物；およびＰＰＡＲアゴニスト、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ＡＣＣ阻害剤、ＦＸＲアゴニストおよびＣＣＲ２／５デュアルアンタゴニストのうち少なくとも一つ；を含んでもよい。
一実施形態の薬学的組成物は、３－（４－（３－（１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロポキシ）－２，６－ジフルオロフェニル）－５－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール｛３－（４－（３－（１－（５－ｅｔｈｙｌｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｒｏｐｏｘｙ）－２，６－ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）－５－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ－１，２，４－ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ｝；およびピオグリタゾン、ロベグリタゾン、エラフィブラノール、ラニフィブラノール、サログリタザール、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、トレラグリプチン、オマリグリプチン、エボグリプチン、ゴソグリプチン、デュトグリプチン、フィルソコスタット、オベチコール酸、トロピフェキソール、ＧＷ４０６４およびセニクリビロックのうち少なくとも一つを含んでもよい。
一実施形態の薬学的組成物は、複合成分を含む。したがって、一実施形態の薬学的組成物を投与する場合、個別成分を単独投与する場合に比べて、優れた非アルコール性脂肪性肝炎の治療または予防効果を示すことができる。
以下、実施例および比較例を参照して、本発明の一実施形態に係る薬学的組成物について詳しく説明する。
＜実施例１＞特殊飼料を供給した脂肪性肝炎誘導マウスモデルでのＧＰＲ１１９リガンドと他メカニズムの薬物との併用効能の確認
本発明の一実施形態に係る薬学的組成物の非アルコール性脂肪肝疾患に対する治療効果を確認するために次のような実験を行った。
正常マウスでの作用メカニズムの確認
ＩＣＲ ７週齢の雄性マウスに、化学式１で表される化合物のうち３－（４－（３－（１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロポキシ）－２，６－ジフルオロフェニル）－５－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール｛３－（４－（３－（１－（５－ｅｔｈｙｌｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｒｏｐｏｘｙ）－２，６－ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）－５－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ－１，２，４－ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ｝（以下、「化合物１」という）と、ＤＰＰＩＶ阻害剤としてシタグリプチンとをそれぞれ３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの用量で、単独および併用で１回経口投与した。投与から３０分経過時点で、ブドウ糖溶液を経口で注入した。ブドウ糖溶液を経口で注入から１０分経過時点で採血し、血漿中の総ＧＬＰ－１濃度（ＡＬＰＣＯ、４３－ＧＰＴＨＵ－Ｅ０１）および活性型ＧＬＰ－１濃度（ＡＬＰＣＯ、４３－ＧＰ１ＨＵ－Ｅ０１）をＥＬＩＳＡキットを用いて定量し、その結果を図１に示した。
図１から確認されたように、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰＩＶ阻害剤を併用すると、血漿中のＧＬＰ－１の総濃度および活性型の最高濃度が化合物１の単独投与時よりも増加した。これは、二つのメカニズムの薬物を併用する場合、小腸でのＧＬＰ－１の分泌が増加し、血中でのＧＬＰ－１の生物学的半減期が延びる効果を有することを意味する。
非アルコール性脂肪性肝炎マウスモデルの作製
６週齢の雄性のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスに高脂肪、高果糖、高コレステロールの特殊飼料（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔ、Ｄ０９１００３０１）を２７週以上供給し、非アルコール性脂肪性肝炎を誘発させた。その後、化合物１を１日用量が１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなるように単独または併用投与した。ＤＰＰＩＶ阻害剤としては、エボグリプチンを２００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、またはシタグリプチン１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙを単独または併用投与した。ＰＰＡＲアゴニストとしては、エラフィブラノールを３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなるように単独および併用投与した。単独または併用投与の方法としては、前述した化合物１、ＤＰＰＩＶ阻害剤、および／またはＰＰＡＲアゴニストを薬物混合飼料に製造して８～１２週間供給した。
組織学的検査
組織学的検査のために、前記作製された非アルコール性脂肪性肝炎誘導マウスモデルでの薬物投与前／後に生検および剖検により分離した肝組織を１０％ホルマリンに固定し、パラフィンブロックを製造して２μｍ厚さの組織切片を得た。その後、炎症細胞の浸潤を確認するために、自動染色装置（Ａｕｔｏｓｔａｉｎｅｒ ＸＬ、Ｌｅｉｃａ）を用いて、ヘマトキシリン＆エオジン（ＨＥ）染色を施した。染色された肝組織中の沈着された脂肪球の比率、炎症細胞の浸潤程度および細胞壊死の程度をＮＡＦＬＤ活動性スコア（ａｃｔｉｖｉｔｙ ｓｃｏｒｅ）（ＮＡＳ）で示し、その結果を図２および図３に示した。
肝組織中の脂肪蓄積の定量的比較のために、ＨＥ染色を施した標本を画像分析し、単位面積中の脂肪球の相対的比率を算出して併用投与薬効を評価した。その結果を図４および図５に示した。
肝組織中の炎症細胞の浸潤程度を比較するために、活性化マクロファージにおいて発現が増加する指標であるガレクチン－３（ｇａｌｅｃｔｉｎ－３）の発現程度を免疫染色により測定した。その後、画像分析により単位面積中のガレクチン－３（ｇａｌｅｃｔｉｎ－３）抗体により染色された面積の比率を算出し、併用投与に応じた炎症改善薬効を評価した。その結果を図６および図７に示した。
線維化に対する有効性評価のために、活性化肝星細胞の比率を比較するために、肝組織
切片中のαＳＭＡ（α ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ａｃｔｉｎ）の発現を免疫染色により測定した。その後、画像分析により、単位面積中のαＳＭＡ抗体により染色された面積の比率を算出した。その結果を図８および図９に示した。
炎症および線維化関連タンパク質濃度の確認
血漿中の炎症（ＣＣＬ２、ＣＸＣｌ１０、ＣＸＣｌ２、ＩＬ２、ＴＮＦα）および線維化関連タンパク質（ＴＩＭＰ１）濃度に対する影響を評価するために、前記マウスモデルから得た血漿において、商用化ＥＬＩＳＡキットを用いて、マウス血漿中のＣＣＬ２、ＣＸＣｌ１０、ＣＸＣｌ２、ＩＬ２、ＴＮＦα（ＭＳＤ、Ｋ１５２５５Ｄ－１）およびＴＩＭＰ１（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＭＴＭ１００）タンパク質濃度を定量した。その結果を図１０に示した。
血中ＡＳＴおよびＡＬＴの測定
前記非アルコール性脂肪性肝炎誘導マウスモデルの剖検後に血漿を分離し、自動血液分析装置（Ｋｏｎｅｌａｂ ２０ｉ）を用いて、ＡＳＴ（ａｓｐａｒｔａｔｅ ａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）およびＡＬＴ（ａｌａｎｉｎｅ ａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）を定量した。その結果を図１１に示した。
図２から確認されたように、化合物１を単独投与したマウスは治療前に比べてＮＡＳが有意に改善されたが、ＤＰＰＩＶ阻害剤であるエボグリプチンの単独投与に対する効果は微々たるものであった。しかし、二つの薬物を併用投与する場合、ＮＡＳ改善薬効が顕著に増加した。
図３を参照すれば、化合物１またはＰＰＡＲアゴニストであるエラフィブラノールを単独投与した場合、治療前に比べてＮＡＳが有意に改善され、二つの薬物を併用投与する場合、ＮＡＳ改善薬効がさらに増加した。
図４を参照すれば、化合物１を単独投与したマウスは、肝組織中の脂肪球の大きさが減少し、脂肪球の相対的面積が有意に減少した。ＤＰＰＩＶ阻害剤であるエボグリプチンを単独投与した場合、脂肪球の相対面積が減少した傾向を示した。何より化合物１をＤＰＰＩＶ阻害剤と併用投与した場合、肝組織中の脂肪球の相対面積がさらに減少することを示し、二つの薬物の併用に応じた脂肪肝改善薬効の増大を確認した。
図５から確認されたように、肝組織中の脂肪沈着の程度を定量的に評価した結果、化合物１またはＰＰＡＲアゴニストの単独投与により肝組織中の脂肪の比率が有意に減少した。化合物１にＰＰＡＲアゴニストを加えて併用投与した結果、脂肪球の面積比率がさらに減少し、対照群（ＮＡＳＨ Ｃｏ．）に比べて９４％改善されることを示した。これは、二つの薬物の併用に応じた脂肪肝改善薬効の増大を示す。
図６を参照すれば、化合物１またはＤＰＰＩＶ阻害剤であるエボグリプチンを単独投与したマウスは、肝組織中の活性化マクロファージの指標であるガレクチン－３（ｇａｌｅｃｔｉｎ－３）の発現が有意に減少し、二つの薬物を併用した場合にガレクチン－３（ｇａｌｅｃｔｉｎ－３）の発現減少効果がさらに増大することを示す。これにより、二つの薬物を併用投与する場合、肝組織中の炎症細胞の浸潤が減少する効果が増大することが示唆される。
図７を参照すれば、化合物１を単独投与したマウスは、肝組織中の活性化マクロファージの指標であるガレクチン－３（ｇａｌｅｃｔｉｎ－３）の発現が有意に減少した。ＰＰＡＲアゴニストであるエラフィブラノールを単独投与した場合には、ガレクチン－３（ｇａｌｅｃｔｉｎ－３）の発現の有意な減少効果を示さなかったが、二つの薬物を併用した
場合には、ガレクチン－３（ｇａｌｅｃｔｉｎ－３）の発現減少効果がさらに増大することが確認された。これにより、二つの薬物の併用に応じた肝組織中の炎症細胞の浸潤減少効果の増大が示唆される。
図８を参照すれば、化合物１またはＤＰＰＩＶ阻害剤であるエボグリプチンを単独投与したマウスは、肝組織中の線維化を誘導する肝星細胞の活性化指標であるαＳＭＡの発現が有意に減少した。二つの薬物を併用投与した場合、αＳＭＡの発現抑制効果がさらに増加することが提示された。これは、二つの薬物の併用に応じた肝組織の線維化抑制効果が増大することを示唆する。
図９を参照すれば、化合物１を単独投与したマウスは、肝組織中の線維化を誘導する肝星細胞の活性化指標であるαＳＭＡの発現が有意に減少し、ＰＰＡＲアゴニストであるエラフィブラノールを単独投与した場合には、αＳＭＡの発現の有意な減少効果を示さなかった。しかし、二つの薬物を併用投与した場合、αＳＭＡの発現抑制効果がさらに増加することが確認された。これは、二つの薬物の併用投与に応じた肝組織の線維化抑制効果の増大を示唆する。
図１０は、化合物１を単独またはＤＰＰＩＶ阻害剤であるシタグリプチンと併用投与する場合、血中炎症および線維化指標の濃度に対して影響を及ぼすことを提示する。炎症細胞の浸潤を誘導するケモカインであるＣＣＬ２、ＣＸＣｌ１０、ＣＸＣｌ２の血漿中濃度はＮＡＳＨマウスにおいて増加し、化合物１を単独投与した場合、その血漿中濃度は有意に減少した。化合物１をＤＰＰＩＶ阻害剤と併用した場合、ケモカイン減少薬効がさらに増大した。炎症性サイトカインであるＩＬ２、ＴＮＦαは、化合物１の単独によっては減少傾向を示したが、ＤＰＰＩＶ阻害剤と併用した場合には有意な減少を示した。線維化指標であるＴＩＭＰ１も、ＮＡＳＨマウスにおいて有意に増加したが、化合物１の単独投与により有意に減少し、ＤＰＰＩＶ阻害剤との併用により減少効果が増加した。このことから、化合物１とＤＰＰＩＶ阻害剤を併用する場合、組織学的変化を裏付ける血漿中炎症および線維化指標の改善効果が増大することが確認される。
図１１は、肝損傷指標として血漿中ＡＬＴおよびＡＳＴに対する一実施形態に係る薬学的組成物の影響を提示する。化合物１またはＤＰＰＩＶ阻害剤であるエボグリプチンの単独繰り返し投与時、ＡＬＴおよびＡＳＴの血漿中濃度が有意に減少し、化合物１をＤＰＰＩＶ阻害剤と併用投与した場合、ＡＬＴおよびＡＳＴ濃度が二つの薬物の単独投与に比べて有意な差を示してさらに減少した。これは、化合物１とＤＰＰＩＶ阻害剤を併用投与する場合、非アルコール性脂肪性肝炎による肝細胞の損傷を防止する効果が増大することを示唆する。
上記のような結果は、本発明の一実施形態に係る薬学的組成物が、ＧＰＲ１１９アゴニストと、ＤＰＰＩＶ阻害剤またはＰＰＡＲアゴニストのような代謝疾患改善剤を併用投与することで、脂肪肝の改善、肝組織の損傷、炎症および線維化を抑制して非アルコール性脂肪肝疾患に対して効果があり、さらに優れた治療効果を示すことを示唆する。
＜実施例２＞ヒトマクロファージでのＧＰＲ１１９リガンドと他メカニズムの薬物との併用効能の確認
培地中に分泌された炎症性サイトカインタンパク質濃度の確認
ＧＰＲ１１９リガンドと他メカニズムの薬物との併用処理に応じた非アルコール性脂肪肝疾患の改善効果のうち炎症改善効果の増大可能性をインビトロで評価するために、培地中の炎症性サイトカインを定量し、ＧＰＲ１１９リガンドと他メカニズムの薬物との併用がヒト単球細胞の分化に及ぼす効果を確認した。
ヒト単球細胞株（ＴＨＰ－１、ＡＴＣＣ(登録商標) ＴＩＢ－２０２ＴＭ）を５０ｎｇ／ｍｌ ＰＭＡ（Ｐｈｏｒｂｏｌ １２－ｍｙｒｉｓｔａｔｅ １３－ａｃｅｔａｔｅ）で４８時間処理してマクロファージに分化させる間、化合物１と、ＰＰＡＲアゴニストであるエラフィブラノール、ＡＣＣ阻害剤であるフィルソコスタット、ＦＸＲアゴニストであるオベチコール酸またはＣＣＲ２／５デュアルアンタゴニストであるセニクリビロックを併用処理した後、血清が含まれない培地に取り替え、ＬＰＳ（Ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ；０．５ｎｇ／ｍｌ）を４時間処理し、培地中に分泌された炎症性サイトカインであるＩＬ－１β（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１β；Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＤＹ２０１）、ＴＮＦα（ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ α；Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＤＹ２１０）、ＣＣＬ２（Ｃ－Ｃ ｍｏｔｉｆ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｌｉｇａｎｄ ２；Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＤＹ２７９）を商用化ＥＬＩＳＫＡキットで定量して単球分化に対する影響を評価し、その結果を図１２に示した。
図１２から確認されたように、単球がマクロファージに分化する過程で本発明の化合物１を処理した場合、濃度依存的にマクロファージの活性化に応じたＩＬ－１β、ＴＮＦαおよびＣＣＬ２の分泌が減少することを確認し、前記ＰＰＡＲアゴニスト、ＡＣＣ阻害剤、ＦＸＲアゴニストまたはＣＣＲ２／５デュアルアンタゴニストの併用処理時に化合物１の炎症性サイトカインの分泌抑制能が増加した。
上記のような結果は、本発明の化合物１が免疫細胞分化を抑制し、先天免疫（ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ）による炎症性サイトカインの分泌を抑制することで、非アルコール性脂肪肝疾患の進行を抑制することができ、このような作用が、前記ＰＰＡＲアゴニスト、ＡＣＣ阻害剤、ＦＸＲアゴニストまたはＣＣＲ２／５デュアルアンタゴニストを併用処理する場合に増大できることを示唆する。
＜実施例３＞ヒト肝星細胞でのＧＰＲ１１９リガンドと他メカニズムの薬物との併用効能の確認
細胞内発現された線維化タンパク質発現量の確認
ＧＰＲ１１９リガンドと他メカニズムの薬物との併用処理に応じた非アルコール性脂肪肝疾患の改善効果のうち線維化抑制効果の増大可能性をインビトロで評価するために、ｐｒｉｍａｒｙヒト肝星細胞で発現された線維化タンパク質濃度を定量した。
Ｐｒｉｍａｒｙヒト肝星細胞（ＳｃｉｅｎＣｅｌｌ、＃５３００）を２４時間安定化させた後、血清が含まれていない培地で２４時間培養した後、５ｎｇ／ｍｌの遺伝子組み換えＴＧＦβ１（ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ β１）とともに、前記化合物１、およびＰＰＡＲアゴニストであるエラフィブラノール、ＡＣＣ阻害剤であるフィルソコスタットまたはＦＸＲアゴニストであるオベチコール酸を併用処理した後、１８時間後に細胞を回収し、細胞の総タンパク質中のｐｒｏ－ｃｏｌｌａｇｅｎ １ａ１の量を商用化ＥＬＩＳＫＡキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＤＹ６２２０）で定量し、細胞の総タンパク質量はＢＣＡ法で定量して補正し、各薬物の濃度反応性曲線と３０％阻害活性を示す濃度（ＩＣ３０）を算出した結果を図１３に示した。
図１３から確認されたように、前記化合物１は、単独処理時にＴＧＦβ１により誘導されたｐｒｏ－ｃｏｌｌａｇｅｎ １ａ１のタンパク質発現を濃度依存的に抑制し、３０％抑制する濃度は０．５５μＭに算出された。前記ＰＰＡＲアゴニスト、ＡＣＣ阻害剤またはＦＸＲアゴニストは、相対的に低い反応性を示した。併用処理時に３０％阻害を誘導すると予想される濃度として前記化合物１０．３μＭを前記ＰＰＡＲアゴニスト、ＡＣＣ阻害剤またはＦＸＲアゴニストとともに処理してｐｒｏｃｏｌｌａｇｅｎ １ａ１発現を３０％抑制する濃度を算出し、二つの薬物が単独と対比して併用処理時に３０％阻害活性を示す濃度の分率を算出し、その和をＣｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｉｎｄｅｘ（ＣＩ）で示し
た（Ｃｈｏｕ ＴＣ ＆ Ｔａｌａｌａｙ Ｐ．、Ａｄｖ Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ、１９８４：２２：２７－５５）。化合物１をＰＰＡＲアゴニストまたはＡＣＣ阻害剤と併用処理する場合、ＣＩが１よりも小さい０．７、０．６に算出されて相乗効果を示すことを確認し、ＦＸＲアゴニストと併用処理する場合、ＣＩが１を示して相加効果を確認した。
上記のような結果は、本発明の化合物１が肝星細胞の活性化を抑制し、線維化タンパク質であるコラーゲンの発現を抑制することで、非アルコール性脂肪肝疾患の進行を抑制することができ、このような作用が、前記ＰＰＡＲアゴニスト、ＡＣＣ阻害剤またはＦＸＲアゴニストを併用処理する場合に増大できることを示唆する。

Claims (9)

  1. 下記化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、その光学異性体、その水和物または溶媒和物、またはその混合物；および
    ピオグリタゾン、ロベグリタゾン、エラフィブラノール、ラニフィブラノール、サログリタザール、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、トレラグリプチン、オマリグリプチン、エボグリプチン、ゴソグリプチン、デュトグリプチン、フィルソコスタット、オベチコール酸、トロピフェキソール、３－（２，６－Ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）－４－（３’－ｃａｒｂｏｘｙ－２－ｃｈｌｏｒｏｓｔｉｌｂｅｎ－４－ｙｌ）ｏｘｙｍｅｔｈｙｌ－５－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｓｏｘａｚｏｌｅおよびセニクリビロックの中から選択される少なくとも一つ；
    を含む、非アルコール性脂肪性肝炎の予防または治療用の薬学的組成物：
    Figure 0007469499000004
     前記化学式１中、
    Ａは、オキサジアゾール基であり、前記Ａは、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル基で置換され、
    Ｂは、ピリミジン基であり、前記Ｂは、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル基で置換され、
    Ｘは、Ｆである。
  2. 前記Ａは、
    Figure 0007469499000005
     であり、
    Ｒ ２ およびＲ ３ は、それぞれ独立して、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル基である、請求項１に記載の非アルコール性脂肪性肝炎の予防または治療用の薬学的組成物。
  3. 前記Ｂは、
    Figure 0007469499000006
     であり、
    Ｒ ７ は、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル基である、請求項１に記載の非アルコール性脂肪性肝炎の予防または治療用の薬学的組成物。
  4. 前記化学式１で表される化合物は、３－（４－（３－（１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロポキシ）－２，６－ジフルオロフェニル）－５－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾールである、請求項１に記載の非アルコール性脂肪性肝炎の予防または治療用の薬学的組成物。
  5. 前記薬学的組成物は、エラフィブラノール、エボグリプチン、シタグリプチン、フィルソコスタット、オベチコール酸およびセニクリビロックのうち少なくとも一つを含む、請求項４記載の非アルコール性脂肪性肝炎の予防または治療用の薬学的組成物。
  6. 前記薬学的組成物は、肝組織内の中性脂肪沈着を抑制する、請求項１に記載の非アルコール性脂肪性肝炎の予防または治療用の薬学的組成物。
  7. 前記薬学的組成物は、肝組織内の炎症発生を抑制する、請求項１に記載の非アルコール性脂肪性肝炎の予防または治療用の薬学的組成物。
  8. 前記薬学的組成物は、肝組織の線維化を抑制する、請求項１に記載の非アルコール性脂肪性肝炎の予防または治療用の薬学的組成物。
  9. 非アルコール性脂肪性肝炎の予防または治療用の薬学的製剤を製造するための、請求項１に記載の化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、その光学異性体、その水和物または溶媒和物、またはその混合物；および
    ピオグリタゾン、ロベグリタゾン、エラフィブラノール、ラニフィブラノール、サログリタザール、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、トレラグリプチン、オマリグリプチン、エボグリプチン、ゴソグリプチン、デュトグリプチン、フィルソコスタット、オベチコール酸、トロピフェキソール、３－（２，６－Ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）－４－（３’－ｃａｒｂｏｘｙ－２－ｃｈｌｏｒｏｓｔｉｌｂｅｎ－４－ｙｌ）ｏｘｙｍｅｔｈｙｌ－５－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｓｏｘａｚｏｌｅおよびセニクリビロックの中から選択される少なくとも一つ；を有効成分として含む薬学的組成物の使用。
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