JP7461007B2 - Preventive or therapeutic agents for visceral discomfort - Google Patents
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Description
本発明は、内臓不快感の予防又は治療に関する。 The present invention relates to the prevention or treatment of visceral discomfort.
腹痛、悪心、嘔吐、下痢、腹鳴等の内臓不快感は、多くの人々を悩ませる症状であり、これら症状を改善することにより生活の質は大きく改善される。これら症状は、ストレス、疲労、不規則な生活、内臓の炎症、薬の副作用等の種々の原因により発症する。 Visceral discomfort such as abdominal pain, nausea, vomiting, diarrhea, and borborygmus are symptoms that many people suffer from, and improving these symptoms can greatly improve the quality of life. These symptoms can be caused by a variety of factors, including stress, fatigue, an irregular lifestyle, inflammation of the viscera, and side effects of medication.
抗がん剤治療は、がんの増殖抑制や腫瘍の縮小化など有用ながん治療法の一つであるが、悪心・嘔吐、下痢や貧血などが生じることがある。特に悪心・嘔吐は患者の生活の質を著しく低下させるため、その制御は非常に重要である。嘔吐反射は、抗がん剤が小腸及び延髄背側部嘔吐中枢を刺激し、セロトニンやサブスタンスＰを介して起こる。抗がん剤の種類によって嘔吐の頻度が異なり、シスプラチンなどは高度催吐性リスク(９０％以上の催吐頻度)に分類される。治療薬としては、セロトニン３受容体拮抗剤(オンダンセトロン、パロノセトロンなど)、ドーパミンＤ２受容体拮抗剤(ドンベリドンなど)、ステロイド(デキサメタゾンなど)、ＮＫ１受容体拮抗剤(アプレピタント、ホスアプレピタントなど)等の制吐剤が挙げられる。 Anticancer drug therapy is one of the useful cancer treatment methods, as it inhibits cancer growth and shrinks tumors, but it can cause nausea, vomiting, diarrhea, anemia, etc. In particular, nausea and vomiting significantly reduce the quality of life of patients, so controlling them is very important. The vomiting reflex occurs when anticancer drugs stimulate the small intestine and the vomiting center in the dorsal medulla oblongata, and is mediated by serotonin and substance P. The frequency of vomiting varies depending on the type of anticancer drug, and cisplatin is classified as a high emetogenic risk (emetic frequency of 90% or more). Treatment drugs include antiemetics such as serotonin 3 receptor antagonists (ondansetron, palonosetron, etc.), dopamine D2 receptor antagonists (donperidone, etc.), steroids (dexamethasone, etc.), and NK1 receptor antagonists (aprepitant, fosaprepitant, etc.).
活性酸素は、生命維持に必要である一方、生体を構成する細胞を酸化して損傷させることが知られている。活性酸素は、スーパーオキシドアニオンラジカル、ヒドロキシルラジカル、過酸化水素、一重項酸素を含むが、ヒドロキシルラジカルはきわめて酸化力が高いラジカルであり、生体内で発生すると近接する物質、例えば、ＤＮＡ、脂質、タンパク質等を酸化し、臓器に損傷を与えることが知られている。ヒドロキシルラジカルは、このような作用により、癌、生活習慣病等のさまざまな病気、及び老化を引き起こすとされている。 While active oxygen is necessary for life maintenance, it is known to oxidize and damage the cells that make up the living body. Active oxygen includes superoxide anion radicals, hydroxyl radicals, hydrogen peroxide, and singlet oxygen. Hydroxyl radicals are radicals with extremely high oxidizing power, and when they are generated in the body, they are known to oxidize nearby substances such as DNA, lipids, and proteins, causing damage to organs. Through these actions, hydroxyl radicals are believed to cause various diseases such as cancer and lifestyle-related diseases, as well as aging.
体内で生成したヒドロキシルラジカルを消滅させる物質として水素が知られている。水素がヒドロキシルラジカルと反応して生成するのは水であり、生体に有害な物質を生成しない。そこで、体内のヒドロキシルラジカルを消滅させる水素を含有する水素水については多くの報告がある。 Hydrogen is known as a substance that annihilates hydroxyl radicals generated in the body. Hydrogen reacts with hydroxyl radicals to produce water, which does not produce substances harmful to living organisms. Therefore, there are many reports on hydrogen water containing hydrogen that eliminates hydroxyl radicals in the body.
ところが、飽和水素濃度は室温で１．６ｐｐｍであり、１リットルの水素水中に含まれる水素量は飽和状態でも気体換算で１８ｍｌ（ミリリットル）にすぎない。また、水素は分子サイズが小さく水素水中の水素は容器を通過して空気中に拡散し、水素水中の溶存水素量を維持することは難しい。また、たとえ高濃度の水素水を摂取したとしても、胃等の上部消化管において水素水中の水素の多くがガス化してしまい、呑気症状（いわゆる「げっぷ」）を引き起こすこともある。したがって、水素水を摂取するという方法では、体内のヒドロキシルラジカルと反応させるために十分な量の水素を体内に取り込むことは容易ではない。さらに、水素が吸収され各器官に輸送されても、その濃度は1時間程度で水素水摂取前の濃度に戻る。また、日常生活の中で気体の水素を吸引することは難しい。 However, the saturated hydrogen concentration is 1.6 ppm at room temperature, and the amount of hydrogen contained in 1 liter of hydrogen water is only 18 ml (milliliter) in terms of gas even in the saturated state. Furthermore, hydrogen has a small molecular size, and the hydrogen in hydrogen water passes through the container and diffuses into the air, making it difficult to maintain the amount of dissolved hydrogen in hydrogen water. Furthermore, even if a person ingests highly concentrated hydrogen water, much of the hydrogen in the hydrogen water may gasify in the upper gastrointestinal tract such as the stomach, causing symptoms of swallowing (so-called "belching"). Therefore, by ingesting hydrogen water, it is not easy to take enough hydrogen into the body to react with hydroxyl radicals in the body. Furthermore, even if hydrogen is absorbed and transported to each organ, its concentration returns to the concentration before ingesting hydrogen water in about an hour. Furthermore, it is difficult to inhale gaseous hydrogen in daily life.
シリコン（ケイ素、Ｓｉ）は半導体材料等、幅広い分野で使用されているものである。本願発明者等は、シリコン微粒子と水との反応性を種々検討してきた。 Silicon (Si) is used in a wide range of fields, including as a semiconductor material. The inventors of the present application have conducted various studies on the reactivity of silicon particles with water.
本願発明者等は、シリコン微粒子は水と接して水素を発生し得えることを見いだした。反応は、以下の式で示される。
Ｓｉ＋２Ｈ２Ｏ→ＳｉＯ２＋２Ｈ２
また、ｐＨが５未満の水との接触ではこの反応はほとんど進行せず、ｐＨ７以上の水に接したときは、反応が進行し、ｐＨ８以上で反応がより速く進行することを見いだした。また、シリコン微粒子を表面処理することにより、上記反応が好適に進むことを見いだした。さらに、シリコン微粒子は水と接触している間、持続的に２０時間以上にわたり水素を発生し続け、条件によっては、シリコン微粒子１ｇで水素を４００ｍｌ以上発生することを見いだした（特許文献１～６、非特許文献１）。水素４００ｍｌは飽和水素水２２リットルに含まれる水素に相当する。
The inventors of the present invention have found that silicon particles can generate hydrogen when in contact with water. The reaction is shown in the following formula:
Si+ 2H2O → SiO2 + 2H2
They also found that this reaction hardly progresses when in contact with water with a pH of less than 5, but progresses when in contact with water with a pH of 7 or more, and progresses more quickly at pH 8 or more. They also found that the above reaction can be favorably promoted by surface-treating the silicon microparticles. They also found that the silicon microparticles continue to generate hydrogen for 20 hours or more while in contact with water, and that under certain conditions, 1 g of silicon microparticles can generate 400 ml or more of hydrogen (Patent Documents 1 to 6, Non-Patent Document 1). 400 ml of hydrogen is equivalent to the hydrogen contained in 22 liters of saturated hydrogen water.
本発明は、内臓不快感の予防又は治療のための医薬、医療機器、食品、又は飲料等を提供することを課題とする。 The objective of the present invention is to provide medicines, medical devices, foods, beverages, etc. for the prevention or treatment of visceral discomfort.
本発明者等は、シリコン微粒子が内臓不快感を予防及び／又は治療することができることを見出し、本発明を完成した。
１．シリコン微粒子を含有する内臓不快感の予防又は治療剤。
２．前記内臓不快感が、内臓痛、嘔吐、悪心、腹鳴、及び下痢からなる群から選択される少なくとも１つである、前項１に記載の予防又は治療剤。
３．前記内臓不快感が、悪心又は嘔吐である、前項１に記載の予防又は治療剤。
４．前記悪心又は嘔吐が、抗がん剤投与に伴う悪心又は嘔吐である、前項３に記載の予防又は治療剤。
５．前記内臓不快感が、内臓痛である、前項１に記載の予防又は治療剤。
６．前記シリコン微粒子が、水と接して水素を発生し得るシリコンを含有する微粒子である、前項１～５のいずれか１に記載の予防又は治療剤。
７．前記シリコン微粒子が、シリコン微細粒子及び／又は該シリコン微細粒子の凝集体である、前項１～６のいずれか１に記載の予防又は治療剤。
８．前記シリコン微細粒子が、シリコン単体からなる微細粒子であって、その表面に酸化シリコン膜が形成されている微細粒子である、前項７に記載の予防又は治療剤。
９．前記シリコン微細粒子が、シリコン単体の塊もしくは粒子が粉砕された微細粒子である、前項７又は８に記載の予防又は治療剤。
１０．前記シリコン微粒子が多孔質シリコン粒子である、前項１～６のいずれか１に記載の予防又は治療剤。
１１．前記シリコン微粒子が、親水化処理されたシリコン微粒子である、前項１～１０のいずれか１に記載の予防又は治療剤。
１２．前記親水化処理が、過酸化水素水処理である、前項１１に記載の予防又は治療剤。
１３．シリコン微粒子を含有する内臓不快感の予防又は治療用医薬組成物。
１４．前項１～１２のいずれか１に記載の予防又は治療剤を含有する医療機器。
１５．前項１～１２のいずれか１に記載の予防又は治療剤を含有する食品又は飲料。
The present inventors have discovered that silicon microparticles can prevent and/or treat visceral discomfort, and have completed the present invention.
1. A preventive or therapeutic agent for visceral discomfort containing silicon microparticles.
2. The preventive or therapeutic agent according to the preceding item 1, wherein the visceral discomfort is at least one selected from the group consisting of visceral pain, vomiting, nausea, borborygmus, and diarrhea.
3. The preventive or therapeutic agent according to the preceding item 1, wherein the visceral discomfort is nausea or vomiting.
4. The preventive or therapeutic agent according to the preceding item 3, wherein the nausea or vomiting is nausea or vomiting associated with administration of an anticancer agent.
5. The preventive or therapeutic agent according to the preceding item 1, wherein the visceral discomfort is visceral pain.
6. The preventive or therapeutic agent according to any one of items 1 to 5 above, wherein the silicon microparticles are silicon-containing microparticles capable of generating hydrogen upon contact with water.
7. The preventive or therapeutic agent according to any one of items 1 to 6 above, wherein the silicon microparticles are silicon fine particles and/or aggregates of the silicon fine particles.
8. The preventive or therapeutic agent according to the preceding item 7, wherein the silicon microparticles are microparticles made of simple silicon and have a silicon oxide film formed on the surface thereof.
9. The preventive or therapeutic agent according to the preceding item 7 or 8, wherein the silicon fine particles are fine particles obtained by pulverizing lumps or particles of simple silicon.
10. The preventive or therapeutic agent according to any one of items 1 to 6 above, wherein the silicon microparticles are porous silicon particles.
11. The preventive or therapeutic agent according to any one of items 1 to 10 above, wherein the silicon microparticles are silicon microparticles that have been subjected to a hydrophilization treatment.
12. The preventive or therapeutic agent according to the preceding item 11, wherein the hydrophilization treatment is a hydrogen peroxide solution treatment.
13. A pharmaceutical composition for preventing or treating visceral discomfort, comprising silicon microparticles.
14. A medical device comprising the preventive or therapeutic agent according to any one of the preceding items 1 to 12.
15. A food or drink comprising the preventive or therapeutic agent according to any one of the preceding items 1 to 12.
本発明の予防又は治療剤は、内臓不快感を予防及び／又は治療することができる。その予防効果及び治療効果は非常に優れている。 The preventive or therapeutic agent of the present invention can prevent and/or treat visceral discomfort. Its preventive and therapeutic effects are excellent.
本発明の予防又は治療剤が含有するシリコン微粒子は、水素を発生することができる微粒子である。水素発生反応にはＯＨ－イオンが触媒的に働くため、アルカリ性下で水素が効率的に２０時間以上持続して水素を発生する。一方、通常ヒトの腸内の食物の滞留時間は２０時間以上である。 The silicon fine particles contained in the preventive or therapeutic agent of the present invention are fine particles that can generate hydrogen. Since OH - ions act catalytically in the hydrogen generation reaction, hydrogen is efficiently generated for more than 20 hours under alkaline conditions. On the other hand, the residence time of food in the human intestine is usually 20 hours or more.
経口投与された本発明の予防又は治療剤は、腸内で長時間にわたって水素を発生し続け、体内に水素を配給し続けることができる。また、皮膚上もしくは粘膜上に本発明の予防又は治療剤を長時間留置すると、長時間にわたって体内に水素を配給し続けることができると考えられる。このように水素を配給し続けることにより体内の抗酸化力が向上し、その向上した抗酸化力が維持されると考えられる。 The orally administered prophylactic or therapeutic agent of the present invention can continue to generate hydrogen in the intestine for a long period of time, and can continue to distribute hydrogen into the body. Furthermore, it is believed that by leaving the prophylactic or therapeutic agent of the present invention on the skin or mucous membrane for a long period of time, it is possible to continue distributing hydrogen into the body for a long period of time. It is thought that by continuing to distribute hydrogen in this way, the antioxidant power within the body is improved and the improved antioxidant power is maintained.
水素水や気体の水素では、長時間にわたり連続的に体内に水素を配給し続けることができなかったが、本発明の予防又は治療剤は長時間にわたり連続的に体内に水素を配給し続けることができる。さらに本発明の予防又は治療剤には顕著な効果があることから、水素水にはない作用があるとも考えられる。 With hydrogen water or gaseous hydrogen, it has not been possible to continuously distribute hydrogen into the body over a long period of time, but the preventive or therapeutic agent of the present invention can continue to continuously distribute hydrogen into the body over a long period of time. I can do it. Furthermore, since the preventive or therapeutic agent of the present invention has a remarkable effect, it is thought that it has an effect that hydrogen water does not have.
本発明の予防又は治療剤による予防及び治療は、内臓不快感の原因療法の１つになり得る。原因療法は効果に優れ安全性にも優れている。また、本発明の予防又は治療剤は、ヒドロキシルラジカルと反応して生成する生成物が水であることからも安全性に優れている。内臓不快感の症状が軽減され、又は予防されることで、患者の生活の質が改善され、また、抗がん剤治療を継続することができる。本発明は、内臓不快感の原因療法を見出し、今後の内臓不快感の予防・治療やがん治療に大いに貢献するものである。 Prevention and treatment using the preventive or therapeutic agent of the present invention can be one of the causal therapies for visceral discomfort. Causal therapies are highly effective and also safe. In addition, the preventive or therapeutic agent of the present invention is also highly safe, since the product generated by reaction with hydroxyl radicals is water. By reducing or preventing the symptoms of visceral discomfort, the patient's quality of life is improved and anticancer drug treatment can be continued. The present invention has discovered a causal therapy for visceral discomfort, and will greatly contribute to the prevention and treatment of visceral discomfort and cancer treatment in the future.
また、本発明の予防又は治療剤は、水素水のように投与前に水素が拡散してしまうことがない。この性質は製品の品質保持に貢献し、製造者、販売者及び利用者の利便性に貢献する。 Further, in the prophylactic or therapeutic agent of the present invention, hydrogen does not diffuse before administration, unlike hydrogen water. This property contributes to maintaining the quality of the product and contributes to convenience for manufacturers, sellers, and users.
本発明の予防又は治療剤に含まれるシリコン微粒子は、シリコンを含有する微粒子であって、水と接して水素を発生し得るシリコンを含有する微粒子であればよい。 The silicon microparticles contained in the preventive or therapeutic agent of the present invention are silicon-containing microparticles that can generate hydrogen when in contact with water.
前記の「水と接して水素を発生し得るシリコンを含有する微粒子」（水素発生能を有するシリコン微粒子）とは、３６℃、ｐＨ８．２の水に接したときに、持続的に水素を発生し、２４時間でシリコン微粒子１グラムあたり１０ｍｌ以上の水素を発生することができるシリコン微粒子を意味する。好ましくは、２０ｍｌ以上、４０ｍｌ以上、８０ｍｌ以上、１５０ｍｌ以上、２００ｍｌ以上、３００ｍｌ以上である。 The above-mentioned "microparticles containing silicon capable of generating hydrogen when in contact with water" (silicon microparticles having hydrogen generating ability) refers to silicon microparticles that, when in contact with water at 36°C and pH 8.2, generate hydrogen continuously and can generate 10 ml or more of hydrogen per gram of silicon microparticles in 24 hours. Preferably, this amount is 20 ml or more, 40 ml or more, 80 ml or more, 150 ml or more, 200 ml or more, or 300 ml or more.
本発明の予防又は治療剤に含まれるシリコン微粒子は、好ましくはシリコン微細粒子、該シリコン微細粒子の凝集体、及び／又は、多孔質シリコン粒子（ポーラスシリコン粒子）である。 The silicon microparticles contained in the preventive or therapeutic agent of the present invention are preferably silicon microparticles, aggregates of the silicon microparticles, and/or porous silicon particles.
本発明の予防又は治療剤の有効成分は、好ましくは、シリコン微細粒子、該シリコン微細粒子の凝集体、及び、多孔質シリコン粒子からなる群から選択される少なくとも１種の粒子である。すなわち、好ましい有効成分としては、シリコン微細粒子単独でもよく、シリコン微細粒子の凝集体単独でもよく、多孔質シリコン粒子単独でもよい。また有効成分として２種以上のシリコン微粒子を含んでいてもよい。本発明の予防剤又は治療剤は、好ましくは、シリコン微細粒子及び／又は該シリコン微細粒子の凝集体を含有する。より好ましくは、シリコン微細粒子の凝集体を主成分とする。 The active ingredient of the preventive or therapeutic agent of the present invention is preferably at least one type of particle selected from the group consisting of silicon microparticles, agglomerates of the silicon microparticles, and porous silicon particles. That is, the preferred active ingredient may be silicon microparticles alone, agglomerates of silicon microparticles alone, or porous silicon particles alone. The active ingredient may also contain two or more types of silicon microparticles. The preventive or therapeutic agent of the present invention preferably contains silicon microparticles and/or agglomerates of the silicon microparticles. More preferably, the main ingredient is agglomerates of silicon microparticles.
本発明におけるシリコン微粒子は、シリコン単体からなる微粒子であることが好ましいが、シリコン単体は、大気に曝露した場合、表面が酸化され酸化シリコン膜が生成する。よって、本発明におけるシリコン微粒子は、表面に酸化シリコン膜が形成されている微粒子であることが好ましい。本発明における好ましいシリコン微粒子は、シリコン単体からなる微細粒子であって、その表面に酸化シリコン膜が形成さているシリコン微細粒子、該シリコン微細粒子の凝集体、及び多孔質のシリコン単体からなる粒子であって、その表面に酸化シリコン膜が形成されている多孔質シリコン粒子からなる群から選択される少なくとも１種の粒子である。 The silicon fine particles in the present invention are preferably fine particles made of simple silicon, but when exposed to the atmosphere, the surface of simple silicon is oxidized to form a silicon oxide film. Therefore, the silicon fine particles in the present invention are preferably fine particles having a silicon oxide film formed on their surfaces. Preferred silicon fine particles in the present invention are fine particles made of simple silicon and having a silicon oxide film formed on the surface thereof, aggregates of the silicon fine particles, and particles made of porous simple silicon. At least one type of particle selected from the group consisting of porous silicon particles having a silicon oxide film formed on the surface thereof.
シリコン微粒子中のシリコンの含有量は、好ましくは１０重量％以上、さらに好ましくは２０％重量以上、さらに好ましくは５０％重量以上、最も好ましくは７０重量％以上である。 The silicon content in the silicon microparticles is preferably 10% by weight or more, more preferably 20% by weight or more, even more preferably 50% by weight or more, and most preferably 70% by weight or more.
前記シリコン単体とは、高純度シリコンある。本明細書において、高純度シリコンとは、シリコンの純度が９９％以上、好ましくは９９．９％以上、より好ましくは９９．９９％以上のシリコンである。 The silicon element is high-purity silicon. In this specification, high-purity silicon is silicon with a purity of 99% or more, preferably 99.9% or more, and more preferably 99.99% or more.
シリコン微粒子の形に制限はない。不定形、多角形、球、楕円形、円柱状等が挙げられる。 There are no restrictions on the shape of the silicon microparticles. Examples include irregular, polygonal, spherical, elliptical, cylindrical, etc.
前記シリコン微粒子は、結晶性を有する結晶シリコン微粒子であり得る。また、結晶性を有しないアモルファスシリコン微粒子であり得る。結晶性を有している場合、単結晶でも多結晶でもよい。好ましくは、結晶シリコン微粒子であり、より好ましくは単結晶シリコン微粒子である。 The silicon fine particles may be crystalline silicon fine particles having crystallinity. Alternatively, the particles may be amorphous silicon fine particles that do not have crystallinity. When it has crystallinity, it may be single crystal or polycrystal. Preferably, they are crystalline silicon fine particles, and more preferably single crystal silicon fine particles.
前記アモルファスシリコン微粒子は、プラズマＣＶＤ法やレーザーアブレーション法等で形成されるアモルファスシリコン微粒子であり得る。 The amorphous silicon fine particles may be formed by a plasma CVD method, a laser ablation method, or the like.
本発明におけるシリコン微粒子の表面に形成される前記酸化シリコン膜は、大気に曝され自然に酸化されて形成された酸化シリコン膜であり得る。また、硝酸等の酸化剤による化学酸化等の公知の方法により、人為的に形成された酸化シリコン膜であり得る。 The silicon oxide film formed on the surface of the silicon fine particles in the present invention may be a silicon oxide film formed by being exposed to the atmosphere and naturally oxidized. Alternatively, the silicon oxide film may be artificially formed by a known method such as chemical oxidation using an oxidizing agent such as nitric acid.
前記酸化シリコン膜の厚さは、シリコン単体からなる微粒子が安定し、効率的な水素発生を可能にする厚さであればよい。例えば０．３ｎｍ～３ｎｍ、０．５ｎｍ～２．５ｎｍ、０．７～２ｎｍ、０．８ｎｍ～１．８ｎｍ、１．０～１．７ｎｍである。酸化シリコン膜は、シリコン単体からなる微粒子の表面のシリコンが酸素と結合して、Ｓｉ２Ｏ、ＳｉＯ、Ｓｉ２Ｏ３、ＳｉＯ２等の酸化物を含む膜である。Ｓｉ２Ｏ、ＳｉＯ、Ｓｉ２Ｏ３等は水素発生反応を促進する。 The thickness of the silicon oxide film may be any thickness that allows the particles made of simple silicon to be stable and allows efficient hydrogen generation, for example, 0.3 nm to 3 nm, 0.5 nm to 2.5 nm, 0.7 to 2 nm, 0.8 nm to 1.8 nm, or 1.0 to 1.7 nm. The silicon oxide film is a film in which silicon on the surface of the particles made of simple silicon is bonded with oxygen and contains oxides such as SiO , SiO, SiO3 , and SiO2 . SiO , SiO , and SiO3 promote the hydrogen generation reaction.
前記シリコン微細粒子は、結晶性を有する結晶シリコン微細粒子であり得る。また、結晶性を有しないアモルファスシリコン微細粒子であり得る。結晶性を有している場合、単結晶でも多結晶でもよい。好ましいシリコン微細粒子は、結晶シリコン微細粒子であり、より好ましくは単結晶シリコン微細粒子（以下、シリコン結晶子ともいう）である。 The silicon fine particles may be crystalline silicon fine particles having crystallinity. Alternatively, the particles may be amorphous silicon fine particles that do not have crystallinity. When it has crystallinity, it may be single crystal or polycrystal. Preferred silicon fine particles are crystalline silicon fine particles, more preferably single crystal silicon fine particles (hereinafter also referred to as silicon crystallites).
前記シリコン微細粒子は、単結晶シリコン微細粒子、多結晶シリコン微細粒子及びアモルファスシリコン微細粒子からなる群から選択される少なくとも２つが混合された微細粒子であり得る。 The silicon fine particles may be a mixture of at least two selected from the group consisting of single crystal silicon fine particles, polycrystalline silicon fine particles, and amorphous silicon fine particles.
本発明におけるシリコン微細粒子は、シリコン微細粒子が製造された後に自然に又は人為的に酸化シリコン膜が形成されたシリコン微細粒子であり得る。より好ましいシリコン微細粒子は、シリコン結晶子の表面に酸化シリコン膜が形成されている微細粒子である。 The silicon fine particles in the present invention may be silicon fine particles on which a silicon oxide film is naturally or artificially formed after the silicon fine particles are manufactured. More preferable silicon fine particles are fine particles in which a silicon oxide film is formed on the surface of a silicon crystallite.
本発明におけるシリコン微細粒子は、シリコン単体（高純度シリコン）の塊が粉砕された粒子又はシリコン単体の粒子が粉砕された粒子であり得る。シリコン単体の塊もしくは粒子が粉砕されてシリコン微細粒子が製造されると、そのシリコン微細粒子の表面が自然酸化されて酸化シリコン膜が形成される。 The silicon microparticles in the present invention may be particles obtained by crushing lumps of silicon (high purity silicon) or particles of silicon. When silicon microparticles are produced by crushing lumps or particles of silicon, the surfaces of the silicon microparticles are naturally oxidized to form a silicon oxide film.
本発明におけるシリコン微細粒子の粒子径（微細粒子がシリコン結晶子である場合は結晶子径）は、好ましくは、０．５ｎｍ以上１００μｍ以下であり、より好ましくは１ｎｍ以上５０μｍ以下、より好ましくは１．５ｎｍ以上１０μｍ以下、より好ましくは、２ｎｍ以上５μｍ以下、より好ましくは、２．５ｎｍ以上１μｍ以下、５ｎｍ以上５００ｎｍ以下、７．５ｎｍ以上２００ｎｍ以下、１０ｎｍ以上１００ｎｍ以下である。粒子経が５００ｎｍ以下であれば、好適な水素の発生速度及び水素発生量が得られ、２００ｎｍ以下であればさらに好適な水素の発生速度及び水素発生量が得られる。 The particle diameter of the silicon microparticles in the present invention (crystallite diameter when the microparticles are silicon crystallites) is preferably 0.5 nm or more and 100 μm or less, more preferably 1 nm or more and 50 μm or less, more preferably 1.5 nm or more and 10 μm or less, more preferably 2 nm or more and 5 μm or less, more preferably 2.5 nm or more and 1 μm or less, 5 nm or more and 500 nm or less, 7.5 nm or more and 200 nm or less, or 10 nm or more and 100 nm or less. If the particle diameter is 500 nm or less, a suitable hydrogen generation rate and hydrogen generation amount can be obtained, and if it is 200 nm or less, an even more suitable hydrogen generation rate and hydrogen generation amount can be obtained.
本発明におけるシリコン微細粒子の凝集体は、前記シリコン微細粒子の凝集体である。自然に形成されたものでも、人為的に形成されたものでもよい。好ましくは、酸化シリコン膜が形成されたシリコン微細粒子が凝集した凝集体である。自然に形成された凝集体は、消化管内で凝集したままであると考えられる。好ましい凝集体は、内部に空隙を有し水分子が凝集体に浸入して内部の微細粒子と反応できる構造を有する。自然に形成された凝集体の水素発生速度は、凝集体サイズに依存しないことより、該凝集体は、内部に空隙を有し水分子が凝集体に浸入して内部の微細粒子と反応できる構造を有する。 The silicon microparticle aggregates in the present invention are aggregates of the silicon microparticles. They may be naturally formed or artificially formed. Preferably, they are aggregates of silicon microparticles on which a silicon oxide film is formed. It is believed that naturally formed aggregates remain aggregated in the digestive tract. A preferred aggregate has a structure that has internal voids that allow water molecules to penetrate the aggregate and react with the microparticles inside. The hydrogen generation rate of naturally formed aggregates does not depend on the aggregate size, so the aggregate has a structure that has internal voids that allow water molecules to penetrate the aggregate and react with the microparticles inside.
シリコン微細粒子の凝集体の大きさに特に制限はない。好ましいシリコン微細粒子の凝集体の粒子径は、１０ｎｍ以上５００μｍ以下である。より好ましくは、５０ｎｍ以上１００μｍ以下である、さらに好ましくは１００ｎｍ以上５０μｍ以下である。凝集体は微細粒子の表面積を保持するように形成され得、高い水素発生能を実現するために十分な表面積を有し得る。 There is no particular limit to the size of the aggregate of silicon fine particles. The particle diameter of the aggregate of silicon fine particles is preferably 10 nm or more and 500 μm or less. More preferably, it is 50 nm or more and 100 μm or less, and even more preferably 100 nm or more and 50 μm or less. Agglomerates may be formed to retain the surface area of fine particles and may have sufficient surface area to achieve high hydrogen generation capacity.
本発明におけるシリコン微細粒子の凝集体を構成するシリコン微細粒子の粒子径は、好ましくは、０．５ｎｍ以上１００μｍ以下であり、より好ましくは１ｎｍ以上５０μｍ以下、より好ましくは１．５ｎｍ以上１０μｍ以下、より好ましくは、２ｎｍ以上５μｍ以下、より好ましくは、２．５ｎｍ以上１μｍ以下、５ｎｍ以上５００ｎｍ以下、７．５ｎｍ以上２００ｎｍ以下、１０ｎｍ以上１００ｎｍ以下である。シリコン凝集体を構成するシリコン微細粒子は、結晶シリコン微細粒子であってもアモルファスシリコン微細粒子であってもよい。好ましい凝集体は、結晶子径１ｎｍ以上１０μｍ以下のシリコン結晶子の凝集体である。好ましくは、表面に酸化シリコン膜が形成されているシリコン結晶子が凝集した凝集体である。 The particle size of the silicon fine particles constituting the aggregate of silicon fine particles in the present invention is preferably 0.5 nm or more and 100 μm or less, more preferably 1 nm or more and 50 μm or less, more preferably 1.5 nm or more and 10 μm or less, More preferably, it is 2 nm or more and 5 μm or less, more preferably 2.5 nm or more and 1 μm or less, 5 nm or more and 500 nm or less, 7.5 nm or more and 200 nm or less, and 10 nm or more and 100 nm or less. The silicon fine particles constituting the silicon aggregate may be crystalline silicon fine particles or amorphous silicon fine particles. A preferable aggregate is an aggregate of silicon crystallites having a crystallite diameter of 1 nm or more and 10 μm or less. Preferably, it is an aggregate of silicon crystallites having a silicon oxide film formed on the surface thereof.
本発明の予防又は治療剤は、好ましくは結晶子径１ｎｍ～１μｍ、より好ましくは結晶子径１ｎｍ以上１００ｎｍ以下のシリコン結晶子であって、その表面に酸化シリコン膜が形成されている結晶子、及び／又はその凝集体を含有する。好ましくは、表面に酸化シリコン膜が形成されているシリコン結晶子の凝集体を主成分として含有する。 The prophylactic or therapeutic agent of the present invention preferably includes silicon crystallites with a crystallite diameter of 1 nm to 1 μm, more preferably 1 nm to 100 nm, and a silicon oxide film is formed on the surface of the silicon crystallite, and/or contains aggregates thereof. Preferably, the main component is an aggregate of silicon crystallites on which a silicon oxide film is formed.
多孔質シリコン粒子（ポーラスシリコン粒子）は、シリコン粒子の多孔質体であり得る。またシリコン微細粒子が凝集され加工された多孔質体であってもよい。前記多孔質シリコン粒子は、好ましくは、多孔質のシリコン単体からなる粒子であって、表面に酸化シリコン膜が形成されている粒子である。 Porous silicon particles (porous silicon particles) may be a porous body of silicon particles. Alternatively, it may be a porous body in which fine silicon particles are agglomerated and processed. The porous silicon particles are preferably particles made of porous silicon and have a silicon oxide film formed on their surfaces.
前記多孔質シリコン粒子は、結晶性を有する多孔質シリコン粒子であり得る。また、結晶性を有しないアモルファス多孔質シリコン粒子であり得る。結晶性を有している場合、単結晶でも、多結晶でもよい。 The porous silicon particles may be crystalline porous silicon particles. They may also be amorphous porous silicon particles that do not have crystallinity. If they have crystallinity, they may be single crystal or polycrystalline.
多孔質シリコン粒子に存在する空隙の大きさに制限はないが、通常は１ｎｍ～１μｍであり得、多孔質シリコン粒子は高い水素発生能を実現するために十分な表面積を有する。多孔質シリコン粒子の大きさに特に制限はない。好ましくは２００ｎｍ～４００μｍであり得る。 There is no limit to the size of the voids present in the porous silicon particles, but they can typically be from 1 nm to 1 μm, and the porous silicon particles have sufficient surface area to achieve high hydrogen generation capacity. There is no particular restriction on the size of the porous silicon particles. Preferably, it may be 200 nm to 400 μm.
シリコン微細粒子の凝集体及び多孔質シリコン粒子は、全体としての粒子径が大きく、かつ表面積が大きい粒子であるため、経口投与用には好適な粒子である。粒子が大きければ消化管、特に腸管の細胞膜及び細胞間を通過せず、体内にシリコン微粒子が吸収されず安全性の観点から優れている。 Aggregates of silicon fine particles and porous silicon particles have a large overall particle size and a large surface area, and are therefore suitable for oral administration. If the particles are large, they will not pass through the cell membranes and intercellular spaces of the gastrointestinal tract, especially the intestinal tract, and the silicon fine particles will not be absorbed into the body, which is excellent from the viewpoint of safety.
本発明におけるシリコン微粒子は、親水化処理されたシリコン微粒子が好ましい。親水化処理されたシリコン微粒子は、表面と水の接触効率がよくなり、水素発生反応が促進され、多くの水素を発生することができる。親水化処理の方法は、特に限定されず、公知の親水化処理方法を用いればよい。例えば、過酸化水素水処理、硝酸処理が挙げられる。好ましくは過酸化水処理である。親水化処理は、粒子表面の酸化シリコン膜のＳｉＨ基を除去して水酸基を粒子表面に付加する処理が好ましい。該粒子表面とは、シリコン微細粒子の表面、多孔質シリコン粒子の表面、及びシリコン微細粒子の凝集体を形成するシリコン微細粒子の表面である。 The silicon fine particles in the present invention are preferably hydrophilized silicon fine particles. Hydrophilized silicon fine particles have improved surface contact efficiency with water, promoting hydrogen generation reactions, and can generate a large amount of hydrogen. The method of hydrophilic treatment is not particularly limited, and any known hydrophilic treatment method may be used. Examples include hydrogen peroxide treatment and nitric acid treatment. Preferred is peroxide water treatment. The hydrophilic treatment is preferably a treatment in which SiH groups of the silicon oxide film on the particle surface are removed and hydroxyl groups are added to the particle surface. The particle surface is the surface of a silicon fine particle, the surface of a porous silicon particle, and the surface of a silicon fine particle forming an aggregate of silicon fine particles.
過酸化水素水処理の具体的方法は、例えば、シリコン微粒子を過酸化水素水中に浸漬して撹拌する。過酸化水素の濃度は１～３０％が好ましく、より好ましくは１．５～２０％であり、さらに好ましくは２～１５％、２．５～１０％、最も好ましくは３～５％である。浸漬して撹拌する時間は、５～９０分が好ましく、より好ましくは１０～８０分、さらに好ましくは、２０～７０分である。最も好ましくは３０～６０分である過酸化水素水処理することによりシリコン微粒子の親水性を向上させることができるが、処理時間が長くなるとシリコン微粒子からの水素発生反応が進行してシリコン微粒子の酸化膜の厚みに影響を与える。過酸化水素水処理時の過酸化水素水の温度は２０～６０℃が好ましく、より好ましくは、２５～５０℃、より好ましくは３０～４０℃、最も好ましくは３５℃である。 A specific method of hydrogen peroxide treatment is, for example, immersing silicon microparticles in hydrogen peroxide and stirring them. The concentration of hydrogen peroxide is preferably 1 to 30%, more preferably 1.5 to 20%, even more preferably 2 to 15%, 2.5 to 10%, and most preferably 3 to 5%. The time for immersion and stirring is preferably 5 to 90 minutes, more preferably 10 to 80 minutes, and even more preferably 20 to 70 minutes. The most preferred time is 30 to 60 minutes. Hydrophilicity of silicon microparticles can be improved by treating with hydrogen peroxide, but if the treatment time is long, hydrogen generation reaction from silicon microparticles will progress, affecting the thickness of the oxide film of silicon microparticles. The temperature of hydrogen peroxide during hydrogen peroxide treatment is preferably 20 to 60°C, more preferably 25 to 50°C, more preferably 30 to 40°C, and most preferably 35°C.
本発明の予防又は治療剤に含まれるシリコン微細粒子の粒子サイズ分布、シリコン単体からなる微細粒子の粒子サイズ分布もしくは結晶子サイズ分布に特に制限はない。多分散であってもよい。特定範囲の粒子サイズもしくは結晶子サイズを持つシリコン微細粒子を含有する製剤であってもよい。また、シリコン微細粒子の凝集体のサイズ分布に特に制限はない。 There are no particular limitations on the particle size distribution of the silicon microparticles contained in the preventive or therapeutic agent of the present invention, or on the particle size distribution or crystallite size distribution of the microparticles consisting of simple silicon. They may be polydisperse. They may also be preparations containing silicon microparticles having a specific range of particle size or crystallite size. In addition, there are no particular limitations on the size distribution of aggregates of silicon microparticles.
本発明のシリコン微粒子の製造方法に特に制限はないが、シリコン含有粒子を目的とする粒子径まで物理的に粉砕することによって製造することができる。物理的粉砕法の好適な例は、ビーズミル粉砕法、遊星ボールミル粉砕法、衝撃波粉砕法、高圧衝突法、ジェットミル粉砕法、又はこれらを２種以上組み合わせた粉砕法である。また、公知の化学的方法を採用することも可能である。製造コスト又は、製造管理の容易性の観点から、好適な粉砕法は、物理的粉砕法である。シリコン単体の微細粒子からなる微粒子は、大気に曝露することにより、表面が酸化され酸化シリコン膜が形成される。また、粉砕した後に過酸化水素水や硝酸等の酸化剤による化学酸化等の公知の方法により、人為的に酸化シリコン膜を形成させてもよい。 The method for producing silicon microparticles of the present invention is not particularly limited, but they can be produced by physically pulverizing silicon-containing particles to the desired particle size. Suitable examples of physical pulverization methods are bead mill pulverization, planetary ball mill pulverization, shock wave pulverization, high pressure collision method, jet mill pulverization, or a pulverization method combining two or more of these. It is also possible to adopt a known chemical method. From the viewpoint of production cost or ease of production management, a suitable pulverization method is a physical pulverization method. When the fine particles consisting of fine particles of simple silicon are exposed to the atmosphere, the surface is oxidized to form a silicon oxide film. In addition, after pulverization, a silicon oxide film may be artificially formed by a known method such as chemical oxidation using an oxidizing agent such as hydrogen peroxide water or nitric acid.
シリコン含有粒子をビーズミル装置を用いて目的とする粒子径にまで粉砕して製造する場合、適宜、ビーズの大きさ及び／又は種類を変えることにより、目的とする粒子の大きさ又は粒度分布を得ることができる。 When manufacturing silicon-containing particles by pulverizing them to the desired particle size using a bead mill device, the desired particle size or particle size distribution can be obtained by appropriately changing the size and/or type of beads. be able to.
出発材料のシリコン含有粒子は、高純度シリコン粒子であれば制限はない。例えば、市販の高純度シリコン粒子粉末が挙げられる。出発材料のシリコン含有粒子は単結晶でも多結晶でも、アモルファスでもよい。 There are no limitations on the silicon-containing particles used as the starting material, so long as they are high-purity silicon particles. For example, commercially available high-purity silicon particle powders can be used. The silicon-containing particles used as the starting material can be single crystal, polycrystalline, or amorphous.
本発明は、内臓不快感の予防又は治療剤である。内臓不快感の予防又は治療剤には、内臓不快感を予防する剤、内臓不快感を治療する剤、及び内臓不快感を予防及び治療する剤が含まれる。 The present invention is a preventive or therapeutic agent for visceral discomfort. The agent for preventing or treating visceral discomfort includes an agent for preventing visceral discomfort, an agent for treating visceral discomfort, and an agent for preventing and treating visceral discomfort.
本発明の予防又は治療剤は、内臓不快感に係る１つ以上の症状について、発症の予防、症状の改善、症状の増悪の抑制、症状の再発防止、症状の早期回復等の効果を奏する。 The preventive or therapeutic agent of the present invention has effects such as preventing the onset, improving symptoms, suppressing exacerbation of symptoms, preventing recurrence of symptoms, and early recovery of symptoms regarding one or more symptoms related to visceral discomfort. .
本明細書において内臓不快感には、内臓痛、嘔吐、悪心、下痢、腹鳴等を含む。本発明の予防又は治療剤は、内臓痛、嘔吐、悪心、腹鳴、及び下痢からなる群から選択される少なくとも１つの予防又は治療剤であり得る。内臓痛には、腹痛（上部腹痛、側部腹痛等）、背部痛、肩痛等が含まれる。好適には悪心又は嘔吐の予防又は治療剤であり得る。また、好適には内臓痛の予防又は治療剤であり得、さらに好適には腹痛の予防又は治療剤であり得る。 In this specification, visceral discomfort includes visceral pain, vomiting, nausea, diarrhea, borborygmus, and the like. The prophylactic or therapeutic agent of the present invention may be at least one prophylactic or therapeutic agent selected from the group consisting of visceral pain, vomiting, nausea, borborygmus, and diarrhea. Visceral pain includes abdominal pain (upper abdominal pain, lateral abdominal pain, etc.), back pain, shoulder pain, etc. It can suitably be used as a prophylactic or therapeutic agent for nausea or vomiting. Moreover, it can be preferably used as a prophylactic or therapeutic agent for visceral pain, and more preferably as a prophylactic or therapeutic agent for abdominal pain.
延髄背側部の迷走神経背側運動核と孤束核は、内臓不快感、内臓痛及び消化管運動に関与している。迷走神経背側運動核と孤束核は内臓痛などの内臓知覚に関与する脳内領域である。扁桃体中心核は内臓痛等の痛みに関与している。嘔吐中枢は嘔吐や悪心に関与している。本発明の予防又は治療剤は、迷走神経背側運動核、孤束核、扁桃体中心核、嘔吐中枢の活性化を抑制することができる。 The dorsal motor nucleus of the vagus nerve and the nucleus of the solitary tract in the dorsal part of the medulla oblongata are involved in visceral discomfort, visceral pain, and gastrointestinal motility. The dorsal motor nucleus of the vagus nerve and the nucleus of the solitary tract are brain regions involved in visceral sensation such as visceral pain. The central nucleus of the amygdala is involved in pain such as visceral pain. The vomiting center is involved in vomiting and nausea. The preventive or therapeutic agent of the present invention can suppress activation of the dorsal motor nucleus of the vagus nerve, the nucleus of the solitary tract, the central nucleus of the amygdala, and the vomiting center.
消化管の異常活動が引き起こされている疾病では、内臓痛、嘔吐、悪心、下痢、腹鳴が主症状であり、これらの症状を改善することにより患者の生活の質は大きく改善される。 In diseases caused by abnormal activity of the digestive tract, the main symptoms are visceral pain, vomiting, nausea, diarrhea, and borborygmi, and improving these symptoms can greatly improve the patient's quality of life.
本発明の予防又は治療剤は炎症性疾患に伴う内臓不快感の予防又は治療剤であり得る。好適には消化管の炎症性疾患に伴う内臓不快感の予防又は治療剤であり得る。消化管の炎症性疾患では、内臓痛（腹痛等）と下痢が主症状であるところ、本発明におけるシリコン粒子を投与することにより、患者の苦痛は大きく改善される。より具体的には本発明の予防又は治療剤は炎症性腸疾患に伴う内臓不快感の予防又は治療剤であり得る。また、本発明の予防又は治療剤は、炎症性腸疾患に伴う内臓痛の予防又は治療剤であり得る。本発明の予防又は治療剤は、炎症性腸疾患に伴う腹痛の予防又は治療剤であり得る。 The preventive or therapeutic agent of the present invention may be a preventive or therapeutic agent for visceral discomfort associated with inflammatory disease. Preferably, it may be a preventive or therapeutic agent for visceral discomfort associated with inflammatory disease of the digestive tract. In inflammatory disease of the digestive tract, visceral pain (abdominal pain, etc.) and diarrhea are the main symptoms, and by administering the silicon particles of the present invention, the pain of the patient is greatly alleviated. More specifically, the preventive or therapeutic agent of the present invention may be a preventive or therapeutic agent for visceral discomfort associated with inflammatory bowel disease. Furthermore, the preventive or therapeutic agent of the present invention may be a preventive or therapeutic agent for visceral pain associated with inflammatory bowel disease. The preventive or therapeutic agent of the present invention may be a preventive or therapeutic agent for abdominal pain associated with inflammatory bowel disease.
本発明の予防又は治療剤は、抗がん剤投与に伴う内臓不快感の予防又は治療剤であり得る。抗がん剤投与に伴う内臓不快感には、嘔吐、悪心、下痢、内臓痛等が含まれる。本発明の予防又は治療剤は、抗がん剤投与に伴う悪心又は嘔吐の予防又は治療剤であり得る。嘔吐や悪心が副作用として現れやすい抗がん剤としては、白金製剤、アルキル化剤、カンプトテシン系トポイソメラーゼ阻害薬、アントラサイクリン系抗がん性抗生物質等が知られている。本発明の予防又は治療剤は、好適には、白金製剤投与に伴う悪心又は嘔吐の予防又は治療剤であり得る。 The preventive or therapeutic agent of the present invention may be a preventive or therapeutic agent for visceral discomfort associated with anticancer drug administration. Visceral discomfort associated with anticancer drug administration includes vomiting, nausea, diarrhea, visceral pain, etc. The preventive or therapeutic agent of the present invention may be a preventive or therapeutic agent for nausea or vomiting associated with anticancer drug administration. Known anticancer drugs that tend to cause vomiting and nausea as side effects include platinum preparations, alkylating agents, camptothecin topoisomerase inhibitors, and anthracycline anticancer antibiotics. The preventive or therapeutic agent of the present invention may suitably be a preventive or therapeutic agent for nausea or vomiting associated with platinum drug administration.
本発明におけるシリコン微粒子は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでは、長時間（２０時間以上）にわたり水素を発生し続ける性質を持つ。本発明の一実施形態の製剤では、シリコン微粒子がｐＨ７以上の水と接触すると水素を発生し、ｐＨ８以上でより多くの水素を発生する。一方、ｐＨ５以下では水素をほとんど発生しない性質を有する。 The silicon fine particles in the present invention have the property of continuously generating hydrogen for a long time (20 hours or more) in vitro. In the formulation of one embodiment of the present invention, silicon fine particles generate hydrogen when they come into contact with water having a pH of 7 or higher, and generate more hydrogen at pH 8 or higher. On the other hand, it has the property of generating almost no hydrogen at pH 5 or lower.
本発明におけるシリコン微粒子を経口投与した場合には、上記のような性質により、胃では水素をほとんど発生しないと考えらえるが、腸内で水素を発生する。正常マウスに本発明におけるシリコン微粒子を投与すると大腸の一部である盲腸において水素発生が確認され、同条件で正常マウスに通常食を与えても、水素は検出限界以下であった。腸内の食物の滞留時間は、通常ヒトでは２０時間以上であることより、本発明の予防又は治療剤は、経口投与されることにより腸内で長時間にわたって水素を発生し続け、体内に水素を配給することができると考えられる。 When the silicon microparticles of the present invention are orally administered, due to the above-mentioned properties, it is believed that almost no hydrogen is generated in the stomach, but hydrogen is generated in the intestines. When the silicon microparticles of the present invention were administered to normal mice, hydrogen generation was confirmed in the cecum, which is part of the large intestine, and even when normal mice were fed a normal diet under the same conditions, hydrogen was below the detection limit. Since the retention time of food in the intestines is usually 20 hours or more in humans, it is believed that the preventive or therapeutic agent of the present invention, when administered orally, continues to generate hydrogen in the intestines for a long period of time, and can distribute hydrogen throughout the body.
また皮膚又は粘膜上にシリコン微粒子を長時間留置することにより経皮又は経粘膜で体内に水素を長時間にわたって配給することができると考えられる。 It is also believed that hydrogen can be delivered transdermally or transmucosally into the body over a long period of time by leaving silicon fine particles on the skin or mucous membrane for a long period of time.
また、ラットにシリコン微粒子を投与した後に、血漿の抗酸化力を評価（ＢＡＰテスト）したところ、シリコン微粒子投与群で抗酸化力が有意に高くなったことが確認されている。 In addition, when rats were administered silicon microparticles and the antioxidant power of their plasma was evaluated (BAP test), it was confirmed that the antioxidant power was significantly higher in the group administered silicon microparticles.
内臓不快感が予防及び／又は治療される作用機序の一つは、本発明におけるシリコン微粒子が長時間にわたり水素を発生し続け、発生した水素が、血中や各器官に輸送され、水素がヒドロキシルラジカルと選択的に反応することによると考えられる。また、血液中の抗酸化力が向上していることから、血液中で生成された抗酸化物質によるものと考えられる。さらに、酸化ストレスが関与する疾患モデル動物を用いた研究において水素水と比較して顕著な効果を示すことから、水素水にはない別の作用があることが考えられる。例えば、シリコン微粒子と水との反応によって腸内で生じる発生初期状態の水素を、コバルト等の金属元素を含むタンパク質が捕獲するまたは水素原子が電子を供与する結果還元力が強くなったタンパク質が各器官に輸送され、ヒドロキシラジカルと反応し、それを消滅させる機序が考えられる。 One of the mechanisms of action by which visceral discomfort is prevented and/or treated is believed to be that the silicon microparticles of the present invention continue to generate hydrogen for a long period of time, and the generated hydrogen is transported to the blood and various organs, where it selectively reacts with hydroxyl radicals. In addition, since the antioxidant power in the blood is improved, this is believed to be due to antioxidant substances generated in the blood. Furthermore, since it showed a significant effect compared to hydrogen water in a study using disease model animals involving oxidative stress, it is believed to have another effect that hydrogen water does not have. For example, a mechanism is thought to be that hydrogen in the initial stage generated in the intestine by the reaction between silicon microparticles and water is captured by a protein containing a metal element such as cobalt, or a protein with increased reducing power as a result of hydrogen atoms donating electrons is transported to various organs, where it reacts with hydroxyl radicals and eliminates them.
本発明の予防又は治療剤の予防又は治療対象は、ヒト及び非ヒト動物である。好ましい非ヒト動物として、ペットや家畜等が挙げられる。 The subjects of prevention or treatment with the preventive or therapeutic agent of the present invention are humans and non-human animals. Preferred non-human animals include pets and livestock.
本発明におけるシリコン微粒子は、その１種又は２種以上がそのままヒトや非ヒト動物に投与されてもよいが、必要に応じて、許容される添加剤又は担体と混合され、当業者に周知の形態に製剤化されて投与され得る。そのような添加剤又は担体としては、例えば、ｐＨ調整剤（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、クエン酸等）、賦形剤（例えば、マンニトール、ソルビトールの如き糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプンの如きデンプン誘導体；又は、結晶セルロースの如きセルロース誘導体等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムの如きステアリン酸金属塩；又はタルク等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はポリビニルピロリドン等）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウムの如きセルロース誘導体等）、防腐剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンの如きパラオキシ安息香酸エステル類；又はクロロブタノール、ベンジルアルコールの如きアルコール類等）が挙げられる。これら添加剤及び担体は、単独又は２種以上を混合してシリコン微粒子に配合され得る。好ましい添加剤としては、ｐＨを８以上に調整可能なｐＨ調整剤が挙げられる。好ましいｐＨ調整剤としては、炭酸水素ナトリウムが挙げられる。 The silicon microparticles of the present invention may be administered to humans or non-human animals as is, or may be mixed with an acceptable additive or carrier and formulated into a form known to those skilled in the art, if necessary. Examples of such additives or carriers include pH adjusters (e.g., sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, citric acid, etc.), excipients (e.g., sugar derivatives such as mannitol and sorbitol; starch derivatives such as corn starch and potato starch; or cellulose derivatives such as crystalline cellulose), lubricants (e.g., stearic acid metal salts such as magnesium stearate; or talc, etc.), binders (e.g., hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, or polyvinylpyrrolidone, etc.), disintegrants (e.g., cellulose derivatives such as carboxymethylcellulose and carboxymethylcellulose calcium, etc.), and preservatives (e.g., paraoxybenzoic acid esters such as methylparaben and propylparaben; or alcohols such as chlorobutanol and benzyl alcohol, etc.). These additives and carriers can be blended into the silicon microparticles either alone or in combination of two or more. A preferred additive is a pH adjuster capable of adjusting the pH to 8 or higher. A preferred pH adjuster is sodium bicarbonate.
本発明の予防又は治療剤の投与経路に特に制限はないが、好ましい投与経路として、経口、経皮、経粘膜（口腔、直腸、膣等）が挙げられる。 There are no particular limitations on the route of administration of the preventive or therapeutic agent of the present invention, but preferred routes of administration include oral, transdermal, and transmucosal (oral, rectal, vaginal, etc.) administration.
経口投与用製剤としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤（ドライシロップ剤）、経口ゼリー剤などが挙げられる。経皮投与用又は経粘膜投与用製剤としては、貼付剤、軟膏剤等が挙げられる。 Formulations for oral administration include tablets, capsules, granules, powders, syrups (dry syrups), and oral jellies. Formulations for transdermal or transmucosal administration include patches and ointments.
錠剤、カプセル剤、顆粒剤及び散剤等は、腸溶性製剤とすることができる。例えば、錠剤、顆粒剤、散剤に腸溶性のコーティングを施す。腸溶性コーティング剤としては、胃難溶性腸溶性コーティング剤を用いることができる。カプセル剤は腸溶性カプセルに、本発明のシリコン微粒子を充填することにより、腸溶性にすることができる。また、水素の発生速度は、シリコン微粒子の粒子径や粒度分布の調整により調整することができる。 Tablets, capsules, granules, powders, etc. can be made into enteric preparations. For example, tablets, granules, powders, etc. can be provided with an enteric coating. As the enteric coating agent, a gastric insoluble enteric coating agent can be used. Capsules can be made enteric by filling an enteric capsule with the silicon microparticles of the present invention. The rate of hydrogen generation can be adjusted by adjusting the particle size and particle size distribution of the silicon microparticles.
本発明の予防又は治療剤は、上記の剤形に製剤化した後、ヒト又は非ヒト動物に投与され得る。 The preventive or therapeutic agent of the present invention can be administered to humans or non-human animals after being formulated into the above dosage forms.
本発明の予防又は治療剤中のシリコン微粒子の含有量は特に制限はないが、例えば、０．１～１００重量％、１～９９重量％、５～９５％が挙げられる。 The content of silicon microparticles in the preventive or therapeutic agent of the present invention is not particularly limited, but examples include 0.1 to 100% by weight, 1 to 99% by weight, and 5 to 95%.
本発明におけるシリコン微粒子の投与量及び投与回数は、投与対象、その年齢、体重、性別、目的（予防用か治療用か等）、症状の重篤度、剤形、投与経路等の条件によって適宜変化しうる。ヒトに投与する場合、シリコン微粒子の好ましい投与量は、例えば、１日当たり、約０．１ｍｇ～１０ｇ、好ましくは約１ｍｇ～５ｇ、より好ましくは約１ｍｇ～２ｇ投与される。また、投与回数は、１日当たり１回又は複数回、又は数日に1回であってもよい。例えば、１日当たり１～３回、１～２回、又は１回であってよい。 The dosage and frequency of administration of silicon microparticles in the present invention may vary as appropriate depending on the subject, their age, weight, sex, purpose (e.g., prevention or treatment), severity of symptoms, dosage form, administration route, and other conditions. When administered to humans, the preferred dosage of silicon microparticles is, for example, about 0.1 mg to 10 g, preferably about 1 mg to 5 g, more preferably about 1 mg to 2 g per day. The frequency of administration may be once or multiple times per day, or once every few days. For example, it may be 1 to 3 times, 1 to 2 times, or once per day.
本発明のシリコン微粒子を含有する内臓不快感の予防又は治療剤は、医薬品、医薬部外品、医療機器、衛生用品、食品、飲料に利用することができる。 The preventive or therapeutic agent for visceral discomfort containing silicon fine particles of the present invention can be used in pharmaceuticals, quasi-drugs, medical devices, sanitary products, foods, and drinks.
本願はまた、シリコン微粒子を含有する内臓不快感の予防又は治療用医薬組成物の発明に係るものである。本願はまた、前記シリコン微粒子を含有する内臓不快感の予防又は治療剤を含有する医薬組成物の発明に係るものである。本発明における医薬組成物は、医薬部外品に該当するような作用が緩やかな組成物も含む。本発明の医薬組成物の実施形態は、上述の予防又は治療剤に係る発明の実施形態を挙げることができる。 The present application also relates to an invention of a pharmaceutical composition for preventing or treating visceral discomfort containing silicon fine particles. The present application also relates to an invention of a pharmaceutical composition containing a preventive or therapeutic agent for visceral discomfort containing the silicone fine particles. The pharmaceutical compositions of the present invention also include compositions with mild effects that fall under the category of quasi-drugs. Embodiments of the pharmaceutical composition of the present invention include the embodiments of the invention related to the above-mentioned preventive or therapeutic agent.
本願はまた、前記シリコン微粒子を含有する内臓不快感の予防又は治療剤を含有する医療機器の発明に係るものである。また、前記シリコン微粒子を含有する内臓不快感の予防又は治療用医療機器の発明に係るものである。本発明における医療機器とは、ヒト若しくは非ヒト動物の疾病の治療もしくは予防に使用されることが目的とされている用具や器具等である。医療機器として、例えばマスクが挙げられる。本発明のマスクを装着することにより、気管又は肺に直接水素を供給することができる。また、他の例として、絆創膏が挙げられる。 The present application also relates to an invention of a medical device containing a preventive or therapeutic agent for visceral discomfort containing the silicon fine particles. The present invention also relates to a medical device for preventing or treating visceral discomfort containing the silicon fine particles. The medical device in the present invention refers to tools, instruments, etc. that are intended to be used for the treatment or prevention of diseases in humans or non-human animals. An example of the medical device is a mask. By wearing the mask of the present invention, hydrogen can be supplied directly to the trachea or lungs. Another example is a bandage.
本願はまた、前記シリコン微粒子を含有する内臓不快感の予防又は治療剤を含有する食品又は飲料の発明に係るものである。また、前記シリコン微粒子を含有する内臓不快感の予防又は治療用食品又は飲料の発明に係るものである。本発明の食品又は飲料の好ましい例としては、健康食品、機能性表示食品、特定保健用食品等が挙げられる。食品又は飲料の形態に制限はない。例えば、既存の食品や飲料に混合した混合物の形態や製剤化した形態が挙げられる。例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ゼリー等が挙げられる。 The present application also relates to an invention of a food or beverage containing the above-mentioned silicon microparticles as a preventive or therapeutic agent for visceral discomfort. The present application also relates to an invention of a food or beverage containing the above-mentioned silicon microparticles for preventing or treating visceral discomfort. Preferred examples of the food or beverage of the present invention include health foods, functional foods, and foods for specified health uses. There are no limitations on the form of the food or beverage. For example, it may be in the form of a mixture mixed with an existing food or beverage, or in the form of a formulation. For example, it may be in the form of a tablet, capsule, powder, granule, jelly, etc.
以下に、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 The present invention will be explained in more detail below with reference to examples, but the present invention is not limited to these.
＜実施例１＞
高純度シリコン粉末（高純度化学研究所社製、粒度分布＜φ５μｍ（但し、結晶粒子径が１μｍ超のシリコン粒子）、純度９９．９％）２００ｇを、９９．５ｗｔ％のエタノール溶液４Ｌ（リットル）中に分散させ、φ０．５μｍのジルコニア製ビーズ（容量７５０ｍｌ）を加えて、ビーズミル装置（アイメックス株式会社製、横型連続式レディーミル（型式、ＲＨＭ－０８））を用いて、４時間、回転数２５００ｒｐｍで粉砕（一段階粉砕）を行って微細化した。
<Example 1>
200 g of high-purity silicon powder (manufactured by Kojundo Kagaku Kenkyusho Co., Ltd., particle size distribution <φ5 μm (silicon particles with a crystal particle size of more than 1 μm), purity 99.9%) was added to 4 L (liters) of a 99.5 wt% ethanol solution. ), zirconia beads (750 ml in volume) with a diameter of 0.5 μm were added, and the mixture was rotated for 4 hours using a bead mill device (manufactured by Imex Corporation, horizontal continuous ready mill (model: RHM-08)). It was pulverized (single-stage pulverization) at several 2,500 rpm to make it fine.
微細化されたシリコン粒子を含むエタノール溶液は、ビーズミル装置の粉砕室内部に設けられたセパレーションスリットにより、ビーズと分離された後、減圧蒸発装置を用いて３０℃～３５℃に加熱された。エタノール溶液を蒸発させることによって、微細化されたシリコン粒子（結晶子）が得られた。 The ethanol solution containing micronized silicon particles was separated from the beads by a separation slit provided inside the grinding chamber of the bead mill device, and then heated to 30° C. to 35° C. using a vacuum evaporator. By evaporating the ethanol solution, micronized silicon particles (crystallite) were obtained.
上記方法により得られた、微細化されたシリコン粒子（結晶子）は、主として、結晶子径が１ｎｍ以上１００ｎｍ以下であり、ほとんどの結晶子が凝集体を形成していた。また、結晶子は酸化シリコン膜に被覆されており、酸化シリコン膜の厚さは約１ｎｍであった。このシリコン結晶子をＸ線回折装置（リガク電機製スマートラボ）によって測定した結果、体積分布において、モード径が６．６ｎｍ、メジアン径が１４．０ｎｍ、平均結晶子径が２０．３ｎｍであった。得られた酸化シリコン膜が形成されているシリコン結晶子及びその凝集体の混合物は、本発明の有効成分であるシリコン微粒子の一実施形態である。 The fine silicon particles (crystallites) obtained by the above method mainly had a crystallite diameter of 1 nm or more and 100 nm or less, and most of the crystallites formed aggregates. The crystallites were covered with a silicon oxide film, and the thickness of the silicon oxide film was about 1 nm. The silicon crystallites were measured using an X-ray diffraction device (Smart Lab, manufactured by Rigaku Electric Co., Ltd.), and the volume distribution showed a mode diameter of 6.6 nm, a median diameter of 14.0 nm, and an average crystallite diameter of 20.3 nm. The mixture of silicon crystallites and their aggregates on which the silicon oxide film was formed is one embodiment of the silicon microparticles that are the active ingredient of the present invention.
＜実施例２＞
実施例１で得られたシリコン結晶子及びその凝集体を、ガラス容器中で、過酸化水素水（３ｗｔ％）と混合し、３５℃で３０分間撹拌した。過酸化水素水で処理されたシリコン結晶子及びその凝集体を、公知の遠心分離処理装置を用いて、固液分離処理によって過酸化水素水を除いた。さらにその後、得られたシリコン結晶子及びその凝集体とエタノール溶液（９９．５ｗｔ％）とを混合し、十分に撹拌した。エタノール溶液と混合されたシリコン結晶子及びその凝集体を、公知の遠心分離処理装置を用いて、固液分離処理によって揮発性の高いエタノール溶液を除いてから十分に乾燥させた。得られた過酸化水素水処理された、酸化シリコン膜が形成されているシリコン結晶子及びその凝集体の混合物は、本発明の有効成分であるシリコン微粒子の一実施形態である。得られたシリコン微粒子の電子走査顕微鏡（ＳＥＭ）写真を図１に示す。なお、得られたシリコン結晶子の凝集体の水素発生速度は、凝集体サイズに依存しなかった。
Example 2
The silicon crystallites and their aggregates obtained in Example 1 were mixed with hydrogen peroxide water (3 wt%) in a glass container and stirred at 35 ° C for 30 minutes. The silicon crystallites and their aggregates treated with hydrogen peroxide water were subjected to solid-liquid separation treatment to remove hydrogen peroxide water using a known centrifugal treatment device. The obtained silicon crystallites and their aggregates were then mixed with an ethanol solution (99.5 wt%) and thoroughly stirred. The silicon crystallites and their aggregates mixed with the ethanol solution were subjected to solid-liquid separation treatment to remove the highly volatile ethanol solution using a known centrifugal treatment device and then thoroughly dried. The obtained mixture of silicon crystallites and their aggregates treated with hydrogen peroxide water and having a silicon oxide film formed thereon is one embodiment of the silicon microparticles that are the active ingredient of the present invention. A scanning electron microscope (SEM) photograph of the obtained silicon microparticles is shown in FIG. 1. The hydrogen generation rate of the obtained silicon crystallite aggregates did not depend on the aggregate size.
実施例２で得られたシリコン微粒子（シリコン結晶子及びその凝集体）の水素発生量を測定した。シリコン微粒子１０ｍｇを容量１００ｍｌのガラス瓶（硼ケイ酸ガラス厚さ１ｍｍ程度、ＡＳＯＮＥ社製ラボランスクリュー管瓶）に入れた。炭酸水素ナトリウムでｐＨ８．２に調整した水をこのガラス瓶に入れて、液温を３６℃の温度条件において密閉し、該ガラス瓶内の液中の水素濃度を測定した。水素濃度の測定には、ポータブル溶存水素計（東亜ＤＫＫ株式会社製、型式ＤＨ－３５Ａ）を用いた。シリコン微粒子１ｇあたりの水素発生量を図２に示す。 The amount of hydrogen generated from the silicon microparticles (silicon crystallites and their aggregates) obtained in Example 2 was measured. 10 mg of silicon microparticles were placed in a 100 ml glass bottle (borosilicate glass approximately 1 mm thick, ASONE's Lablan screw vial). Water adjusted to pH 8.2 with sodium bicarbonate was placed in the glass bottle, which was then sealed at a temperature of 36°C, and the hydrogen concentration in the liquid in the glass bottle was measured. A portable dissolved hydrogen meter (DH-35A, Toa DKK Corporation) was used to measure the hydrogen concentration. The amount of hydrogen generated per 1 g of silicon microparticles is shown in Figure 2.
＜実施例３＞
実施例２と同様の方法で、実施例１で得られたシリコン微粒子（シリコン結晶子及びその凝集体）を過酸化水素水で処理しエタノール溶液と混合し撹拌した。エタノール溶液と混合されたシリコン微粒子をスプレードライヤ（ＡＤＬ３１１Ｓ‐Ａ、ヤマト科学製）を用いて乾燥させた。得られたシリコン結晶子の凝集体は、本発明の有効成分であるシリコン微粒子の一実施形態である。得られたシリコン微粒子（シリコン結晶子の凝集体）の電子走査顕微鏡（ＳＥＭ）写真を図３に示す。
Example 3
In the same manner as in Example 2, the silicon microparticles (silicon crystallites and their aggregates) obtained in Example 1 were treated with hydrogen peroxide water, mixed with an ethanol solution, and stirred. The silicon microparticles mixed with the ethanol solution were dried using a spray dryer (ADL311S-A, manufactured by Yamato Scientific). The obtained silicon crystallite aggregates are one embodiment of the silicon microparticles that are the active ingredient of the present invention. A scanning electron microscope (SEM) photograph of the obtained silicon microparticles (silicon crystallite aggregates) is shown in FIG. 3.
＜実施例４＞
実施例１と同様に一段階粉砕を行った。一段階粉砕に用いたφ０．５μｍのジルコニア製ビーズ（容量７５０ｍｌ）は、ビーズミル粉砕室内部において、自動的にシリコン結晶子を含む溶液から分離された。得られたシリコン結晶子を含む溶液に、０．３μｍのジルコニア製ビーズ（容量７５０ｍｌ）を加えて４時間、回転数２５００ｒｐｍでシリコン結晶子をさらに粉砕（二段階粉砕）して微細化した。
<Example 4>
Single-stage pulverization was performed in the same manner as in Example 1. Zirconia beads (750 ml in volume) with a diameter of 0.5 μm used in the one-stage grinding were automatically separated from the solution containing silicon crystallites inside the bead mill grinding chamber. Zirconia beads (capacity: 750 ml) of 0.3 μm were added to the obtained solution containing silicon crystallites, and the silicon crystallites were further crushed (two-step crushing) at a rotational speed of 2500 rpm for 4 hours to make them fine.
ビーズは、上述のとおりシリコン結晶子を含む溶液から分離され、得られたシリコン結晶子を含むエタノール溶液は、実施例１と同様に減圧蒸発装置を用いて４０℃に加熱された。エタノールは蒸発し、二段階粉砕されたシリコン結晶子が得られた。このように二段階粉砕された酸化シリコン膜が形成されているシリコン結晶子も本発明の有効成分であるシリコン微粒子の一実施形態である。 The beads were separated from the solution containing silicon crystallites as described above, and the resulting ethanol solution containing silicon crystallites was heated to 40° C. using a vacuum evaporator as in Example 1. The ethanol was evaporated and two-stage crushed silicon crystallites were obtained. The silicon crystallites in which the silicon oxide film formed by the two-stage pulverization as described above is also an embodiment of the silicon fine particles which are the active ingredient of the present invention.
＜実施例５＞
実施例２で得られた過酸化水素水処理された酸化シリコン膜が形成されているシリコン結晶子及びその凝集体の混合物を、市販のカプセル３号に充填し、カプセル製剤を得た。本カプセル製剤は過酸化水素水処理された酸化シリコン膜が形成されているシリコン結晶子の凝集体を主成分とし、さらに過酸化水素水処理された酸化シリコン膜が形成されているシリコン結晶子を含有する。
Example 5
The mixture of silicon crystallites and their aggregates obtained in Example 2 on which a silicon oxide film treated with hydrogen peroxide was formed was filled into a commercially available capsule No. 3 to obtain a capsule preparation. This capsule preparation contains as its main component the aggregates of silicon crystallites on which a silicon oxide film treated with hydrogen peroxide was formed, and further contains silicon crystallites on which a silicon oxide film treated with hydrogen peroxide was formed.
＜試験例＞
Ｉ．シリコン微粒子含有食の調製
通常飼料（オリエンタル酵母工業株式会社製、型番ＡＩＮ９３Ｍ）に、実施例２で製造されたシリコン微粒子（シリコン結晶子及びその凝集体）を２．５ｗｔ％になるように混合した。さらにクエン酸水溶液（ｐＨ４）を、該シリコン微粒子と該飼料との総量に対して約０．５ｗｔ％の量で加え、公知の混錬装置を用いて混錬し、シリコン微粒子含有食を得た。
<Test example>
I. Preparation of food containing silicon fine particles The silicon fine particles (silicon crystallites and their aggregates) produced in Example 2 were mixed into a regular feed (manufactured by Oriental Yeast Industry Co., Ltd., model number AIN93M) at a concentration of 2.5 wt%. . Further, an aqueous citric acid solution (pH 4) was added in an amount of about 0.5 wt% based on the total amount of the silicon fine particles and the feed, and the mixture was kneaded using a known kneading device to obtain a food containing silicon fine particles. .
ＩＩ．シリコン微粒子の薬理作用 II. Pharmacological action of silicon microparticles
Ａ．抗酸化力の向上
ＳＤラット（６週齢）を入手した。シリコン微粒子投与群には、上記シリコン微粒子含有食を与え、コントロール群には、通常の飼料（通常食）（オリエンタル酵母工業株式会社製、型番ＡＩＮ９３Ｍ）を与えた。８週間投与後に採血し、血漿の抗酸化力の評価（ＢＡＰテスト）（フリーラジカル解析装置 FREE Carrio Duo）を行った。結果を図４に示す。シリコン微粒子投与群で有意に抗酸化力が高くなったことが示された。
A. Improvement of Antioxidant Power SD rats (6 weeks old) were obtained. The silicon fine particle administration group was given the above-mentioned silicon fine particle-containing food, and the control group was given normal feed (regular food) (manufactured by Oriental Yeast Industry Co., Ltd., model number AIN93M). Blood was collected after 8 weeks of administration, and the antioxidant power of plasma was evaluated (BAP test) (free radical analyzer FREE Carrio Duo). The results are shown in Figure 4. It was shown that the antioxidant power was significantly higher in the silicon fine particle administration group.
Ｂ．抗がん剤服用モデルマウスにおける薬理試験
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（雄、７週齢)を日本ＳＬＣより入手した。抗がん剤であるシスプラチンを生理食塩水に懸濁し、３００μｌ（０．９ｍｇ）をマウスの腹腔に投与することによって、抗がん剤服用モデルマウス(悪心・嘔吐症状を呈する)を作製した。このモデルマウスのコントロール群には、通常食（オリエンタル酵母工業株式会社製、型番ＡＩＮ９３Ｍ）をシスプラチン投与7日前から与えた（Ｎ＝８）。このモデルマウスのシリコン微粒子投与群には、上記シリコン微粒子含有食をシスプラチン投与7日前から与えた（Ｎ＝８）。
B. Pharmacological test in mouse model taking anticancer drugs C57BL/6J mice (male, 7 weeks old) were obtained from Japan SLC. Cisplatin, an anticancer drug, was suspended in physiological saline and 300 μl (0.9 mg) was administered into the abdominal cavity of the mouse to create a model mouse taking anticancer drugs (exhibiting symptoms of nausea and vomiting). A control group of this model mouse was fed a normal diet (manufactured by Oriental Yeast Co., Ltd., model number AIN93M) starting 7 days before administration of cisplatin (N=8). The silicone microparticle-administered group of model mice was fed the silicone microparticle-containing diet starting 7 days before the administration of cisplatin (N=8).
延髄背側部の嘔吐中枢の神経活性化を、以下のようにｃ－Ｆｏｓの発現を指標に評価した。シスプラチン投与した翌日（１６時間以上）にモデルマウスを４％パラホルムアルデヒド固定液によってかん流固定し、凍結標本を作製した。３０μｍ厚の凍結切片を作製し、ａｎｔｉ－ｃ－Ｆｏｓ抗体（１０００倍希釈：アブカム社）を用いて蛍光免疫染色法にて、脳組織中のｃ－Ｆｏｓ陽性細胞（活性神経細胞）を同定した。図５に延髄背側部の蛍光免疫染色結果を示す。赤い蛍光シグナルはｃ－Ｆｏｓ陽性細胞を示す。通常食のマウス（図５（ａ））は多くのｃ－Ｆｏｓ陽性細胞が観察され、シスプラチンの影響により、延髄背側部の嘔吐中枢の活性化が観察されているのに対して、シリコン微粒子含有食のマウス（図５（ｂ））では、陽性細胞数が少なく嘔吐中枢の活性が有意に抑制されていた。 The neural activation of the vomiting center in the dorsal medulla oblongata was evaluated using the expression of c-Fos as an index as follows. The model mice were perfused with 4% paraformaldehyde fixative the day after cisplatin administration (more than 16 hours) and frozen specimens were prepared. 30 μm-thick frozen sections were prepared and c-Fos-positive cells (active nerve cells) in the brain tissue were identified by fluorescent immunostaining using anti-c-Fos antibody (1000-fold dilution: Abcam). Figure 5 shows the results of fluorescent immunostaining in the dorsal medulla oblongata. Red fluorescent signals indicate c-Fos-positive cells. Many c-Fos-positive cells were observed in the mice fed a normal diet (Figure 5(a)), and activation of the vomiting center in the dorsal medulla oblongata was observed due to the influence of cisplatin, whereas the number of positive cells was low in the mice fed a diet containing silicon microparticles (Figure 5(b)), and the activity of the vomiting center was significantly suppressed.
ｃ－Ｆｏｓ免疫染色結果写真にてｃ－Ｆｏｓ陽性細胞数を計測した。１個体に付き３枚の切片における陽性細胞数を計測し、その平均をその個体の陽性細胞数とした。８個体のマウスの平均をその群の陽性細胞数とした。結果を図６に示す。シリコン微粒子により嘔吐中枢の活性化が大きく抑制されていた。 The number of c-Fos positive cells was counted based on photographs of the c-Fos immunostaining results. The number of positive cells in three sections per individual was measured, and the average was taken as the number of positive cells for that individual. The average number of 8 mice was taken as the number of positive cells for that group. The results are shown in FIG. Activation of the vomiting center was significantly suppressed by silicon particles.
Ｃ．炎症性腸疾患モデルマウスにおける薬理試験
Ｃ－１．炎症性腸疾患モデルマウスの作製
Ｃ５７Ｂｌ６/Ｊマウス（雄７週齢、体重２４～２５ｇ)を日本ＳＬＣより入手した。シリコン微粒子投与群には、上記シリコン微粒子含有食を与え、コントロール群には、通常の飼料（通常食）（オリエンタル酵母工業株式会社製、型番ＡＩＮ９３Ｍ）を与えた。各食餌開始の日（０ｄ）の翌日（１ｄ）より、シリコン微粒子投与群及びコントロール群に、５％デキストラン硫酸ナトリウム（以下、ＤＳＳ）（ＭＰ Ｂｉｏ社）の自由飲水を開始し、炎症性腸疾患モデルマウスを作製した。このモデルは、炎症性腸疾患の標準モデルである。内臓不快感や内臓痛に関与する神経活動を評価した。
C. Pharmacological test in inflammatory bowel disease model mice C-1. Preparation of inflammatory bowel disease model mouse C57Bl6/J mice (male, 7 weeks old, weight 24-25 g) were obtained from Japan SLC. The silicon fine particle administration group was given the above-mentioned silicon fine particle-containing food, and the control group was given normal feed (regular food) (manufactured by Oriental Yeast Industry Co., Ltd., model number AIN93M). From the next day (1d) after the start date (0d) of each diet, 5% dextran sodium sulfate sodium (hereinafter referred to as DSS) (MP Bio Co., Ltd.) was given free drinking water to the silicone microparticle administration group and the control group to prevent inflammatory bowel disease. A model mouse was created. This model is the standard model for inflammatory bowel disease. We evaluated neural activity involved in visceral discomfort and pain.
Ｃ－２．内臓痛や内臓不快感に関与する神経細胞活性化の抑制
内臓痛や内臓不快感に関与する神経細胞の活動を解析するために、延髄背側部と扁桃体の神経活性化をｃ－Ｆｏｓ発現を指標に評価した。ＤＳＳ投与後５日目（５ｄ）に、４％パラホルムアルデヒド含有０．１Ｍリン酸緩衝液でかん流固定を行った。３０％ショ糖含有０．１Ｍリン酸緩衝液にて氷晶防止処理を行った後に粉末状のドライアイスにて凍結した。
C-2. Inhibition of neuronal activation involved in visceral pain and visceral discomfort To analyze the activity of neurons involved in visceral pain and visceral discomfort, neuronal activation in the dorsal medulla oblongata and amygdala was evaluated using c-Fos expression as an index. Five days (5d) after DSS administration, perfusion fixation was performed with 0.1 M phosphate buffer containing 4% paraformaldehyde. After cryoprotection treatment with 0.1 M phosphate buffer containing 30% sucrose, the mice were frozen with powdered dry ice.
ミクロトーム(クリオスタット)にて３０μｍ厚の切片を作製し、浮遊法にて蛍光免疫染色を行った。３％牛血清アルブミンタンパク質（ＢＳＡ）及び０．３％Ｔｒｉｔｏｎ－Ｘ含有０．０１Ｍリン酸緩衝液でブロッキング処理を行った後、一次抗体、抗ｃ－Ｆｏｓ抗体(Rabbit polyclonal antibody)(アブカム社)を１０００倍希釈でブロッキング溶液に懸濁した。この一次抗体反応液中で一晩サンプルを反応させた。０．０１Ｍリン酸緩衝液で洗浄後、２次抗体、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）４８８結合抗ウサギＩｇＧ抗体（サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社）を０．０１Ｍリン酸緩衝液で５００倍に希釈した二次抗体反応液中で、サンプルを１時間遮光して反応させた。０．０１Ｍリン酸緩衝液で洗浄後、サンプルを封入して蛍光顕微鏡にて観察した。 30 μm thick sections were prepared using a microtome (cryostat) and fluorescent immunostaining was performed using the floating method. After blocking with 0.01 M phosphate buffer containing 3% bovine serum albumin protein (BSA) and 0.3% Triton-X, the primary antibody, anti-c-Fos antibody (rabbit polyclonal antibody) (Abcam) was suspended in the blocking solution at a 1000-fold dilution. The sample was reacted overnight in this primary antibody reaction solution. After washing with 0.01 M phosphate buffer, the sample was reacted in a secondary antibody reaction solution containing a secondary antibody, Alexa Fluor (registered trademark) 488-conjugated anti-rabbit IgG antibody (Thermo Fisher Scientific Co., Ltd.), diluted 500-fold with 0.01 M phosphate buffer, for 1 hour in the dark. After washing with 0.01 M phosphate buffer, the sample was mounted and observed under a fluorescent microscope.
図７に延髄背側部の蛍光免疫染色写真を示す。白色のシグナルはｃ－Ｆｏｓ陽性細胞を示す。図７のＣｏｎはコントロールのモデルマウスの延髄背側部、Ｓｉはシリコン微粒子投与のモデルマウスの延髄背側部である。図中の１２Ｎは舌下神経核、ＡＰは最後野及びＣＣは中心管を示す。円は内臓不快感や内臓痛に反応する迷走神経背側運動核と孤束核の位置を示す。通常食のマウスでは多くのｃ－Ｆｏｓ陽性細胞が観察されるのに対し、シリコン微粒子含有食のマウスでは陽性細胞が少なく迷走神経背側運動核と孤束核の活性が有意に抑制されていた。したがってシリコン微粒子により内臓不快感や内臓痛（腹痛）が抑制されることが示された。なお、図面はグレースケールのため、緑色の蛍光シグナルは白色シグナルで示されている。 Figure 7 shows a fluorescent immunostaining photograph of the dorsal part of the medulla oblongata. The white signal indicates c-Fos positive cells. In Figure 7, Con indicates the dorsal part of the medulla oblongata of a control model mouse, and Si indicates the dorsal part of the medulla oblongata of a model mouse administered silicon microparticles. In the figure, 12N indicates the hypoglossal nucleus, AP indicates the area postrema, and CC indicates the central canal. The circles indicate the positions of the dorsal motor nucleus of the vagus nerve and the nucleus of the solitary tract, which respond to visceral discomfort and visceral pain. In mice fed a normal diet, many c-Fos positive cells were observed, whereas in mice fed a diet containing silicon microparticles, there were fewer positive cells and the activity of the dorsal motor nucleus of the vagus nerve and the nucleus of the solitary tract was significantly suppressed. This shows that silicon microparticles suppress visceral discomfort and visceral pain (abdominal pain). Note that the figure is in grayscale, so green fluorescent signals are shown as white signals.
図８に扁桃体の蛍光免疫染色写真を示す。白色のシグナルはｃ－Ｆｏｓ陽性細胞を示す。図８のＣｏｎはコントロールのモデルマウスの扁桃体、Ｓｉはシリコン微粒子投与のモデルマウスの扁桃体、上下の２枚の上段は、同一マウスの左側扁桃体であり下段は右側扁桃体である。矢印は内臓痛など痛みに反応する扁桃体中心核を指し示している。通常食のマウスでは、扁桃体中心核にｃ－Ｆｏｓ陽性細胞が観察され、内臓痛の反応が観測された。一方シリコン微粒子含有食投与マウスでは、ｃ－Ｆｏｓ陽性細胞が観察されず扁桃体中心核の活性が抑制されていた。したがってシリコン微粒子により内臓痛が抑制されることが示された。なお、写真中のＢＬＡは扁桃体基底外側核の位置を示す。なお、図面はグレースケールのため、緑色の蛍光シグナルは白色のシグナルで示されている。 Figure 8 shows a fluorescent immunostaining photograph of the amygdala. White signals indicate c-Fos positive cells. In FIG. 8, Con is the amygdala of a control model mouse, Si is the amygdala of a model mouse to which silicon fine particles have been administered, the upper row of the two upper and lower panels is the left amygdala, and the bottom row is the right amygdala of the same mouse. The arrow points to the central nucleus of the amygdala, which responds to pain, including visceral pain. In mice fed a normal diet, c-Fos-positive cells were observed in the central nucleus of the amygdala, and a visceral pain response was observed. On the other hand, in mice administered a diet containing silicon fine particles, no c-Fos-positive cells were observed, and the activity of the central nucleus of the amygdala was suppressed. Therefore, it was shown that silicone fine particles suppressed visceral pain. In addition, BLA in the photograph indicates the position of the basolateral amygdala nucleus. Note that the drawing is in gray scale, so green fluorescent signals are shown as white signals.
Ｄ．硫黄関連化合物に基づいた多変量解析
Ｄ－１ サンプル調製
C57BL/６Jマウス（雄、７週齢)を日本SLCより入手した。シリコン微粒子投与群には、上記シリコン微粒子含有食を、コントロール群には、通常の飼料（通常食）（オリエンタル酵母工業株式会社製、型番ＡＩＮ９３Ｍ）を各群5匹ずつ1週間与えた。各々のマウスについて、深麻酔下で大腸を摘出し、盲腸、結腸及び直腸の3つに分けた。腸管内包物を取り出した各部位の一部(約2cm)をまとめて、重量を計測した。計測後、粉末状ドライアイスにて急速凍結し、マウス１匹の大腸サンプルとする。1群5匹の総計10匹の凍結大腸サンプルは、サルファーインデックス分析(株式会社ユーグレナ)に用いた。後日同様にサンプル調製を行い、1群5匹の総計10匹の凍結大腸サンプルを調製し、同様にサルファーインデックス分析(株式会社ユーグレナ)に用いた。
D. Multivariate analysis based on sulfur-related compounds D-1 Sample preparation
C57BL/6J mice (male, 7 weeks old) were obtained from Japan SLC. The silicon microparticle-administered group was fed the silicon microparticle-containing diet, and the control group was fed normal feed (normal diet) (Oriental Yeast Co., Ltd., model number AIN93M) for one week, with five mice in each group. The large intestine was removed from each mouse under deep anesthesia and divided into three parts: the cecum, colon, and rectum. A portion (about 2 cm) of each part from which the intestinal inclusions were extracted was collected and weighed. After the measurement, the samples were quickly frozen with powdered dry ice to prepare a colon sample for one mouse. A total of 10 frozen colon samples from one group of five mice were used for sulfur index analysis (Euglena Co., Ltd.). Samples were prepared in the same manner at a later date, and a total of 10 frozen colon samples from one group of five mice were prepared and similarly used for sulfur index analysis (Euglena Co., Ltd.).
Ｄ－２ 分析前処理
１回目のサンプル調製で得られた同群の凍結マウス大腸サンプル(5つ)を合わせ、内部標準化合物を含むメタノール抽出液を添加し（1 ml /g（臓器））、ペッスルですり潰した。その後、遠心分離を行い、上清100μlをサンプルとした。遠心後のサンプル上清100μlに対して硫黄化合物標識試薬等を添加し（計130μl）、懸濁した。遠心分離した上清（87μl）を遠心型エバポレーターで乾固した。水60μlに再懸濁後遠心分離した上清5μlをサルファーインデックス分析用サンプルとした。２回目のサンプル調製で得られたサンプルも同様に処理しサルファーインデックス分析用サンプルを得た。サルファーインデックス分析に用いたサンプルは、シリコン微粒子投与群は２サンプル（５匹からの混合サンプルが２つ）、コントロール群も２サンプル（５匹からの混合サンプルが２つ）である。
D-2 Pre-analysis treatment Combine the frozen mouse colon samples (5) from the same group obtained in the first sample preparation, add a methanol extract containing an internal standard compound (1 ml/g (organ)), Grind it with a pestle. Thereafter, centrifugation was performed, and 100 μl of the supernatant was used as a sample. A sulfur compound labeling reagent and the like were added to 100 μl of the sample supernatant after centrifugation (130 μl in total) and suspended. The centrifuged supernatant (87 μl) was dried using a centrifugal evaporator. After resuspending in 60 μl of water and centrifuging, 5 μl of the supernatant was used as a sample for sulfur index analysis. The sample obtained in the second sample preparation was similarly treated to obtain a sample for sulfur index analysis. The samples used for the sulfur index analysis were 2 samples for the silicon fine particle administration group (2 mixed samples from 5 animals) and 2 samples for the control group (2 mixed samples from 5 animals).
Ｄ－３ サルファーインデックス分析
調製したサンプルに含まれる硫黄化合物は、サルファーインデックスメソッドを用いてLC MSMS 8040(島津製作所製)で分析を行った。具体的には、表１及び表２の測定対象化合物種うち、内部標準化合物（No. 53; Camphorsulfonate）およびチオール基修飾剤（No. 40; Monobromobimane）を除く、全61種の硫黄関連化合物種で相対定量を実施した。相対定量には、得られたマスクロマトグラムのピーク面積（内標化合物で標準化）を用いた。大腸サンプルにおいて計35種の化合物が検出された。検出された硫黄関連化合物データに基づく多変量解析に基づく、サンプル間の類似度のマッピング解析（Rソフトveganパッケージを活用）を行った。
D-3 Sulfur Index Analysis Sulfur compounds contained in the prepared samples were analyzed using LC MSMS 8040 (manufactured by Shimadzu Corporation) using the sulfur index method. Specifically, among the target compound species in Tables 1 and 2, a total of 61 sulfur-related compound species, excluding the internal standard compound (No. 53; Camphorsulfonate) and thiol group modifier (No. 40; Monobromobimane) Relative quantification was performed. For relative quantification, the peak area of the obtained mass chromatogram (standardized with the internal standard compound) was used. A total of 35 compounds were detected in the colon samples. A mapping analysis of the similarity between samples (utilizing the R software vegan package) was performed based on multivariate analysis based on the detected sulfur-related compound data.
Ｄ－４ 多変量解析
上記Ｄ-３で検出された35種類の硫黄関連化合物に基づき各サンプルについて多変量解析を行った結果、シリコン微粒子投与群とコントロール群は下記の１０の化合物によって区別することができた。シリコン微粒子投与群及びコントロール群の下記１０化合物による多変量解析結果（各２つのサンプルの解析結果の平均値）を図９に示す。
グルタチオンモノスルフィド(ラベル化)
システニルグリシン(ラベル化)
チオ硫酸イオン(ラベル化)
ヒポタウリン
5-グルタミルシステイン(ラベル化)
システインモノスルフィド(ラベル化)
S-スルホシステイン
亜硫酸イオン(ラベル化)
セリン
タウリン
D-4 Multivariate Analysis Multivariate analysis was performed on each sample based on the 35 types of sulfur-related compounds detected in D-3 above, and as a result, the silicon microparticle-administered group and the control group could be distinguished by the following 10 compounds. The results of the multivariate analysis of the silicon microparticle-administered group and the control group using the following 10 compounds (average values of the analysis results for each of the two samples) are shown in Figure 9.
Glutathione monosulfide (labeled)
Cystenylglycine (labeled)
Thiosulfate ion (labeled)
Hypotaurine
5-Glutamylcysteine (labeled)
Cysteine monosulfide (labeled)
S-Sulfocysteine Sulfite ion (labeled)
Serine Taurine
上記化合物の中には、生体内で抗酸化作用に関わるグルタチオンモノスルフィドやシステインモノスルフィドなどが含まれており、シリコン製剤の抗酸化作用の一端を担っていると考えられる。水素ではその様な報告がされていないので、本発明の予防又は治療剤特有の抗酸化作用の一つである可能性がある。 The above compounds include glutathione monosulfide and cysteine monosulfide, which are involved in antioxidant effects in the body, and are thought to play a part in the antioxidant effects of the silicon preparation. As no such reports have been made about hydrogen, this may be one of the antioxidant effects unique to the preventive or therapeutic agent of the present invention.
以上の結果より、本発明におけるシリコン微粒子は内臓不快感に対して高い予防効果及び高い治療効果を発揮することが明らかになった。 These results demonstrate that the silicon microparticles of the present invention have a high preventive and therapeutic effect against visceral discomfort.
本発明は、内臓不快感の原因療法の１つになり得、今後の医療や健康増進に大いに貢献する。 This invention could become one of the methods for treating the cause of visceral discomfort, and will make a great contribution to future medical care and health promotion.
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