JP7455990B2 - ヒアルロン酸粉末 - Google Patents
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Classifications
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Description
本発明は、ヒアルロン酸粉末に関する。
ヒアルロン酸は、鶏冠、さい帯、皮膚、軟骨、硝子体、関節液等の生体組織中に広く分布しており、例えば、化粧料、医薬品及び食品の成分として広く利用されている。特に、ヒアルロン酸の高い生体適合性、ゲル膨潤性、および粘弾性を利用して、医療材料や美容材料への応用が盛んに行われている。
ヒアルロン酸の物性等を改善する技術手段として、これまでにも種々の報告がなされている。例えば、特許文献１には、平均分子量が２０万以上であって、平均粒子径が５０～５００μｍである、ヒアルロン酸及び／又はその塩からなる粉末が開示されている。特許文献２には、ヒアルロン酸及び／又はその塩を含む水性液に、水溶性有機溶剤を添加してヒアルロン酸及び／又はその塩を沈殿させて、沈殿物を母液と分離する脱水処理と、水溶性有機溶剤の７５～８０質量％水溶液で、前記沈殿物を洗浄する洗浄処理と、洗浄後の沈殿物を乾燥する乾燥処理とを順に行う工程を有する、粉末ヒアルロン酸及びその塩の製造方法が開示されている。
医療用（特に美容整形用）に用いられる架橋ヒアルロン酸は、原料の高分子ヒアルロン酸粉末を高濃度（例えば、２質量％以上）で溶解して製造される。しかしながら、平均分子量が１５０万以上のヒアルロン酸及び／又はその塩を含む高分子ヒアルロン酸粉末を高濃度に溶解しようとするとダマが生じやすく（つまり、完全溶解するのに時間がかがる）、ダマがあるまま架橋反応を行うと、得られる架橋ヒアルロン酸の粘度が十分に発現しないことがあった。
本発明は、平均分子量が１５０万以上のヒアルロン酸及び／又はその塩を含みながら、高濃度であっても短時間で溶解可能なヒアルロン酸粉末を提供することを目的とする。
本発明は、例えば、以下の各発明に関する。
［１］ヒアルロン酸粒子を含有する、ヒアルロン酸粉末であって、ヒアルロン酸粒子が、平均分子量が１５０万以上であるヒアルロン酸及び／又はその塩を含み、粒子径が１００μｍ以下のヒアルロン酸粒子の含有割合が、ヒアルロン酸粉末全質量を基準として、０質量％以上３５質量％以下である、ヒアルロン酸粉末。
［２］粒度分布の相対標準偏差が０．３０％以下である、［１］に記載のヒアルロン酸粉末。
［３］粒子径が１００μｍ以下のヒアルロン酸粒子の含有割合が、ヒアルロン酸粉末全質量を基準として、０質量％以上５質量％以下である、［１］又は［２］に記載のヒアルロン酸粉末。
［４］ヒアルロン酸及び／又はその塩の平均分子量が、１５０万以上３９０万以下である、［１］～［３］のいずれかに記載のヒアルロン酸粉末。
［５］架橋ヒアルロン酸及び又はその塩の製造方法に用いる原料ヒアルロン酸粉末の選択方法であって、原料ヒアルロン酸粉末が、ヒアルロン酸粒子を含有し、ヒアルロン酸粒子が、平均分子量が１５０万以上であるヒアルロン酸及び／又はその塩を含み、粒子径が１００μｍ以下のヒアルロン酸粒子の含有割合が、ヒアルロン酸粉末全質量を基準として、０質量％以上３５質量％以下である、架橋ヒアルロン酸及び又はその塩の製造方法に用いる原料ヒアルロン酸粉末の選択方法。
［１］ヒアルロン酸粒子を含有する、ヒアルロン酸粉末であって、ヒアルロン酸粒子が、平均分子量が１５０万以上であるヒアルロン酸及び／又はその塩を含み、粒子径が１００μｍ以下のヒアルロン酸粒子の含有割合が、ヒアルロン酸粉末全質量を基準として、０質量％以上３５質量％以下である、ヒアルロン酸粉末。
［２］粒度分布の相対標準偏差が０．３０％以下である、［１］に記載のヒアルロン酸粉末。
［３］粒子径が１００μｍ以下のヒアルロン酸粒子の含有割合が、ヒアルロン酸粉末全質量を基準として、０質量％以上５質量％以下である、［１］又は［２］に記載のヒアルロン酸粉末。
［４］ヒアルロン酸及び／又はその塩の平均分子量が、１５０万以上３９０万以下である、［１］～［３］のいずれかに記載のヒアルロン酸粉末。
［５］架橋ヒアルロン酸及び又はその塩の製造方法に用いる原料ヒアルロン酸粉末の選択方法であって、原料ヒアルロン酸粉末が、ヒアルロン酸粒子を含有し、ヒアルロン酸粒子が、平均分子量が１５０万以上であるヒアルロン酸及び／又はその塩を含み、粒子径が１００μｍ以下のヒアルロン酸粒子の含有割合が、ヒアルロン酸粉末全質量を基準として、０質量％以上３５質量％以下である、架橋ヒアルロン酸及び又はその塩の製造方法に用いる原料ヒアルロン酸粉末の選択方法。
本発明によれば、平均分子量が１５０万以上のヒアルロン酸及び／又はその塩を含みながら、高濃度であっても短時間で溶解可能なヒアルロン酸粉末を提供することが可能となる。
以下、本発明を実施するための形態について詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。
＜本発明の特徴＞
［ヒアルロン酸粉末］
本発明は、ヒアルロン酸粒子を含有する、ヒアルロン酸粉末であって、ヒアルロン酸粒子が、平均分子量が１５０万以上であるヒアルロン酸及び／又はその塩を含み、粒子径が１００μｍ以下のヒアルロン酸粒子の含有割合が、ヒアルロン酸粉末全質量を基準として、０質量％以上３５質量％以下である、ヒアルロン酸粉末を提供することに特徴を有する。
［ヒアルロン酸粉末］
本発明は、ヒアルロン酸粒子を含有する、ヒアルロン酸粉末であって、ヒアルロン酸粒子が、平均分子量が１５０万以上であるヒアルロン酸及び／又はその塩を含み、粒子径が１００μｍ以下のヒアルロン酸粒子の含有割合が、ヒアルロン酸粉末全質量を基準として、０質量％以上３５質量％以下である、ヒアルロン酸粉末を提供することに特徴を有する。
［架橋ヒアルロン酸及び又はその塩の製造方法に用いる原料ヒアルロン酸粉末の選択方法］
本発明は、架橋ヒアルロン酸及び又はその塩の製造方法に用いる原料ヒアルロン酸粉末の選択方法であって、原料ヒアルロン酸粉末が、ヒアルロン酸粒子を含有し、ヒアルロン酸粒子が、平均分子量が１５０万以上であるヒアルロン酸及び／又はその塩を含み、粒子径が１００μｍ以下のヒアルロン酸粒子の含有割合が、ヒアルロン酸粉末全質量を基準として、０質量％以上３５質量％以下である、架橋ヒアルロン酸及び又はその塩の製造方法に用いる原料ヒアルロン酸粉末の選択方法を提供することに特徴を有する。
本発明は、架橋ヒアルロン酸及び又はその塩の製造方法に用いる原料ヒアルロン酸粉末の選択方法であって、原料ヒアルロン酸粉末が、ヒアルロン酸粒子を含有し、ヒアルロン酸粒子が、平均分子量が１５０万以上であるヒアルロン酸及び／又はその塩を含み、粒子径が１００μｍ以下のヒアルロン酸粒子の含有割合が、ヒアルロン酸粉末全質量を基準として、０質量％以上３５質量％以下である、架橋ヒアルロン酸及び又はその塩の製造方法に用いる原料ヒアルロン酸粉末の選択方法を提供することに特徴を有する。
＜ヒアルロン酸粉末＞
ヒアルロン酸粉末は、ヒアルロン酸粒子を複数含む、ヒアルロン酸粒子の集合である。
ヒアルロン酸粉末は、ヒアルロン酸粒子を複数含む、ヒアルロン酸粒子の集合である。
＜ヒアルロン酸及び／又はその塩＞
「ヒアルロン酸」とは、グルクロン酸とＮ－アセチルグルコサミンとの二糖からなる繰り返し構成単位を１以上有する多糖類をいう。「ヒアルロン酸の塩」としては、特に限定されないが、食品又は薬学上許容しうる塩であることが好ましい。ヒアルロン酸の塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
「ヒアルロン酸」とは、グルクロン酸とＮ－アセチルグルコサミンとの二糖からなる繰り返し構成単位を１以上有する多糖類をいう。「ヒアルロン酸の塩」としては、特に限定されないが、食品又は薬学上許容しうる塩であることが好ましい。ヒアルロン酸の塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
＜平均分子量＞
ヒアルロン酸粒子は、平均分子量が１５０万以上であるヒアルロン酸及び／又はその塩を含む。ヒアルロン酸及び／又はその塩の平均分子量は、１５０万以上であり、１６０万以上、１７０万以上、１８０万以上、又は１９０万以上であってよい。ヒアルロン酸及び／又はその塩の平均分子量は、３９０万以下、３５０万以下、３００万以下、又は２８０万以下であってよい。
ヒアルロン酸粒子は、平均分子量が１５０万以上であるヒアルロン酸及び／又はその塩を含む。ヒアルロン酸及び／又はその塩の平均分子量は、１５０万以上であり、１６０万以上、１７０万以上、１８０万以上、又は１９０万以上であってよい。ヒアルロン酸及び／又はその塩の平均分子量は、３９０万以下、３５０万以下、３００万以下、又は２８０万以下であってよい。
＜平均分子量の測定方法＞
本明細書において、ヒアルロン酸の「平均分子量」は、粘度平均分子量を意味する。平均分子量は、日本薬局方（第十八改正）「精製ヒアルロン酸ナトリウム」平均分子量に記載の方法に従って計算される。
具体的には、ヒアルロン酸粉末を０．２ｍоｌ／Ｌ塩化ナトリウム試液１００ｍＬに溶かした液の流下時間が０．２ｍоｌ／Ｌ塩化ナトリウム試液の流下時間の２．０～２．４倍となる量を精密に量り、０．２ｍоｌ／Ｌ塩化ナトリウム試液に溶かして正確に１００ｍＬとし、試料溶液（１）とする。試料溶液（１）１６ｍＬ、１２ｍＬ及び８ｍＬずつを正確に量り、それぞれに０．２ｍоｌ／Ｌ塩化ナトリウム試液を加えて正確に２０ｍＬとし、試料溶液（２）、試料溶液（３）及び試料溶液（４）とする。
上記試料溶液（１）、試料溶液（２）、試料溶液（３）及び試料溶液（４）につき、０．２ｍоｌ／Ｌ塩化ナトリウム試液の流下時間が２００～３００秒であるウベローデ型粘度計を用いて一般試験法の粘度測定法（毛細管粘度計法）により、３０℃±０．１℃で一定体積の液体が毛細管を通って流下するのに要する時間を測定し、比粘度（式（１））と各濃度における還元粘度を算出する（式（２））。還元粘度を縦軸に、ヒアルロン酸の換算した乾燥物に対する濃度（ｇ／１００ｍＬ）を横軸にとってグラフを描き、各点を結ぶ直線と縦軸との交点から極限粘度を求める。ここで求められた極限粘度から式（３）により平均分子量を算出する
比粘度＝｛（試料溶液の所要流下秒数）／（０．２ｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム溶液の所要流下秒数）｝－１ ・・・（１）
還元粘度（ｄＬ／ｇ）＝比粘度／（本品の換算した乾燥物に対する濃度ｇ／１００ｍＬ））・・・（２）
本明細書において、ヒアルロン酸の「平均分子量」は、粘度平均分子量を意味する。平均分子量は、日本薬局方（第十八改正）「精製ヒアルロン酸ナトリウム」平均分子量に記載の方法に従って計算される。
具体的には、ヒアルロン酸粉末を０．２ｍоｌ／Ｌ塩化ナトリウム試液１００ｍＬに溶かした液の流下時間が０．２ｍоｌ／Ｌ塩化ナトリウム試液の流下時間の２．０～２．４倍となる量を精密に量り、０．２ｍоｌ／Ｌ塩化ナトリウム試液に溶かして正確に１００ｍＬとし、試料溶液（１）とする。試料溶液（１）１６ｍＬ、１２ｍＬ及び８ｍＬずつを正確に量り、それぞれに０．２ｍоｌ／Ｌ塩化ナトリウム試液を加えて正確に２０ｍＬとし、試料溶液（２）、試料溶液（３）及び試料溶液（４）とする。
上記試料溶液（１）、試料溶液（２）、試料溶液（３）及び試料溶液（４）につき、０．２ｍоｌ／Ｌ塩化ナトリウム試液の流下時間が２００～３００秒であるウベローデ型粘度計を用いて一般試験法の粘度測定法（毛細管粘度計法）により、３０℃±０．１℃で一定体積の液体が毛細管を通って流下するのに要する時間を測定し、比粘度（式（１））と各濃度における還元粘度を算出する（式（２））。還元粘度を縦軸に、ヒアルロン酸の換算した乾燥物に対する濃度（ｇ／１００ｍＬ）を横軸にとってグラフを描き、各点を結ぶ直線と縦軸との交点から極限粘度を求める。ここで求められた極限粘度から式（３）により平均分子量を算出する
比粘度＝｛（試料溶液の所要流下秒数）／（０．２ｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム溶液の所要流下秒数）｝－１ ・・・（１）
還元粘度（ｄＬ／ｇ）＝比粘度／（本品の換算した乾燥物に対する濃度ｇ／１００ｍＬ））・・・（２）
＜粒子径が１００μｍ以下のヒアルロン酸粒子の含有割合＞
ヒアルロン酸粉末において、粒子径が１００μｍ以下のヒアルロン酸粒子の含有割合は、ヒアルロン酸粉末全質量を基準として、３５質量％以下であり、高濃度での溶解時間がより短くなることから、３０質量％以下、２５質量％以下、２０質量％以下、１５質量％以下、１０質量％以下、５質量％以下、３質量％以下、２質量％以下、又は１質量％以下であってよい。ヒアルロン酸粉末において、粒子径が１００μｍ以下のヒアルロン酸粒子の含有割合は、ヒアルロン酸粉末全質量を基準として、０質量％以上であり、０質量％であってもよい。
ヒアルロン酸粉末において、粒子径が１００μｍ以下のヒアルロン酸粒子の含有割合は、ヒアルロン酸粉末全質量を基準として、３５質量％以下であり、高濃度での溶解時間がより短くなることから、３０質量％以下、２５質量％以下、２０質量％以下、１５質量％以下、１０質量％以下、５質量％以下、３質量％以下、２質量％以下、又は１質量％以下であってよい。ヒアルロン酸粉末において、粒子径が１００μｍ以下のヒアルロン酸粒子の含有割合は、ヒアルロン酸粉末全質量を基準として、０質量％以上であり、０質量％であってもよい。
＜粒子径が１５５μｍ以下のヒアルロン酸粒子の含有割合＞
ヒアルロン酸粉末において、粒子径が１５５μｍ以下のヒアルロン酸粒子の含有割合は、ヒアルロン酸粉末全質量を基準として、高濃度での溶解時間がより短くなることから、５５質量％以下、５０質量％以下、４５質量％以下、４０質量％以下、３５質量％以下、３０質量％以下、２５質量％以下、２０質量％以下、１５質量％以下、１０質量％以下、５質量％以下、３質量％以下、２質量％以下、又は１質量％以下であってよい。ヒアルロン酸粉末において、粒子径が１５５μｍ以下のヒアルロン酸粒子の含有割合は、ヒアルロン酸粉末全質量を基準として、０質量％以上であり、０質量％であってもよい。
ヒアルロン酸粉末において、粒子径が１５５μｍ以下のヒアルロン酸粒子の含有割合は、ヒアルロン酸粉末全質量を基準として、高濃度での溶解時間がより短くなることから、５５質量％以下、５０質量％以下、４５質量％以下、４０質量％以下、３５質量％以下、３０質量％以下、２５質量％以下、２０質量％以下、１５質量％以下、１０質量％以下、５質量％以下、３質量％以下、２質量％以下、又は１質量％以下であってよい。ヒアルロン酸粉末において、粒子径が１５５μｍ以下のヒアルロン酸粒子の含有割合は、ヒアルロン酸粉末全質量を基準として、０質量％以上であり、０質量％であってもよい。
＜粒子径が１９０μｍ以下のヒアルロン酸粒子の含有割合＞
ヒアルロン酸粉末において、粒子径が１９０μｍ以下のヒアルロン酸粒子の含有割合は、ヒアルロン酸粉末全質量を基準として、高濃度での溶解時間がより短くなることから、６５質量％以下、６０質量％以下、５５質量％以下、５０質量％以下、４５質量％以下、４０質量％以下、３５質量％以下、３０質量％以下、２５質量％以下、２０質量％以下、１５質量％以下、１０質量％以下、５質量％以下、３質量％以下、又は２質量％以下であってよい。ヒアルロン酸粉末において、粒子径が１９０μｍ以下のヒアルロン酸粒子の含有割合は、ヒアルロン酸粉末全質量を基準として、０質量％以上であり、０．５質量％以上であってもよい。
ヒアルロン酸粉末において、粒子径が１９０μｍ以下のヒアルロン酸粒子の含有割合は、ヒアルロン酸粉末全質量を基準として、高濃度での溶解時間がより短くなることから、６５質量％以下、６０質量％以下、５５質量％以下、５０質量％以下、４５質量％以下、４０質量％以下、３５質量％以下、３０質量％以下、２５質量％以下、２０質量％以下、１５質量％以下、１０質量％以下、５質量％以下、３質量％以下、又は２質量％以下であってよい。ヒアルロン酸粉末において、粒子径が１９０μｍ以下のヒアルロン酸粒子の含有割合は、ヒアルロン酸粉末全質量を基準として、０質量％以上であり、０．５質量％以上であってもよい。
＜粒度分布の測定方法＞
粒子径が１００μｍ以下のヒアルロン酸粒子、粒子径が１５５μｍ以下のヒアルロン酸粒子及び粒子径が１９０μｍ以下のヒアルロン酸粒子の含有割合は、レーザ回折式粒子径分布測定装置によって測定される。具体的な測定条件は、後述する実施例に記載のとおりである。
粒子径が１００μｍ以下のヒアルロン酸粒子、粒子径が１５５μｍ以下のヒアルロン酸粒子及び粒子径が１９０μｍ以下のヒアルロン酸粒子の含有割合は、レーザ回折式粒子径分布測定装置によって測定される。具体的な測定条件は、後述する実施例に記載のとおりである。
＜粒度分布の相対標準偏差＞
粒度分布の相対標準偏差は、高濃度での溶解時間がより短くなることから、０．３０％以下、０．２８％以下、０．２５％以下、０．２０％以下、０．１５％以下、０．１０％以下、又は０．０５％以下であってよい。粒度分布の相対標準偏差は、０．０１％以上、０．０２％以上又は０．０３％以上であってよい。粒度分布の相対標準偏差は、次に示す方法によって算出される値を意味する。
相対標準偏差（％）＝標準偏差／平均粒子径（μｍ）×１００
標準偏差と平均粒子径は、レーザ回折式粒子径分布測定装置によって測定される。
粒度分布の相対標準偏差は、高濃度での溶解時間がより短くなることから、０．３０％以下、０．２８％以下、０．２５％以下、０．２０％以下、０．１５％以下、０．１０％以下、又は０．０５％以下であってよい。粒度分布の相対標準偏差は、０．０１％以上、０．０２％以上又は０．０３％以上であってよい。粒度分布の相対標準偏差は、次に示す方法によって算出される値を意味する。
相対標準偏差（％）＝標準偏差／平均粒子径（μｍ）×１００
標準偏差と平均粒子径は、レーザ回折式粒子径分布測定装置によって測定される。
ヒアルロン酸粉末において、粒子径が１ｍｍ以上のヒアルロン酸粒子の含有割合は、ヒアルロン酸粉末全質量を基準として、高濃度での溶解時間がより短くなることから、５質量％以下、４質量％以下、３質量％以下、２質量％以下、又は１質量％以下であってよい。ヒアルロン酸粉末において、粒子径が１ｍｍ以下のヒアルロン酸粒子の含有割合は、ヒアルロン酸粉末全質量を基準として、９５質量％以上であり、９６質量％以上、９７質量％以上、９８質量％以上、９９質量％以上であってよい。
＜ヒアルロン酸及び／又はその塩の由来＞
ヒアルロン酸及び／又はその塩は、動物等の天然物（例えば、鶏冠、さい帯、皮膚、関節液等の生体組織）から抽出されたものであってもよく、微生物、動物細胞又は植物細胞を培養して得られたものであってもよく（例えば、ストレプトコッカス属の細菌等を用いた発酵法）、化学的又は酵素的に合成されたものであってもよい。
ヒアルロン酸及び／又はその塩は、動物等の天然物（例えば、鶏冠、さい帯、皮膚、関節液等の生体組織）から抽出されたものであってもよく、微生物、動物細胞又は植物細胞を培養して得られたものであってもよく（例えば、ストレプトコッカス属の細菌等を用いた発酵法）、化学的又は酵素的に合成されたものであってもよい。
＜ヒアルロン酸粉末の製造方法＞
本発明のヒアルロン酸粉末の製造方法は、例えば、平均分子量が１５０万以上であるヒアルロン酸及び／又はその塩を含むヒアルロン酸粒子を含有するヒアルロン酸粉末の製造方法において、粒子径が１００μｍ以下のヒアルロン酸粒子の含有割合を調整することを含む。当該方法は、粒子径が１００μｍ以下のヒアルロン酸粒子の含有割合を調整することの他は、通常の方法を用いることができる。例えば、本発明のヒアルロン酸粉末は、鶏冠抽出法、又は微生物発酵法によって製造することができる。
本発明のヒアルロン酸粉末の製造方法は、例えば、平均分子量が１５０万以上であるヒアルロン酸及び／又はその塩を含むヒアルロン酸粒子を含有するヒアルロン酸粉末の製造方法において、粒子径が１００μｍ以下のヒアルロン酸粒子の含有割合を調整することを含む。当該方法は、粒子径が１００μｍ以下のヒアルロン酸粒子の含有割合を調整することの他は、通常の方法を用いることができる。例えば、本発明のヒアルロン酸粉末は、鶏冠抽出法、又は微生物発酵法によって製造することができる。
＜鶏冠抽出法＞
鶏冠に加熱処理を施す。加熱処理した鶏冠をペースト化し、アルカリ処理する。次に、鶏冠のアルカリ処理物に蛋白分解酵素を添加して、プロテアーゼ処理する。得られたプロテアーゼ処理物に活性炭を添加して脱臭・脱色処理を行った後、濾過処理する。得られた濾液に塩化ナトリウムを溶解させた後、エタノールを添加してヒアルロン酸を沈殿させ、沈殿物を分取する。その後、この沈殿物にエタノール濃度約８０～９５容量％の含水エタノールを添加し、ホモゲナイザーで洗浄し、沈殿物を分取する。この含水エタノールによる洗浄を２～１０回程度繰り返し、分取した沈殿物を乾燥することで、ヒアルロン酸粉末を得ることができる。
鶏冠に加熱処理を施す。加熱処理した鶏冠をペースト化し、アルカリ処理する。次に、鶏冠のアルカリ処理物に蛋白分解酵素を添加して、プロテアーゼ処理する。得られたプロテアーゼ処理物に活性炭を添加して脱臭・脱色処理を行った後、濾過処理する。得られた濾液に塩化ナトリウムを溶解させた後、エタノールを添加してヒアルロン酸を沈殿させ、沈殿物を分取する。その後、この沈殿物にエタノール濃度約８０～９５容量％の含水エタノールを添加し、ホモゲナイザーで洗浄し、沈殿物を分取する。この含水エタノールによる洗浄を２～１０回程度繰り返し、分取した沈殿物を乾燥することで、ヒアルロン酸粉末を得ることができる。
＜微生物発酵法＞
ヒアルロン酸産出ストレプトコッカス属の微生物（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ Ｚｏｏｐｉｄｅｍｉｃｕｓ）の培養液に活性炭を添加して脱臭・脱色処理を行った後、濾過処理する。得られた濾液に塩化ナトリウムを溶解させた後、エタノールを添加してヒアルロン酸を沈殿させ、沈殿物を分取する。その後、この沈殿物にエタノール濃度約８０～９５容量％の含水エタノールを添加し、ホモゲナイザーで洗浄し、沈殿物を分取する。この含水エタノールによる洗浄を２～１０回程度繰り返し、分取した沈殿物を乾燥することで、ヒアルロン酸粉末を得ることができる。
ヒアルロン酸産出ストレプトコッカス属の微生物（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ Ｚｏｏｐｉｄｅｍｉｃｕｓ）の培養液に活性炭を添加して脱臭・脱色処理を行った後、濾過処理する。得られた濾液に塩化ナトリウムを溶解させた後、エタノールを添加してヒアルロン酸を沈殿させ、沈殿物を分取する。その後、この沈殿物にエタノール濃度約８０～９５容量％の含水エタノールを添加し、ホモゲナイザーで洗浄し、沈殿物を分取する。この含水エタノールによる洗浄を２～１０回程度繰り返し、分取した沈殿物を乾燥することで、ヒアルロン酸粉末を得ることができる。
＜ヒアルロン酸溶液＞
ヒアルロン酸溶液は、上記ヒアルロン酸粉末と、溶媒とを含む。ヒアルロン酸溶液中で、ヒアルロン酸粉末は、溶媒に溶解している。目視確認により不溶物が確認されない場合に溶媒に溶解していると判断される。
ヒアルロン酸溶液は、上記ヒアルロン酸粉末と、溶媒とを含む。ヒアルロン酸溶液中で、ヒアルロン酸粉末は、溶媒に溶解している。目視確認により不溶物が確認されない場合に溶媒に溶解していると判断される。
＜ヒアルロン酸溶液の溶媒＞
ヒアルロン酸溶液の溶媒は、例えば、水であってよい。ヒアルロン酸溶液は、溶媒と共に無機塩を含んでいてもよい。無機塩としては、水酸化ナトリウム、塩化ナトリウム、リン酸塩が挙げられる。
ヒアルロン酸溶液の溶媒は、例えば、水であってよい。ヒアルロン酸溶液は、溶媒と共に無機塩を含んでいてもよい。無機塩としては、水酸化ナトリウム、塩化ナトリウム、リン酸塩が挙げられる。
＜ヒアルロン酸及びその塩の含有量＞
ヒアルロン酸溶液中のヒアルロン酸及びその塩の含有量（ヒアルロン酸濃度）は、ヒアルロン酸溶液全量を基準として、２質量％以上、３質量％以上、４質量％以上、５質量％以上、６質量％以上、７質量％以上、８質量％以上、９質量％以上、１０質量％以上、１１質量％以上、１２質量％以上、１３質量％以上、又は１４質量％以上であってよく、２０質量％以下、又は１８質量％以下であってよい。
ヒアルロン酸溶液中のヒアルロン酸及びその塩の含有量（ヒアルロン酸濃度）は、ヒアルロン酸溶液全量を基準として、２質量％以上、３質量％以上、４質量％以上、５質量％以上、６質量％以上、７質量％以上、８質量％以上、９質量％以上、１０質量％以上、１１質量％以上、１２質量％以上、１３質量％以上、又は１４質量％以上であってよく、２０質量％以下、又は１８質量％以下であってよい。
＜ヒアルロン酸溶液の用途＞
本発明のヒアルロン酸溶液は、架橋ヒアルロン酸の製造原料として用いることができる。架橋ヒアルロン酸は、医療用途（特に美容整形用途）等に用いることができる。
本発明のヒアルロン酸溶液は、架橋ヒアルロン酸の製造原料として用いることができる。架橋ヒアルロン酸は、医療用途（特に美容整形用途）等に用いることができる。
以下、実施例等に基づいて、本発明をより具体的に説明する。ただし、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。以下、「％」は「質量％」を意味する。
＜ヒアルロン酸粉末の製造＞
前述した微生物発酵法によって、平均分子量が１９０万である、実施例１のヒアルロン酸粉末を製造した。なお、製造に用いたエタノール濃度は８０～９５％であり、沈殿物の洗浄回数は１０回であった。
前述した微生物発酵法によって、平均分子量が１９０万である、実施例１のヒアルロン酸粉末を製造した。なお、製造に用いたエタノール濃度は８０～９５％であり、沈殿物の洗浄回数は１０回であった。
実施例１のヒアルロン酸を粉砕して、比較例５のヒアルロン酸粉末を得た。以下の表１の質量比率に従って実施例１のヒアルロン酸粉末と、比較例５のヒアルロン酸粉末とを混合し、実施例２のヒアルロン酸粉末、及び、比較例１～４のヒアルロン酸粉末を得た。
表２に、実施例１～２及び比較例１～４の粒子の割合の測定結果を示す。
＜粒度分布の測定方法＞
レーザ回折式粒子径分布測定装置ＳＡＬＤ－２２００（株式会社島津製作所）にて、以下の条件で粒度分布を測定した。
回折／散乱光の検出
平均回数 ６４回
測定回数 １回
測定間隔 ２秒
測定吸光度範囲
最大値 ０．２０００
最小値 ０．０１００
ブランク領域／測定領域
ブランク測定許容変動最大値 ２０
測定最適範囲（最大）１５００
測定最適範囲（最小） ７００
分散溶媒 エタノール
分散剤 なし
分散方法 超音波分散
ポンプスピード ６．０
内蔵超音波照射時間 １０秒
レーザ回折式粒子径分布測定装置ＳＡＬＤ－２２００（株式会社島津製作所）にて、以下の条件で粒度分布を測定した。
回折／散乱光の検出
平均回数 ６４回
測定回数 １回
測定間隔 ２秒
測定吸光度範囲
最大値 ０．２０００
最小値 ０．０１００
ブランク領域／測定領域
ブランク測定許容変動最大値 ２０
測定最適範囲（最大）１５００
測定最適範囲（最小） ７００
分散溶媒 エタノール
分散剤 なし
分散方法 超音波分散
ポンプスピード ６．０
内蔵超音波照射時間 １０秒
＜試験１：粒度分布と溶解時間の関係＞
（溶解性の確認方法）
容量５０ｍＬのビーカーに、１％ＮａＯＨ水溶液２０ｍＬを添加し、次いで、実施例又は比較例のヒアルロン酸粉末を添加しながら、マグネチックスターラー（東京硝子器械株式会社製、型番Ｆ－６０１、ダイヤル目盛り４）で撹拌した。ヒアルロン酸粉末を添加した時点から、目視でヒアルロン酸粉末が完全に溶解するまでの時間を測定し、溶解時間として記録した。ヒアルロン酸溶液中のヒアルロン酸の含有量（ヒアルロン酸濃度）は、ヒアルロン酸溶液全量に対して、１０質量％とした。
（溶解性の確認方法）
容量５０ｍＬのビーカーに、１％ＮａＯＨ水溶液２０ｍＬを添加し、次いで、実施例又は比較例のヒアルロン酸粉末を添加しながら、マグネチックスターラー（東京硝子器械株式会社製、型番Ｆ－６０１、ダイヤル目盛り４）で撹拌した。ヒアルロン酸粉末を添加した時点から、目視でヒアルロン酸粉末が完全に溶解するまでの時間を測定し、溶解時間として記録した。ヒアルロン酸溶液中のヒアルロン酸の含有量（ヒアルロン酸濃度）は、ヒアルロン酸溶液全量に対して、１０質量％とした。
（結果）
実施例１～２及び比較例１～５のヒアルロン酸粉末の溶解時間の測定結果を示す。
実施例１～２及び比較例１～５のヒアルロン酸粉末の溶解時間の測定結果を示す。
１００μｍ以下のヒアルロン酸粒子の割合が３５質量％以下であるヒアルロン酸粉末は、高濃度（ヒアルロン酸濃度：１０質量％）であっても、短時間で溶解可能であることが確認された
＜試験２：分子量の影響＞
平均分子量が２７６万であり、粒度分布が実施例１と同じである、実施例３のヒアルロン酸粉末を製造した。実施例３のヒアルロン酸粉末について、試験１と同様の方法で溶解時間を測定した。結果を表３に示す。
平均分子量が２７６万であり、粒度分布が実施例１と同じである、実施例３のヒアルロン酸粉末を製造した。実施例３のヒアルロン酸粉末について、試験１と同様の方法で溶解時間を測定した。結果を表３に示す。
平均分子量を大きくした場合でも、１００μｍ以下のヒアルロン酸粒子の割合が３５質量％以下であるヒアルロン酸粉末は、高濃度での溶解を短時間で行うことが可能であった。
＜試験３：ヒアルロン酸濃度の影響＞
実施例１及び比較例５のヒアルロン酸粉末を表４に示すヒアルロン酸濃度となるように１％水酸化ナトリウム水溶液に溶解した。溶解するまでの時間を表４に示す。
実施例１及び比較例５のヒアルロン酸粉末を表４に示すヒアルロン酸濃度となるように１％水酸化ナトリウム水溶液に溶解した。溶解するまでの時間を表４に示す。
ヒアルロン酸溶液中のヒアルロン酸の濃度を高くした場合でも、１００μｍ以下のヒアルロン酸粒子の割合が３５質量％以下であるヒアルロン酸粉末は、高濃度での溶解を短時間で行うことが可能であった。
Claims (13)
- ヒアルロン酸粒子を含有する、ヒアルロン酸粉末であって、
前記ヒアルロン酸粒子が、平均分子量が１５０万以上であるヒアルロン酸及び／又はその塩を含み、
粒子径が１００μｍ以下の前記ヒアルロン酸粒子の含有割合が、前記ヒアルロン酸粉末全質量を基準として、０質量％以上３５質量％以下であり、
粒度分布の相対標準偏差が０．３０％以下である、ヒアルロン酸粉末。 - 粒度分布の相対標準偏差が０．３０％以下である、請求項１に記載のヒアルロン酸粉末。
- 粒子径が１００μｍ以下の前記ヒアルロン酸粒子の含有割合が、前記ヒアルロン酸粉末全質量を基準として、０質量％以上３０質量％以下である、請求項１又は２に記載のヒアルロン酸粉末。
- 粒子径が１００μｍ以下の前記ヒアルロン酸粒子の含有割合が、前記ヒアルロン酸粉末全質量を基準として、０質量％以上５質量％以下である、請求項１～３のいずれか一項に記載のヒアルロン酸粉末。
- 前記ヒアルロン酸及び／又はその塩の平均分子量が、１６０万以上である、請求項１～４のいずれか一項に記載のヒアルロン酸粉末。
- 前記ヒアルロン酸及び／又はその塩の平均分子量が、１７０万以上である、請求項１～５のいずれか一項に記載のヒアルロン酸粉末。
- 前記ヒアルロン酸及び／又はその塩の平均分子量が、１８０万以上である、請求項１～６のいずれか一項に記載のヒアルロン酸粉末。
- 前記ヒアルロン酸及び／又はその塩の平均分子量が、１９０万以上である、請求項１～７のいずれか一項に記載のヒアルロン酸粉末。
- 前記ヒアルロン酸及び／又はその塩の平均分子量が、２７６万以上である、請求項１～８のいずれか一項に記載のヒアルロン酸粉末。
- 前記ヒアルロン酸及び／又はその塩の平均分子量が、１５０万以上３９０万以下である、請求項１～４のいずれか一項に記載のヒアルロン酸粉末。
- 粒子径が１５５μｍ以下の前記ヒアルロン酸粒子の含有割合が、前記ヒアルロン酸粉末全質量を基準として、０質量％以上５５質量％以下である、請求項１～１０のいずれか一項に記載のヒアルロン酸粉末。
- 粒子径が１９０μｍ以下の前記ヒアルロン酸粒子の含有割合が、前記ヒアルロン酸粉末全質量を基準として、０質量％以上６０質量％以下である、請求項１～１１のいずれか一項に記載のヒアルロン酸粉末。
- 架橋ヒアルロン酸及び又はその塩の製造方法に用いる原料ヒアルロン酸粉末の選択方法であって、
前記原料ヒアルロン酸粉末が、ヒアルロン酸粒子を含有し、
前記ヒアルロン酸粒子が、平均分子量が１５０万以上であるヒアルロン酸及び／又はその塩を含み、
粒子径が１００μｍ以下の前記ヒアルロン酸粒子の含有割合が、前記ヒアルロン酸粉末全質量を基準として、０質量％以上３５質量％以下である、
架橋ヒアルロン酸及び又はその塩の製造方法に用いる原料ヒアルロン酸粉末の選択方法。
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