JP7454908B2 - メトホルミンのバイオマーカーとしての増殖分化因子15 - Google Patents
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Description
(i)有効量のメトホルミンを患者に投与する工程と、
(ii)患者のサンプルのGDF15レベルを決定する工程と、
(iii)工程(ii)で決定したGDF15レベルを基準のGDF15レベルと比較する工程であって、GDF15レベルの上昇によってメトホルミン投与に対する患者の反応が示される工程
とを含む方法に関する。
(i)メトホルミンを患者に投与する工程と、
(ii)患者のサンプルのGDF15レベルを決定する工程と、
(iii)工程(ii)で決定したGDF15レベルを基準と比較する工程と
(iv)GDF15レベルが上昇しない場合にはメトホルミンを用いる処置が停止され、GDF15レベルが上昇する場合にはメトホルミンの投薬量が維持されるかまたは増加されるという点でメトホルミンの投薬量を調整する工程
とを含む方法に関する。
(i)有効量のメトホルミンを患者に投与する工程と、
(ii)患者のサンプルのGDF15レベルを決定する工程と、
(iii)工程(ii)で決定したGDF15レベルを基準のGDF15レベルと比較する工程と
(iv)GDF15レベルの上昇を示すこれらの患者にメトホルミンを投与し続ける工程
とを含む方法に関する。
(i)有効量のメトホルミンを患者に投与する工程と、
(ii)患者のサンプルのGDF15レベルを決定する工程と、
(iii)工程(ii)で決定したGDF15レベルを基準のGDF15レベルと比較する工程と
(iv)GDF15レベルの未変更または低下を示すこれらの患者へのメトホルミン投与を中断する工程と、場合により、
(v)GDF15レベルの未変更または低下を示すこれらの患者に代替処置を投与する工程
とを含む方法に関する。
(i)有効量のメトホルミンを患者に投与する工程と、
(ii)患者のサンプルのGDF15レベルを決定する工程と、
(iii)工程(ii)で決定したGDF15レベルを基準のGDF15レベルと比較する工程であって、GDF15レベルの未変更または低下がメトホルミン投与に反応しない患者を示す工程
とを含む方法に関する。
(i)有効量のメトホルミンを患者に投与する工程と、
(ii)患者のサンプルのGDF15レベルを決定する工程と、
(iii)工程(ii)で決定したGDF15レベルを基準のGDF15レベルと比較する工程
とを含み、
GDF15レベルの上昇が、メトホルミン投与に反応する患者を示し、GDF15レベルの未変更または低下がメトホルミン投与に反応しない患者を示す方法に関する。
(i)有効量のメトホルミンを患者に投与する工程と、
(ii)患者のサンプルのGDF15レベルを決定する工程と、
(iii)工程(ii)で決定したGDF15レベルを基準のGDF15レベルと比較する工程と
(iv)GDF15レベルの上昇を示すこれらの患者にメトホルミンを投与し続け、GDF15レベルの未変更または低下を示すこれらの患者へのメトホルミン投与を中断する工程と、場合により、
(v)GDF15レベルの未変更または低下を示すこれらの患者に代替処置を投与する工程
とを含む方法に関する。
(i)有効量のメトホルミンを患者に投与する工程と、
(ii)患者のサンプルのGDF15レベルを決定する工程と、
(iii)工程(ii)で決定したGDF15レベルを基準のGDF15レベルと比較する工程であって、GDF15レベルの上昇が、メトホルミン処置に反応する患者を示し、GDF15レベルの未変更または低下がメトホルミン処置に反応しない患者を示す工程と、場合により、
(iv)前記患者における糖尿病に関連する合併症を低減するために、GDF15レベルの未変更または低下を示すこれらの患者に対する代替処置を考慮する工程
とを含む方法に関する。
配列番号1 ヒトGDF15のアミノ酸配列(UniProtKB/Swiss-Prot:Q99988.3):
MPGQELRTVNGSQMLLVLLVLSWLPHGGALSLAEASRASFPGPSELHSEDSRFRELRKRYEDLLTRLRANQSWEDSNTDLVPAPAVRILTPEVRLGSGGHLHLRISRAALPEGLPEASRLHRALFRLSPTASRSWDVTRPLRRQLSLARPQAPALHLRLSPPPSQSDQLLAESSSARPQLELHLRPQAARGRRRARARNGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI
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定義
本発明を以下に詳述する前に、本明細書に記載された特定の方法論、プロトコルおよび試薬は変更する場合があるため、この発明はこれらに限定されないことが理解されるべきである。本明細書で使用される用語は特定の実施形態を記載することのみを目的とするものであり、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定しようとするものではないことも理解されるべきである。他に定義しなければ、本明細書で使用されるすべての技術および科学用語は、当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。
or stomach cancer)(例えば、胃腸がんを含む)、膵がん(例えば、転移性膵がんを含む)、神経膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、肝細胞がん、乳がん(局所的に進行した、再発性または転移性のHER-2陰性乳がんを含む)、結腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜または子宮癌、唾液腺癌、腎臓または腎がん、肝臓がん、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、肝細胞癌および様々な種類の頭頚部がん、ならびにB細胞リンパ腫(グレードの低い/濾胞性の非ホジキンリンパ腫(NHL);小リンパ球性(SL)NHL;中間グレード/濾胞性のNHL、中間グレードの拡散NHL;グレードの高い免疫芽細胞のNHL;グレードの高いリンパ芽球性NHL;グレードの高い小型非切れ込み核細胞性NHL;巨大腫瘤病変NHL;マントル細胞リンパ腫;AIDS関連リンパ腫;およびワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症を含む);慢性リンパ性白血病(CLL);急性リンパ芽球性白血病(ALL);ヘアリー細胞白血病;慢性骨髄芽球性白血病;および移植後リンパ増殖性障害(PTLD)、ならびに母斑症、浮腫(脳腫瘍に関連するものなど)、およびメグズ症候群と関連する異常な血管増殖が挙げられる。
Model List of Essential Medicinesのわずか2つの経口抗糖尿病薬のうちの1つである(もう1つはグリベンクラミドである)。メトホルミンは、適当に処方された場合、ほとんど有害事象を引き起こさず(最も一般的なものは消化器不調である)、低血糖を有する低い危険性と関連している。乳酸アシドーシス(血中の乳酸の蓄積)は、過剰投与の重大な関心事であり、禁忌を有するヒトに処方される場合、それ以外でも、有意な危険性は存在しない。
メトホルミンの効果を評価または予測することを可能にする候補バイオマーカーを特定するために、237種の生化学マーカーの大パネルをスクリーニングした。これらは、8,401名の参加者(そのおよそ25%は様々な用量のメトホルミンを受けていた)において回収したベースライン血清サンプルで、組織および動物モデルを使用して重要な知見を調査することによりアッセイした。血糖異常症とさらに心血管危険因子を有するヒトのメトホルミン使用に対する反応を示す適切なバイオマーカーとしてGDF15レベルを特定した。さらに、GDF15の濃度は、メトホルミン用量を厳密に反映することを見出した。
(i)有効量のメトホルミンを患者に投与する工程と、
(ii)患者のサンプルのGDF15またはその機能的バリアントのレベルを決定する工程と、
(iii)工程(ii)で決定したGDF15レベルを基準のGDF15レベルと比較する工程であって、GDF15レベルの上昇によってメトホルミン投与に対する患者の反応が示される工程
とを含む方法を提供する。
(a)空腹時グルコースレベル
(b)食後のグルコースレベル
(c)フルクトサミンレベル
(d)糖化アルブミン
からなるリストから選択される。
(a)HbA1c
(b)無作為グルコースレベル
(c)空腹時インスリンレベル
(d)インスリン抵抗性の恒常性モデル評価(HOMAIR)
(e)インスリン抵抗性の他の尺度
(f)特に、HDL、LDL、総コレステロール、トリグリセリド、アポリポタンパク質Bからなる群から選択される脂質レベル、
(g)アルブミン尿、特に、微量アルブミン尿または顕性アルブミン尿
(h)クレアチニンまたは推定GFR、
(i)ALTレベル
(j)ビタミンB12レベル
(k)コチニンレベル
(l)テロメア長
(m)NT-proBNP、トレフォイル因子3、アポリポタンパク質B、アンギオポエチン-2、オステオプロテゲリン、アルファ-2-マクログロブリン、肝細胞増殖因子受容体、グルタチオンSトランスフェラーゼアルファ、クロモグラニンA、IGF結合タンパク質4、テネイシン-C、セレンタンパク質P、マクロファージ由来ケモカイン、YKL-40、IGF結合タンパク質2からなる群から選択される1つまたはそれ以上のバイオマーカー
(n)血圧、体重、BMI、ウエストヒップ比、ウエスト周囲、糖尿病の期間、喫煙状況、脂肪肝の画像エビデンス、トロポニンレベル、LV機能不全、心血管リスク、他の糖尿病の合併症、網膜像、および神経伝導検査からなる群から選択される1つまたはそれ以上の因子
からなるリストから選択される1つまたはそれ以上の因子は、場合による工程(v)で、特に、工程(i)から(iii)または(i)から(iv)の方法で得られた結果を確認するために検出される。
(i)メトホルミンを患者に投与する工程と、
(ii)患者のサンプルのGDF15レベルを決定する工程と、
(iii)工程(ii)で決定したGDF15レベルを基準と比較する工程と
(iv)GDF15レベルが上昇しない場合にはメトホルミンを用いる処置が停止され、GDF15レベルが上昇する場合にはメトホルミンの投薬量が維持されるかまたは増加されるという点でメトホルミンの投薬量を調整する工程
とを含む方法を提供する。
(a)空腹時グルコースレベル
(b)食後のグルコースレベル
(c)フルクトサミンレベル
(d)糖化アルブミン
からなるリストから選択される。
(a)HbA1c
(b)無作為グルコースレベル
(c)空腹時インスリンレベル
(d)インスリン抵抗性の恒常性モデル評価(HOMAIR)
(e)インスリン抵抗性の他の尺度
(f)特に、HDL、LDL、総コレステロール、トリグリセリド、アポリポタンパク質Bからなる群から選択される脂質レベル、
(g)アルブミン尿、特に、微量アルブミン尿または顕性アルブミン尿
(h)クレアチニンまたは推定GFR、
(i)ALTレベル
(j)ビタミンB12レベル
(k)コチニンレベル
(l)テロメア長
(m)NT-proBNP、トレフォイル因子3、アポリポタンパク質B、アンギオポエチン-2、オステオプロテゲリン、アルファ-2-マクログロブリン、肝細胞増殖因子受容体、グルタチオンSトランスフェラーゼアルファ、クロモグラニンA、IGF結合タンパク質4、テネイシン-C、セレンタンパク質P、マクロファージ由来ケモカイン、YKL-40、IGF結合タンパク質2からなる群から選択される1つまたはそれ以上のバイオマーカー
(n)血圧、体重、BMI、ウエストヒップ比、ウエスト周囲、糖尿病の期間、喫煙状況、脂肪肝の画像エビデンス、トロポニンレベル、LV機能不全、心血管リスク、他の糖尿病の合併症、網膜像、および神経伝導検査からなる群から選択される1つまたはそれ以上の因子
からなるリストから選択される1つまたはそれ以上の因子は、場合による工程(vi)で、特に、工程(i)から(iii)または(v)の方法で得られた結果を確認するために検出される。
(a)容器、
(b)適切な対照、および/または
(c)
(i)メトホルミン処置に反応する高い傾向を有する患者を特定する方法に関する説明書
(ii)GDF15レベルを検出するための手段の使用に関する説明書、
(iii)品質情報、例えば、GDF15レベルを検出する手段および/もしくはキットのロット/バッチ番号、製造もしくは組み立て部位もしくは使用期限もしくは販売日についての情報、キットの正しい保存もしくは取り扱いに関する情報、
(iv)GDF15レベルを検出するための緩衝液、希釈液、試薬の組成に関する情報、
(v)メトホルミン処置に反応する高い傾向を有する患者を特定する上述の方法を実施する場合に得られる情報の解釈に関する情報、
(vi)不適切な方法および/もしくは不適切な手段を適用した場合に可能性のある誤った解釈もしくは誤った結果に関する警告、ならびに/または
(vii)不適切な試薬および/もしくは緩衝液を使用した場合に可能性のある誤った解釈もしくは誤った結果に関する警告
などの情報を含むデータキャリア
のうちの1つまたはそれ以上をさらに含む。
(a)空腹時グルコースレベル
(b)食後のグルコースレベル
(c)フルクトサミンレベル
(d)糖化アルブミン
からなるリストから選択される。
(a)HbA1c
(b)無作為グルコースレベル
(c)空腹時インスリンレベル
(d)インスリン抵抗性の恒常性モデル評価(HOMAIR)
(e)インスリン抵抗性の他の尺度
(f)特に、HDL、LDL、総コレステロール、トリグリセリド、アポリポタンパク質Bからなる群から選択される脂質レベル、
(g)アルブミン尿、特に、微量アルブミン尿または顕性アルブミン尿
(h)クレアチニンまたは推定GFR、
(i)ALTレベル
(j)ビタミンB12レベル
(k)コチニンレベル
(l)テロメア長
(m)NT-proBNP、トレフォイル因子3、アポリポタンパク質B、アンギオポエチン-2、オステオプロテゲリン、アルファ-2-マクログロブリン、肝細胞増殖因子受容体、グルタチオンSトランスフェラーゼアルファ、クロモグラニンA、IGF結合タンパク質4、テネイシン-C、セレンタンパク質P、マクロファージ由来ケモカイン、YKL-40、IGF結合タンパク質2からなる群から選択される1つまたはそれ以上のバイオマーカー
(n)血圧、体重、BMI、ウエストヒップ比、ウエスト周囲、糖尿病の期間、喫煙状況、脂肪肝の画像エビデンス、トロポニンレベル、LV機能不全、心血管リスク、他の糖尿病の合併症、網膜像、および神経伝導検査からなる群から選択される1つまたはそれ以上の因子
からなるリストから選択される1つまたはそれ以上の因子がさらに検出される。
(i)有効量のメトホルミンを患者に投与する工程と、
(ii)患者のサンプルのGDF15レベルを決定する工程と、
(iii)工程(ii)で決定したGDF15レベルを基準のGDF15レベルと比較する工程と
(iv)GDF15レベルの上昇を示すこれらの患者にメトホルミンを投与し続ける工程
とを含む方法に関する。
(a)空腹時グルコースレベル
(b)食後のグルコースレベル
(c)フルクトサミンレベル
(d)糖化アルブミン
からなるリストから選択される。
(a)HbA1c
(b)無作為グルコースレベル
(c)空腹時インスリンレベル
(d)インスリン抵抗性の恒常性モデル評価(HOMAIR)
(e)インスリン抵抗性の他の尺度
(f)特に、HDL、LDL、総コレステロール、トリグリセリド、アポリポタンパク質Bからなる群から選択される脂質レベル、
(g)アルブミン尿、特に、微量アルブミン尿または顕性アルブミン尿
(h)クレアチニンまたは推定GFR、
(i)ALTレベル
(j)ビタミンB12レベル
(k)コチニンレベル
(l)テロメア長
(m)NT-proBNP、トレフォイル因子3、アポリポタンパク質B、アンギオポエチン-2、オステオプロテゲリン、アルファ-2-マクログロブリン、肝細胞増殖因子受容体、グルタチオンSトランスフェラーゼアルファ、クロモグラニンA、IGF結合タンパク質4、テネイシン-C、セレンタンパク質P、マクロファージ由来ケモカイン、YKL-40、IGF結合タンパク質2からなる群から選択される1つまたはそれ以上のバイオマーカー
(n)血圧、体重、BMI、ウエストヒップ比、ウエスト周囲、糖尿病の期間、喫煙状況、脂肪肝の画像エビデンス、トロポニンレベル、LV機能不全、心血管リスク、他の糖尿病の合併症、網膜像、および神経伝導検査からなる群から選択される1つまたはそれ以上の因子
からなるリストから選択される1つまたはそれ以上の因子は、場合による工程(vi)で、特に、工程(i)から(iii)または(v)の方法で得られた結果を確認するために検出される。
(i)有効量のメトホルミンを患者に投与する工程と、
(ii)患者のサンプルのGDF15レベルを決定する工程と、
(iii)工程(ii)で決定したGDF15レベルを基準のGDF15レベルと比較する工程と
(iv)GDF15レベルの低下を示すこれらの患者へのメトホルミン投与を中断する工程と、場合により、
(v)GDF15レベルの低下を示すこれらの患者に代替処置を投与する工程
とを含む方法に関する。
(e)空腹時グルコースレベル
(f)食後のグルコースレベル
(g)フルクトサミンレベル
(h)糖化アルブミン
からなるリストから選択される。
(o)HbA1c
(p)無作為グルコースレベル
(q)空腹時インスリンレベル
(r)インスリン抵抗性の恒常性モデル評価(HOMAIR)
(s)インスリン抵抗性の他の尺度
(t)特に、HDL、LDL、総コレステロール、トリグリセリド、アポリポタンパク質Bからなる群から選択される脂質レベル、
(u)アルブミン尿、特に、微量アルブミン尿または顕性アルブミン尿
(v)クレアチニンまたは推定GFR、
(w)ALTレベル
(x)ビタミンB12レベル
(y)コチニンレベル
(z)テロメア長
(aa)NT-proBNP、トレフォイル因子3、アポリポタンパク質B、アンギオポエチン-2、オステオプロテゲリン、アルファ-2-マクログロブリン、肝細胞増殖因子受容体、グルタチオンSトランスフェラーゼアルファ、クロモグラニンA、IGF結合タンパク質4、テネイシン-C、セレンタンパク質P、マクロファージ由来ケモカイン、YKL-40、IGF結合タンパク質2からなる群から選択される1つまたはそれ以上のバイオマーカー
(bb)血圧、体重、BMI、ウエストヒップ比、ウエスト周囲、糖尿病の期間、喫煙状況、脂肪肝の画像エビデンス、トロポニンレベル、LV機能不全、心血管リスク、他の糖尿病の合併症、網膜像、および神経伝導検査からなる群から選択される1つまたはそれ以上の因子
からなるリストから選択される1つまたはそれ以上の因子は、場合による工程(vii)で、特に、工程(i)から(iv)までの方法で得られた結果を確認するために検出される。
(i)有効量のメトホルミンを患者に投与する工程と、
(ii)患者のサンプルのGDF15レベルを決定する工程と、
(iii)工程(ii)で決定したGDF15レベルを基準のGDF15レベルと比較する工程であって、GDF15レベルの未変更または低下がメトホルミン投与に反応しない患者を示す工程
とを含む方法に関する。
(i)空腹時グルコースレベル
(j)食後のグルコースレベル
(k)フルクトサミンレベル
(l)糖化アルブミン
からなるリストから選択される。
(cc)HbA1c
(dd)無作為グルコースレベル
(ee)空腹時インスリンレベル
(ff)インスリン抵抗性の恒常性モデル評価(HOMAIR)
(gg)インスリン抵抗性の他の尺度
(hh)特に、HDL、LDL、総コレステロール、トリグリセリド、アポリポタンパク質Bからなる群から選択される脂質レベル、
(ii)アルブミン尿、特に、微量アルブミン尿または顕性アルブミン尿
(jj)クレアチニンまたは推定GFR、
(kk)ALTレベル
(ll)ビタミンB12レベル
(mm)コチニンレベル
(nn)テロメア長
(oo)NT-proBNP、トレフォイル因子3、アポリポタンパク質B、アンギオポエチン-2、オステオプロテゲリン、アルファ-2-マクログロブリン、肝細胞増殖因子受容体、グルタチオンSトランスフェラーゼアルファ、クロモグラニンA、IGF結合タンパク質4、テネイシン-C、セレンタンパク質P、マクロファージ由来ケモカイン、YKL-40、IGF結合タンパク質2からなる群から選択される1つまたはそれ以上のバイオマーカー
(pp)血圧、体重、BMI、ウエストヒップ比、ウエスト周囲、糖尿病の期間、喫煙状況、脂肪肝の画像エビデンス、トロポニンレベル、LV機能不全、心血管リスク、他の糖尿病の合併症、網膜像、および神経伝導検査からなる群から選択される1つまたはそれ以上の因子
からなるリストから選択される1つまたはそれ以上の因子は、場合による工程(v)で、特に、工程(i)から(iii)までの方法で得られた結果を確認するために検出される。
(i)有効量のメトホルミンを患者に投与する工程と、
(ii)患者のサンプルのGDF15レベルを決定する工程と、
(iii)工程(ii)で決定したGDF15レベルを基準のGDF15レベルと比較する工程
とを含み、
GDF15レベルの上昇が、メトホルミン投与に反応する患者を示し、GDF15レベルの未変更または低下がメトホルミン投与に反応しない患者を示す方法に関する。
(a)空腹時グルコースレベル
(b)食後のグルコースレベル
(c)フルクトサミンレベル
(d)糖化アルブミン
からなるリストから選択される。
(a)HbA1c
(b)無作為グルコースレベル
(c)空腹時インスリンレベル
(d)インスリン抵抗性の恒常性モデル評価(HOMAIR)
(e)インスリン抵抗性の他の尺度
(f)特に、HDL、LDL、総コレステロール、トリグリセリド、アポリポタンパク質Bからなる群から選択される脂質レベル、
(g)アルブミン尿、特に、微量アルブミン尿または顕性アルブミン尿
(h)クレアチニンまたは推定GFR、
(i)ALTレベル
(j)ビタミンB12レベル
(k)コチニンレベル
(l)テロメア長
(m)NT-proBNP、トレフォイル因子3、アポリポタンパク質B、アンギオポエチン-2、オステオプロテゲリン、アルファ-2-マクログロブリン、肝細胞増殖因子受容体、グルタチオンSトランスフェラーゼアルファ、クロモグラニンA、IGF結合タンパク質4、テネイシン-C、セレンタンパク質P、マクロファージ由来ケモカイン、YKL-40、IGF結合タンパク質2からなる群から選択される1つまたはそれ以上のバイオマーカー
(n)血圧、体重、BMI、ウエストヒップ比、ウエスト周囲、糖尿病の期間、喫煙状況、脂肪肝の画像エビデンス、トロポニンレベル、LV機能不全、心血管リスク、他の糖尿病の合併症、網膜像、および神経伝導検査からなる群から選択される1つまたはそれ以上の因子
からなるリストから選択される1つまたはそれ以上の因子は、場合による工程(v)で、特に、工程(i)から(iii)までの方法で得られた結果を確認するために検出される。
(i)有効量のメトホルミンを患者に投与する工程と、
(ii)患者のサンプルのGDF15レベルを決定する工程と、
(iii)工程(ii)で決定したGDF15レベルを基準のGDF15レベルと比較する工程と
(iv)GDF15レベルの上昇を示すこれらの患者にメトホルミンを投与し続け、GDF15レベルの未変更または低下を示すこれらの患者へのメトホルミン投与を中断する工程と、場合により、
(v)GDF15レベルの未変更または低下を示すこれらの患者に代替処置を投与する工程
とを含む方法に関する。
(a)空腹時グルコースレベル
(b)食後のグルコースレベル
(c)フルクトサミンレベル
(d)糖化アルブミン
からなるリストから選択される。
(a)HbA1c
(b)無作為グルコースレベル
(c)空腹時インスリンレベル
(d)インスリン抵抗性の恒常性モデル評価(HOMAIR)
(e)インスリン抵抗性の他の尺度
(f)特に、HDL、LDL、総コレステロール、トリグリセリド、アポリポタンパク質Bからなる群から選択される脂質レベル、
(g)アルブミン尿、特に、微量アルブミン尿または顕性アルブミン尿
(h)クレアチニンまたは推定GFR、
(i)ALTレベル
(j)ビタミンB12レベル
(k)コチニンレベル
(l)テロメア長
(m)NT-proBNP、トレフォイル因子3、アポリポタンパク質B、アンギオポエチン-2、オステオプロテゲリン、アルファ-2-マクログロブリン、肝細胞増殖因子受容体、グルタチオンSトランスフェラーゼアルファ、クロモグラニンA、IGF結合タンパク質4、テネイシン-C、セレンタンパク質P、マクロファージ由来ケモカイン、YKL-40、IGF結合タンパク質2からなる群から選択される1つまたはそれ以上のバイオマーカー
(n)血圧、体重、BMI、ウエストヒップ比、ウエスト周囲、糖尿病の期間、喫煙状況、脂肪肝の画像エビデンス、トロポニンレベル、LV機能不全、心血管リスク、他の糖尿病の合併症、網膜像、および神経伝導検査からなる群から選択される1つまたはそれ以上の因子
からなるリストから選択される1つまたはそれ以上の因子は、場合による工程(vii)で、特に、工程(i)から(iii)までの方法で得られた結果を確認するために検出される。
(i)有効量のメトホルミンを患者に投与する工程と、
(ii)患者のサンプルのGDF15レベルを決定する工程と、
(iii)工程(ii)で決定したGDF15レベルを基準のGDF15レベルと比較する工程であって、GDF15レベルの上昇が、メトホルミン処置に反応する患者を示し、GDF15レベルの未変更または低下がメトホルミン処置に反応しない患者を示す工程と、場合により、
(iv)前記患者における糖尿病に関連する合併症を低減するために、GDF15レベルの未変更または低下を示すこれらの患者に対する代替処置を考慮する工程
とを含む方法に関する。
(e)空腹時グルコースレベル
(f)食後のグルコースレベル
(g)フルクトサミンレベル
(h)糖化アルブミン
からなるリストから選択される。
(o)HbA1c
(p)無作為グルコースレベル
(q)空腹時インスリンレベル
(r)インスリン抵抗性の恒常性モデル評価(HOMAIR)
(s)インスリン抵抗性の他の尺度
(t)特に、HDL、LDL、総コレステロール、トリグリセリド、アポリポタンパク質Bからなる群から選択される脂質レベル、
(u)アルブミン尿、特に、微量アルブミン尿または顕性アルブミン尿
(v)クレアチニンまたは推定GFR、
(w)ALTレベル
(x)ビタミンB12レベル
(y)コチニンレベル
(z)テロメア長
(aa)NT-proBNP、トレフォイル因子3、アポリポタンパク質B、アンギオポエチン-2、オステオプロテゲリン、アルファ-2-マクログロブリン、肝細胞増殖因子受容体、グルタチオンSトランスフェラーゼアルファ、クロモグラニンA、IGF結合タンパク質4、テネイシン-C、セレンタンパク質P、マクロファージ由来ケモカイン、YKL-40、IGF結合タンパク質2からなる群から選択される1つまたはそれ以上のバイオマーカー
(bb)血圧、体重、BMI、ウエストヒップ比、ウエスト周囲、糖尿病の期間、喫煙状況、脂肪肝の画像エビデンス、トロポニンレベル、LV機能不全、心血管リスク、他の糖尿病の合併症、網膜像、および神経伝導検査からなる群から選択される1つまたはそれ以上の因子
からなるリストから選択される1つまたはそれ以上の因子は、場合による工程(vi)で、特に、工程(i)から(iii)までの方法で得られた結果を確認するために検出される。
1.患者を処置するのに使用するためのメトホルミンであって、
患者が、メトホルミン処置に反応してGDF15レベルの上昇を示し、
患者が、前糖尿病、糖尿病、糖尿病の状況下での低血糖、多嚢胞性卵巣症候群、多毛症、無月経症、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、繁殖不能、肥満、ビタミンB12欠乏症、インスリン抵抗性、およびこれらに限定されないが、狭心症、脂質異常、高血圧、がん、認知機能低下、認知症、フレイル、転倒、不安定、***不全、性機能障害、慢性疼痛、足部潰瘍形成、網膜症、視力減退、腎疾患または寿命の短縮などの虚血性心疾患または心筋梗塞に対する他の危険因子からなる群から選択される疾患または障害を発症するかまたはそれに罹患する危険性を有する、使用するためのメトホルミン。
項目1に記載の使用するためのメトホルミン。
項目1に記載の使用するためのメトホルミン。
(i)特に、メトホルミン投与前の時点で採取された患者の基準サンプルにおける、メトホルミン投与前の患者のGDF15レベル、または
(ii)代表的基準値
である、項目6に記載の使用するためのメトホルミン。
(i)有効量のメトホルミンを患者に投与する工程と、
(ii)患者のサンプルのGDF15レベルを決定する工程と、
(iii)工程(ii)で決定したGDF15レベルを基準のGDF15レベルと比較する工程であって、GDF15レベルの上昇によってメトホルミン投与に対する患者の反応が示される工程
とを含む方法。
(a)HbA1c
(b)空腹時グルコースレベル
(c)食後のグルコースレベル
(d)無作為グルコースレベル
(e)フルクトサミンレベル
(f)空腹時インスリンレベル
(g)インスリン抵抗性の恒常性モデル評価(HOMAIR)
(h)インスリン抵抗性の他の尺度
(i)糖化アルブミン
(j)脂質レベル(HDL、LDL、総コレステロール、トリグリセリド、アポリポタンパク質B)、
(k)アルブミン尿(微量アルブミン尿または顕性アルブミン尿)
(l)クレアチニンまたは推定GFR、
(m)ALTレベル
(n)ビタミンB12レベル
(o)コチニンレベル
(p)テロメア長
(q)NT-proBNP、トレフォイル因子3、アポリポタンパク質B、アンギオポエチン-2、オステオプロテゲリン、アルファ-2-マクログロブリン、肝細胞増殖因子受容体、グルタチオンSトランスフェラーゼアルファ、クロモグラニンA、IGF結合タンパク質4、テネイシン-C、セレンタンパク質P、マクロファージ由来ケモカイン、YKL-40、IGF結合タンパク質2からなる群から選択される1つまたはそれ以上のバイオマーカー
(r)血圧、体重、BMI、ウエストヒップ比、ウエスト周囲、糖尿病の期間、喫煙状況、脂肪肝の画像エビデンス、トロポニンレベル、LV機能不全、心血管リスク、他の糖尿病の合併症、網膜像、および神経伝導検査からなる群から選択される1つまたはそれ以上の因子
からなるリストから選択される、項目8から15のいずれかに記載の方法。
(i)メトホルミンを患者に投与する工程と、
(ii)患者のサンプルのGDF15レベルを決定する工程と、
(iv)工程(ii)で決定したGDF15レベルを基準と比較する工程と
(v)GDF15レベルが上昇しない場合にはメトホルミンを用いる処置が停止され、GDF15レベルが上昇する場合にはメトホルミンの投薬量が維持されるかまたは増加されるという点でメトホルミンの投薬量を調整する工程
とを含む方法。
(a)容器、
(b)適切な対照、および/または
(c)
(i)メトホルミン処置に反応する高い傾向を有する患者を特定する方法に関する説明書
(ii)GDF15レベルを検出するための手段の使用に関する説明書、
(iii)品質情報、例えば、GDF15レベルを検出する手段および/もしくはキットのロット/バッチ番号、製造もしくは組み立て部位もしくは使用期限もしくは販売日についての情報、キットの正しい保存もしくは取り扱いに関する情報、
(iv)GDF15レベルを検出するための緩衝液、希釈液、試薬の組成に関する情報、
(v)メトホルミン処置に反応する高い傾向を有する患者を特定する上述の方法を実施する場合に得られる情報の解釈に関する情報、
(vi)不適切な方法および/もしくは不適切な手段を適用した場合に可能性のある誤った解釈もしくは誤った結果に関する警告、ならびに/または
(vii)不適切な試薬および/もしくは緩衝液を使用した場合に可能性のある誤った解釈もしくは誤った結果に関する警告
などの情報を含むデータキャリア
をさらに含む、項目22に記載のメトホルミン処置から利益を得る患者を特定するのに使用するためのキット。
(a)HbA1c
(b)空腹時グルコースレベル
(c)食後のグルコースレベル
(d)無作為グルコースレベル
(e)フルクトサミンレベル
(f)空腹時インスリンレベル
(g)インスリン抵抗性の恒常性モデル評価(HOMAIR)
(h)インスリン抵抗性の他の尺度
(i)糖化アルブミン
(j)脂質レベル(HDL、LDL、総コレステロール、トリグリセリド、アポリポタンパク質B)、
(k)アルブミン尿(微量アルブミン尿または顕性アルブミン尿)
(l)クレアチニンまたは推定GFR、
(m)ALTレベル
(n)ビタミンB12レベル
(o)コチニンレベル
(p)テロメア長
(q)NT-proBNP、トレフォイル因子3、アポリポタンパク質B、アンギオポエチン-2、オステオプロテゲリン、アルファ-2-マクログロブリン、肝細胞増殖因子受容体、グルタチオンSトランスフェラーゼアルファ、クロモグラニンA、IGF結合タンパク質4、テネイシン-C、セレンタンパク質P、マクロファージ由来ケモカイン、YKL-40、IGF結合タンパク質2からなる群から選択される1つまたはそれ以上のバイオマーカー、ならびに
(r)血圧、体重、BMI、ウエストヒップ比、ウエスト周囲、糖尿病の期間、喫煙状況、脂肪肝の画像エビデンス、トロポニンレベル、LV機能不全、心血管リスク、他の糖尿病の合併症、網膜像、および神経伝導検査からなる群から選択される1つまたはそれ以上の因子
からなるリストから選択される、項目25から36のいずれかに記載の方法。
(i)有効量のメトホルミンを患者に投与する工程と、
(ii)患者のサンプルのGDF15レベルを決定する工程と、
(iii)工程(ii)で決定したGDF15レベルを基準のGDF15レベルと比較する工程と
(iv)GDF15レベルの上昇を示すこれらの患者にメトホルミンを投与し続ける工程
とを含む方法。
(i)有効量のメトホルミンを患者に投与する工程と、
(ii)患者のサンプルのGDF15レベルを決定する工程と、
(iii)工程(ii)で決定したGDF15レベルを基準のGDF15レベルと比較する工程と
(iv)GDF15レベルの低下を示すこれらの患者へのメトホルミン投与を中断する工程と、場合により、
(i)GDF15レベルの低下を示すこれらの患者に代替処置を投与する工程
とを含む方法。
(i)有効量のメトホルミンを患者に投与する工程と、
(ii)患者のサンプルのGDF15レベルを決定する工程と、
(iii)工程(ii)で決定したGDF15レベルを基準のGDF15レベルと比較する工程であって、GDF15レベルの未変更または低下がメトホルミン投与に反応しない患者を示す工程
とを含む方法。
(i)有効量のメトホルミンを患者に投与する工程と、
(ii)患者のサンプルのGDF15レベルを決定する工程と、
(iii)工程(ii)で決定したGDF15レベルを基準のGDF15レベルと比較する工程
とを含み、
GDF15レベルの上昇が、メトホルミン投与に反応する患者を示し、GDF15レベルの未変更または低下がメトホルミン投与に反応しない患者を示す方法。
(i)有効量のメトホルミンを患者に投与する工程と、
(ii)患者のサンプルのGDF15レベルを決定する工程と、
(iii)工程(ii)で決定したGDF15レベルを基準のGDF15レベルと比較する工程と、
(iv)GDF15レベルの上昇を示すこれらの患者にメトホルミンを投与し続け、GDF15レベルの未変更または低下を示すこれらの患者へのメトホルミン投与を中断する工程と、場合により、
(v)GDF15レベルの未変更または低下を示すこれらの患者に代替処置を投与する工程
とを含む方法。
(i)有効量のメトホルミンを患者に投与する工程と、
(ii)患者のサンプルのGDF15レベルを決定する工程と、
(iii)工程(ii)で決定したGDF15レベルを基準のGDF15レベルと比較する工程であって、GDF15レベルの上昇が、メトホルミン処置に反応する患者を示し、GDF15レベルの未変更または低下がメトホルミン処置に反応しない患者を示す工程と、場合により、
(iv)前記患者における糖尿病に関連する合併症を低減するために、GDF15レベルの未変更または低下を示すこれらの患者に対する代替処置を考慮する工程
とを含む方法。
者が、スピンし、分離し、アリコートし、凍結し(回収の2時間以内)、カナダのハミルトンのPopulation Health Research Institute(PHRI) biobank(ここで、摂氏-160度の窒素蒸気冷却タンク中で保存された)に輸送したベースラインの血液サンプルを提供した。これらの参加者のサブセット(5,078名)は、バフィーコートサンプル由来の遺伝子材料の保存および解析についてさらに同意した。
未調整のロジスティック回帰モデルおよび前進的選択を使用して、メトホルミン使用の統計的に独立した決定因子となるものを特定するために、237種の利用可能なバイオマーカーを解析した。この手法を使用して特定した31種の有意なバイオマーカーのうち、1つのバイオマーカー(増殖分化因子15-GDF15)は、他のいずれのものよりも3倍大きい効果量を有した。したがって、残りのすべての解析は、以下に詳細に記載するように、この1種のバイオマーカーに焦点を当てた。
メトホルミンとGDF15レベルの間の関係についてさらに理解するために、マウス肝細胞を使用して、in vitro実験を行った。4頭の異なるC57BI6野生型雄マウス由来の初代肝細胞を、以前に記載した14コラーゲン消化によって単離した。簡単には、細胞を、10%のウシ胎仔血清(FBS)と1%の抗生物質-抗真菌剤を含有するWilliam’s Media Eの12ウェルコラーゲンコーティングプレートに終夜置いた。翌朝、細胞をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、培地を、0.1%のFBSと、薬物なし、メトホルミン(250~1000μMの範囲の濃度)、直接AMPKアクチベーターA769662(10μM;LC Laboratories、Woburn、MA)、インスリン(10nM;Life Technologies)または過酸化水素(0.5mM、EMD Millipore)のいずれかを含有する新鮮なWilliam’s Media Eと24時間置き換えた。次いで、培地を急速凍結し、後の解析のために-80℃で保存し、総タンパク質またはRNAの評価のための細胞溶解緩衝液に細胞を採取した。
次に、血清GDF15に関するメトホルミンの作用を、メトホルミンにより急性的にと慢性的にの両方でマウスを処置することによりin vivoで調査した。急性実験として、12頭(すなわち、1群当たり6頭)の20週齢の雄C57bI6マウス(Jackson Laboratories)を12時間絶食させ、次いで、メトホルミン(体重1g当たり10μlの生理食塩水中250mg/kg)またはビヒクル(体重1g当たり10μlの生理食塩水)のいずれかを腹腔内注射する前に、2時間自由に摂食させた。90分後に血液を尾静脈出血により回収し、血清を上述のElisa(R&D Systems、Minneapolis、MN)を使用してGDF15についてアッセイした。次いで、この作用の耐久性を、高脂肪飼料(HFD;脂肪から60%kcal)を6週間摂食した8週齢の肥満の雄C57bI6マウスの血清GDF15レベルを測定することによる慢性的処置実験17で評価した。次いで、8頭のこのようなマウス(すなわち、1群当たり4頭)は、メトホルミン(飼料1kg当たり2.5g)または薬物なしのいずれかを加えたHFDをさらに6週間与えられた。処置期間の終わりに、動物から尾静脈出血により供給された血液をサンプリングし、血清GDF15を上述のように測定した。動物実験はすべて、McMaster University Animal Ethics Committeeにより承認された。
サンプルを、Illumina’s HumanCore Exome chipでゲノタイピングした。標準の品質管理測定を評価した。SNPは、低いコール率(<99%)、ハーディーワインベルグからの偏差(p<10-7)、および低いマイナー対立遺伝子頻度(MAF<0.01)を基準として除外した。低いコール率(<99%)、潜在的同系性(cryptic relatedness)および遺伝的および報告された性別または民族性の間の不一致を有するサンプルも除去した。品質管理後、サンプルは、4,390名の参加者と284,024種のSNPからなった。GWASは、284,024種のSNPを使用してORIGINの各バイオマーカーについて完了した。各バイオマーカーに関する各SNPの線形回帰を、従属変数としてバイオマーカーの濃度を用いて、PLINKソフトウェア(バージョン1.07)を使用して実施した。回帰モデルは、最初に、各民族群(アフリカ人、欧州人/コーカサス人およびラテンアメリカ人)で別々に計算処理し、年齢、性別、および主要構成成分1~5を調整した。次いで、結果を、これらの群にわたってメタ解析し、民族群にわたって相対的な一致傾向を確認し、偽陽性数を低減し、集団の階層化によって引き起こされる混同のリスクを最少化させた。
統計解析をSASのUNIX版バージョン9.2(SAS Institute Inc.、Cary、North Carolina)またはR(バージョン3.0.1)を使用して行い、データの解析は自然対数変換GDF15レベルをベースとした。回帰モデルを使用してヒトのデータを解析し、ステューデントのt検定またはターキーの検定を使用して肝細胞およびマウスの研究データを解析した。
Claims (10)
- メトホルミンを含む糖尿病を治療するための医薬組成物であって、医薬組成物が以下のステップで使用され、
a.糖尿病を患う患者に医薬組成物を投与する、
b.患者からサンプルを入手する、
c.サンプル中のGDF15またはその機能的変異体のレベルを決定する、そして
d(1).ステップ(a)の投与後にGDF15またはその機能的変異体のレベルが、投与前の患者におけるGDF15またはその機能的変異体のレベル、または基準値と比較して少なくとも25%増加する場合、糖尿病を治療するために、治療有効量のメトホルミンを含む組成物を患者へ継続投与し、それにより糖尿病を治療する、または
d(2).ステップ(a)の投与後にGDF15またはその機能的変異体のレベルが、投与前の患者のGDF15またはその機能的変異体のレベル、または基準値と比較して少なくとも25%増加しない場合、患者への該医薬組成物の投与を中止し、
ここで、GDF15は、配列番号1を含むアミノ酸配列を含み、その機能的変異体は、配列番号1に対して少なくとも90%の配列同一性を有する配列を含む、
前記医薬組成物。 - 前記医薬組成物の中止時に、スルホニル尿素、ドーパミンアゴニスト、DPP-4阻害剤、グルカゴン様ペプチド、メグリチニド、アミリノミメティック、アルファ-グルコシダーゼ阻害剤、SGLT2阻害剤、およびチアゾリジンジオンから選択される代替治療を患者に施し、それによって糖尿病を治療することを含む請求項1に記載の医薬組成物。
- 糖尿病がI型糖尿病またはII型糖尿病である、請求項1に記載の医薬組成物。
- メトホルミンがステップ(a)において500~2000mgの量で投与され、投与さ
れる量が、メトホルミン治療に応答する患者に応答を誘導するのに十分である、請求項1に記載の医薬組成物。 - メトホルミンが、ステップ(a)において500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、または2000mgの量で投与され、
投与される量は、メトホルミン治療に反応する患者に反応を誘発するのに十分である、請求項1に記載の医薬組成物。 - GDF15またはその機能的変異体のレベルの決定方法が、ELISA、ウエスタンブロット、免疫沈降、HPLC、マイクロアレイ、質量分析、シークエンシング、または免疫検出アッセイを含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- GDF15またはその機能的変異体のレベルの決定方法が、GDF15に特異的なモノクローナル抗体を使用することを含み、
GDF15は、配列番号1を含むアミノ酸配列を含む、
請求項1に記載の医薬組成物。 - GDF15またはその機能的変異体のレベルの決定が、工程(a)の医薬組成物の投与後数時間または数日以内に行われる、請求項1に記載の医薬組成物。
- 基準値が、メトホルミン投与を受けていない対象におけるGDF15またはその機能的変異体のレベルを表す基準値である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、少なくとも1つの薬学的に許容される担体、アジュバント、および賦形剤を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
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