JP7449861B2 - C-kit抗体 - Google Patents
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Description
本出願は、2018年4月20日に出願された英国特許出願第1806468.3号明細書、および2018年2月9日に出願された英国特許出願第1802201.2号明細書の利益を主張するものであり、それら各開示内容は、その全体で参照により本明細書に援用される。
本明細書とともに電子的に提出される以下のテキストファイルの内容は、その全体で参照により本明細書に援用される:コンピューター読み取り可能な形式の配列表のコピー(ファイルの名称:UHFL_001_01WO_SeqList_ST25.txt、データ記録日:2019年2月8日、ファイルサイズは101,274バイト)。
以下の順序で配列中にアミノ酸を有するHCDR1:G-Y-T-F-T-DまたはDの保存的置換-YまたはYの保存的置換-Y-MまたはMの保存的置換-N(配列番号1)、
以下の順序で配列中にアミノ酸を有するHCDR2:MまたはMの保存的置換(例えば、I)-GまたはGの保存的置換(例えば、A)-R-I-Y-P-GまたはGの保存的置換(例えば、A)-SまたはSの保存的置換(例えば、AまたはT)-G-N-T-Y-Y-A-Q-K-F-Q-G(配列番号2)、および
以下の順序で配列中にアミノ酸を有するHCDR3:G-V-Yまたは任意のアミノ酸(例えば、WまたはF)-Yまたは任意のアミノ酸(例えば、EまたはH)-Fまたは任意のアミノ酸(例えば、Y、QまたはL)-Dまたは任意のアミノ酸(例えば、G、NまたはS)-Yまたは任意のアミノ酸(例えば、A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V)(配列番号3)、を含む重鎖可変領域を含有する。
以下の順序で配列中にアミノ酸を有するLCDR1:R-A-S-Q-G-IまたはIの保存的置換-RまたはRの保存的置換-Tまたは任意のアミノ酸(例えば、N)-Nまたは任意のアミノ酸(例えば、Y)-L-A(配列番号7)、
以下の順序で配列中にアミノ酸を有するLCDR2:Aまたは任意のアミノ酸(例えば、S、Y)-A-S-Sまたは任意のアミノ酸(例えば、Y)-Lまたは任意のアミノ酸(例えば、R)-Qまたは任意のアミノ酸(例えば、Y)-S(配列番号8)、および
以下の順序で配列中にアミノ酸を有するLCDR3:Q-Q-Y-Nまたは任意のアミノ酸(例えば、A)-Sまたは任意のアミノ酸(例えば、NまたはD)-Y-P-R-T(配列番号9)、を含む軽鎖可変領域をさらに含有してもよい。
(a)当該VH領域のアミノ酸配列は、GYTFTDYYMN(配列番号13)のHCDR1、MGRIYPGSGNTYYAQKFQG(配列番号14)のHCDR2、およびGVYYYDY(配列番号15)のHCDR3を含有し、ならびに当該VL領域のアミノ酸配列は、RASQGIRTNLA(配列番号16)のLCDR1、AASSLQS(配列番号24)のLCDR2、およびQQYNSYPRT(配列番号12)のLCDR3を含有し、
(b)当該VH領域のアミノ酸配列は、GYTFTDYYMN(配列番号13)のHCDR1、MGRIYPGSGNTYYAQKFQG(配列番号14)のHCDR2、およびGVYYYDY(配列番号15)のHCDR3を含有し、ならびに当該VL領域のアミノ酸配列は、RASQGIRTNLA(配列番号16)のLCDR1、AASSLQS(配列番号24)のLCDR2、およびQQYANYPRT(配列番号25)のLCDR3を含有し、
(c)当該VH領域のアミノ酸配列は、GYTFTDYYMN(配列番号13)のHCDR1、MGRIYPGSGNTYYAQKFQG(配列番号14)のHCDR2、およびGVYYYDY(配列番号15)のHCDR3を含有し、ならびに当該VL領域のアミノ酸配列は、RASQGIRTNLA(配列番号16)のLCDR1、SASSLQS(配列番号17)のLCDR2、およびQQYANYPRT(配列番号25)のLCDR3を含有し、
(d)当該VH領域のアミノ酸配列は、GYTFTDYYMN(配列番号13)のHCDR1、MGRIYPGSGNTYYAQKFQG(配列番号14)のHCDR2、およびGVYYYDY(配列番号15)のHCDR3を含有し、ならびに当該VL領域のアミノ酸配列は、RASQGIRTNLA(配列番号16)のLCDR1、SASSLQS(配列番号17)のLCDR2、およびQQYNSYPRT(配列番号12)のLCDR3を含有し、
(e)当該VH領域のアミノ酸配列は、GYTFTDYYMN(配列番号13)のHCDR1、MGRIYPGSGNTYYAQKFQG(配列番号14)のHCDR2、およびGVYYLDY(配列番号18)のHCDR3を含有し、ならびに当該VL領域のアミノ酸配列は、RASQGIRTNVA(配列番号19)のLCDR1、SASYRQS(配列番号20)のLCDR2、およびQQYNSYPRT(配列番号12)のLCDR3を含有し、
(f)当該VH領域のアミノ酸配列は、GYTFTDYYMN(配列番号13)のHCDR1、MGRIYPGSGNTYYAQKFQG(配列番号14)のHCDR2、およびGVYYFDE(配列番号21)のHCDR3を含有し、ならびに当該VL領域のアミノ酸配列は、RASQGVRTNLA(配列番号22)のLCDR1、AASSRQS(配列番号23)のLCDR2、およびQQYNSYPRT(配列番号12)のLCDR3を含有し、または
(g)当該VH領域のアミノ酸配列は、GYTFTDFYMN(配列番号180)のHCDR1、MGRIYPASGNTYYAQKFQG(配列番号26)のHCDR2、およびGVWYYDY(配列番号27)のHCDR3を含有し、ならびに当該VL領域のアミノ酸配列は、RASQGIRTNLA(配列番号16)のLCDR1、AASSLQS(配列番号24)のLCDR2、およびQQYANYPRT(配列番号25)のLCDR3を含有する。
当該VH領域のアミノ酸配列は、
(a)配列番号13のHCDR1、
(b)配列番号14のHCDR2、および
(c)配列番号15、配列番号18、または配列番号21のHCDR3を含有し、および
当該VL領域のアミノ酸配列は、
(a’)配列番号16、配列番号19、または配列番号22のLCDR1、
(b’)配列番号24、配列番号17、配列番号20、または配列番号23のLCDR2、および
(c’)配列番号12または配列番号25のLCDR3を含有する。
(a)当該VH領域のアミノ酸配列は、配列番号185を含有し、当該VL領域のアミノ酸配列は、配列番号186を含有し、
(b)当該VH領域のアミノ酸配列は、配列番号187を含有し、当該VL領域のアミノ酸配列は、配列番号188を含有し、
(c)当該VH領域のアミノ酸配列は、配列番号189を含有し、当該VL領域のアミノ酸配列は、配列番号190を含有し、
(d)当該VH領域のアミノ酸配列は、配列番号191を含有し、当該VL領域のアミノ酸配列は、配列番号192を含有し、
(e)当該VH領域のアミノ酸配列は、配列番号193を含有し、当該VL領域のアミノ酸配列は、配列番号194を含有し、または
(f)当該VH領域のアミノ酸配列は、配列番号195を含有し、当該VL領域のアミノ酸配列は、配列番号196を含有する。
(a)HCDR1は、アミノ酸配列G-Y-T-F-T-X1-X2-Y-X3-Nを含有し、式中、X1は、DまたはDの保存的置換であり、X2は、YまたはYの保存的置換であり、そしてX3は、MまたはMの保存的置換であり (配列番号1)、
(b)HCDR2は、X1-X2-R-I-Y-P-X3-X4-G-N-T-Y-Y-A-Q-K-F-Q-Gを含有し、式中、X1は、MまたはMの保存的置換であり、X2は、GまたはGの保存的置換であり、X3は、GまたはGの保存的置換であり、そしてX4は、SまたはSの保存的置換であり(配列番号2)、
(c)HCDR3は、G-V-X1-X2-X3-X4-X5を含有し、式中、X1は、Yまたは任意の他のアミノ酸であり、X2は、Yまたは任意の他のアミノ酸であり、X3は、Fまたは任意の他のアミノ酸であり、X4は、Dまたは任意の他のアミノ酸であり、そしてX5は、Yまたは任意の他のアミノ酸であり(配列番号3)、
(d)LCDR1は、R-A-S-Q-G-X1-X2-X3-X4-L-Aを含有し、式中、X1は、IまたはIの保存的置換であり、X2は、RまたはRの保存的置換であり、X3は、Tまたは任意の他のアミノ酸であり、X4は、Nまたは任意の他のアミノ酸であり(配列番号7)、
(e)LCDR2は、X1-A-S-X2-X3-X4-Sを含有し、式中、X1は、Aまたは任意の他のアミノ酸であり、X2は、Sまたは任意の他のアミノ酸であり、X3は、Lまたは任意の他のアミノ酸であり、X4は、Qまたは任意の他のアミノ酸であり(配列番号8)、および
(f)LCDR3は、Q-Q-Y-X1-X2-Y-P-R-Tを含有し、式中、X1は、Nまたは任意の他のアミノ酸であり、X2は、Sまたは任意の他のアミノ酸である(配列番号9)。
(1)非ヒト源由来の抗C-KIT CDRをヒトv-ドメインフレームワーク内に移植し、ヒト化抗C-KIT抗体分子またはその抗原結合部分を作製する工程、
(2)CDR中に1つまたは複数の変異を含有する当該ヒト化抗C-KIT抗体分子またはその抗原結合部分のクローンのファージライブラリーを作製する工程、
(3)ヒトC-KITへの結合、および任意でカニクイザルC-KITへの結合についても当該ファージライブラリーをスクリーニングする工程、
(4)スクリーニング工程(3)から、ヒトC-KITに特異的に結合する、および任意でカニクイザルC-KITにも特異的に結合するクローンを選択する工程、および
(5)工程(4)から選択された、ヒトC-KITに特異的に結合し、および任意でカニクイザルC-KITにも特異的に結合する抗体分子、またはその抗原結合部分を作製する工程、を含む。
以下の順序で配列中にアミノ酸を有するHCDR1(重鎖相補性決定領域1):G-Y-T-F-T-DまたはDの保存的置換-YまたはYの保存的置換-Y-MまたはMの保存的置換-N(配列番号1)、
以下の順序で配列中にアミノ酸を有するHCDR2(重鎖相補性決定領域2):MまたはMの保存的置換(例えば、I)-GまたはGの保存的置換(例えば、A)-R-I-Y-P-GまたはGの保存的置換(例えば、A)-SまたはSの保存的置換(例えば、AまたはT)-G-N-T-Y-Y-A-Q-K-F-Q-G(配列番号2)、および
以下の順序で配列中にアミノ酸を有するHCDR3(重鎖相補性決定領域3):G-V-Yまたは任意のアミノ酸(例えば、WまたはF)-Yまたは任意のアミノ酸(例えば、EまたはH)-Fまたは任意のアミノ酸(例えば、Y、QまたはL)-Dまたは任意のアミノ酸(例えば、G、NまたはS)-Yまたは任意のアミノ酸(例えば、A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V)(配列番号3)、を含む重鎖可変領域を含有する。
以下の順序で配列中にアミノ酸を有するLCDR1(軽鎖相補性決定領域1):R-A-S-Q-G-IまたはIの保存的置換-RまたはRの保存的置換-Tまたは任意のアミノ酸(例えば、N)-Nまたは任意のアミノ酸(例えば、Y)-L-A(配列番号7)、
以下の順序で配列中にアミノ酸を有するLCDR2(軽鎖相補性決定領域2):Aまたは任意のアミノ酸(例えば、S、Y)-A-S-Sまたは任意のアミノ酸(例えば、Y)-Lまたは任意のアミノ酸(例えば、R)-Qまたは任意のアミノ酸(例えば、Y)-S(配列番号8)、および
以下の順序で配列中にアミノ酸を有するLCDR3(軽鎖相補性決定領域3):Q-Q-Y-Nまたは任意のアミノ酸(例えば、A)-Sまたは任意のアミノ酸(例えば、NまたはD)-Y-P-R-T(配列番号9)、を含む軽鎖可変領域をさらに含有してもよい。
(a)HCDR1は、アミノ酸配列G-Y-T-F-T-X1-X2-Y-X3-Nを含有し、式中、X1は、DまたはDの保存的置換であり、X2は、YまたはYの保存的置換であり、そしてX3は、MまたはMの保存的置換であり(配列番号1)、
(b)HCDR2は、X1-X2-R-I-Y-P-X3-X4-G-N-T-Y-Y-A-Q-K-F-Q-Gを含有し、式中、X1は、MまたはMの保存的置換(例えば、I)であり、X2は、GまたはGの保存的置換(例えば、A)であり、X3は、GまたはGの保存的置換(例えば、A)であり、そしてX4は、SまたはSの保存的置換(例えば、AまたはT)であり(配列番号2)、
(c)HCDR3は、G-V-X1-X2-X3-X4-X5を含有し、式中、X1は、Yまたは任意の他のアミノ酸(例えば、WまたはF)であり、X2は、Yまたは任意の他のアミノ酸(例えば、EまたはH)であり、X3は、Fまたは任意の他のアミノ酸(例えば、Y、QまたはL)であり、X4は、Dまたは任意の他のアミノ酸(例えば、G、NまたはS)であり、そしてX5は、Yまたは任意の他のアミノ酸(例えば、A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、TまたはV)であり(配列番号3);
(d)LCDR1は、R-A-S-Q-G-X1-X2-X3-X4-L-Aを含有し、式中、X1は、IまたはIの保存的置換であり、X2は、RまたはRの保存的置換であり、X3は、Tまたは任意の他のアミノ酸(例えば、N)であり、X4は、Nまたは任意の他のアミノ酸(例えば、Y)であり(配列番号7)、
(e)LCDR2は、X1-A-S-X2-X3-X4-Sを含有し、式中、X1は、Aまたは任意の他のアミノ酸(例えば、SまたはY)であり、X2は、Sまたは任意の他のアミノ酸(例えば、Y)であり、X3は、Lまたは任意の他のアミノ酸(例えば、R)であり、そしてX4は、Qまたは任意の他のアミノ酸(例えば、Y)であり(配列番号8)、および
(f)LCDR3は、Q-Q-Y-X1-X2-Y-P-R-Tを含有し、式中、X1は、Nまたは任意の他のアミノ酸(例えば、A)であり、X2は、Sまたは任意の他のアミノ酸(例えば、NまたはD)である(配列番号9)。
(a)アミノ酸配列のGYTFTDYYMN(HCDR1;配列番号13)、MGRIYPGSGNTYYAQKFQG(HCDR2;配列番号14)、GVWYFDY(HCDR3;配列番号40)、RASQGVRTNVA(LCDR1;配列番号39)、SASSLQS(LCDR2;配列番号17)、QQYNSYPRT(LCDR3;配列番号12)、[クローン E-E10];または
(b)アミノ酸配列のGYTFTDYYMN(HCDR1;配列番号13)、MGRIYPGSGNTYYAQKFQG(HCDR2;配列番号14)、GVYYQDY(HCDR3;配列番号41)、RASQGVRTNVA(LCDR1;配列番号39)、AASSRQS(LCDR2;配列番号23)およびQQYNSYPRT(LCDR3;配列番号12)[クローン F-F2];
(c)アミノ酸配列のGYTFTDYYMN(HCDR1;配列番号13)、MGRIYPGSGNTYYAQKFQG(HCDR2;配列番号14)、GVYEFDY(HCDR3;配列番号42)、RASQGVRNNLA(LCDR1;配列番号43)、AASYRQS(LCDR2;配列番号44)、およびQQYNSYPRT(LCDR3;配列番号12)[クローン C-B12];
(d)アミノ酸配列のGYTFTDYYMN(HCDR1;配列番号13)、IGRIYPGSGNTYYAQKFQG(HCDR2;配列番号45)、GVYYFDS(HCDR3;配列番号46)、RASQGVRNNVA(LCDR1;配列番号47)、YASSLQS(LCDR2;配列番号48)、およびQQYNSYPRT(LCDR3;配列番号12)[クローン C-A7];
(e)アミノ酸配列のGYTFTDYYMN(HCDR1;配列番号13)、MGRIYPGSGNTYYAQKFQG(HCDR2;配列番号14)、GVYHFDY(HCDR3;配列番号49)、RASQGVRNNVA(LCDR1;配列番号47)、AASYLQS(LCDR2;配列番号50)、およびQQYNSYPRT(LCDR3;配列番号12)[クローン C-A5];
(f)アミノ酸配列のGYTFTDYYMN(HCDR1;配列番号13)、MGRIYPGSGNTYYAQKFQG(HCDR2;配列番号14)、GVYYFDT(HCDR3;配列番号51)、RASQGVRTNLA(LCDR1;配列番号22)、AASSRQS(LCDR2;配列番号23)、およびQQYNSYPRT(LCDR3;配列番号12)[クローン D-A10];
(g)アミノ酸配列のGYTFTDYYMN(HCDR1;配列番号13)、MGRIYPGSGNTYYAQKFQG(HCDR2;配列番号14)、GVYYYDY(HCDR3;配列番号15)、RASQGIRTNLA(LCDR1;配列番号16)、SASSLQS(LCDR2;配列番号17)、およびQQYNSYPRT(LCDR3;配列番号12)[クローンE-C7];
(h)アミノ酸配列のGYTFTDYYMN(HCDR1;配列番号13)、MGRIYPGSGNTYYAQKFQG(HCDR2;配列番号14)、GVYYYDY(HCDR3;配列番号15)、RASQGVRTNLA(LCDR1;配列番号22)、SASSLQS(LCDR2;配列番号17)、およびQQYNSYPRT(LCDR3;配列番号12)[クローンD-D5];
(i)アミノ酸配列のGYTFTDYYMN(HCDR1;配列番号13)、MGRIYPGSGNTYYAQKFQG(HCDR2;配列番号14)、GVYYLDY(HCDR3;配列番号18)、RASQGIRTNVA(LCDR1;配列番号19)、SASYRQS(LCDR2;配列番号20)、およびQQYNSYPRT(LCDR3;配列番号12)[クローンE-C2];
(j)アミノ酸配列のGYTFTDYYMN(HCDR1;配列番号13)、MGRIYPGSGNTYYAQKFQG(HCDR2;配列番号14)、GVYYLDY(HCDR3;配列番号18)、RASQGIRTNLA(LCDR1;配列番号16)、AASYRQS(LCDR2;配列番号44)、およびQQYNSYPRT(LCDR3;配列番号12)[クローンF-B11];
(k)アミノ酸配列のGYTFTDYYMN(HCDR1;配列番号13)、MGRIYPGSGNTYYAQKFQG(HCDR2;配列番号14)、GVYYLDY(HCDR3;配列番号18)、RASQGVRTNVA(LCDR1;配列番号39)、SASSLQS(LCDR2;配列番号17)、およびQQYNSYPRT(LCDR3;配列番号12)[クローンD-D9];
(l)アミノ酸配列のGYTFTDYYMN(HCDR1;配列番号13)、MGRIYPGSGNTYYAQKFQG(HCDR2;配列番号14)、GVYYFDE(HCDR3;配列番号21)、RASQGVRTNVA(LCDR1;配列番号39)、SASSRQS(LCDR2;配列番号52)、およびQQYNSYPRT(LCDR3;配列番号12)[クローンE-G7];
(m)アミノ酸配列のGYTFTDYYMN(HCDR1;配列番号13)、MGRIYPGSGNTYYAQKFQG(HCDR2;配列番号14)、GVYYFDE(HCDR3;配列番号21)、RASQGVRTNLA(LCDR1;配列番号22)、AASSRQS(LCDR2;配列番号23)、およびQQYNSYPRT(LCDR3;配列番号12)[クローンF-C5];
(n)アミノ酸配列のGYTFTDYYMN(HCDR1;配列番号13)、MGRIYPGSGNTYYAQKFQG(HCDR2;配列番号14)、GVYYYDY(HCDR3;配列番号15)、RASQGIRTNLA(LCDR1;配列番号16)、AASSLQS(LCDR2;配列番号24)、およびQQYNSYPRT(LCDR3;配列番号12)[クローンMH1];
(o)アミノ酸配列のGYTFTDYYMN(HCDR1;配列番号13)、MGRIYPGSGNTYYAQKFQG(HCDR2;配列番号14)、GVYYYDY(HCDR3;配列番号15)、RASQGIRTNLA(LCDR1;配列番号16)、SASSLQS(LCDR2;配列番号17)、およびQQYASYPRT(LCDR3;配列番号53)[クローンMH2];
(p)アミノ酸配列のGYTFTDYYMN(HCDR1;配列番号13)、MGRIYPGSGNTYYAQKFQG(HCDR2;配列番号14)、GVYYYDY(HCDR3;配列番号15)、RASQGIRTNLA(LCDR1;配列番号16)、SASSLQS(LCDR2;配列番号17)、およびQQYNAYPRT(LCDR3;配列番号54)[クローンMH3];
(q)アミノ酸配列のGYTFTDYYMN(HCDR1;配列番号13)、MGRIYPGSGNTYYAQKFQG(HCDR2;配列番号14)、GVYYYDY(HCDR3;配列番号15)、RASQGIRTNLA(LCDR1;配列番号16)、SASSLQS(LCDR2;配列番号17)、およびQQYNDYPRT(LCDR3;配列番号55)[クローンMH4];
(r)アミノ酸配列のGYTFTDYYMN(HCDR1;配列番号13)、MGRIYPGSGNTYYAQKFQG(HCDR2;配列番号14)、GVYYYDY(HCDR3;配列番号15)、RASQGIRTNLA(LCDR1;配列番号16)、SASSLQS(LCDR2;配列番号17)、およびQQYANYPRT(LCDR3;配列番号25)[クローンMH5];
(s)アミノ酸配列のGYTFTDYYMN(HCDR1;配列番号13)、MGRIYPGSGNTYYAQKFQG(HCDR2;配列番号14)、GVYYYDY(HCDR3;配列番号15)、RASQGIRTNLA(LCDR1;配列番号16)、SASSLQS(LCDR2;配列番号17)、およびQQYNSYPKT(LCDR3;配列番号56)[クローンMH6];
(t)アミノ酸配列のGYTFTDYYMN(HCDR1;配列番号13)、MGRIYPGSGNTYYAQKFQG(HCDR2;配列番号14)、GVYYYDY(HCDR3;配列番号15)、RASQGIRTNLA(LCDR1;配列番号16)、SASSLQS(LCDR2;配列番号17)、およびQQYNSYPHT(LCDR3;配列番号57)[クローンMH7];
(u)アミノ酸配列のGYTFTDYYMN(HCDR1;配列番号13)、MGRIYPGSGNTYYAQKFQG(HCDR2;配列番号14)、GVYYYDY(HCDR3;配列番号15)、RASQGIRTNLA(LCDR1;配列番号16)、SASSLQS(LCDR2;配列番号17)、およびQQYSSYPRT(LCDR3;配列番号58)[クローンMH8];
(v)アミノ酸配列のGYTFTDYYMN(HCDR1;配列番号13)、MGRIYPGSGNTYYAQKFQG(HCDR2;配列番号14)、GVYYYDY(HCDR3;配列番号15)、RASQGIRTNLA(LCDR1;配列番号16)、SASSLQS(LCDR2;配列番号17)、およびQQYESYPRT(LCDR3;配列番号59)[クローンMH9];
(w)アミノ酸配列のGYTFTDYYMN(HCDR1;配列番号13)、MGRIYPGSGNTYYAQKFQG(HCDR2;配列番号14)、GVYYYDY(HCDR3;配列番号15)、RASQGIRTNLA(LCDR1;配列番号16)、SASSLQS(LCDR2;配列番号17)、およびQQYTSYPRT(LCDR3;配列番号60)[クローンMH10];
(x)アミノ酸配列のGYTFTDYYMN(HCDR1;配列番号13)、MGRIYPGSGNTYYAQKFQG(HCDR2;配列番号14)、GVYYYDY(HCDR3;配列番号15)、RASQGIRTNLA(LCDR1;配列番号16)、AASSLQS(LCDR2;配列番号24)、およびQQYNAYPRT(LCDR3;配列番号54)[クローンMH11];
(y)アミノ酸配列のGYTFTDYYMN(HCDR1;配列番号13)、MGRIYPGSGNTYYAQKFQG(HCDR2;配列番号14)、GVYYYDY(HCDR3;配列番号15)、RASQGVRTNLA(LCDR1;配列番号22)、AASSLQS(LCDR2;配列番号24)、およびQQYNSYPRT(LCDR3;配列番号12)[クローンMH12];
(z)アミノ酸配列のGYTFTDYYMN(HCDR1;配列番号13)、MGRIYPGSGNTYYAQKFQG(HCDR2;配列番号14)、GVYYYDY(HCDR3;配列番号15)、RASQGVRTNLA(LCDR1;配列番号22)、AASSLQS(LCDR2;配列番号24)、およびQQYNAYPRT(LCDR3;配列番号54)[クローンMH13];
(aa)アミノ酸配列のGYTFTDYYMN(HCDR1;配列番号13)、MGRIYPGSGNTYYAQKFQG(HCDR2;配列番号14)、GVYYYDY(HCDR3;配列番号15)、RASQGVRTNLA(LCDR1;配列番号22)、AASSLQS(LCDR2;配列番号24)、およびQQYNSYPRT(LCDR3;配列番号12)[クローンMH14];
(bb)アミノ酸配列のGYTFTDYYMN(HCDR1;配列番号13)、MGRIYPGSGNTYYAQKFQG(HCDR2;配列番号14)、GVYYYDY(HCDR3;配列番号15)、RASQGVRTNLA(LCDR1;配列番号22)、AASSLQS(LCDR2;配列番号24)、およびQQYNAYPRT(LCDR3;配列番号54)[クローンMH15];
(cc)アミノ酸配列のGYTFTNYYMN(HCDR1;配列番号181)、MGRIYPGTGNTYYAQKFQG(HCDR2;配列番号61)、GVWYYDY(HCDR3;配列番号27)、RASQGIRTNLA(LCDR1;配列番号16)、AASSLQS(LCDR2;配列番号24)、およびQQYANYPRT(LCDR3;配列番号25)[クローンMH5.1];
(dd)アミノ酸配列のGYTFTDFYMN(HCDR1;配列番号180)、MGRIYPGTGNTYYAQKFQG(HCDR2;配列番号61)、GVWYYDY(HCDR3;配列番号27)、RASQGIRTNLA(LCDR1;配列番号16)、AASSLQS(LCDR2;配列番号24)、およびQQYANYPRT(LCDR3;配列番号25)[クローンMH5.2];
(ee)アミノ酸配列のGYTFTDFYMN(HCDR1;配列番号180)、MGRIYPASGNTYYAQKFQG(HCDR2;配列番号26)、GVWYYDY(HCDR3;配列番号27)、RASQGIRTNLA(LCDR1;配列番号16)、AASSLQS(LCDR2;配列番号24)、およびQQYANYPRT(LCDR3;配列番号25)[クローンMH5.22];
(ff)アミノ酸配列のGYTFTDFYMN(HCDR1;配列番号180)、MGRIYPASGNTYYAQKFQG(HCDR2;配列番号26)、GVWYFDS(HCDR3;配列番号62)、RASQGIRTNLA(LCDR1;配列番号16)、AASSLQS(LCDR2;配列番号24)、およびQQYANYPRT(LCDR3;配列番号25)[クローンMH5.23];
(gg)アミノ酸配列のGYTFTDFYMN(HCDR1;配列番号180)、MGRIYPASGNTYYAQKFQG(HCDR2;配列番号26)、GVWYFDT(HCDR3;配列番号63)、RASQGIRTNLA(LCDR1;配列番号16)、AASSLQS(LCDR2;配列番号24)、およびQQYANYPRT(LCDR3;配列番号25)[クローンMH5.24];
(hh)アミノ酸配列のGYTFTNYYMN(HCDR1;配列番号181)、MGRIYPASGNTYYAQKFQG(HCDR2;配列番号26)、GVWYFDS(HCDR3;配列番号62)、RASQGIRTNLA(LCDR1;配列番号16)、AASSLQS(LCDR2;配列番号24)、およびQQYANYPRT(LCDR3;配列番号25)[クローンMH5.34];
(ii)アミノ酸配列のGYTFTNYYMN(HCDR1;配列番号181)、MGRIYPASGNTYYAQKFQG(HCDR2;配列番号26)、GVWYFDT(HCDR3;配列番号63)、RASQGIRTNLA(LCDR1;配列番号16)、AASSLQS(LCDR2;配列番号24)、およびQQYANYPRT(LCDR3;配列番号25)[クローンMH5.35];
(jj)アミノ酸配列のGYTFTDYYMN(HCDR1;配列番号13)、MGRIYPGSGNTYYAQKFQG(HCDR2;配列番号14)、GVYYYDY(HCDR3;配列番号15)、RASQGIRTNLA(LCDR1;配列番号16)、AASSLQS(LCDR2;配列番号24)、およびQQYANYPRT(LCDR3;配列番号25)[クローンMH5-DI]。
(a)当該VH領域のアミノ酸配列は、GYTFTDYYMN(配列番号13)のHCDR1、MGRIYPGSGNTYYAQKFQG(配列番号14)のHCDR2、およびGVYYYDY(配列番号15)のHCDR3を含有し、ならびに当該VL領域のアミノ酸配列は、RASQGIRTNLA(配列番号16)のLCDR1、AASSLQS(配列番号24)のLCDR2、およびQQYNSYPRT(配列番号12)のLCDR3を含有し、
(b)当該VH領域のアミノ酸配列は、GYTFTDYYMN(配列番号13)のHCDR1、MGRIYPGSGNTYYAQKFQG(配列番号14)のHCDR2、およびGVYYYDY(配列番号15)のHCDR3を含有し、ならびに当該VL領域のアミノ酸配列は、RASQGIRTNLA(配列番号16)のLCDR1、AASSLQS(配列番号24)のLCDR2、およびQQYANYPRT(配列番号25)のLCDR3を含有し、
(c)当該VH領域のアミノ酸配列は、GYTFTDYYMN(配列番号13)のHCDR1、MGRIYPGSGNTYYAQKFQG(配列番号14)のHCDR2、およびGVYYYDY(配列番号15)のHCDR3を含有し、ならびに当該VL領域のアミノ酸配列は、RASQGIRTNLA(配列番号16)のLCDR1、SASSLQS(配列番号17)のLCDR2、およびQQYANYPRT(配列番号25)のLCDR3を含有し、
(d)当該VH領域のアミノ酸配列は、GYTFTDYYMN(配列番号13)のHCDR1、MGRIYPGSGNTYYAQKFQG(配列番号14)のHCDR2、およびGVYYYDY(配列番号15)のHCDR3を含有し、ならびに当該VL領域のアミノ酸配列は、RASQGIRTNLA(配列番号16)のLCDR1、SASSLQS(配列番号17)のLCDR2、およびQQYNSYPRT(配列番号12)のLCDR3を含有し、
(e)当該VH領域のアミノ酸配列は、GYTFTDYYMN(配列番号13)のHCDR1、MGRIYPGSGNTYYAQKFQG(配列番号14)のHCDR2、およびGVYYLDY(配列番号18)のHCDR3を含有し、ならびに当該VL領域のアミノ酸配列は、RASQGIRTNVA(配列番号19)のLCDR1、SASYRQS(配列番号20)のLCDR2、およびQQYNSYPRT(配列番号12)のLCDR3を含有し、
(f)当該VH領域のアミノ酸配列は、GYTFTDYYMN(配列番号13)のHCDR1、MGRIYPGSGNTYYAQKFQG(配列番号14)のHCDR2、およびGVYYFDE(配列番号21)のHCDR3を含有し、ならびに当該VL領域のアミノ酸配列は、RASQGVRTNLA(配列番号22)のLCDR1、AASSRQS(配列番号23)のLCDR2、およびQQYNSYPRT(配列番号12)のLCDR3を含有し、または
(g)当該VH領域のアミノ酸配列は、GYTFTDFYMN(配列番号180)のHCDR1、MGRIYPASGNTYYAQKFQG(配列番号26)のHCDR2、およびGVWYYDY(配列番号27)のHCDR3を含有し、ならびに当該VL領域のアミノ酸配列は、RASQGIRTNLA(配列番号16)のLCDR1、AASSLQS(配列番号24)のLCDR2、およびQQYANYPRT(配列番号25)のLCDR3を含有する。
(a)当該VH領域のアミノ酸配列は、配列番号185を含有し、または配列番号185からなり、当該VL領域のアミノ酸配列は、配列番号186を含有し、または配列番号186からなる;
(b)当該VH領域のアミノ酸配列は、配列番号187を含有し、または配列番号187からなり、当該VL領域のアミノ酸配列は、配列番号188を含有し、または配列番号188からなる;
(c)当該VH領域のアミノ酸配列は、配列番号189を含有し、または配列番号189からなり、当該VL領域のアミノ酸配列は、配列番号190を含有し、または配列番号190からなる;
(d)当該VH領域のアミノ酸配列は、配列番号191を含有し、または配列番号191からなり、当該VL領域のアミノ酸配列は、配列番号192を含有し、または配列番号192からなる;
(e)当該VH領域のアミノ酸配列は、配列番号193を含有し、または配列番号193からなり、当該VL領域のアミノ酸配列は、配列番号194を含有し、または配列番号194からなる;または
(f)当該VH領域のアミノ酸配列は、配列番号195を含有し、または配列番号195からなり、当該VL領域のアミノ酸配列は、配列番号196を含有し、または配列番号196からなる。
(a)当該VH領域アミノ酸配列は、配列番号185に対し、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%同一であり、当該VL領域アミノ酸配列は、配列番号186に対し、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%同一である;
(b)当該VH領域アミノ酸配列は、配列番号187に対し、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%同一であり、当該VL領域アミノ酸配列は、配列番号188に対し、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%同一である;
(c)当該VH領域アミノ酸配列は、配列番号189に対し、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%同一であり、当該VL領域アミノ酸配列は、配列番号190に対し、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%同一である;
(d)当該VH領域アミノ酸配列は、配列番号191に対し、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%同一であり、当該VL領域アミノ酸配列は、配列番号192に対し、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%同一である;
(e)当該VH領域アミノ酸配列は、配列番号193に対し、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%同一であり、当該VL領域アミノ酸配列は、配列番号194に対し、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%同一である;または
(f)当該VH領域アミノ酸配列は、配列番号195に対し、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%同一であり、当該VL領域アミノ酸配列は、配列番号196に対し、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%同一である。一部の態様において、抗C-KIT抗体のCDRアミノ酸配列は、列挙される配列中のCDRアミノ酸配列に対して100%の同一性であるが、FRアミノ酸配列は、列挙される配列中のFRアミノ酸配列に対し、100%未満の同一性である。
(a)当該VH領域のアミノ酸配列は、GYTFTDYYMN(配列番号13)のHCDR1、MGRIYPGSGNTYYAQKFQG(配列番号14)のHCDR2、およびGVYYYDY(配列番号15)のHCDR3を含有し、当該VL領域のアミノ酸配列は、RASQGIRTNLA(配列番号16)のLCDR1、AASSLQS(配列番号24)のLCDR2、およびQQYNSYPRT(配列番号12)のLCDR3を含有し、ならびに重鎖定常領域は、配列番号197、配列番号198、配列番号199、配列番号200、配列番号201、または配列番号202を含有し、
(b)当該VH領域のアミノ酸配列は、GYTFTDYYMN(配列番号13)のHCDR1、MGRIYPGSGNTYYAQKFQG(配列番号14)のHCDR2、およびGVYYYDY(配列番号15)のHCDR3を含有し、当該VL領域のアミノ酸配列は、RASQGIRTNLA(配列番号16)のLCDR1、AASSLQS(配列番号24)のLCDR2、およびQQYANYPRT(配列番号25)のLCDR3を含有し、ならびに重鎖定常領域は、配列番号197、配列番号198、配列番号199、配列番号200、配列番号201、または配列番号202を含有し、
(c)当該VH領域のアミノ酸配列は、GYTFTDYYMN(配列番号13)のHCDR1、MGRIYPGSGNTYYAQKFQG(配列番号14)のHCDR2、およびGVYYYDY(配列番号15)のHCDR3を含有し、当該VL領域のアミノ酸配列は、RASQGIRTNLA(配列番号16)のLCDR1、SASSLQS(配列番号17)のLCDR2、およびQQYANYPRT(配列番号25)のLCDR3を含有し、ならびに重鎖定常領域は、配列番号197、配列番号198、配列番号199、配列番号200、配列番号201、または配列番号202を含有し、
(d)当該VH領域のアミノ酸配列は、GYTFTDYYMN(配列番号13)のHCDR1、MGRIYPGSGNTYYAQKFQG(配列番号14)のHCDR2、およびGVYYYDY(配列番号15)のHCDR3を含有し、当該VL領域のアミノ酸配列は、RASQGIRTNLA(配列番号16)のLCDR1、SASSLQS(配列番号17)のLCDR2、およびQQYNSYPRT(配列番号12)のLCDR3を含有し、ならびに重鎖定常領域は、配列番号197、配列番号198、配列番号199、配列番号200、配列番号201、または配列番号202を含有し、
(e)当該VH領域のアミノ酸配列は、GYTFTDYYMN(配列番号13)のHCDR1、MGRIYPGSGNTYYAQKFQG(配列番号14)のHCDR2、およびGVYYLDY(配列番号18)のHCDR3を含有し、当該VL領域のアミノ酸配列は、RASQGIRTNVA(配列番号19)のLCDR1、SASYRQS(配列番号20)のLCDR2、およびQQYNSYPRT(配列番号12)のLCDR3を含有し、ならびに重鎖定常領域は、配列番号197、配列番号198、配列番号199、配列番号200、配列番号201、または配列番号202を含有し、
(f)当該VH領域のアミノ酸配列は、GYTFTDYYMN(配列番号13)のHCDR1、MGRIYPGSGNTYYAQKFQG(配列番号14)のHCDR2、およびGVYYFDE(配列番号21)のHCDR3を含有し、当該VL領域のアミノ酸配列は、RASQGVRTNLA(配列番号22)のLCDR1、AASSRQS(配列番号23)のLCDR2、およびQQYNSYPRT(配列番号12)のLCDR3を含有し、ならびに重鎖定常領域は、配列番号197、配列番号198、配列番号199、配列番号200、配列番号201、または配列番号202を含有し、または
(g)当該VH領域のアミノ酸配列は、GYTFTDFYMN(配列番号180)のHCDR1、MGRIYPASGNTYYAQKFQG(配列番号26)のHCDR2、およびGVWYYDY(配列番号27)のHCDR3を含有し、当該VL領域のアミノ酸配列は、RASQGIRTNLA(配列番号16)のLCDR1、AASSLQS(配列番号24)のLCDR2、およびQQYANYPRT(配列番号25)のLCDR3を含有し、ならびに重鎖定常領域は、配列番号197、配列番号198、配列番号199、配列番号200、配列番号201、または配列番号202を含有する。
(a)VH領域のアミノ酸配列は、配列番号185を含有し、または配列番号185からなり、VL領域のアミノ酸配列は、配列番号186を含有し、または配列番号186からなり、および重鎖定常領域は、野生型ヒトIgG1定常領域、L234A、L235AおよびG237Aのアミノ酸置換を含有するヒトIgG1定常領域、またはL234A、L235A、G237AおよびP331Sのアミノ酸置換を含有するヒトIgG1定常領域を含有し、
(b)VH領域のアミノ酸配列は、配列番号187を含有し、または配列番号187からなり、VL領域のアミノ酸配列は、配列番号188を含有し、または配列番号188からなり、および重鎖定常領域は、野生型ヒトIgG1定常領域、L234A、L235AおよびG237Aのアミノ酸置換を含有するヒトIgG1定常領域、またはL234A、L235A、G237AおよびP331Sのアミノ酸置換を含有するヒトIgG1定常領域を含有し、
(c)VH領域のアミノ酸配列は、配列番号189を含有し、または配列番号189からなり、VL領域のアミノ酸配列は、配列番号190を含有し、または配列番号190からなり、および重鎖定常領域は、野生型ヒトIgG1定常領域、L234A、L235AおよびG237Aのアミノ酸置換を含有するヒトIgG1定常領域、またはL234A、L235A、G237AおよびP331Sのアミノ酸置換を含有するヒトIgG1定常領域を含有し、
(d)VH領域のアミノ酸配列は、配列番号191を含有し、または配列番号191からなり、VL領域のアミノ酸配列は、配列番号192を含有し、または配列番号192からなり、および重鎖定常領域は、野生型ヒトIgG1定常領域、L234A、L235AおよびG237Aのアミノ酸置換を含有するヒトIgG1定常領域、またはL234A、L235A、G237AおよびP331Sのアミノ酸置換を含有するヒトIgG1定常領域を含有し、
(e)VH領域のアミノ酸配列は、配列番号193を含有し、または配列番号193からなり、VL領域のアミノ酸配列は、配列番号194を含有し、または配列番号194からなり、および重鎖定常領域は、野生型ヒトIgG1定常領域、L234A、L235AおよびG237Aのアミノ酸置換を含有するヒトIgG1定常領域、またはL234A、L235A、G237AおよびP331Sのアミノ酸置換を含有するヒトIgG1定常領域を含有し、または
(f)VH領域のアミノ酸配列は、配列番号195を含有し、または配列番号195からなり、VL領域のアミノ酸配列は、配列番号196を含有し、または配列番号196からなり、および重鎖定常領域は、野生型ヒトIgG1定常領域、L234A、L235AおよびG237Aのアミノ酸置換を含有するヒトIgG1定常領域、またはL234A、L235A、G237AおよびP331Sのアミノ酸置換を含有するヒトIgG1定常領域を含有する。
(a)VH領域のアミノ酸配列は、配列番号185を含有し、または配列番号185からなり、VL領域のアミノ酸配列は、配列番号186を含有し、または配列番号186からなり、および重鎖定常領域は、配列番号197、配列番号198、配列番号199、配列番号200、配列番号201または配列番号202を含有し、
(b)VH領域のアミノ酸配列は、配列番号187を含有し、または配列番号187からなり、VL領域のアミノ酸配列は、配列番号188を含有し、または配列番号188からなり、および重鎖定常領域は、配列番号197、配列番号198、配列番号199、配列番号200、配列番号201または配列番号202を含有し、
(c)VH領域のアミノ酸配列は、配列番号189を含有し、または配列番号189からなり、VL領域のアミノ酸配列は、配列番号190を含有し、または配列番号190からなり、および重鎖定常領域は、配列番号197、配列番号198、配列番号199、配列番号200、配列番号201または配列番号202を含有し、
(d)VH領域のアミノ酸配列は、配列番号191を含有し、または配列番号191からなり、VL領域のアミノ酸配列は、配列番号192を含有し、または配列番号192からなり、および重鎖定常領域は、配列番号197、配列番号198、配列番号199、配列番号200、配列番号201または配列番号202を含有し、
(e)VH領域のアミノ酸配列は、配列番号193を含有し、または配列番号193からなり、VL領域のアミノ酸配列は、配列番号194を含有し、または配列番号194からなり、および重鎖定常領域は、配列番号197、配列番号198、配列番号199、配列番号200、配列番号201または配列番号202を含有し、または
(f)VH領域のアミノ酸配列は、配列番号195を含有し、または配列番号195からなり、VL領域のアミノ酸配列は、配列番号196を含有し、または配列番号196からなり、および重鎖定常領域は、配列番号197、配列番号198、配列番号199、配列番号200、配列番号201または配列番号202を含有する。
(1)非ヒト源由来の抗C-KIT CDRをヒトv-ドメインフレームワーク内に移植し、ヒト化抗C-KIT抗体分子またはその抗原結合部分を作製する工程、
(2)CDR中に1つまたは複数の変異を含有する当該ヒト化抗C-KIT抗体分子またはその抗原結合部分のクローンのファージライブラリーを作製する工程、
(3)ヒトC-KITへの結合、および任意でカニクイザルC-KITへの結合についても当該ファージライブラリーを選択する工程、
(4)選択工程(3)から、ヒトC-KITに特異的に結合する、および任意でカニクイザルC-KITにも特異的に結合するクローンをスクリーニングする工程、および
(5)工程(4)から選択された、ヒトC-KITに特異的に結合し、および任意でカニクイザルC-KITにも特異的に結合する抗体分子、またはその抗原結合部分を作製する工程、を含む。
イントロダクション
本実施例において、本発明者らは、アンタゴニスト性の最適化抗C-KIT抗体パネルの作製に成功した。これら抗C-KIT抗体は、良好に発現され、生物物理的に安定であり、溶解度が高く、そして好ましいヒト生殖細胞系列に対し最大のアミノ酸配列同一性を有している。
IgGのクローニング、一過性発現、精製
抗体v-ドメインをコードするDNA配列を、制限酵素-ライゲーションクローニングを介して、別個のプラスミドベクター中の別個のIgG重鎖およびIgG軽鎖の発現カセット内にクローニングした。抗体は、以下の2つのヒトIgG1形式で発現された:IgG1、およびIgG1ヌル-下位ヒンジ変異のL234A/L235A/G237Aを有するIgG1であり、Fcγ受容体誘導型のエフェクター機能が最小化されている。メーカーのプロトコールに従い、無エンドトキシンIgG発現プラスミド調製物を用いた一過性トランスフェクションの後、HEK-293expi細胞においてIgGは発現された。以下の単工程プロトコールを使用してIgGは精製された:馴化培地を、PBS pH7.4で前もって平衡化された1mLのProAセファロースカラム上にロードした(正味)。カラムを、5カラム体積のPBS pH7.4で洗浄し、その後、タンパク質を100mMのグリシン、pH2.7で溶出させ、30kDaカットオフ透析膜を使用して、PBS pH7.4中で透析を行った。
Greiner Bio-One High bind ELISAプレートをコーティングするために、標的タンパク質を炭酸緩衝液中で1μg/mlに希釈し、1ウェル当たり100μl、4℃で一晩、添加した。コーティングされたプレートを、PBS pH7.4で3回洗浄し、1% BSAのPBS溶液(380μl/ウェル)で1時間、室温でブロッキングし、その後、PBS-Tween20(PBST)で3回洗浄した。C-KIT抗体(100μl/ウェル;PBST中で希釈)を添加し、次いで1時間、室温でインキュベートした。次いでプレートをPBSTで3回洗浄し、ヤギ抗ヒトカッパ鎖-HRP(100μl/ウェル)をRTで1時間添加した。次いでプレートをPBSTで3回洗浄し、PBSで2回洗浄した後、1ウェル当たり100μlのTMBを添加した。100μlの2M H2SO4/ウェルを加えることで反応を停止させ、450nmでプレートリーダー上でODを読み取った。
C-KIT scFvレパートリーは、大量オリゴヌクレオチド合成およびPCRにより組み立てられた。次いで増幅されたscFvレパートリーを制限酵素-ライゲーションを介してファージミドベクター内にクローニングし、大腸菌TG-1細胞内に形質転換した。ファージレパートリーは、原則として過去に詳述されるようにレスキューされた(Finlay et al.,2011,Methods Mol Biol 681:383-401)。
ファージ選択は、ストレプトアビジン磁気マイクロビーズをC-KIT-Fcタンパク質(ヒトまたはカニクイザルのいずれか)でコーティングし、ビーズをPBSで3回洗浄して、5%スキムミルクタンパク質(MPBS)を加えたPBS pH7.4中に再懸濁させることにより実施された。これらのビーズは、選択のラウンド1では200nMの標的タンパク質でコーティングされ、次いで、その後のラウンドでは100、50および10nMでコーティングされた。
競合的homogeneous time resolved fluorescence(HTRF)アッセイ法を確立して、移植およびライブラリー由来のクローンによるh37M IgGに対するエピトープ競合を検証した。精製されたh37M IgG1を、標識キット(CisBio社)をメーカーの説明書に従い使用して、テルビウムで標識した。最終反応混合物は、上述の通り調製されたビオチニル化ヒトC-KIT-Fc、SA-XL665(CisBio社)、テルビウム標識された親h37M、および対象の競合IgGを含有した。トータルの反応体積は、1xアッセイ緩衝液[50mM リン酸ナトリウム、pH 7.5、400mM フッ化カリウム、および0.1% BSA(w/v)]中、20μlであった。384ウェルの低体積黒色プレート(Nunc社)に連続して試薬を加えた。室温で1時間、反応を進ませ、その後にプレートをプレートリーダー上で340nmの励起、および615nm(h37M-テルビウムからのインプットドナー蛍光を測定)と665nm(SAXL665からのアウトプットアクセプター蛍光を測定)の2つの発光測定値を用いて読み取った。測定値は、665nm/615nmの比率として表されている。
インシリコ技術(Abzena,Ltd.)は、治療用抗体および治療用タンパク質中のT細胞エピトープの位置の特定に基づいており、抗体v-ドメイン中の潜在的な免疫原性を評価するために使用された。iTope(商標)を使用して、ヒトMHCクラスIIに対して無差別的な高いアフィニティ結合を有するペプチドに関し、重要なリードのVL配列およびVH配列を解析した。無差別的な高いアフィニティMHCクラスII結合ペプチドは、薬剤タンパク質の臨床免疫原性に関する高いリスク指標であるT細胞エピトープの存在と相関すると考えられている。iTope(商標)ソフトウェアは、ペプチドのアミノ酸側鎖と、34種のヒトMHCクラスIIアレルの開放末端結合溝(groove)内の特定の結合ポケット(特にポケット位置;p1、p4、p6、p7およびp9)の間の有益な相互作用を予測する。これらのアレルは、広く存在する最も普遍的なHLA-DRアレルであり、任意の特定の民族集団で多く存在するような重み付けはない。当該アレルのうちの20種が、「開いた」p1構造を含有している。そして14種が「閉じた」構造を含有しており、83位のグリシンがバリンで置換されている。重要な結合残基の位置は、被験タンパク質配列にわたり8アミノ酸が重複している9merペプチドのインシリコ生成により取得される。このプロセスによって、MHCクラスII分子に結合する、または結合しないペプチドを高い正確性で識別することに成功した。
IgGに対する相互作用アフィニティは、BIACORE(登録商標)T200装置を使用した表面プラズモン共鳴により決定された。大部分の解析に対し、His6-タグ化FcγRI、FcγRIIa(167Rバリアントおよび167Hバリアント)、FcγRIIb、FcγRIIIa(176Fバリアントおよび176Vバリアント)、およびFcγRIIIb受容体(すべてSino Biological社)が、標準的なアミンカップリング法により抗HIS抗体でコーティングされたCM5センサーチップ上に捕捉された。次いで以下のように分析物の受容体特異的な形式が適用された。
ヒト細胞膜受容体プロテオームアレイを、Retrogenix Ltd.で実施した。プライマリースクリーニング:IgG1-h37M抗体およびIgG1-MH1抗体を、5528個のヒト細胞膜タンパク質および細胞表面連結分泌タンパク質を発現する固定HEK293細胞/スライドに対し、個々に結合をスクリーニングした(スライドセット当たり、n=2スライド)。すべてのトランスフェクション効率が、最小閾値を超えていた。抗体結合は、AF647蛍光二次抗ヒトIgG1抗体を使用して検出された。プライマリーヒット(二重スポット)は、ImageQuant上で蛍光(AF647およびZsGreen1)を解析することにより特定された。全ヒットをコードするベクターを配列解析して、その正確な正体を確認した。確認/特異性スクリーニング:全ヒットをコードするベクターに加えて、MS4A1(CD20)、EGFRおよび他のタンパク質をコードする対照ベクターが新しいスライド上に二重でスポットされ、これを使用して、前述のようにヒトHEK293細胞を逆トランスフェクトした。すべてのトランスフェクション効率が、最小閾値を超えていた。同一の固定スライドを、0.5μg/mlおよび2μg/mlの各被験抗体、1μg/mlの陰性対照抗体、1μg/mlのリツキシマブのバイオシミラー(陽性対照)、または被験分子無し(二次抗体のみ、陰性対照)(1処置あたりn=1スライド)を用いて処理した。スライドは上述のように解析された。
ヒトまたはカニクイザルのc-KITを安定的に発現するCHO細胞を、20%ウシ胎児血清、1mMのL-グルタミン、および1μg/mlのG418を含有するHam’s F12培地中で増殖させ、384ウェルの黒色透明底組織培養処理アッセイプレートに播種し(1ウェル当たり30μl中、500個の細胞)、37℃で一晩、CO2インキュベーター中でインキュベートした。精製抗体を培地中で連続希釈し、等量の120nM Fab-ZAP(Advanced Targeting Systems社、IT-51)を加えた。抗体/Fab-ZAP混合物を37℃で30分間インキュベートし、その後、細胞アッセイプレートに加えた(1ウェル当たり10μl)。細胞をCO2インキュベーター中で72時間、37℃でインキュベートした。各プレートに対し、バックグランド対照ウェル(培地のみ)およびFab-ZAP対照ウェル(細胞はFAB-ZAP試薬とインキュベートされたが、c-KIT抗体は含まれない)がデータ正規化を目的として含まれた。72時間のインキュベーションの最後に、細胞の活性を、CellTiter-Glo(登録商標)Cell Viability assay(Promega社 G7571)をメーカーの説明書に従い使用して決定した。各ウェルの相対的発光シグナル(RLU)は、BMG FLUOstar Omegaプレートリーダーを使用して測定された。データは、培地のみのウェルのRLUシグナルを差し引くことでブランク補正され、Fab-ZAP対照ウェルのブランク補正されたシグナルの%として表された。
10%ウシ胎児血清、2mMのL-グルタミン、10mMのHEPES、4.5g/lのD-グルコース、ペニシリン、ストレプトマイシンおよび2ng/mlのGM-CSFを含有するRPMI培地中のTF-1細胞を、96ウェルの透明底組織培養処理アッセイプレートに播種した。精製された抗体を培地中で連続希釈し、次いで細胞アッセイプレートに添加して、60分間、37℃でインキュベートした。次いで組み換えh-SCFを50ng/mlで添加し、細胞をCO2インキュベーター中、72時間、37℃でインキュベートした。各プレートに対し、バックグラウンド対照(培地のみ)が、データ正規化を目的として含められた。72時間のインキュベーションの最後に、細胞の活性を、レザズリン蛍光活性アッセイをメーカーの説明書に従い使用して決定した。
好ましいヒト生殖細胞系列v-遺伝子へのCDR移植
アンタゴニスト性マウス抗C-KIT IgG 37MのCDR(37M;WO2014018625A1および表2を参照のこと)を、CDR移植法を使用して、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリンv-ドメインフレームワーク配列骨格に最初に導入した。最適な薬剤様性能を有する最終リード治療用IgG化合物に、遺伝子操作努力を傾けるために、親抗体のCDRを、「好ましい」生殖細胞系列骨格のIGHV1-46およびIGKV1-16に移植することを選択した。それら骨格は、良好な溶解性、高い物理的安定性を有することが知られており、発現されたヒト抗体レパートリーにおいて高頻度に使用されている。
CDRが移植されたIGKV1-16/IGHV1-46のv-ドメイン配列を、VL-VH scFv形式の中に組み込み、突然変異誘導ライブラリーカセットは、大量オリゴヌクレオチド合成およびアセンブリにより作製した。最終scFvライブラリーをファージディスプレイベクター内にライゲートし、エレクトロポレーション法を介して大腸菌内に形質転換して、1.0x109個の独立したクローンを生成した。ライブラリーの構造品質は、96個のクローンを配列解析することにより実証された。この配列解析データにより、マウスまたはヒト生殖細胞系列の各相違位置の残基をコードする位置を、効率的におよそ50%の頻度でサンプリングされたことが示された。ライブラリーは、ヘルパーファージM13を使用してレスキューされ、選択はビオチニル化されたヒトおよびカニクイザルのC-KIT-Fcタンパク質に対し、複数の別個のブランチにおいて実施された。
次いで上述の精製IgGを、直接力価測定ELISA形式において、ヒトおよびカニクイザルのC-KIT-Fcへの結合に関して検証した(図3)。この解析から、すべてのライブラリー由来クローン、ならびにMH1-3、5、10、11および12のデザインクローンが、h37M IgG1と同等のヒトおよびカニクイザルのC-KITに対する結合アフィニティを維持していたこと、一方で他のMHクローンおよびTTPクローンはすべて、両オルソログに対する結合の低下を示したことが示された(図3)。
C-KITに対する抗体を、フローサイトメトリーを介して細胞表面での濃度依存性結合に関して分析した。ヒトまたはカニクイザルのいずれかのc-KIT全長cDNAを用いてCHO-K1細胞に安定的トランスフェクトを行った。次いで抗C-KIT IgGおよびアイソタイプ対照のIgG1を、100~0.02μg/mlの濃度範囲にわたり、すべてIgG1の形式で、ヒト(図5A、5B)、カニクイザル(図5C、5D)または野生型対照(「wt」、すなわち非トランスフェクト)CHO-K1細胞(図5E、5F)への結合に関して検証した。アイソタイプ対照以外のすべてのIgGが、ヒトおよびカニクイザルのC-KIT+細胞に対し、濃度依存性の結合を示した。各ケースにおいて、最大MFIは、非トランスフェクトCHO-K1に対する結合で観察されたバックグラウンドシグナルよりも50倍超高かった。抗C-KIT抗体は、非トランスフェクトCHO-K1細胞に対し、測定可能なバックグラウンド結合を示さず、アイソタイプ対照IgG1と同等であった(図5E、5F)。
上述のように、クローンMH5は、ヒトおよびカニクイザルのC-KITに対し高い特異的結合を有し、オフターゲット結合の可能性は低く、CDR中の脱アミド化の可能性が低く、完全生殖細胞系列フレームワーク領域を有し、そしてCDR中に複数のヒト生殖細胞系列化変異を有していることが証明された。しかし第一世代のデザインクローンであるため、MH5の配列はヒト生殖細胞系列含量の改善と軽鎖の品質改善を目的としているが、重鎖は対象ではなかった。VHドメインは未だ多くの非生殖細胞系列(マウス由来)残基をCDR中に保持しており、図2Aおよび2Bのデータ、および表3に示される観察された機能的変異配列により、まだ修正可能であることが示唆された。発現、安定性、免疫原性または機能的特性を改善し得るVH中のさらなる変異をサンプリングするために、36個の「第二世代」変異体を表6に示されるように作製した。これらクローンはIgG1形式で発現および精製され、ELISAによって、ヒトおよびカニクイザルのC-KITオルソログ(それぞれ図6Aおよび6B)に対する標的結合、ならびにHTRFによって、両オルソログに対するh37M/C-KIT相互作用の中和に関し、検証された。この段階でいくつかのクローンに強いELISA結合シグナルがあったことから、大部分のIgGのCDRにおいて複数の変異が寛容され得ること、しかしこれらの変化は、有効性に何らかの変化を与えることなく常に組み合わせられるものではないことが判明した。HTRF解析(図7A、7B)において、重要な第二世代リードであるMH5.1、5.2、5.22、5.23、5.24、5.33および5.34が特に、IC50算定で有効性の低下を伴うが、h37M/C-KITの相互作用を完全に中和できたことが判明した(表7)。
高アフィニティのリードクローンが、変異および再選択プロセスの間に標的特異性を喪失してしまっていないことを確認するために、クローンE-C2、E-C7、MH1、MH5、MH5.22およびh37Mを、免疫グロブリンスーパーファミリー由来の14個の精製ヒトタンパク質のパネルに対する結合に関し、検証を行った(図9A~F)。6個すべてのIgGが、1μg/mlで、C-KIT-Fc(ヒト OD450nm>1.8、カニクイザル>2.0)に対し強い結合シグナルを呈したが、非常に近縁なマウスおよびラットのC-KIT-Fcタンパク質を含む他のいずれのタンパク質に対しても検出可能な結合を示さなかった(OD450nm<0.1)。このことから、標的結合特異性は、これらのクローンで維持されていることが示された。
インシリコ技術(Abzena,Ltd.)は、治療用抗体および治療用タンパク質中のT細胞エピトープの位置の特定に基づいており、h37Mおよびリード抗体のv-ドメインの両方の免疫原性の評価に使用した。v-ドメイン配列の解析は、重複する9merペプチド(各々が最後のペプチドと8残基重複する)を用いて実施され、34種のMHCクラスIIアロタイプの各々に対して検証された。各9merを、MHCクラスII分子との潜在的な「適合」および相互作用に基づいてスコア化した。ソフトウェアにより算出されるペプチドスコアは、0~1の間である。高い平均結合スコアを出したペプチド(iTope(商標)スコアリング機能において>0.55)が強調されている。MHCクラスII結合ペプチドの>50%(すなわち34種のアレルのうちの17種)が高い結合アフィニティ(スコア>0.6)を有する場合、そうしたペプチドは、「高アフィニティ」MHCクラスII結合ペプチドと規定され、CD4+T細胞エピトープを含有するリスクが高いとみなされる。低アフィニティMHCクラスII結合ペプチドは、多くのアレル(>50%)に、>0.55の結合スコア(しかし大部分は>0.6ではない)で結合する。配列のさらなる解析は、TCED(商標)を使用して実施された。この配列を使用して、BLASTサーチによりTCED(商標)をデータ検索し、過去にAbzena Ltd.で実施されたインビトロT細胞エピトープマッピング研究でT細胞反応を刺激した非関連タンパク質/抗体由来のペプチド(T細胞エピトープ)との間の任意の高い配列相同性を特定した。
KIT受容体を標的とする抗体は、ヒト臨床試験およびインビトロヒト免疫解析において、肥満細胞上のKIT会合の間のFc受容体の交差結合が原因で、患者において注射反応のリスクが高いことが示されている(L’Italien et al.,Clin Cancer Res 24(14):3465-3474,2018).。抗KIT抗体のFc操作バリアントの受容体会合の可能性を検証するために、h37Mを、IgG1形式およびIgG1-3M形式(L234A/L235A/G237A)で発現させ、クローンMH1は、新規のIgG1-4M形式(L234A/L235A/G237A/P331S)で発現させた。次いで各精製IgG1バリアントを、表面プラズモン共鳴解析によってすべてのヒトFc受容体に対する結合アフィニティに関して検証した。これらの解析から、アイソタイプ対照のヒトIgG1とh37M-IgG1の両方ともが、すべてのヒトFcγ受容体に対し強い結合アフィニティを示し(表9)、そしてpH6.0でFcRnに対して正常なアフィニティを示したが、pH7.4では示さなかった(表10)。h37M-IgG1-3MおよびMH1 IgG1-4Mも、pH6.0ではFcRnに対して正常なアフィニティを示すが、pH7.4では示さない(表10)。しかし対照的に、両方とも、阻害性受容体のFcγRIIb以外のいずれのヒトFcγ受容体に対しても計測可能な結合アフィニティは示さなかった(表9)。FcγRIIbに対する最も低いシグナルは、MH1 IgG-4Mで観察された(図12)。アイソタイプ対照のヒトIgG4抗体で示されるように、このアイソタイプを使用することで、殆どのFcγ受容体に対する抗体のアフィニティは低下するが、活性化受容体の相互作用を完全に除去するには不十分である(表9)。
抗体の標的認識の精緻な特異性が、薬剤候補として抗体が選択される主な理由の1つである。しかしこの特異性は抗体のインビトロ操作の後には保証されず、特異性が損なわれることはリスクである。本明細書において生成された抗体の発展性を検証するために、5528個の固有のヒト細胞膜タンパク質および細胞表面連結分泌タンパク質を発現する細胞の高密度アレイの使用に基づくインビトロ技術(Retrogenix,Ltd.)を使用して、IgG1-h37MおよびIgG1-MH1におけるオフターゲット結合の特異性をスクリーニングした。この受容体アレイ結合スクリーニングにより、両方の抗体が膜発現C-KITへの強い結合を示すこと、しかし以下の3種の潜在的なオフターゲット結合の特異性も有することが特定された。MMP7、CRIM1およびF13A1。再配置(re-array)スライド上でのこれら相互作用の解析によって、これら相互作用が実際にはアーチファクトであり、二次抗体により介在されていたことが示された(図13A)。したがってIgG1-h37MおよびIgG1-MH1(図13B、13C)は強い特異性を示し、両方とも公知の2種の以下のc-KITアイソフォームに対してのみ結合する:アクセッション番号 NM_000222.2(基準アイソフォーム;配列番号209)およびNM_001093772(短アイソフォーム;配列番号210)。クローンのE-C2、E-C7、F-C5およびMH5に関する反復解析でも、両方のC-KITアイソフォームに対し、高度に特異的な結合が示された。
抗体薬剤結合体の重要な特性は、抗体の同系標的を発現する細胞内に内部移行する能力である。抗c-KIT抗体の内部移行は、サポニン毒素が結合した重鎖および軽鎖特異的ヤギポリクローナルFabを使用して評価された。Fab-ZAP試薬は、ヒトIgG1に結合する。もし当該IgG1が細胞表面上のタンパク質に結合し、内部移行された場合、Fab-ZAP試薬もエンドソーム内に移行される。エンドソーム内に入った時点でサポニン毒素は当該複合体から放出され、リボソームを不活化し、最終的には細胞死をもたらす。したがってこの方法により、抗体薬剤結合体としてのIgG1抗体の潜在的な有効性の直接的な比較が可能となる。これら内部移行実験において、すべての抗体、IgG1-3M形式のh37M、MH1、およびMH5-DIが、高度に強力な内部移行と、ヒトC-KIT(図14A)、カニクイザルC-KIT(図14B)を発現するCHO細胞、およびTF-1ヒト赤白血病株(図14C)の殺傷を誘導した。一方で、アイソタイプ対照のヒトIgG1は、3種の細胞型のいずれの内部移行または殺傷も誘導しなかった。重要なことは、3つすべてのクローンが、IC50で計測された場合に非常に類似した有効性を生じさせることであり、3つすべてのIC50値は、KIT+CHO細胞に対し約2倍の範囲内にあり、TF-1細胞に対しては約4倍の範囲内にある(表11)。細胞殺傷実験における有効性の値が非常に類似することは予測されており、クローンMH1とMH5は、ヒトC-KIT(図15A)およびカニクイザルC-KIT(図15B)に対する結合に関し、上述のように高い感受性で、液相HTRFエピトープ競合においてh37Mと完全に重複した曲線を示している(ゆえに、C-KITに対するアフィニティが区別できない)。
抗体MH1の重鎖可変(VH)領域
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QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYYMNWVRQAPGQGLEWMGRIYPGSGNTYYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGVYYFDEWGQGTLVTVSS (配列番号195)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGVRTNLAWFQQKPGKAPKSLIYAASSRQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNSYPRTFGGGTKVEIK
(配列番号196)
ヒトIgG1野生型
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ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (配列番号202)
ヒトC-KITタンパク質
MRGARGAWDFLCVLLLLLRVQTGSSQPSVSPGEPSPPSIHPGKSDLIVRVGDEIRLLCTDPGFVKWTFEILDETNENKQNEWITEKAEATNTGKYTCTNKHGLSNSIYVFVRDPAKLFLVDRSLYGKEDNDTLVRCPLTDPEVTNYSLKGCQGKPLPKDLRFIPDPKAGIMIKSVKRAYHRLCLHCSVDQEGKSVLSEKFILKVRPAFKAVPVVSVSKASYLLREGEEFTVTCTIKDVSSSVYSTWKRENSQTKLQEKYNSWHHGDFNYERQATLTISSARVNDSGVFMCYANNTFGSANVTTTLEVVDKGFINIFPMINTTVFVNDGENVDLIVEYEAFPKPEHQQWIYMNRTFTDKWEDYPKSENESNIRYVSELHLTRLKGTEGGTYTFLVSNSDVNAAIAFNVYVNTKPEILTYDRLVNGMLQCVAAGFPEPTIDWYFCPGTEQRCSASVLPVDVQTLNSSGPPFGKLVVQSSIDSSAFKHNGTVECKAYNDVGKTSAYFNFAFKGNNKEQIHPHTLFTPLLIGFVIVAGMMCIIVMILTYKYLQKPMYEVQWKVVEEINGNNYVYIDPTQLPYDHKWEFPRNRLSFGKTLGAGAFGKVVEATAYGLIKSDAAMTVAVKMLKPSAHLTEREALMSELKVLSYLGNHMNIVNLLGACTIGGPTLVITEYCCYGDLLNFLRRKRDSFICSKQEDHAEAALYKNLLHSKESSCSDSTNEYMDMKPGVSYVVPTKADKRRSVRIGSYIERDVTPAIMEDDELAIDLEDLLSFSYQVAKGMAFLASKNCIHRDLAARNILLTHGRITKICDFGLARDIKNDSNYVVKGNARLPVKWMAHESIFNCVYTFESDVWSYGIFLWELFSLGSSPYPGMPVDSKFYKMIKEGFRMLSPEHAPAEMYDIMKTCWDADPLKRPTFKQIVQLIEKQISESTNHIYSNLANCSPNRQKPVVDHSVRINSVGSTASSSQPLLVHDDV
(配列番号208)
TCTGGGGGCTCGGCTTTGCCGCGCTCGCTGCACTTGGGCGAGAGCTGGAACGTGGACCAGAGCTCGGATCCCATCGCAGCTACCGCGATGAGAGGCGCTCGCGGCGCCTGGGATTTTCTCTGCGTTCTGCTCCTACTGCTTCGCGTCCAGACAGGCTCTTCTCAACCATCTGTGAGTCCAGGGGAACCGTCTCCACCATCCATCCATCCAGGAAAATCAGACTTAATAGTCCGCGTGGGCGACGAGATTAGGCTGTTATGCACTGATCCGGGCTTTGTCAAATGGACTTTTGAGATCCTGGATGAAACGAATGAGAATAAGCAGAATGAATGGATCACGGAAAAGGCAGAAGCCACCAACACCGGCAAATACACGTGCACCAACAAACACGGCTTAAGCAATTCCATTTATGTGTTTGTTAGAGATCCTGCCAAGCTTTTCCTTGTTGACCGCTCCTTGTATGGGAAAGAAGACAACGACACGCTGGTCCGCTGTCCTCTCACAGACCCAGAAGTGACCAATTATTCCCTCAAGGGGTGCCAGGGGAAGCCTCTTCCCAAGGACTTGAGGTTTATTCCTGACCCCAAGGCGGGCATCATGATCAAAAGTGTGAAACGCGCCTACCATCGGCTCTGTCTGCATTGTTCTGTGGACCAGGAGGGCAAGTCAGTGCTGTCGGAAAAATTCATCCTGAAAGTGAGGCCAGCCTTCAAAGCTGTGCCTGTTGTGTCTGTGTCCAAAGCAAGCTATCTTCTTAGGGAAGGGGAAGAATTCACAGTGACGTGCACAATAAAAGATGTGTCTAGTTCTGTGTACTCAACGTGGAAAAGAGAAAACAGTCAGACTAAACTACAGGAGAAATATAATAGCTGGCATCACGGTGACTTCAATTATGAACGTCAGGCAACGTTGACTATCAGTTCAGCGAGAGTTAATGATTCTGGAGTGTTCATGTGTTATGCCAATAATACTTTTGGATCAGCAAATGTCACAACAACCTTGGAAGTAGTAGATAAAGGATTCATTAATATCTTCCCCATGATAAACACTACAGTATTTGTAAACGATGGAGAAAATGTAGATTTGATTGTTGAATATGAAGCATTCCCCAAACCTGAACACCAGCAGTGGATCTATATGAACAGAACCTTCACTGATAAATGGGAAGATTATCCCAAGTCTGAGAATGAAAGTAATATCAGATACGTAAGTGAACTTCATCTAACGAGATTAAAAGGCACCGAAGGAGGCACTTACACATTCCTAGTGTCCAATTCTGACGTCAATGCTGCCATAGCATTTAATGTTTATGTGAATACAAAACCAGAAATCCTGACTTACGACAGGCTCGTGAATGGCATGCTCCAATGTGTGGCAGCAGGATTCCCAGAGCCCACAATAGATTGGTATTTTTGTCCAGGAACTGAGCAGAGATGCTCTGCTTCTGTACTGCCAGTGGATGTGCAGACACTAAACTCATCTGGGCCACCGTTTGGAAAGCTAGTGGTTCAGAGTTCTATAGATTCTAGTGCATTCAAGCACAATGGCACGGTTGAATGTAAGGCTTACAACGATGTGGGCAAGACTTCTGCCTATTTTAACTTTGCATTTAAAGGTAACAACAAAGAGCAAATCCATCCCCACACCCTGTTCACTCCTTTGCTGATTGGTTTCGTAATCGTAGCTGGCATGATGTGCATTATTGTGATGATTCTGACCTACAAATATTTACAGAAACCCATGTATGAAGTACAGTGGAAGGTTGTTGAGGAGATAAATGGAAACAATTATGTTTACATAGACCCAACACAACTTCCTTATGATCACAAATGGGAGTTTCCCAGAAACAGGCTGAGTTTTGGGAAAACCCTGGGTGCTGGAGCTTTCGGGAAGGTTGTTGAGGCAACTGCTTATGGCTTAATTAAGTCAGATGCGGCCATGACTGTCGCTGTAAAGATGCTCAAGCCGAGTGCCCATTTGACAGAACGGGAAGCCCTCATGTCTGAACTCAAAGTCCTGAGTTACCTTGGTAATCACATGAATATTGTGAATCTACTTGGAGCCTGCACCATTGGAGGGCCCACCCTGGTCATTACAGAATATTGTTGCTATGGTGATCTTTTGAATTTTTTGAGAAGAAAACGTGATTCATTTATTTGTTCAAAGCAGGAAGATCATGCAGAAGCTGCACTTTATAAGAATCTTCTGCATTCAAAGGAGTCTTCCTGCAGCGATAGTACTAATGAGTACATGGACATGAAACCTGGAGTTTCTTATGTTGTCCCAACCAAGGCCGACAAAAGGAGATCTGTGAGAATAGGCTCATACATAGAAAGAGATGTGACTCCCGCCATCATGGAGGATGACGAGTTGGCCCTAGACTTAGAAGACTTGCTGAGCTTTTCTTACCAGGTGGCAAAGGGCATGGCTTTCCTCGCCTCCAAGAATTGTATTCACAGAGACTTGGCAGCCAGAAATATCCTCCTTACTCATGGTCGGATCACAAAGATTTGTGATTTTGGTCTAGCCAGAGACATCAAGAATGATTCTAATTATGTGGTTAAAGGAAACGCTCGACTACCTGTGAAGTGGATGGCACCTGAAAGCATTTTCAACTGTGTATACACGTTTGAAAGTGACGTCTGGTCCTATGGGATTTTTCTTTGGGAGCTGTTCTCTTTAGGAAGCAGCCCCTATCCTGGAATGCCGGTCGATTCTAAGTTCTACAAGATGATCAAGGAAGGCTTCCGGATGCTCAGCCCTGAACACGCACCTGCTGAAATGTATGACATAATGAAGACTTGCTGGGATGCAGATCCCCTAAAAAGACCAACATTCAAGCAAATTGTTCAGCTAATTGAGAAGCAGATTTCAGAGAGCACCAATCATATTTACTCCAACTTAGCAAACTGCAGCCCCAACCGACAGAAGCCCGTGGTAGACCATTCTGTGCGGATCAATTCTGTCGGCAGCACCGCTTCCTCCTCCCAGCCTCTGCTTGTGCACGACGATGTCTGAGCAGAATCAGTGTTTGGGTCACCCCTCCAGGAATGATCTCTTCTTTTGGCTTCCATGATGGTTATTTTCTTTTCTTTCAACTTGCATCCAACTCCAGGATAGTGGGCACCCCACTGCAATCCTGTCTTTCTGAGCACACTTTAGTGGCCGATGATTTTTGTCATCAGCCACCATCCTATTGCAAAGGTTCCAACTGTATATATTCCCAATAGCAACGTAGCTTCTACCATGAACAGAAAACATTCTGATTTGGAAAAAGAGAGGGAGGTATGGACTGGGGGCCAGAGTCCTTTCCAAGGCTTCTCCAATTCTGCCCAAAAATATGGTTGATAGTTTACCTGAATAAATGGTAGTAATCACAGTTGGCCTTCAGAACCATCCATAGTAGTATGATGATACAAGATTAGAAGCTGAAAACCTAAGTCCTTTATGTGGAAAACAGAACATCATTAGAACAAAGGACAGAGTATGAACACCTGGGCTTAAGAAATCTAGTATTTCATGCTGGGAATGAGACATAGGCCATGAAAAAAATGATCCCCAAGTGTGAACAAAAGATGCTCTTCTGTGGACCACTGCATGAGCTTTTATACTACCGACCTGGTTTTTAAATAGAGTTTGCTATTAGAGCATTGAATTGGAGAGAAGGCCTCCCTAGCCAGCACTTGTATATACGCATCTATAAATTGTCCGTGTTCATACATTTGAGGGGAAAACACCATAAGGTTTCGTTTCTGTATACAACCCTGGCATTATGTCCACTGTGTATAGAAGTAGATTAAGAGCCATATAAGTTTGAAGGAAACAGTTAATACCATTTTTTAAGGAAACAATATAACCACAAAGCACAGTTTGAACAAAATCTCCTCTTTTAGCTGATGAACTTATTCTGTAGATTCTGTGGAACAAGCCTATCAGCTTCAGAATGGCATTGTACTCAATGGATTTGATGCTGTTTGACAAAGTTACTGATTCACTGCATGGCTCCCACAGGAGTGGGAAAACACTGCCATCTTAGTTTGGATTCTTATGTAGCAGGAAATAAAGTATAGGTTTAGCCTCCTTCGCAGGCATGTCCTGGACACCGGGCCAGTATCTATATATGTGTATGTACGTTTGTATGTGTGTAGACAAATATTTGGAGGGGTATTTTTGCCCTGAGTCCAAGAGGGTCCTTTAGTACCTGAAAAGTAACTTGGCTTTCATTATTAGTACTGCTCTTGTTTCTTTTCACATAGCTGTCTAGAGTAGCTTACCAGAAGCTTCCATAGTGGTGCAGAGGAAGTGGAAGGCATCAGTCCCTATGTATTTGCAGTTCACCTGCACTTAAGGCACTCTGTTATTTAGACTCATCTTACTGTACCTGTTCCTTAGACCTTCCATAATGCTACTGTCTCACTGAAACATTTAAATTTTACCCTTTAGACTGTAGCCTGGATATTATTCTTGTAGTTTACCTCTTTAAAAACAAAACAAAACAAAACAAAAAACTCCCCTTCCTCACTGCCCAATATAAAAGGCAAATGTGTACATGGCAGAGTTTGTGTGTTGTCTTGAAAGATTCAGGTATGTTGCCTTTATGGTTTCCCCCTTCTACATTTCTTAGACTACATTTAGAGAACTGTGGCCGTTATCTGGAAGTAACCATTTGCACTGGAGTTCTATGCTCTCGCACCTTTCCAAAGTTAACAGATTTTGGGGTTGTGTTGTCACCCAAGAGATTGTTGTTTGCCATACTTTGTCTGAAAAATTCCTTTGTGTTTCTATTGACTTCAATGATAGTAAGAAAAGTGGTTGTTAGTTATAGATGTCTAGGTACTTCAGGGGCACTTCATTGAGAGTTTTGTCTTGGATATTCTTGAAAGTTTATATTTTTATAATTTTTTCTTACATCAGATGTTTCTTTGCAGTGGCTTAATGTTTGAAATTATTTTGTGGCTTTTTTTGTAAATATTGAAATGTAGCAATAATGTCTTTTGAATATTCCCAAGCCCATGAGTCCTTGAAAATATTTTTTATATATACAGTAACTTTATGTGTAAATACATAAGCGGCGTAAGTTTAAAGGATGTTGGTGTTCCACGTGTTTTATTCCTGTATGTTGTCCAATTGTTGACAGTTCTGAAGAATTCTAATAAAATGTACATATATAAATCAAAAAAAAAAAAAAAA (配列番号209)
TCTGGGGGCTCGGCTTTGCCGCGCTCGCTGCACTTGGGCGAGAGCTGGAACGTGGACCAGAGCTCGGATCCCATCGCAGCTACCGCGATGAGAGGCGCTCGCGGCGCCTGGGATTTTCTCTGCGTTCTGCTCCTACTGCTTCGCGTCCAGACAGGCTCTTCTCAACCATCTGTGAGTCCAGGGGAACCGTCTCCACCATCCATCCATCCAGGAAAATCAGACTTAATAGTCCGCGTGGGCGACGAGATTAGGCTGTTATGCACTGATCCGGGCTTTGTCAAATGGACTTTTGAGATCCTGGATGAAACGAATGAGAATAAGCAGAATGAATGGATCACGGAAAAGGCAGAAGCCACCAACACCGGCAAATACACGTGCACCAACAAACACGGCTTAAGCAATTCCATTTATGTGTTTGTTAGAGATCCTGCCAAGCTTTTCCTTGTTGACCGCTCCTTGTATGGGAAAGAAGACAACGACACGCTGGTCCGCTGTCCTCTCACAGACCCAGAAGTGACCAATTATTCCCTCAAGGGGTGCCAGGGGAAGCCTCTTCCCAAGGACTTGAGGTTTATTCCTGACCCCAAGGCGGGCATCATGATCAAAAGTGTGAAACGCGCCTACCATCGGCTCTGTCTGCATTGTTCTGTGGACCAGGAGGGCAAGTCAGTGCTGTCGGAAAAATTCATCCTGAAAGTGAGGCCAGCCTTCAAAGCTGTGCCTGTTGTGTCTGTGTCCAAAGCAAGCTATCTTCTTAGGGAAGGGGAAGAATTCACAGTGACGTGCACAATAAAAGATGTGTCTAGTTCTGTGTACTCAACGTGGAAAAGAGAAAACAGTCAGACTAAACTACAGGAGAAATATAATAGCTGGCATCACGGTGACTTCAATTATGAACGTCAGGCAACGTTGACTATCAGTTCAGCGAGAGTTAATGATTCTGGAGTGTTCATGTGTTATGCCAATAATACTTTTGGATCAGCAAATGTCACAACAACCTTGGAAGTAGTAGATAAAGGATTCATTAATATCTTCCCCATGATAAACACTACAGTATTTGTAAACGATGGAGAAAATGTAGATTTGATTGTTGAATATGAAGCATTCCCCAAACCTGAACACCAGCAGTGGATCTATATGAACAGAACCTTCACTGATAAATGGGAAGATTATCCCAAGTCTGAGAATGAAAGTAATATCAGATACGTAAGTGAACTTCATCTAACGAGATTAAAAGGCACCGAAGGAGGCACTTACACATTCCTAGTGTCCAATTCTGACGTCAATGCTGCCATAGCATTTAATGTTTATGTGAATACAAAACCAGAAATCCTGACTTACGACAGGCTCGTGAATGGCATGCTCCAATGTGTGGCAGCAGGATTCCCAGAGCCCACAATAGATTGGTATTTTTGTCCAGGAACTGAGCAGAGATGCTCTGCTTCTGTACTGCCAGTGGATGTGCAGACACTAAACTCATCTGGGCCACCGTTTGGAAAGCTAGTGGTTCAGAGTTCTATAGATTCTAGTGCATTCAAGCACAATGGCACGGTTGAATGTAAGGCTTACAACGATGTGGGCAAGACTTCTGCCTATTTTAACTTTGCATTTAAAGAGCAAATCCATCCCCACACCCTGTTCACTCCTTTGCTGATTGGTTTCGTAATCGTAGCTGGCATGATGTGCATTATTGTGATGATTCTGACCTACAAATATTTACAGAAACCCATGTATGAAGTACAGTGGAAGGTTGTTGAGGAGATAAATGGAAACAATTATGTTTACATAGACCCAACACAACTTCCTTATGATCACAAATGGGAGTTTCCCAGAAACAGGCTGAGTTTTGGGAAAACCCTGGGTGCTGGAGCTTTCGGGAAGGTTGTTGAGGCAACTGCTTATGGCTTAATTAAGTCAGATGCGGCCATGACTGTCGCTGTAAAGATGCTCAAGCCGAGTGCCCATTTGACAGAACGGGAAGCCCTCATGTCTGAACTCAAAGTCCTGAGTTACCTTGGTAATCACATGAATATTGTGAATCTACTTGGAGCCTGCACCATTGGAGGGCCCACCCTGGTCATTACAGAATATTGTTGCTATGGTGATCTTTTGAATTTTTTGAGAAGAAAACGTGATTCATTTATTTGTTCAAAGCAGGAAGATCATGCAGAAGCTGCACTTTATAAGAATCTTCTGCATTCAAAGGAGTCTTCCTGCAGCGATAGTACTAATGAGTACATGGACATGAAACCTGGAGTTTCTTATGTTGTCCCAACCAAGGCCGACAAAAGGAGATCTGTGAGAATAGGCTCATACATAGAAAGAGATGTGACTCCCGCCATCATGGAGGATGACGAGTTGGCCCTAGACTTAGAAGACTTGCTGAGCTTTTCTTACCAGGTGGCAAAGGGCATGGCTTTCCTCGCCTCCAAGAATTGTATTCACAGAGACTTGGCAGCCAGAAATATCCTCCTTACTCATGGTCGGATCACAAAGATTTGTGATTTTGGTCTAGCCAGAGACATCAAGAATGATTCTAATTATGTGGTTAAAGGAAACGCTCGACTACCTGTGAAGTGGATGGCACCTGAAAGCATTTTCAACTGTGTATACACGTTTGAAAGTGACGTCTGGTCCTATGGGATTTTTCTTTGGGAGCTGTTCTCTTTAGGAAGCAGCCCCTATCCTGGAATGCCGGTCGATTCTAAGTTCTACAAGATGATCAAGGAAGGCTTCCGGATGCTCAGCCCTGAACACGCACCTGCTGAAATGTATGACATAATGAAGACTTGCTGGGATGCAGATCCCCTAAAAAGACCAACATTCAAGCAAATTGTTCAGCTAATTGAGAAGCAGATTTCAGAGAGCACCAATCATATTTACTCCAACTTAGCAAACTGCAGCCCCAACCGACAGAAGCCCGTGGTAGACCATTCTGTGCGGATCAATTCTGTCGGCAGCACCGCTTCCTCCTCCCAGCCTCTGCTTGTGCACGACGATGTCTGAGCAGAATCAGTGTTTGGGTCACCCCTCCAGGAATGATCTCTTCTTTTGGCTTCCATGATGGTTATTTTCTTTTCTTTCAACTTGCATCCAACTCCAGGATAGTGGGCACCCCACTGCAATCCTGTCTTTCTGAGCACACTTTAGTGGCCGATGATTTTTGTCATCAGCCACCATCCTATTGCAAAGGTTCCAACTGTATATATTCCCAATAGCAACGTAGCTTCTACCATGAACAGAAAACATTCTGATTTGGAAAAAGAGAGGGAGGTATGGACTGGGGGCCAGAGTCCTTTCCAAGGCTTCTCCAATTCTGCCCAAAAATATGGTTGATAGTTTACCTGAATAAATGGTAGTAATCACAGTTGGCCTTCAGAACCATCCATAGTAGTATGATGATACAAGATTAGAAGCTGAAAACCTAAGTCCTTTATGTGGAAAACAGAACATCATTAGAACAAAGGACAGAGTATGAACACCTGGGCTTAAGAAATCTAGTATTTCATGCTGGGAATGAGACATAGGCCATGAAAAAAATGATCCCCAAGTGTGAACAAAAGATGCTCTTCTGTGGACCACTGCATGAGCTTTTATACTACCGACCTGGTTTTTAAATAGAGTTTGCTATTAGAGCATTGAATTGGAGAGAAGGCCTCCCTAGCCAGCACTTGTATATACGCATCTATAAATTGTCCGTGTTCATACATTTGAGGGGAAAACACCATAAGGTTTCGTTTCTGTATACAACCCTGGCATTATGTCCACTGTGTATAGAAGTAGATTAAGAGCCATATAAGTTTGAAGGAAACAGTTAATACCATTTTTTAAGGAAACAATATAACCACAAAGCACAGTTTGAACAAAATCTCCTCTTTTAGCTGATGAACTTATTCTGTAGATTCTGTGGAACAAGCCTATCAGCTTCAGAATGGCATTGTACTCAATGGATTTGATGCTGTTTGACAAAGTTACTGATTCACTGCATGGCTCCCACAGGAGTGGGAAAACACTGCCATCTTAGTTTGGATTCTTATGTAGCAGGAAATAAAGTATAGGTTTAGCCTCCTTCGCAGGCATGTCCTGGACACCGGGCCAGTATCTATATATGTGTATGTACGTTTGTATGTGTGTAGACAAATATTTGGAGGGGTATTTTTGCCCTGAGTCCAAGAGGGTCCTTTAGTACCTGAAAAGTAACTTGGCTTTCATTATTAGTACTGCTCTTGTTTCTTTTCACATAGCTGTCTAGAGTAGCTTACCAGAAGCTTCCATAGTGGTGCAGAGGAAGTGGAAGGCATCAGTCCCTATGTATTTGCAGTTCACCTGCACTTAAGGCACTCTGTTATTTAGACTCATCTTACTGTACCTGTTCCTTAGACCTTCCATAATGCTACTGTCTCACTGAAACATTTAAATTTTACCCTTTAGACTGTAGCCTGGATATTATTCTTGTAGTTTACCTCTTTAAAAACAAAACAAAACAAAACAAAAAACTCCCCTTCCTCACTGCCCAATATAAAAGGCAAATGTGTACATGGCAGAGTTTGTGTGTTGTCTTGAAAGATTCAGGTATGTTGCCTTTATGGTTTCCCCCTTCTACATTTCTTAGACTACATTTAGAGAACTGTGGCCGTTATCTGGAAGTAACCATTTGCACTGGAGTTCTATGCTCTCGCACCTTTCCAAAGTTAACAGATTTTGGGGTTGTGTTGTCACCCAAGAGATTGTTGTTTGCCATACTTTGTCTGAAAAATTCCTTTGTGTTTCTATTGACTTCAATGATAGTAAGAAAAGTGGTTGTTAGTTATAGATGTCTAGGTACTTCAGGGGCACTTCATTGAGAGTTTTGTCTTGGATATTCTTGAAAGTTTATATTTTTATAATTTTTTCTTACATCAGATGTTTCTTTGCAGTGGCTTAATGTTTGAAATTATTTTGTGGCTTTTTTTGTAAATATTGAAATGTAGCAATAATGTCTTTTGAATATTCCCAAGCCCATGAGTCCTTGAAAATATTTTTTATATATACAGTAACTTTATGTGTAAATACATAAGCGGCGTAAGTTTAAAGGATGTTGGTGTTCCACGTGTTTTATTCCTGTATGTTGTCCAATTGTTGACAGTTCTGAAGAATTCTAATAAAATGTACATATATAAATCAAAAAAAAAAAAAAAA
(配列番号210)
Claims (30)
- 抗C-KIT抗体又はその抗原結合部分であって、前記抗体又は抗原結合部分は、重鎖可変(VH)領域及び軽鎖可変(VL)領域を含有し、
(a)前記VH領域のアミノ酸配列は、GYTFTDYYMN(配列番号13)のHCDR1、MGRIYPGSGNTYYAQKFQG(配列番号14)のHCDR2、及びGVYYYDY(配列番号15)のHCDR3を含有し、ならびに前記VL領域のアミノ酸配列は、RASQGIRTNLA(配列番号16)のLCDR1、AASSLQS(配列番号24)のLCDR2、及びQQYNSYPRT(配列番号12)のLCDR3を含有し、
(b)前記VH領域のアミノ酸配列は、GYTFTDYYMN(配列番号13)のHCDR1、MGRIYPGSGNTYYAQKFQG(配列番号14)のHCDR2、及びGVYYYDY(配列番号15)のHCDR3を含有し、ならびに前記VL領域のアミノ酸配列は、RASQGIRTNLA(配列番号16)のLCDR1、AASSLQS(配列番号24)のLCDR2、及びQQYANYPRT(配列番号25)のLCDR3を含有し、
(c)前記VH領域のアミノ酸配列は、GYTFTDYYMN(配列番号13)のHCDR1、MGRIYPGSGNTYYAQKFQG(配列番号14)のHCDR2、及びGVYYYDY(配列番号15)のHCDR3を含有し、ならびに前記VL領域のアミノ酸配列は、RASQGIRTNLA(配列番号16)のLCDR1、SASSLQS(配列番号17)のLCDR2、及びQQYANYPRT(配列番号25)のLCDR3を含有し、
(d)前記VH領域のアミノ酸配列は、GYTFTDYYMN(配列番号13)のHCDR1、MGRIYPGSGNTYYAQKFQG(配列番号14)のHCDR2、及びGVYYYDY(配列番号15)のHCDR3を含有し、ならびに前記VL領域のアミノ酸配列は、RASQGIRTNLA(配列番号16)のLCDR1、SASSLQS(配列番号17)のLCDR2、及びQQYNSYPRT(配列番号12)のLCDR3を含有し、
(e)前記VH領域のアミノ酸配列は、GYTFTDYYMN(配列番号13)のHCDR1、MGRIYPGSGNTYYAQKFQG(配列番号14)のHCDR2、及びGVYYLDY(配列番号18)のHCDR3を含有し、ならびに前記VL領域のアミノ酸配列は、RASQGIRTNVA(配列番号19)のLCDR1、SASYRQS(配列番号20)のLCDR2、及びQQYNSYPRT(配列番号12)のLCDR3を含有し、
(f)前記VH領域のアミノ酸配列は、GYTFTDYYMN(配列番号13)のHCDR1、MGRIYPGSGNTYYAQKFQG(配列番号14)のHCDR2、及びGVYYFDE(配列番号21)のHCDR3を含有し、ならびに前記VL領域のアミノ酸配列は、RASQGVRTNLA(配列番号22)のLCDR1、AASSRQS(配列番号23)のLCDR2、及びQQYNSYPRT(配列番号12)のLCDR3を含有し、又は
(g)前記VH領域のアミノ酸配列は、GYTFTDFYMN(配列番号180)のHCDR1、MGRIYPASGNTYYAQKFQG(配列番号26)のHCDR2、及びGVWYYDY(配列番号27)のHCDR3を含有し、ならびに前記VL領域のアミノ酸配列は、RASQGIRTNLA(配列番号16)のLCDR1、AASSLQS(配列番号24)のLCDR2、及びQQYANYPRT(配列番号25)のLCDR3を含有する、抗体又はその抗原結合部分。 - (a)前記VH領域のアミノ酸配列は、配列番号185を含有し、前記VL領域のアミノ酸配列は、配列番号186を含有し、
(b)前記VH領域のアミノ酸配列は、配列番号187を含有し、前記VL領域のアミノ酸配列は、配列番号188を含有し、
(c)前記VH領域のアミノ酸配列は、配列番号189を含有し、前記VL領域のアミノ酸配列は、配列番号190を含有し、
(d)前記VH領域のアミノ酸配列は、配列番号191を含有し、前記VL領域のアミノ酸配列は、配列番号192を含有し、
(e)前記VH領域のアミノ酸配列は、配列番号193を含有し、前記VL領域のアミノ酸配列は、配列番号194を含有し、又は
(f)前記VH領域のアミノ酸配列は、配列番号195を含有し、前記VL領域のアミノ酸配列は、配列番号196を含有する、請求項1に記載の抗体又は抗原結合部分。 - 前記抗体が、ヒト化されている、又はキメラである、請求項1又は2に記載の抗体又は抗原結合部分。
- 前記VH領域、前記VL領域、又は前記VH領域と前記VL領域の両方は、1つ又は複数のヒトフレームワーク領域のアミノ酸配列を含有する、請求項1から3のいずれか1項に記載の抗体又は抗原結合部分。
- 前記VH領域、前記VL領域、又は前記VH領域と前記VL領域の両方は、前記HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3のアミノ酸配列が挿入されたヒト可変領域フレームワーク骨格のアミノ酸配列を含有し、
前記HCDR1、HCDR2、及びHCDR3のアミノ酸配列が前記VH領域に挿入され、
前記LCDR1、LCDR2、及びLCDR3のアミノ酸配列が前記VL領域に挿入される、
請求項1から4のいずれか1項に記載の抗体又は抗原結合部分。 - 前記抗体又は抗原結合部分は、免疫グロブリン定常領域を含有する、請求項1から5のいずれか1項に記載の抗体又は抗原結合部分。
- 前記免疫グロブリン定常領域は、IgG、IgE、IgM、IgD、又はIgAである、請求項6に記載の抗体又は抗原結合部分。
- 前記免疫グロブリン定常領域は、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1又はIgA2である、請求項7に記載の抗体又は抗原結合部分。
- 前記免疫グロブリン定常領域は、免疫学的に不活性である、請求項6に記載の抗体又は抗原結合部分。
- 前記免疫グロブリン定常領域は、野生型ヒトIgG1定常領域、L234A、L235A、及びG237Aのアミノ酸置換を含有するヒトIgG1定常領域、又はL234A、L235A、G237A及びP331Sのアミノ酸置換を含有するヒトIgG1定常領域であり、番号付けは、KabatにあるEUインデックスに従っている、請求項6に記載の抗体又は抗原結合部分。
- 前記免疫グロブリン定常領域は、配列番号197、配列番号198、配列番号199、配列番号200、配列番号201又は配列番号202を含有する、請求項6に記載の抗体又は抗原結合部分。
- 前記抗体又は抗原結合部分は、Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、scFv、マキシボディ、ミニボディ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、又はbis-scFvである、請求項1から5のいずれか1項に記載の抗体又は抗原結合部分。
- 前記抗体又は抗原結合部分は、モノクローナルである、請求項1から12のいずれか1項に記載の抗体又は抗原結合部分。
- 前記抗体又は抗原結合部分は、四量体、四価、又は多特異性である、請求項1から13のいずれか1項に記載の抗体又は抗原結合部分。
- 前記抗体又は抗原結合部分は、第一の抗原と第二の抗原に特異的に結合する二特異性抗体又は二特異性抗原結合部分であり、前記第一の抗原はC-KITであり、前記第二の抗原はC-KITではない、請求項1から14のいずれか1項に記載の抗体又は抗原結合部分。
- 前記抗体又は抗原結合部分は、(a)ヒトC-KITに特異的に結合する、又は(b)ヒトC-KIT及びカニクイザルC-KITに特異的に結合する、請求項1から15のいずれか1項に記載の抗体又は抗原結合部分。
- 治療剤に結合された請求項1から16のいずれか1項に記載の抗体又は抗原結合部分を含有する免疫結合体。
- 前記治療剤が、細胞毒素、放射性同位体、化学療法剤、免疫調節剤、細胞増殖抑制酵素、細胞溶解性酵素、治療用核酸、抗血管新生剤、抗増殖剤、又はアポトーシス促進剤である、請求項17に記載の免疫結合体。
- 請求項1から16のいずれか1項に記載の抗体又は抗原結合部分、又は請求項17又は18に記載の免疫結合体、及び薬学的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を含有する医薬組成物。
- 単離核酸分子であって、請求項1から16のいずれか1項に記載の抗体又は抗原結合部分のVH領域とVL領域の両方のアミノ酸配列をコードする単離核酸分子。
- 請求項20に記載の核酸分子を含有する発現ベクター。
- 請求項20に記載の核酸分子、又は請求項21に記載の発現ベクターを含有する組み換え宿主細胞。
- 抗C-KIT抗体又はその抗原結合部分を作製する方法であって、
前記核酸分子が発現される条件下で、請求項22に記載の前記組み換え宿主細胞を培養し、それにより前記抗体又は抗原結合部分を作製することと、及び
前記宿主細胞又は培養物から、前記抗体又は抗原結合部分を単離することと、
を含む、方法。 - 対象において、免疫反応を強化するために使用される、請求項1から16のいずれか1項に記載の抗体又は抗原結合部分、請求項17又は18に記載の免疫結合体、又は請求項19に記載の医薬組成物。
- 癌、自己免疫性疾患、炎症性疾患、心血管疾患、又は線維症の治療における使用のための請求項1から16のいずれか1項に記載の抗体又は抗原結合部分、請求項17又は18に記載の免疫結合体、又は請求項19に記載の医薬組成物。
- 前記癌が、消化管間質癌(GIST)、膵臓癌、メラノーマ、乳癌、肺癌、気管支癌、結腸直腸癌、前立腺癌、胃癌、卵巣癌、膀胱癌、脳腫瘍又は中枢神経系の癌、末梢神経系の癌、食道癌、子宮頸癌、子宮癌又は子宮内膜癌、口腔又は咽頭の癌、肝癌、腎癌、精巣癌、胆管癌、小腸癌又は虫垂癌、唾液腺癌、甲状腺癌、副腎癌、骨肉腫、軟骨肉腫、又は血液組織の癌である、請求項25に記載の抗体又は抗原結合部分、免疫結合体、又は医薬組成物。
- 前記自己免疫性疾患又は前記炎症性疾患が、関節炎、喘息、多発性硬化症、乾癬、クローン病、炎症性腸疾患、紅斑性狼瘡、グレーブス病、橋本甲状腺炎、又は強直性脊椎炎である、請求項25に記載の抗体又は抗原結合部分、免疫結合体、又は医薬組成物。
- 前記心血管疾患が、冠動脈心疾患又はアテローム性動脈硬化症である、請求項25に記載の抗体又は抗原結合部分、免疫結合体、又は医薬組成物。
- 前記線維症が、心筋梗塞、狭心症、変形性関節症、肺線維症、嚢胞性線維症、気管支炎又は喘息である、請求項25に記載の抗体又は抗原結合部分、免疫結合体、又は医薬組成物。
- 医薬品としての使用のための、請求項1から16のいずれか1項に記載の抗体又は抗原結合部分、請求項17又は18に記載の免疫結合体、又は請求項19に記載の医薬組成物。
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