JP7446356B2 - 抗ｒｓｖモノクローナル抗体製剤 - Google Patents

Description

関連出願の相互参照
本出願は、参照により本明細書に組み込まれる、２０１７年３月１日に出願された米国仮特許出願第６２／４６５，３７９号の利益を主張する。

配列表
本出願は、２０１８年２月２８日に作成された１２キロバイトのサイズの「４９０－０００５０２０１＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」という名称のＡＳＣＩＩテキストファイルとして、ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して米国特許商標庁に電子的に送信された配列表を含む。配列表に含まれる情報は、参照により本明細書に組み込まれる。

本発明は、抗ＲＳＶ抗体製剤、特に抗ＲＳＶモノクローナル抗体製剤およびその使用に関する。本発明はまた、単離された抗ＲＳＶモノクローナル抗体およびその使用に関する。

呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）は、パラミクソウイルスのファミリーに属する一般的な風邪ウイルスである。ＲＳＶは毒性があり、容易に伝染し、２歳未満の子供の下部呼吸器疾患の最も一般的な原因である。１つのＲＳＶシーズンで、デイケアに参加している子供の最大９８％が感染する。ＲＳＶに感染した子供の０．５％～３．２％に入院が必要である。米国では、年間約９０，０００人の入院と４，５００人の死亡が報告されている。ＲＳＶによる入院の主な危険因子は、早産、慢性肺疾患、先天性心疾患、免疫力の低下、およびその他が健康な６週齢未満の乳児である。十分な栄養と酸素療法の形での支持療法に加えて、ＲＳＶ陽性細気管支炎の追加処置も必要である。リバビリンなどの抗ウイルス療法は、ＲＳＶ感染に有効であることが証明されていない。１つのモノクローナル抗体、パリビズマブ（Ｓｙｎａｇｉｓ（登録商標）とも呼ばれる）は、ＲＳＶ感染に対する予防薬として登録されている。パリビズマブは、ＲＳＶの融合タンパク質に対する遺伝子組み換え（ヒト化）モノクローナル抗体である。パリビズマブは非常に有効な予防薬であるが、ＲＳＶに対する追加の適用範囲を提供する代替の抗体および療法が有利であろう。

タンパク質にとって好ましい製剤の薬学的ｐＨ範囲（ｐＨ５．５～ｐＨ７．５）であるいくつかの抗ＲＳＶモノクローナル抗体の等電点（ｐＩ）により、これらの分子は、固有の製剤の課題を提示する。

分子のｐＩにおけるコロイド不安定性は、分子上の静電荷の欠如によるものであり、この静電荷の欠如は、物理的不安定性をもたらすより近いタンパク質－タンパク質相互作用（いわゆる「自己会合」）を可能にする。このため、タンパク質製剤のｐＨは、典型的にはタンパク質ｐＩから少なくとも１ｐＨ単位離れるように選択される。これは、コロイド安定性を提供し、したがって凝集、沈殿、乳光、相分離、および／または粒子形成などの物理的不安定性を防止することが目的である。

したがって、「１ｐＨ単位離れた」の法則によると、低または中性ｐＩ、例えばｐＨ５．５～ｐＨ７．５のｐＩを有する抗体は、５．５～７．５の範囲以外のｐＨを有する製剤に製剤化されるべきである。しかしながら、この範囲以外では、さらなる不安定性が観察され得る。より酸性のｐＨでは、断片化率の増大、立体配座安定性の低下、および凝集の増加が観察され得る。より塩基性のｐＨでは、酸化、脱アミド化、および断片化の増大、ならびにガラス容器との不適合性の可能性が存在する。

上記の不安定性は、抗体が商業的に望ましい濃度、例えば５０ｍｇ／ｍｌ以上で存在するような抗ＲＳＶ抗体製剤において特に問題となる。

したがって、低または中性ｐＩを有する抗ＲＳＶ抗体のための改良された製剤を提供する必要がある。特に、低または中性ｐＩを有する抗ＲＳＶ抗体のための安定な製剤、特に商業的に望ましい抗体濃度を有するそのような製剤を提供する必要がある。

本発明は、新規の抗ＲＳＶ抗体製剤、特に新規の抗ＲＳＶモノクローナル抗体製剤を提供する。特に、本製剤は、低または中性ｐＩを有する抗体のコロイド安定性を改善するための手段を提供する。したがって、本発明は、コロイド安定性を提供するための「１ｐＨ離れた」の法則に対する代替案を提供する。したがって、本発明は、低または中性ｐＩを有する抗体を、抗体ｐＩの１ｐＨ単位以内で製剤化することを可能にする。したがって、本発明は、より酸性またはより塩基性のｐＨに関連する不安定性を実質的に回避しながら、そのような抗体を５．５～７．５のｐＨ範囲内で、商業的に有用な濃度で製剤化することを可能にする。

本発明は、新規な抗ＲＳＶ抗体ＭＥＤＩ８８９７をさらに提供する。新規な抗ＲＳＶ抗体ＭＥＤＩ８８９７の改善された薬学的に適切な製剤化は、本発明の教示に従って抗体を製剤化することにより容易になる。

本発明は、特に、低または中性ｐＩを有する抗ＲＳＶ抗体、特にＭＥＤＩ８８９７抗体に関する。ＭＥＤＩ８８９７は、ＲＳＶ－Ｆタンパク質に対するヒトＩｇＧ１κ－ＹＴＥモノクローナル抗体である。

ＭＥＤＩ８８９７は、図１の完全長重鎖配列（配列番号２）および図２の完全長軽鎖配列（配列番号１）を有する。

ＭＥＤＩ８８９７はＣＤＲ配列：ＱＡＳＱＤＩＶＮＹＬＮの軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１（配列番号３）、ＶＡＳＮＬＥＴの軽鎖ＣＤＲ－Ｌ２（配列番号４）、ＱＱＹＤＮＬＰＬＴの軽鎖ＣＤＲ－Ｌ３（配列番号５）、ＤＹＩＩＮの重鎖ＣＤＲ－Ｈ１（配列番号６）、ＧＩＩＰＶＬＧＴＶＨＹＧＰＫＦＱＧの重鎖ＣＤＲ－Ｈ２（配列番号７）、およびＥＴＡＬＶＶＳＥＴＹＬＰＨＹＦＤＮの重鎖ＣＤＲ－Ｈ３（配列番号８）を有する。６個のＣＤＲＳは、図１および図２に下線が引かれている。

ＭＥＤＩ８８９７は、図１のアミノ酸残基１～１０７の軽鎖可変配列（配列番号９）および図２のアミノ酸残基１～１２６の重鎖可変配列（配列番号１０）を有する。

ＭＥＤＩ８８９７のｐＩは、ｃＩＥＦによって測定すると６．４～６．７であり、６．４に主ピークがあった。したがって、ｐＩは、所望の医薬製剤緩衝剤の範囲と重複し、この範囲内で製剤化される場合は、製造、製剤化、および貯蔵安定性に関する潜在的な問題を示唆する。

本発明は：
ｉ．抗ＲＳＶモノクローナル抗体；および
ｉｉ．イオン性賦形剤；
を含む製剤を提供し、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、約５０ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在し、このイオン性賦形剤は約５０～１５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は約５．５～約７．５のｐＨを有する。

一実施形態では、抗ＲＳＶモノクローナル抗体は、例えば、約ｐＨ５．５～約ｐＨ７．５の範囲の低または中性ｐＩを有する。一実施形態では、モノクローナル抗体は、約ｐＨ６．０～約ｐＨ７．５の範囲のｐＩを有する。一実施形態では、モノクローナル抗体は、ｐＨ約６．３～約ｐＨ７．５の範囲のｐＩを有する。一実施形態では、モノクローナル抗体は、約ｐＨ６．４～約ｐＨ７．５の範囲のｐＩを有する。一実施形態では、モノクローナル抗体は、約ｐＨ６．４～約ｐＨ６．７の範囲のｐＩを有する。一実施形態では、モノクローナル抗体は、約ｐＨ６．４のｐＩを有する。理論に拘束されることを望むものではないが、低～中性のｐＩは、タンパク質上の反対に荷電した（正のアミン基および負のカルボキシレート基）アミノ酸側鎖の正味バランスが存在するか、または異なるドメインが、約５．５～約７．５のｐＨ範囲内で全体的に反対の電荷を有する場合にタンパク質で生じ得る。同様に、理論に拘束されることを望むものではないが、本発明の製剤中のイオン性賦形剤はこれらの反対の引き合う電荷を遮蔽し、したがって、この範囲内のｐＩを有するタンパク質をコロイド的に安定化させることが可能である。したがって、本発明は、製剤中の抗体の荷電の状態または分布を変化させることを目的とした抗体製剤におけるイオン性賦形剤の使用を提供する。本発明は、製剤中の抗体をコロイド的に安定化させることを目的とした抗体製剤におけるイオン性賦形剤の使用をさらに提供する。

一実施形態では、モノクローナル抗体は本明細書に記載の製剤中に約７５ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、約７５ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在する。一実施形態では、モノクローナル抗体は本明細書に記載の製剤中に約１００ｍｇ／ｍｌ以上の濃度で存在する。一実施形態では、抗ＲＳＶモノクローナル抗体は本明細書に記載の製剤中に約１００ｍｇ／ｍｌ～約１６５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。一実施形態では、抗ＲＳＶモノクローナル抗体は約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。一実施形態では、イオン性賦形剤は約７５ｍＭ～約１００ｍＭの濃度で存在する。一実施形態では、イオン性賦形剤は約７５ｍＭの濃度で存在する。一実施形態では、イオン性賦形剤は約８０ｍＭの濃度で存在する。

一実施形態では、モノクローナル抗体はＩｇＧ１モノクローナル抗体である。
したがって、本発明は、：
ｉ．ＩｇＧ１抗ＲＳＶモノクローナル抗体；および
ｉｉ．イオン性賦形剤；
を含む製剤を提供し、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、約５０ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在し、このイオン性賦形剤は約５０～約１５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は約５．５～約７．５のｐＨを有する。

一実施形態では、本明細書に記載の製剤は、約ｐＨ５．５～約ｐＨ６．５の範囲のｐＨを有する。一実施形態では、本明細書に記載の製剤は、約ｐＨ５．７～約ｐＨ６．３の範囲のｐＨを有する。一実施形態では、本明細書に記載の製剤は、約ｐＨ５．７～約ｐＨ６．１の範囲のｐＨを有する。好ましい製剤は約５．８のｐＨを有する。他の好ましい製剤は約６．０のｐＨを有する。

一実施形態では、イオン性賦形剤は荷電アミノ酸である。一実施形態では、イオン性賦形剤はリジンである。他の実施形態では、イオン性賦形剤はアルギニンである。

一実施形態では、イオン性賦形剤は塩である。したがって、本発明は：
ｉ．本明細書のどこかで定義される抗ＲＳＶモノクローナル抗体；および
ｉｉ．塩；
を含む製剤を提供し、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上の濃度で存在し、この塩は約５０～約１５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は約５．５～約７．５のｐＨを有する。

一実施形態では、塩は、約７５ｍＭ～約１００ｍＭの濃度で存在する。一実施形態では、塩は、約７５ｍＭまたは約８０ｍＭの濃度で存在する。

一実施形態では、塩は、例えば約７５ｍＭ～約１００ｍＭの濃度、適切には約８０ｍＭの濃度のアルギニン塩酸塩である。

一実施形態では、製剤は糖をさらに含む。他の既知の利点の中でも、糖の存在は、製剤の張性を改善し得る。これは、好ましい製剤が等張またはほぼ等張であるため望ましい。一実施形態では、イオン性賦形剤は塩であり、製剤は糖をさらに含む。

したがって、本発明は：
ｉ．本明細書のどこかで定義される抗ＲＳＶモノクローナル抗体；
ｉｉ．本明細書のどこかで定義されるイオン性賦形剤（例えば、塩）；
ｉｉｉ．本明細書のどこかで定義される糖；および
を含む製剤を提供し、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上の濃度で存在し、このイオン性賦形剤は約５０～約１５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は約５．５～約７．５のｐＨを有する。

一実施形態では、製剤は糖をさらに含み、イオン性賦形剤は約７５ｍＭ～１５０ｍＭ未満の範囲の濃度で存在する。一実施形態では、製剤は糖をさらに含み、イオン性賦形剤は約７５ｍＭ～約１００ｍＭの範囲の濃度で存在する。一実施形態では、製剤は糖をさらに含み、この糖は、約１００ｍＭ～約１４０ｍＭの範囲の濃度で存在し、イオン性賦形剤は約７５ｍＭ～約１００ｍＭの範囲の濃度で存在する。

一実施形態では、糖は、例えば約１００ｍＭ～約１４０ｍＭの濃度、適切には約１２０ｍＭの濃度のスクロースである。

一実施形態では、製剤は、１つまたは複数の緩衝剤をさらに含む。一実施形態では、１つまたは複数の緩衝剤は、ヒスチジンを含む緩衝剤である。一実施形態では、１つまたは複数の緩衝剤は、コハク酸ヒスチジン、酢酸ヒスチジン、クエン酸ヒスチジン、塩化ヒスチジン、または硫酸ヒスチジンを含む緩衝剤から選択される。一実施形態では、１つまたは複数の緩衝剤は、ヒスチジン、ヒスチジン塩酸塩、またはそれらの組み合わせ（ヒスチジン／ヒスチジン塩酸塩）である。一実施形態では、１つまたは複数の緩衝剤は、Ｌ－ヒスチジン／Ｌ－ヒスチジン塩酸塩一水和物であり、例えば、約１０ｍＭ～約５０ｍＭの濃度、適切には約３０ｍＭの濃度であり得る。緩衝剤は、それ自体がイオン性賦形剤であり得ることを理解されたい。したがって、一実施形態では、緩衝剤はイオン性賦形剤である。この実施形態では、緩衝剤の濃度は、５０ｍＭよりも高い、すなわち本明細書に開示されるイオン性賦形剤の濃度と一致するべきである。言い換えれば、一実施形態では、イオン性賦形剤は製剤中の緩衝剤としても作用する。この実施形態では、追加の緩衝剤が存在してもしなくてもよい。

一実施形態では、製剤は界面活性剤をさらに含む。一実施形態では、界面活性剤は、例えばポリソルベート８０を含むポリソルベートである。

一実施形態では、製剤は、糖および１つまたは複数の緩衝剤をさらに含む。一実施形態では、イオン性賦形剤は塩であり、製剤は糖および１つまたは複数の緩衝剤をさらに含む。

一実施形態では、製剤は、界面活性剤、糖、および１つまたは複数の緩衝剤をさらに含む。一実施形態では、イオン性賦形剤は塩であり、製剤は界面活性剤、糖、および１つまたは複数の緩衝剤をさらに含む。

したがって、本発明は：
ｉ．本明細書のどこかで定義される抗ＲＳＶモノクローナル抗体；
ｉｉ．本明細書のどこかで定義されるイオン性賦形剤（例えば、塩）；
ｉｉｉ．本明細書のどこかで定義される糖；
ｉｖ．本明細書のどこかで定義される１つ以上の緩衝剤；および
ｖ．本明細書のどこかで定義される任意選択的に界面活性剤；
を含む製剤を提供し、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上の濃度で存在し、このイオン性賦形剤は約５０～約１５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は約５．５～約７．５のｐＨを有する。

本発明はまた：
ｉ．ＭＥＤＩ８８９７の重鎖可変領域ＣＤＲ１配列と少なくとも７０％同一である配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１配列、およびＭＥＤＩ８８９７の重鎖可変領域ＣＤＲ２配列と少なくとも７０％同一である配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２配列、およびＭＥＤＩ８８９７の重鎖可変領域ＣＤＲ３配列と少なくとも７０％同一である配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３配列、およびＭＥＤＩ８８９７の軽鎖可変領域ＣＤＲ１配列と少なくとも７０％同一である配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１配列、およびＭＥＤＩ８８９７の軽鎖可変領域ＣＤＲ２配列と少なくとも７０％同一である配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２配列、およびＭＥＤＩ８８９７の軽鎖可変領域ＣＤＲ３配列と少なくとも７０％同一である配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３配列を有する抗ＲＳＶモノクローナル抗体；
ｉｉ．本明細書のどこかで定義されるイオン性賦形剤（例えば、塩）；
ｉｉｉ．本明細書のどこかで定義される糖；
ｉｖ．本明細書のどこかで定義される１つまたは複数の緩衝剤；および
ｖ．本明細書のどこかで定義される、任意選択の界面活性剤；
を含む製剤を提供し、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、約５０ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在し、このイオン性賦形剤は約５０～約１５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は約５．５～約７．５のｐＨを有する。一実施形態では、抗ＲＳＶモノクローナル抗体は、ＭＥＤＩ８８９７の重鎖可変領域ＣＤＲ１配列と少なくとも８０％同一である配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１配列、およびＭＥＤＩ８８９７の重鎖可変領域ＣＤＲ２配列と少なくとも８０％同一である配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２配列、およびＭＥＤＩ８８９７の重鎖可変領域ＣＤＲ３配列と少なくとも８０％同一である配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３配列、およびＭＥＤＩ８８９７の軽鎖可変領域ＣＤＲ１配列と少なくとも８０％同一である配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１配列、およびＭＥＤＩ８８９７の軽鎖可変領域ＣＤＲ２配列と少なくとも８０％同一である配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２配列、およびＭＥＤＩ８８９７の軽鎖可変領域ＣＤＲ３配列と少なくとも８０％同一である配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３配列を有する。一実施形態では、抗ＲＳＶモノクローナル抗体は、ＭＥＤＩ８８９７の重鎖可変領域ＣＤＲ１配列と少なくとも９０％同一である配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１配列、およびＭＥＤＩ８８９７の重鎖可変領域ＣＤＲ２配列と少なくとも９０％同一である配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２配列、およびＭＥＤＩ８８９７の重鎖可変領域ＣＤＲ３配列と少なくとも９０％同一である配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３配列、およびＭＥＤＩ８８９７の軽鎖可変領域ＣＤＲ１配列と少なくとも９０％同一である配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１配列、およびＭＥＤＩ８８９７の軽鎖可変領域ＣＤＲ２配列と少なくとも９０％同一である配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２配列、およびＭＥＤＩ８８９７の軽鎖可変領域ＣＤＲ３配列と少なくとも９０％同一である配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３配列を有する。一実施形態では、抗ＲＳＶモノクローナル抗体は、ＭＥＤＩ８８９７の重鎖可変領域ＣＤＲ１配列と少なくとも９５％同一である配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１配列、およびＭＥＤＩ８８９７の重鎖可変領域ＣＤＲ２配列と少なくとも９５％同一である配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２配列、およびＭＥＤＩ８８９７の重鎖可変領域ＣＤＲ３配列と少なくとも９５％同一である配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３配列、およびＭＥＤＩ８８９７の軽鎖可変領域ＣＤＲ１配列と少なくとも９５％同一である配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１配列、およびＭＥＤＩ８８９７の軽鎖可変領域ＣＤＲ２配列と少なくとも９５％同一である配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２配列、およびＭＥＤＩ８８９７の軽鎖可変領域ＣＤＲ３配列と少なくとも９５％同一である配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３配列を有する。

本発明はまた：
ｉ．ＭＥＤＩ８８９７の重鎖可変領域ＣＤＲ１配列とアミノ酸が１個だけ異なる重鎖可変領域ＣＤＲ１配列、およびＭＥＤＩ８８９７の重鎖可変領域ＣＤＲ２配列とアミノ酸が１個だけ異なる重鎖可変領域ＣＤＲ２配列、およびＭＥＤＩ８８９７の重鎖可変領域ＣＤＲ３配列とアミノ酸が１個だけ異なる重鎖可変領域ＣＤＲ３配列、およびＭＥＤＩ８８９７の軽鎖可変領域ＣＤＲ１配列とアミノ酸が１個だけ異なる軽鎖可変領域ＣＤＲ１配列、およびＭＥＤＩ８８９７の軽鎖可変領域ＣＤＲ２配列とアミノ酸が１個だけ異なる軽鎖可変領域ＣＤＲ２、およびＭＥＤＩ８８９７の軽鎖可変領域ＣＤＲ３配列とアミノ酸が１個だけ異なる配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３配列を有する抗ＲＳＶモノクローナル抗体；
ｉｉ．本明細書のどこかで定義されるイオン性賦形剤（例えば、塩）；
ｉｉｉ．本明細書のどこかで定義される糖；
ｉｖ．本明細書のどこかで定義される１つまたは複数の緩衝剤；および
ｖ．本明細書のどこかで定義される任意選択の界面活性剤；
を含む製剤を提供し、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、約５０ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在し、このイオン性賦形剤は約５０～約１５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は約５．５～約７．５のｐＨを有する。

本発明はまた：
ｉ．ＭＥＤＩ８８９７の６個のＣＤＲを有する抗ＲＳＶモノクローナル抗体；
ｉｉ．本明細書のどこかで定義されるイオン性賦形剤（例えば、塩）；
ｉｉｉ．本明細書のどこかで定義される糖；
ｉｖ．本明細書のどこかで定義される１つまたは複数の緩衝剤；および
ｖ．本明細書のどこかで定義される任意選択の界面活性剤；
を含む製剤を提供し、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、約５０ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在し、このイオン性賦形剤が約５０～約１５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は約５．５～約７．５のｐＨを有する。

したがって、本発明は：
ｉ．ＭＥＤＩ８８９７のＶＨおよびＶＬ配列を有する抗ＲＳＶモノクローナル抗体；
ｉｉ．本明細書のどこかで定義されるイオン性賦形剤（例えば、塩）；
ｉｉｉ．本明細書のどこかで定義される糖；
ｉｖ．本明細書のどこかで定義される１つまたは複数の緩衝剤；および
ｖ．本明細書のどこかで定義される任意選択の界面活性剤；
を含む製剤を提供し、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上の濃度で存在し、このイオン性賦形剤は約５０～約１５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は約５．５～約７．５のｐＨを有する。

したがって、本発明は：
ｉ．ＭＥＤＩ８８９７の完全長重鎖および軽鎖配列を有する抗ＲＳＶモノクローナル抗体；
ｉｉ．本明細書のどこかで定義されるイオン性賦形剤（例えば、塩）；
ｉｉｉ．本明細書のどこかで定義される糖；
ｉｖ．本明細書のどこかで定義される１つまたは複数の緩衝剤；および
ｖ．本明細書のどこかで定義される任意選択の界面活性剤；
を含む製剤を提供し、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、約５０ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在し、このイオン性賦形剤は約５０～約１５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は約５．５～約７．５のｐＨを有する。

したがって、本発明は：
ｉ．抗ＲＳＶモノクローナル抗体ＭＥＤＩ８８９７；
ｉｉ．本明細書のどこかで定義されるイオン性賦形剤（例えば、塩）；
ｉｉｉ．本明細書のどこかで定義される糖；
ｉｖ．本明細書のどこかで定義される１つまたは複数の緩衝剤；および
ｖ．本明細書のどこかで定義される任意選択の界面活性剤；
を含む製剤を提供し、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、約５０ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在し、このイオン性賦形剤は約５０～約１５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は約５．５～約７．５のｐＨを有する。

本発明は：
ｉ．抗ＲＳＶモノクローナル抗体；
ｉｉ．アルギニン塩酸塩；
ｉｉｉ．スクロース；
ｉｖ．Ｌ－ヒスチジン／Ｌ－ヒスチジン塩酸塩一水和物；および
ｖ．ポリソルベート８０；
を含む製剤を提供し、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、約５０ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在し、このアルギニン塩酸塩は約５０～約１５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は約５．５～約７．５のｐＨを有する。一実施形態では、ＲＳＶモノクローナル抗体は、ＭＥＤＩ８８９７の６個のＣＤＲを有する。一実施形態では、ＲＳＶモノクローナル抗体は、ＭＥＤＩ８８９７のＶＨおよびＶＬ配列を有する。一実施形態では、ＲＳＶモノクローナル抗体は、ＭＥＤＩ８８９７の完全長重鎖および軽鎖配列を有する。一実施形態では、ＲＳＶモノクローナル抗体はＭＥＤＩ８８９７である。

本発明は：
ｉ．抗ＲＳＶモノクローナル抗体；
ｉｉ．アルギニン塩酸塩；
ｉｉｉ．スクロース；
ｉｖ．Ｌ－ヒスチジン／Ｌ－ヒスチジン塩酸塩一水和物；および
ｖ．ポリソルベート８０；
を含む製剤を提供し、このモノクローナル抗体は約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、このアルギニン塩酸塩は約８０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は約６．０のｐＨを有する。スクロースは、好ましくは約１２０ｍＭの濃度を有する。Ｌ－ヒスチジン／Ｌ－ヒスチジン塩酸塩一水和物は、好ましくは約３０ｍＭの濃度を有する。ポリソルベートは、好ましくは０．０２％～０．０４％の濃度を有し、より好ましくは、この濃度は０．０２％である。一実施形態では、ＲＳＶモノクローナル抗体は、ＭＥＤＩ８８９７の６個のＣＤＲを有する。一実施形態では、ＲＳＶモノクローナル抗体は、ＭＥＤＩ８８９７のＶＨおよびＶＬ配列を有する。一実施形態では、ＲＳＶモノクローナル抗体は、ＭＥＤＩ８８９７の完全長重鎖および軽鎖配列を有する。一実施形態では、ＲＳＶモノクローナル抗体はＭＥＤＩ８８９７である。

本明細書に記載の製剤は、例えば、１つまたは複数の糖、塩、アミノ酸、ポリオール、キレート剤、乳化剤、および／または保存剤を含む１つまたは複数の追加の賦形剤も含み得る。

本発明の製剤は、好ましくは医薬製剤である。

本発明は、軽鎖ＣＤＲ配列：配列番号３のＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４のＣＤＲ－Ｌ２、配列番号５のＣＤＲ－Ｌ３、および重鎖ＣＤＲ配列：配列番号６のＣＤＲ－Ｈ１、配列番号７のＣＤＲ－Ｈ２、配列番号８のＣＤＲ－Ｈ３を有する単離されたモノクローナル抗体を提供する。本発明は、配列番号９の軽鎖可変領域配列および配列番号１０の重鎖可変領域配列を有する単離されたモノクローナル抗体を提供する。本発明は、配列番号９の配列の軽鎖可変領域の３個のＣＤＲおよび配列番号１０の配列の重鎖可変領域の３個のＣＤＲを有する単離されたモノクローナル抗体を提供する。本発明は、配列番号１の軽鎖配列および配列番号２の重鎖配列を有する単離されたモノクローナル抗体を提供する。好ましくは、抗体はＩｇＧ１抗体である。本発明は、本明細書に開示される新規の独創的なモノクローナル抗体ＭＥＤＩ－８８９７に基づくそれ自体が新規の独創的なモノクローナル抗体を提供する。本発明は、本発明による単離されたモノクローナル抗体を発現することができるハイブリドーマを提供する。本発明は、本発明による単離されたモノクローナル抗体をコードする核酸を提供する。本発明は、本発明による核酸を含む発現ベクターを提供する。本発明は、本発明による発現ベクターを含む宿主細胞を提供する。本発明は、抗体が発現されるような条件下で宿主細胞を培養することを含む、本発明による単離されたモノクローナル抗体を組換え生産するためのプロセスを提供する。本発明は、薬剤として使用するための、本明細書で定義される単離されたモノクローナル抗体を提供する。本発明は、疾患の治療に使用するための、本明細書で定義される単離されたモノクローナル抗体を提供する。本発明は、本明細書で定義される単離されたモノクローナル抗体を対象に投与することを含む、対象の疾患を処置する方法を提供する。本発明は、本明細書で定義される単離されたモノクローナル抗体を含む医薬組成物を提供する。本発明は、薬剤として使用するための本明細書で定義される医薬組成物を提供する。本発明は、疾患の処置に使用するための本明細書で定義される医薬組成物を提供する。本発明は、本明細書で定義される医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の疾患を処置する方法を提供する。

本発明は、薬剤として使用するための本明細書のどこかに記載されるような医薬製剤を提供する。

本発明は、疾患の処置または予防に使用するための、本明細書のどこかに記載されるような医薬製剤を提供する。

本発明は、本明細書のどこかに記載されるような医薬製剤を対象に投与することを含む、対象の疾患を処置または予防する方法を提供する。また、本明細書のどこかに記載されるような治療有効量の医薬製剤を対象に投与することによって対象の疾患を処置または予防する方法も本明細書で提供される。

一実施形態では、対象はヒトである。一実施形態では、対象は２歳未満のヒトである。一実施形態では、対象は６週齢未満の未熟児である。

一実施形態では、疾患は下部呼吸器疾患である。

一実施形態では、疾患はＲＳＶ感染である。

図１は、ＭＥＤＩ８８９７の重鎖ヌクレオチド配列および翻訳を示す。 図２は、ＭＥＤＩ８８９７の軽鎖ヌクレオチド配列および翻訳を示す。 図３は、５℃、２５℃、および４０℃での３ヶ月間にわたるＭＥＤＩ８８９７製剤の安定性を示す。

いくつかのモノクローナル抗体が、生理的ｐＨ、すなわちヒト投与に一般的に望ましいｐＨに近いｐＩを有するという事実は、これらのモノクローナル抗体の製剤化に困難をもたらす。そのようなモノクローナル抗体について初めて、本発明は、これらの「困難な」抗体を医薬品として製剤化する動機を提供する。本発明以前には、そのような抗体は、商業的に有用な濃度および商業的に有用なｐＨ範囲内で製剤化するための適切な製剤戦略の欠如のために、薬物候補とみなされなかったのであろう。

本発明は、新規のモノクローナル抗体製剤を提供する。適切には、製剤は、モノクローナル抗体の等電点よりも１．０ｐＨ単位低い範囲内のｐＨを有する。

本発明は：（ｉ）抗ＲＳＶモノクローナル抗体；（ｉｉ）イオン性賦形剤（例えば、塩）；を含む製剤を提供し、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上の濃度で存在し、このイオン性賦形剤は５０～１５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は約５．５～約７．５のｐＨを有する。

本発明は：（ｉ）抗ＲＳＶモノクローナル抗体；（ｉｉ）イオン性賦形剤（例えば、塩）；を含む製剤をさらに提供し、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、約５０ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在し、このイオン性賦形剤は約５０～約１５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は約５．５～約７．５のｐＨを有し；この製剤中のモノクローナル抗体の凝集率は、イオン性賦形剤を含まない同じ製剤中の同じ抗体の凝集率と比較して低い。

凝集率は、本明細書に記載されるような標準的な技術に従って測定することができる。驚くべきことに、本発明による製剤は、良好な安定性を有すること、および自己凝集の減少、例えば室温で３ヶ月間保存したときに≦２．０％の凝集を有することを示すことが示された。したがって、本発明は、製剤中の抗体の安定性を高めることを目的とした、抗体製剤におけるイオン性賦形剤の使用を提供する。本発明は、製剤中の抗体の自己凝集を減少させることを目的とした、抗体製剤におけるイオン性賦形剤の使用をさらに提供する。

抗体
本発明の製剤は、例えば、約ｐＨ５．５～約ｐＨ７．５、約ｐＨ６．０～約ｐＨ７．５、約ｐＨ６．３～約ｐＨ７．５、または約ｐＨ６．４～約ｐＨ７．５の範囲の低または中性ｐＩを有する抗ＲＳＶ抗体に特に有用である。抗体のｐＩは、標準的な技術、例えば、キャピラリー等電点電気泳動（ｃＩＥＦ）に従って測定することができる。したがって、本発明は：（ｉ）低または中性ｐＩを有するモノクローナル抗体；および（ｉｉ）イオン性賦形剤；を含む製剤を提供し、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、約５０ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在し、このイオン性賦形剤は約５０～約１５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は約５．５～約７．５のｐＨを有する。したがって、本発明は：（ｉ）低または中性ｐＩを有するモノクローナル抗体；および（ｉｉ）イオン性賦形剤；を含む製剤をさらに提供し、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上の濃度で存在し、このイオン性賦形剤は約５０～約１５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は約５．５～約７．５のｐＨを有し；製剤中のモノクローナル抗体の凝集率は、イオン性賦形剤を含まない同じ製剤中の同じ抗体の凝集率と比較して低い。

一実施形態では、モノクローナル抗体は、ｐＨ６．４～ｐＨ７．５の範囲のｐＩを有する。

一実施形態では、モノクローナル抗体は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４モノクローナル抗体である。最も好ましくは、モノクローナル抗体は、ＩｇＧ１モノクローナル抗体である。したがって、本発明は：（ｉ）低または中性のｐＩを有するＩｇＧ１モノクローナル抗ＲＳＶ抗体；および（ｉｉ）イオン性賦形剤；を含む製剤を提供し、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、約５０ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在し、このイオン性賦形剤は約５０～約１５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は約５．５～約７．５のｐＨを有する。したがって、本発明は：（ｉ）低または中性のｐＩを有するＩｇＧ１モノクローナル抗体；および（ｉｉ）イオン性賦形剤；を含む製剤をさらに提供し、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、約５０ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在し、このイオン性賦形剤は約５０～約１５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は約５．５～約７．５のｐＨを有し、この製剤中のモノクローナル抗体の凝集率は、イオン性賦形剤を含まない同じ製剤中の同じ抗体の凝集率と比較して低い。

本発明は、特に、抗体ＭＥＤＩ－８８９７またはその変異体を含む製剤に関する。一実施形態では、抗ＲＳＶモノクローナル抗体は、ＭＥＤＩ８８９７の重鎖可変領域ＣＤＲ１配列と少なくとも７０％同一である配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１配列、およびＭＥＤＩ８８９７の重鎖可変領域ＣＤＲ２配列と少なくとも７０％同一である配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２配列、およびＭＥＤＩ８８９７の重鎖可変領域ＣＤＲ３配列と少なくとも７０％同一である配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３配列、およびＭＥＤＩ８８９７の軽鎖可変領域ＣＤＲ１配列と少なくとも７０％同一である配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１配列、およびＭＥＤＩ８８９７の軽鎖可変領域ＣＤＲ２配列と少なくとも７０％同一である配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２配列、およびＭＥＤＩ８８９７の軽鎖可変領域ＣＤＲ３配列と少なくとも７０％同一である配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３配列を有する。

別の実施形態では、抗ＲＳＶモノクローナル抗体は、ＭＥＤＩ８８９７の重鎖可変領域ＣＤＲ１配列と少なくとも８０％同一である配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１配列、およびＭＥＤＩ８８９７の重鎖可変領域ＣＤＲ２配列と少なくとも８０％同一である配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２配列、およびＭＥＤＩ８８９７の重鎖可変領域ＣＤＲ３配列と少なくとも８０％同一である配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３配列、およびＭＥＤＩ８８９７の軽鎖可変領域ＣＤＲ１配列と少なくとも８０％同一である配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１配列、およびＭＥＤＩ８８９７の軽鎖可変領域ＣＤＲ２配列と少なくとも８０％同一である配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２配列、およびＭＥＤＩ８８９７の軽鎖可変領域ＣＤＲ３配列と少なくとも８０％同一である配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３配列を有する。

一実施形態では、抗ＲＳＶモノクローナル抗体は、ＭＥＤＩ８８９７の重鎖可変領域ＣＤＲ１配列と少なくとも９０％同一である配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１配列、およびＭＥＤＩ８８９７の重鎖可変領域ＣＤＲ２配列と少なくとも９０％同一である配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２配列、およびＭＥＤＩ８８９７の重鎖可変領域ＣＤＲ３配列と少なくとも９０％同一である配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３配列、およびＭＥＤＩ８８９７の軽鎖可変領域ＣＤＲ１配列と少なくとも９０％同一である配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１配列、およびＭＥＤＩ８８９７の軽鎖可変領域ＣＤＲ２配列と少なくとも９０％同一である配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２配列、およびＭＥＤＩ８８９７の軽鎖可変領域ＣＤＲ３配列と少なくとも９０％同一である配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３配列を有する。

一実施形態では、抗ＲＳＶモノクローナル抗体は、ＭＥＤＩ８８９７の重鎖可変領域ＣＤＲ１配列と少なくとも９５％同一である配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１配列、およびＭＥＤＩ８８９７の重鎖可変領域ＣＤＲ２配列と少なくとも９５％同一である配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２配列、およびＭＥＤＩ８８９７の重鎖可変領域ＣＤＲ３配列と少なくとも９５％同一である配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３配列、およびＭＥＤＩ８８９７の軽鎖可変領域ＣＤＲ１配列と少なくとも９５％同一である配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１配列、およびＭＥＤＩ８８９７の軽鎖可変領域ＣＤＲ２配列と少なくとも９５％同一である配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２配列、およびＭＥＤＩ８８９７の軽鎖可変領域ＣＤＲ３配列と少なくとも９５％同一である配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３配列を有する。

別の実施形態では、抗ＲＳＶモノクローナル抗体は、ＭＥＤＩ８８９７の重鎖可変領域ＣＤＲ１配列とアミノ酸が１個だけ異なる重鎖可変領域ＣＤＲ１配列、およびＭＥＤＩ８８９７の重鎖可変領域ＣＤＲ２配列とアミノ酸が１個だけ異なる重鎖可変領域ＣＤＲ２配列、およびＭＥＤＩ８８９７の重鎖可変領域ＣＤＲ３配列とアミノ酸が１個だけ異なる重鎖可変領域ＣＤＲ３配列、およびＭＥＤＩ８８９７の軽鎖可変領域ＣＤＲ１配列とアミノ酸が１個だけ異なる軽鎖可変領域ＣＤＲ１配列、およびＭＥＤＩ８８９７の軽鎖可変領域ＣＤＲ２配列とアミノ酸が１個だけ異なる軽鎖可変領域ＣＤＲ２、およびＭＥＤＩ８８９７の軽鎖可変領域ＣＤＲ３配列とアミノ酸が１個だけ異なる配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３配列を有する。

別の実施形態では、抗ＲＳＶモノクローナル抗体は、ＭＥＤＩ８８９７の６個のＣＤＲを有する。

別の実施形態では、抗ＲＳＶモノクローナル抗体は、ＭＥＤＩ８８９７のフレームワーク領域配列との７０％の同一性と組み合わせられたＭＥＤＩ８８９７の６個のＣＤＲを有する。

別の実施形態では、抗ＲＳＶモノクローナル抗体は、ＭＥＤＩ８８９７のフレームワーク領域配列との８０％の同一性と組み合わせられたＭＥＤＩ８８９７の６個のＣＤＲを有する。

別の実施形態では、抗ＲＳＶモノクローナル抗体は、ＭＥＤＩ８８９７のフレームワーク領域配列との９０％の同一性と組み合わせられたＭＥＤＩ８８９７の６個のＣＤＲを有する。

別の実施形態では、抗ＲＳＶモノクローナル抗体は、ＭＥＤＩ８８９７のフレームワーク領域配列との９５％の同一性と組み合わせられたＭＥＤＩ８８９７の６個のＣＤＲを有する。

一実施形態では、抗ＲＳＶモノクローナル抗体は、以下の表１に示すものから選択されるＭＥＤＩ８８９７の重鎖領域の変更と組み合わせられたＭＥＤＩ８８９７の６個のＣＤＲを有する：

一実施形態では、抗ＲＳＶモノクローナル抗体は、以下の表２に示すものから選択されるＭＥＤＩ８８９７の重鎖領域の変更と組み合わせられたＭＥＤＩ８８９７の６個のＣＤＲを有する：

一実施形態では、抗ＲＳＶモノクローナル抗体は、以下の表３に示すものから選択されるＭＥＤＩ８８９７の重鎖領域の変更と組み合わせられたＭＥＤＩ８８９７の６個のＣＤＲを有する：

一実施形態では、抗ＲＳＶモノクローナル抗体は、以下の表４に示すものから選択されるＭＥＤＩ８８９７の重鎖領域の変更と組み合わせられたＭＥＤＩ８８９７の６個のＣＤＲを有する：

一実施形態では、抗ＲＳＶモノクローナル抗体は、以下の表５に示すものから選択されるＭＥＤＩ８８９７の重鎖領域の変更と組み合わせられたＭＥＤＩ８８９７の６個のＣＤＲを有する：

一実施形態では、抗ＲＳＶモノクローナル抗体は、以下の表６に示すものから選択されるＭＥＤＩ８８９７の重鎖領域の変更と組み合わせられたＭＥＤＩ８８９７の６個のＣＤＲを有する：

一実施形態では、抗ＲＳＶモノクローナル抗体は、以下の表７に示すものから選択されるＭＥＤＩ８８９７の重鎖領域の変更と組み合わせられたＭＥＤＩ８８９７の６個のＣＤＲを有する：

一実施形態では、抗ＲＳＶモノクローナル抗体は、以下の表８に示すものから選択されるＭＥＤＩ８８９７の重鎖領域の変更と組み合わせられたＭＥＤＩ８８９７の６個のＣＤＲを有する：

一実施形態では、抗ＲＳＶモノクローナル抗体は、以下の表９に示すものから選択されるＭＥＤＩ８８９７の重鎖領域の変更と組み合わせられたＭＥＤＩ８８９７の６個のＣＤＲを有する：

一実施形態では、抗ＲＳＶモノクローナル抗体は、以下の表１０に示すものから選択されるＭＥＤＩ８８９７の重鎖領域の変更と組み合わせられたＭＥＤＩ８８９７の６個のＣＤＲを有する：

別の実施形態では、抗ＲＳＶモノクローナル抗体は、ＭＥＤＩ８８９７のＶＨおよびＶＬ配列を有する。

好ましくは、抗体はＩｇＧ１抗体である。

好ましくは、本明細書のどこかで定義される抗ＲＳＶモノクローナル抗体は、重鎖可変領域ＣＤＲ３配列ＥＴＡＬＶＶＳＥＴＹＬＰＨＹＦＤＮ（配列番号８）を有する。

本明細書のどこかで定義される抗ＲＳＶモノクローナル抗体の一実施形態では、重鎖のＣＤＲ３は、配列ＥＴＡＬＶＶＳＴＴＹＬＰＨＹＦＤＮを含まない。好ましくは、本明細書のどこかで定義される抗ＲＳＶモノクローナル抗体の任意の変異重鎖可変領域ＣＤＲ３配列（すなわち、配列番号８の変異体）は、ＥＴＡＬＶＶＳ^＊ＴＹＬＰＨＹＦＤＮの^＊でマークされた位置にＥを保持する。好ましくは、本明細書のどこかで定義される抗ＲＳＶモノクローナル抗体の任意の変異重鎖可変領域ＣＤＲ３配列（すなわち、配列番号８の変異体）は、ＥＴＡＬＶＶＳ^＊ＴＹＬＰＨＹＦＤＮの^＊でマークされた位置にＴを有していない。

一実施形態では、抗ＲＳＶモノクローナル抗体は、抗体の半減期を延長するために１つまたは複数のアミノ酸が挿入、欠失、または置換された改変Ｆｃ領域を有する。一実施形態では、抗ＲＳＶモノクローナル抗体は、ＦｃドメインのＣＨ２領域の３個のアミノ酸置換（Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ；ＹＴＥと呼ばれる）を有する。

別の実施形態では、抗ＲＳＶモノクローナル抗体は、ＭＥＤＩ８８９７の完全長重鎖および軽鎖配列を有する。抗ＲＳＶ抗体には、抗体機能部分、例えば抗体またはその抗原結合断片、変異体、もしくは誘導体が含まれる。抗ＲＳＶ抗体には、限定されるものではないが、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体、一本鎖抗体、二重特異性抗体、エピトープ結合断片、例えばＦａｂ、Ｆａｂ’、およびＦ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖｓ、一本鎖Ｆｖｓ（ｓｃＦｖ）、一本鎖抗体、ジスルフィド結合Ｆｖｓ（ｓｄＦｖ）、ＶＬまたはＶＨドメインのいずれかを含む断片、Ｆａｂ発現ライブラリーによって作製された断片がさらに含まれる。ＳｃＦｖ分子は、当技術分野において公知であり、例えば、米国特許第５，８９２，０１９号明細書に記載されている。本開示に包含される免疫グロブリンまたは抗体分子は、あらゆる種類（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、およびＩｇＹ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ２）、またはサブクラスの免疫グロブリン分子であり得る。

抗体濃度
適切には、モノクローナル抗体は、本明細書に記載の製剤中に、約５０ｍｇ／ｍｌ～約３００ｍｇ／ｍｌ、約５０ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ～約１６５ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ～約１５０ｍｇ／ｍｌ、または約５０ｍｇ／ｍｌ、約７５ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ、約１０５ｍｇ／ｍｌ、約１１０ｍｇ／ｍｌ、約１１５ｍｇ／ｍｌ、約１２０ｍｇ／ｍｌ、約１２５ｍｇ／ｍｌ、約１３０ｍｇ／ｍｌ、約１３５ｍｇ／ｍｌ、約１４０ｍｇ／ｍｌ、約１４５ｍｇ／ｍｌ、約１５０ｍｇ／ｍｌ、約１５５ｍｇ／ｍｌ、約１６０ｍｇ／ｍｌ、約１６５ｍｇ／ｍｌ、約１７０ｍｇ／ｍｌ、約１７５ｍｇ／ｍｌ、約１８０ｍｇ／ｍｌ、約１８５ｍｇ／ｍｌ、約１９０ｍｇ／ｍｌ、約１９５ｍｇ／ｍｌ、または約２００ｍｇ／ｍｌ（これらの範囲内の値および範囲を含む）の濃度で存在する。

適切には、モノクローナル抗体は、本明細書に記載の製剤中に約１００ｍｇ／ｍｌ～約１６５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。適切には、モノクローナル抗体は、本明細書に記載の製剤中に約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。

ｐＨ
適切には、本明細書に記載の製剤は、ほぼ最適または最適な化学的安定性（加水分解、脱アミド化、異性化）を提供するために約ｐＨ５．５～約ｐＨ６．５の範囲のｐＨを有する。一実施形態では、本明細書に記載の製剤は約ｐＨ５．７～約ｐＨ６．３の範囲のｐＨを有する。一実施形態では、本明細書に記載の製剤は約５．７～約ｐＨ６．１の範囲のｐＨを有する。好ましい製剤は約５．８のｐＨを有する。他の好ましい製剤は約６．０のｐＨを有する。

適切には、本明細書に記載の製剤は、約ｐＨ５．５～約ｐＨ６．０、約ｐＨ５．７～約ｐＨ６．０の範囲、または約ｐＨ５．５、約ｐＨ５．６、約ｐＨ５．７、約ｐＨ５．８、約ｐＨ５．９、約ｐＨ６．０、約ｐＨ６．１、約ｐＨ６．２、約ｐＨ６．３、約ｐＨ６．４、または約ｐＨ６．５のｐＨを有する。実施形態では、本明細書で提供される製剤のｐＨは５．７～６．０であり、より適切には製剤は約５．８のｐＨを有する。

また、約ｐＨ７．４に近い製剤ｐＨも注射部位の耐容性のために望ましい可能性がある。

イオン性賦形剤
製剤に使用するための例示的なイオン性賦形剤には、塩および荷電アミノ酸が含まれる。イオン性賦形剤には、塩と荷電アミノ酸との組み合わせが含まれる可能性がある。

例示的な荷電アミノ酸には、アルギニンおよびリジンが含まれる。

例示的な塩としては、荷電アミノ酸の塩、例えば、アルギニンおよびリジンのコハク酸塩、酢酸塩、および硫酸塩が挙げられる。

さらなる例示的な塩は、限定されるものではないが、塩化ナトリウム、ならびにナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどとの他の塩、例えば、塩化物、炭酸塩、硫酸塩、酢酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、および非経口投与の分野で常用の他の助剤などを含む、本明細書に記載の塩である。適切には、塩は、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、リジン塩酸塩、およびアルギニン塩酸塩から選択される。一実施形態では、塩はＮａＣｌである。別の実施形態では、塩はアルギニン塩酸塩である

本明細書に記載の医薬製剤中のイオン性賦形剤、適切には塩の濃度は、一般に約５０ｍＭ～約３００ｍＭ、より適切には約５０ｍＭ～約２００ｍＭ、約５０ｍＭ～約１５０ｍＭ、約５０ｍＭ～約１００ｍＭ、約６０ｍＭ～約８０ｍＭの範囲、または約５０ｍＭ、約５５ｍＭ、約６０ｍＭ、約６５ｍＭ、約７０ｍＭ、約７５ｍＭ、約８０ｍＭ、約８５ｍＭ、約９０ｍＭ、約９５ｍＭ、または約１００ｍＭ（これらの範囲内のあらゆる範囲または値を含む）である。一実施形態では、イオン性賦形剤は約５０ｍＭ～約１２５ｍＭの濃度で存在する。

一実施形態では、イオン性賦形剤は約５０ｍＭ～約１００ｍＭの濃度で存在する。

一実施形態では、イオン性賦形剤は約７５ｍＭ～約１００ｍＭの濃度で存在する。

適切な実施形態では、塩は、例えば約５０ｍＭ～約１００ｍＭの濃度、適切には約７０ｍＭの濃度のＮａＣｌである。

適切な実施形態では、塩は、例えば約５０ｍＭ～約１００ｍＭの濃度、適切には約８０ｍＭの濃度のアルギニン塩酸塩である。

緩衝剤
本明細書に記載の製剤は、適切には１つまたは複数の緩衝剤を含む。本明細書で使用される「緩衝剤」は、製剤のｐＨを維持するための賦形剤を指す。本明細書で提供される製剤に使用するための例示的な緩衝剤としては、限定されるものではないが、ヒスチジン、ヒスチジン塩酸塩（ヒスチジンＨＣｌ）、コハク酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸ナトリウム／酢酸、リン酸ナトリウム、クエン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、グリジン、および酢酸塩が挙げられる。一実施形態では、本明細書に記載の製剤に使用するための緩衝剤は、酢酸ナトリウム／酢酸である。一実施形態では、１つまたは複数の緩衝剤はヒスチジンを含む緩衝剤である。一実施形態では、１つまたは複数の緩衝剤は、コハク酸ヒスチジン、酢酸ヒスチジン、クエン酸ヒスチジン、塩化ヒスチジン、または硫酸ヒスチジンを含む緩衝剤から選択される。一実施形態では、１つまたは複数の緩衝剤は、ヒスチジン、ヒスチジン塩酸塩、またはそれらの組み合わせ（ヒスチジン／ヒスチジン塩酸塩）である。一実施形態では、１つまたは複数の緩衝剤はＬ－ヒスチジン／Ｌ－ヒスチジン塩酸塩一水和物である。

本明細書に記載の医薬製剤中の緩衝剤、適切には酢酸ナトリウム／酢酸の濃度は、一般に約１０ｍＭ～約１００ｍＭ、より適切には約１５ｍＭ～約８０ｍＭ、約２５ｍＭ～約７５ｍＭ、約３０ｍＭ～約６０ｍＭ、約４０ｍＭ～約６０ｍＭ、約４０ｍＭ～約５０ｍＭ、または約１５ｍＭ、約２０ｍＭ、約２５ｍＭ、約３０ｍＭ、約３５ｍＭ、約４０ｍＭ、約４５ｍＭ、約５０ｍＭ、約５５ｍＭ、約６０ｍＭ、約６５ｍＭ、約７０ｍＭ、または約７５ｍＭの範囲（これらの範囲内のあらゆる範囲または値を含む）である。

一実施形態では、１つまたは複数の緩衝剤は、例えば約１０ｍＭ～約５０ｍＭの濃度、適切には約３０ｍＭの濃度のＬ－ヒスチジン／Ｌ－ヒスチジン塩酸塩一水和物である。

緩衝剤のｐＨは、好ましくはｐＨ５．５～ｐＨ６．０の範囲である。

緩衝剤は、それ自体がイオン性賦形剤であり得ることを理解されたい。したがって、一実施形態では、緩衝剤はイオン性賦形剤である。この実施形態では、緩衝剤の濃度は、５０ｍＭよりも高い、すなわち本明細書に開示されるイオン性賦形剤の濃度と一致するべきである。この実施形態における緩衝剤の好ましい濃度は、イオン性賦形剤に関して本明細書のどこかで論じられる通りである。

別の言い方をすれば、一実施形態では、イオン性賦形剤は製剤中の緩衝剤としても作用する。この実施形態では、追加の緩衝剤が存在してもしなくてもよい。

糖および界面活性剤
本明細書に記載の製剤には、糖、例えば、限定されるものではないが、トレハロース、ラクトース、マンニトール、メリビオース、メレジトース、ラフィノース、マンノトリオース、スタキオース、およびスクロースが適切に含まれる。他の実施形態では、三価以上の分子量の糖アルコール、例えば、グリセリン、デキストラン、エリトリトール、グリセロール、アラビトール、キシリトール、ソルビトール、およびマンニトールなどのポリオールを使用することができる。還元糖の例としては、限定されるものではないが、グルコース、マルトース、マルツロース、イソマルツロース、およびラクツロースが挙げられる。非還元糖の例としては、限定されるものではないが、糖アルコールおよび他の直鎖ポリアルコールから選択されるポリヒドロキシ化合物の非還元グリコシドであるトレハロースが挙げられる。糖アルコールの例としては、限定されるものではないが、ラクトース、マルトース、ラクツロース、およびマルツロースなどの二糖の還元によって得られる化合物であるモノグリコシドが挙げられる。グリコシド側基は、グルコシドまたはガラクトシドのいずれかであり得る。糖アルコールのさらなる例としては、限定されるものではないが、グルシトール、マルチトール、ラクチトール、およびイソマルツロースが挙げられる。一実施形態では、糖は、トレハロース、ラクトース、マンニトール、ラフィノース、およびスクロースからなる群から選択される。特定の実施形態では、トレハロースは本明細書に記載の製剤中の糖として使用される。特定の実施形態では、スクロースは本明細書に記載の製剤中の糖として使用される。

適切には、本明細書に記載の製剤中の糖、例えばトレハロースの量は、約１％（ｗ／ｖ）～約１０％（ｗ／ｖ）である。特記しない限り、本明細書で使用される成分の百分率（％）は重量／容量（ｗ／ｖ）％を意味する。例示的な実施形態では、本明細書に記載の医薬製剤中の糖の量は、約１％（ｗ／ｖ）～約８％（ｗ／ｖ）、または約２％（ｗ／ｖ）～約６％（ｗ／ｖ）、約２％（ｗ／ｖ）～約５％（ｗ／ｖ）、約３％（ｗ／ｖ）～約５％（ｗ／ｖ）、または約１％（ｗ／ｖ）、約２％（ｗ／ｖ）、約３％（ｗ／ｖ）、約４％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）、約６％（ｗ／ｖ）、約７％（ｗ／ｖ）、約８％（ｗ／ｖ）、約９％（ｗ／ｖ）、または約１０％（ｗ／ｖ）（これらの範囲内のあらゆる値および範囲を含む）である。

本明細書に記載の製剤は界面活性剤を適切に含む。

本明細書で使用される「界面活性剤」という用語は、両親媒性構造を有する有機物質を指す；すなわち、この両親媒性構造は、反対の溶解傾向の基、典型的には油溶性炭化水素鎖基および水溶性イオン基からなる。界面活性剤は、界面活性部分の電荷に応じて、アニオン性、カチオン性、および非イオン性界面活性剤に分類することができる。界面活性剤は、様々な医薬製剤および生物学的材料の調製物のための湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、および分散剤としてよく使用される。ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０、４０、６０、または８０）；ポリオキサマー（例えば、ポロキサマー１８８）；トリトン；ナトリウムオクチルグリコシド；ラウリル－、ミリスチル－、リノレイル－、またはステアリル－スルホベタイン；ラウリル－、ミリスチル－、リノレイル－、またはステアリル－サルコシン；リノレイル－、ミリスチル－、またはセチル－ベタイン；ラウロアミドプロピル－、コカミドプロピル－、リノールアミドプロピル－、ミリスタミドプロピル－、パルミドプロピル－、またはイソステアルアミドプロピル－ベタイン（例えば、ラウロアミドプロピル）；ミリスタミドプロピル－、パルミドプロピル－、またはイソステアルアミドプロピル－ジメチルアミン；メチルココイルタウリン酸ナトリウムまたはメチルオレイルタウリン酸二ナトリウムのような薬学的に許容される界面活性剤；ならびにＭＯＮＡＱＵＡ（商標）シリーズ（Ｍｏｎａ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｐａｔｅｒｓｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ポリエチルグリコール、ポリプロピレングリコール、およびエチレンとプロピレングリコールとのコポリマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ、ＰＦ６８など）を本明細書に記載の医薬製剤に使用することができる。適切には、界面活性剤は、例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、およびポリソルベート８０を含むポリソルベートである。一実施形態では、界面活性剤はポリソルベート８０である。

適切には、本明細書に記載の製剤は、約０．００１％～約０．５％（ｗ／ｖ）の界面活性剤（適切にはポリソルベート８０）、より適切には約０．００２％～約０．１％の界面活性剤、例えば、約０．０１％～約０．２％、約０．０２％～約０．１％、約０．０２％～約０．０７％、約０．０３％～約０．０６％、約０．０４％～約０．０６％、または約０．０２％、約０．０２５％、約０．０３％、約０．０３５％、約０．０４％、約０．０４５％、約０．０５％、約０．０５５％、約０．０６０％、約０．０６５％、約０．０７％、約０．０７５％、約０．０８％、約０．０８５％、約０．０９％、約０．０９５％、または約０．１％（これらの範囲内のあらゆる範囲または値を含む）の界面活性剤を含む。

本明細書に記載の製剤は、界面活性剤および糖を適切に含む。本明細書に記載の製剤は、界面活性剤および１つまたは複数の緩衝剤を適切に含む。本明細書に記載の製剤は、糖および１つまたは複数の緩衝剤を適切に含む。本明細書に記載の製剤は、界面活性剤、糖、および１つまたは複数の緩衝剤を適切に含む。

本明細書に記載の製剤はまた、例えば、１つまたは複数の糖、塩、アミノ酸、ポリオール、キレート剤、乳化剤、および／または保存剤を含む１つまたは複数の追加の賦形剤も含み得る。

医薬的使用
本発明の製剤は、好ましくは医薬製剤である。適切には、本明細書に記載の医薬製剤は、「薬学的に許容される」ものであり、したがって、連邦政府または州政府の規制当局によって要求された、または米国薬局方、欧州薬局方、もしくはその他の一般に認められている薬局方に記載されている必要な承認要件を満たしているため、動物、特にヒトに使用することができる。

本発明は、医薬として使用するための、本明細書のどこかに記載されるような医薬製剤を提供する。本発明は、疾患の処置に使用するための、本明細書のどこかに記載されるような医薬製剤を提供する。本発明は、本明細書のどこかに記載されるような医薬製剤を対象に投与することを含む、対照の疾患を処置する方法を提供する。本明細書のどこかに記載されるような処置有効量の医薬製剤を対象に投与することによって対象を処置する方法も本明細書で提供される。

本明細書で使用される「対象」という用語は、あらゆるヒトまたは非ヒト動物を含む。「非ヒト動物」という用語は、すべての脊椎動物、例えば、限定されるものではないが、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ニワトリ、両生類、爬虫類などの哺乳動物および非哺乳動物を含む。一実施形態では、対象はヒトである。

本発明は、本明細書のどこかに記載される医薬製剤を対象に投与することを含む、対象の疾患を処置または予防する方法を提供する。また、本明細書のどこかに記載される治療有効量の医薬製剤を対象に投与することによって対象の疾患を処置または予防する方法も本明細書で提供される。

一実施形態では、対象はヒトである。一実施形態では、対象は２歳未満のヒトである。一実施形態では、対象は６週齢未満の未熟児である。

実施形態では、製剤は、皮下投与または注射によって対象に投与される。

適切には、製剤は液体製剤または凍結製剤である。

また、本明細書に記載されるような医薬製剤を調製すること、およびこの医薬製剤をシリンジに適切に充填して充填済みシリンジにすることを含む医薬製剤の調製方法も本明細書で提供される。

適切には、本明細書に記載の医薬製剤は、滅菌水中で調製される、または注射用の滅菌水中に所望の量で再懸濁される。

例示的実施形態では、医薬製剤は、約０．１ｍＬ～約２０．０ｍＬ、より適切には約０．５ｍＬ～約１５．０ｍＬ、約０．５ｍＬ～約１２．０ｍＬ、約１．０ｍＬ～約１０．０ｍＬ、約１．０ｍＬ～約５．０ｍＬ、約１．０ｍＬ～約２．０ｍＬ、または約０．５ｍＬ、約０．６ｍＬ、約０．７ｍＬ、約０．８ｍＬ、約０．９ｍＬ、約１．０ｍＬ、約１．１ｍＬ、約１．２ｍＬ、約１．３ｍＬ、約１．４ｍＬ、約１．５ｍＬ、約１．６ｍＬ、約１．７ｍＬ、約１．８ｍＬ、約１．９ｍＬ、約２．０ｍＬ、約２．１ｍＬ、約２．２ｍＬ、約２．３ｍＬ、約２．４ｍＬ、約２．５ｍＬ、約２．６ｍＬ、約２．７ｍＬ、約２．８ｍＬ、約２．９ｍＬ、または約３．０ｍＬ（これらの範囲内のあらゆる範囲または値を含む）の容量を有する。

適切な実施形態では、本明細書に記載の医薬製剤は、液体製剤、すなわち滅菌水または注射用水（ＷＦＩ）中で調製される医薬製剤であるが、この医薬製剤は、凍結製剤または予め凍結乾燥された製剤であってもよい。

本発明はまた、滅菌水のみを使用して本明細書に記載されるような本発明による製剤に再構成することができる凍結乾燥ケーキを提供する。抗体：イオン性賦形剤の比率は、凍結乾燥ケーキにおいても凍結乾燥後の製剤と同じであることを理解されたい。一実施形態では、抗体：イオン性賦形剤の比は、４５０：１～４０：１の範囲内である。製剤が凍結乾燥されている場合、本明細書で提供される製剤の濃度は再構成後の濃度であり、したがって、いわゆる「医薬品」の濃度である。例として、半再構成法が使用される場合（凍結乾燥中に除去された水の量の半分が再構成中に戻される場合）、再構成後、抗体の濃度は、凍結乾燥前の２倍、すなわちいわゆる凍結乾燥前の「薬物－物質」組成物中に存在したときの２倍である。したがって、本発明は、凍結乾燥させて凍結乾燥ケーキを形成することができる組成物をさらに提供し、この凍結乾燥ケーキは、滅菌水のみを使用して本明細書に記載されるような本発明による製剤に再構成することができることを理解されたい。適切な再構成法は当業者には公知であろう。実施形態では、本明細書に記載されるような液体医薬製剤を提供し、適切な条件下で製剤を凍結することによって凍結製剤を調製することが望ましい。例えば、凍結製剤は、液体製剤を０℃未満、より適切には約－２０℃、約－４０℃、約－６０℃、または適切には約－８０℃に凍結することによって提供することができる。医薬製剤はまた、液体製剤として適切に調製され、約２℃～約８℃、または約２℃、約３℃、約４℃、約５℃、約６℃、約７℃、または約８℃で保存される。

液体製剤および／または凍結製剤から凍結乾燥医薬製剤を調製するための適切なプロトコルおよび方法は当技術分野において公知である。

製剤の安定性
例示的な実施形態では、本明細書に記載の製剤は、室温または約２℃～約８℃の温度範囲、適切には約５℃での長期保存で安定である。本明細書で使用される室温は、一般に約２２℃～約２５℃の範囲内である。適切には、医薬製剤は、約２℃～約８℃（例えば、５℃）で少なくとも６ヶ月間保存した後も安定である。本明細書で使用される、保存期間での「安定な」（または「安定性」）という用語は、製剤が凝集、分解、半抗体形成、および／または断片化に抵抗することを示すために使用される。モノクローナル抗体の安定性は、基準と比較して、高性能サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）、静的光散乱（ＳＬＳ）、フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）、円偏光二色性（ＣＤ）、尿素変性技術（ｕｒｅａ ｕｎｆｏｌｄｉｎｇ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）、内在性トリプトファン蛍光、示差走査熱量測定、および／またはＡＮＳ結合技術によって測定される凝集度、分解、半抗体の形成、または断片化によって評価することができる。

モノクローナル抗体を含む医薬製剤の全体的な安定性は、例えば、単離された抗原分子を用いるＥＬＩＳＡおよびラジオイムノアッセイを含む様々な免疫学的アッセイによって評価することができる。

本明細書で使用される「低レベルから検出不可能なレベルの凝集」という句は、高性能サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）または静的光散乱（ＳＬＳ）技術によって測定される、約５重量％以下、約４重量％以下、約３重量％以下、約２重量％以下、約１重量％以下、または約０．５重量％以下のタンパク質の凝集を含有する医薬製剤を指す。適切には、医薬製剤は、≦５．０％の凝集、より適切には≦４．０％の凝集、≦３．０％の凝集、≦２．０％の凝集、≦１．０％の凝集、または０．５％の凝集を示す。適切には、液体医薬製剤および／または凍結医薬製剤は、≦５．０％の凝集、より適切には≦４．０％の凝集、≦３．０％の凝集、≦２．０％の凝集、≦１．０％の凝集、または０．５％の凝集を示す。

本明細書で使用される「低レベルから検出不可能なレベルの断片化」という語句は、例えば、ＨＰＳＥＣまたは還元キャピラリーゲル電気泳動（ｒＣＧＥ）によって決定されるような単一ピークでは、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、約９５％以上、約９８％以上、または約９９％以上の全モノクローナル抗体を含有する医薬製剤を指し、非分解モノクローナル抗体またはその非分解断片を表し、全モノクローナル抗体の約５％超、約４％超、約３％超、約２％超、約１％超、または約０．５％超を有する他の単一ピークを含まない。断片化は、ＩｇＧ４モノクローナル抗体において適切に測定することができる。

理論に拘束されることを望むものではないが、自己凝集の減少は、ｋＤ値の増加によって証明されるように、コロイド安定性の改善によるものと考えられる。

例示的な実施形態では、本明細書に記載の製剤は、目視観察、光散乱、ネフェロメトリー、および比濁法のように乳光の減少および相分離の減少を有する。

さらなる実施形態、実施形態の特徴、および利点、ならびに様々な実施形態の構造および動作は、添付の図面を参照して以下に詳細に説明する。

実施例１－ＩｇＧ１製剤
ＭＥＤＩ８８９７は、ＲＳＶ－Ｆタンパク質に対するヒトＩｇＧ１κ－ＹＴＥモノクローナル抗体である。ＦｃドメインのＣＨ２領域における３つのアミノ酸置換（Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ；ＹＴＥと呼ばれる）を導入して、ＭＥＤＩ８８９７の血清半減期を延ばした。ＭＥＤＩ８８９７の配列情報を図１および２に示す。ＭＥＤＩ８８９７のｐＩをｃＩＥＦによって測定すると、６．４～６．７であり、６．４に主ピークがあった。ｐＩは、製造、製剤、および保存安定性に関する潜在的な問題を示唆する製剤緩衝剤の範囲（５．５～６．５）と重複する。

ＭＥＤＩ８８９７の熱安定性を示差走査熱量測定によって測定した。Ｔｍ２が８２℃であるのに対し、Ｔｍｌは６１℃であることが分かった。６１℃のＴｍｌは、Ｔｍｌ＞５０℃のＣＤＴＰ基準を満たしている。

安定性の概要
ＭＥＤＩ８８９７をデフォルトの開発可能な緩衝剤（ｄｅｖｅｌｏｐａｂｉｌｉｔｙ ｂｕｆｆｅｒ）（２５ｍＭヒスチジン、７％スクロース、ｐＨ６．０）に入れると、相分離が２～８℃で観察された。上層は７５ｍｇ／ｍｌのタンパク質濃度を有する一方、底層は１２５ｍｇ／ｍｌであった。２５℃で平衡化すると、２つの異なる相が消失し、１つの単相のみが観察された。２～８℃での相分離は、製剤のｐＨ６．０に近いＭＥＤＩ８８９７のｐＩに起因すると考えられる。溶解性を維持し、１００ｍｇ／ｍｌでのＭＥＤＩ８８９７の相分離を防止する条件を目標とした、ＭＥＤＩ８８９７安定性評価にとってより適切な製剤緩衝剤を見出すために探索試験を開始した。

５．９未満または６．７超のｐＨのデフォルトの開発可能な緩衝剤（２５ｍＭヒスチジン、７％スクロース）での製剤化は相分離を緩和した。ｐＨ５．０～６．７の間の開発可能な緩衝剤への７５ｍＭのＮａＣｌの添加もまた相分離を緩和した。最後に、ｐＩから離れたｐＨ値の酢酸緩衝剤およびリン酸緩衝剤も相分離を緩和した。これらのスクリーニング試験および製剤空間内のｐＩを有するｍＡｂの予備知識に基づいて、評価のために代替の開発可能な緩衝剤（２５ｍＭ Ｈｉｓ／ＨｉｓＨＣｌ、７５ｍＭ ＮａＣｌ、４％スクロース、０．０２％ＰＳ８０、ｐＨ６．０）を選択した。

ｋＤ試験
最初のｋＤスクリーニングでは、すべての試料を、２５℃で２～１０ｍｇ／ｍｌの２５ｍＭのヒスチジン（ｐＨ５．５）ベースの緩衝剤中で評価した。ＭＥＤＩ８８９７はｐＨ５．５でより可溶性であり、不溶性粒子に敏感なＤＬＳ測定を容易にするため、この緩衝剤をｐＨ６．０の代わりに選択した。アルギニン－ＨＣｌ、リジン－ＨＣｌ、およびＮａＣｌを含むイオン性賦形剤を１０ｍＭ、２５ｍＭ、５０ｍＭ、７５ｍＭ、および１００ｍＭの濃度で評価した。さらに、プロリン、アラニン、Ｎａ_２ＳＯ_４、およびヒスチジンを、１００ｍＭの濃度のみで評価した。最後に、２％、４％、および６％スクロースを評価して、スクロースがタンパク質－タンパク質相互作用に影響を与えるかどうかを決定した。すべての条件を緩衝剤対照（２５ｍＭ ヒスチジン、ｐＨ５．５）と比較した。

対照試料は、２～１０ｍｇ／ｍｌで６．２～７．８ｎｍに増加する流体力学的半径を有する、異なるタンパク質－タンパク質相互作用を示した。アルギニン－ＨＣｌ、リジン－ＨＣｌ、およびＮａＣｌは、２～１０ｍｇ／ｍｌの濃度範囲にわたって流体力学的サイズの増加がないことによって証明されるように、２５ｍＭの濃度で開始するタンパク質－タンパク質相互作用の減少を示した。２５～１００ｍＭの間ではさらなる効果は見られなかった。１００ｍＭの濃度で、プロリンおよびアラニンは対照と同様のＰＰＩを示したが、Ｎａ_２ＳＯ_４およびヒスチジンはＰＰＩを軽減した。最後に、スクロース濃度はＰＰＩに影響を与えなかった。このデータは、荷電賦形剤（Ａｒｇ－ＨＣｌ、Ｌｙｓ－ＨＣｌ、ヒスチジン、およびＮａ_２ＳＯ_４）はタンパク質－タンパク質相互作用を軽減するが、中性賦形剤（スクロース、プロリン、アラニン）はＰＰＩを軽減しないことを例証している。したがって、ｐＨ５．５のイオン性賦形剤の添加により、１００ｍｇ／ｍｌでの相分離が減少した。

４０℃での安定性評価
ｋＤスクリーニングに基づいて、４０℃での安定性評価のためにいくつかの条件を選択した。表１１は、製剤条件および４０℃で見られた１ヶ月の分解率を要約する。

この試験は、アルギニンおよびリジンがＮａＣｌよりも安定化していることを例証する。さらに、７５ｍＭ以上は、凝集に対して安定化するようである。この試験に基づいて、アルギニンを、最も安定化させる凍結乾燥が容易な（ｌｙｏ－ｆｒｉｅｎｄｌｙ）賦形剤として選択し、次の一連の試験に進んだ。

最後の凍結乾燥サイクル／代表的な物質に対する医薬品の安定性
これは、凍結乾燥ステップを完了させるための第１の代表的な材料であるため、安定性を、ＩＮＤ対応の安定性研究を補完するために製剤科学で評価した。３０ｍＭのＬ－ヒスチジン／Ｌ－ヒスチジン塩酸塩一水和物、８０ｍＭのＬ－アルギニン塩酸塩、１２０ｍＭのスクロース、０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、ｐＨ６．０中での１００ｍｇ／ｍｌの再構成後の製剤について３ヶ月間のデータを収集した。結果を図３に示す。２～８℃での保存は、３ヶ月の期間中に実質的に変化を示さず、臨床使用での製剤および乾燥凍結サイクルの適合性を裏付けている。したがって、これらのデータは、製剤が適切な安定性および溶解性を提供し、かつサイクル１製剤として適していることを実証する。

本出願で引用したすべての文献、特許、雑誌記事、および他の資料は、参照により本明細書に組み込まれる。

本発明は、添付の図面を参照しながらそのいくつかの実施形態に関連して十分に記載したが、当業者には様々な変更および修正が明らかであり得ることを理解されたい。そのような変更および修正は、本発明の範囲から逸脱しない限り、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれると理解されるべきである。

本発明は、以下の付番された項を参照することによりさらに定義することができる。
項１．製剤であって、
ｉ．抗ＲＳＶモノクローナル抗体；および
ｉｉ．イオン性賦形剤；
を含み、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、約５０ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌ、約１７５ｍｇ／ｍｌ、約１６５ｍｇ／ｍｌ、約１５０ｍｇ／ｍｌ、または約１２５ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在し、このイオン性賦形剤は約５０～約１５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は約５．５～約７．５のｐＨを有する、製剤。
項２．モノクローナル抗体が、ｐＨ６．４～ｐＨ７．５の範囲のｐＩを有する、項１に記載の製剤。
項３．モノクローナル抗体が、約ｐＨ６．４の範囲のｐＩを有する、項１または項２に記載の製剤。
項４．モノクローナル抗体がＩｇＧ１モノクローナル抗体である、項１～３のいずれか一項に記載の製剤。
項５．モノクローナル抗体が、軽鎖ＣＤＲ配列：
配列番号３のＣＤＲ－Ｌ１
配列番号４のＣＤＲ－Ｌ２
配列番号５のＣＤＲ－Ｌ３
および重鎖ＣＤＲ配列：
配列番号６のＣＤＲ－Ｈ１
配列番号７のＣＤＲ－Ｈ２
配列番号８のＣＤＲ－Ｈ３を有する、項１～４のいずれか一項に記載の製剤。
項６．モノクローナル抗体が、配列番号９の軽鎖可変領域配列および配列番号１０の重鎖可変領域配列を有する、項１～５のいずれか一項に記載の製剤。
項７．モノクローナル抗体が、配列番号１の軽鎖配列および配列番号２の重鎖配列を有する、項１～６のいずれか一項に記載の製剤。
項８．モノクローナル抗体が、約１００ｍｇ／ｍｌ～約１６５ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤中に存在する、項１～７のいずれか一項に記載の製剤。
項９．モノクローナル抗体が、約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤中に存在する、項８に記載の製剤。
項１０．約ｐＨ５．７～約ｐＨ６．１の範囲のｐＨを有する、項１～９のいずれか一項に記載の製剤。
項１１．約ｐＨ６．０のｐＨを有する、項１０に記載の製剤。
項１２．イオン性賦形剤が塩である、項１～１１のいずれか一項に記載の製剤。
項１３．塩がアルギニン塩酸塩である、項１２に記載の製剤。
項１４．イオン性賦形剤が、約７５ｍＭ～約１００ｍＭの濃度で存在する、項１～１３のいずれか一項に記載の製剤。
項１５．イオン性賦形剤が約８０ｍＭの濃度で存在する、項１４に記載の製剤。
項１６．糖をさらに含む、項１～１５のいずれか一項に記載の製剤。
項１７．糖がスクロースである、項１６に記載の製剤。
項１８．糖が約１００ｍＭ～約１４０ｍＭの濃度で存在する、項１６または１７に記載の製剤。
項１９．糖が約１２０ｍＭの濃度で存在する、項１８に記載の製剤。
項２０．１つまたは複数の緩衝剤をさらに含む、項１～１９のいずれか一項に記載の製剤。
項２１．１つまたは複数の緩衝剤が、ヒスチジン、ヒスチジン塩酸塩、およびヒスチジン／ヒスチジン塩酸塩から選択される、項２０に記載の製剤。
項２２．１つまたは複数の緩衝剤が、Ｌ－ヒスチジン／Ｌ－ヒスチジン塩酸塩一水和物である、項２１に記載の製剤。
１つまたは複数の緩衝剤が、約１０ｍＭ～約５０ｍＭの濃度で存在する、項２０～２３のいずれか一項に記載の製剤。
項２３．１つまたは複数の緩衝剤が、約３０ｍＭの濃度で存在する、項２３に記載の製剤。
項２４．界面活性剤をさらに含む、項１～２３のいずれか一項に記載の製剤。
項２５．界面活性剤がポリソルベートである、項２５に記載の製剤。
項２６．界面活性剤がポリソルベート－８０である、項２６に記載の製剤。
項２７．界面活性剤が、約０．００１％（ｗ／ｖ）～約０．０７％（ｗ／ｖ）の濃度で製剤中に存在する、項２５～２７のいずれか一項に記載の製剤。
項２８．界面活性剤が、約０．０２％（ｗ／ｖ）の濃度で製剤中に存在する、項２８に記載の製剤。
項２９．例えば、１つまたは複数の糖、塩、アミノ酸、ポリオール、キレート剤、乳化剤、および／または保存剤を含む、１つまたは複数の追加の賦形剤をさらに含む、項１～２８のいずれか一項に記載の製剤。
項３０．医薬製剤である、項１～２９のいずれか一項に記載の製剤。
項３１．薬剤として使用するための項３０に記載の医薬製剤。
項３２．疾患の処置に使用するための項３１に記載の医薬製剤。
項３３．項３１に記載の医薬製剤を対象に投与することを含む、対象の疾患を処置または予防する方法。
項３４．軽鎖ＣＤＲ配列：
配列番号３のＣＤＲ－Ｌ１
配列番号４のＣＤＲ－Ｌ２
配列番号５のＣＤＲ－Ｌ３
および重鎖ＣＤＲ配列：
配列番号６のＣＤＲ－Ｈ１
配列番号７のＣＤＲ－Ｈ２
配列番号８のＣＤＲ－Ｈ３
を有する単離されたモノクローナル抗体。
項３５．モノクローナル抗体が、配列番号９の軽鎖可変領域配列および配列番号１０の重鎖可変領域配列を有する、項３５に記載の単離されたモノクローナル抗体。
項３６．モノクローナル抗体が、配列番号１の軽鎖配列および配列番号２の重鎖域配列を有する、項３５または項３６に記載の単離されたモノクローナル抗体。
項３７．抗体はＩｇＧ１抗体である、項３５～３７のいずれか一項に記載の単離されたモノクローナル抗体。
項３８．項３５～３８のいずれか一項で定義された単離された抗体を含む医薬組成物。
項３９．薬剤として使用するための項３５～３８のいずれか一項に記載の単離されたモノクローナル抗体または項３９に記載の医薬組成物。
項４０．疾患の処置に使用するための項３５～３８のいずれか一項に記載の単離されたモノクローナル抗体または項３９に記載の医薬組成物。
項４１．項３５～３８のいずれか一項に記載の単離されたモノクローナル抗体または項３９に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の疾患を処置または予防する方法。
項４２．項１～３１のいずれか一項で定義された製剤中で、滅菌水のみを使用して再構成することができる凍結乾燥ケーキ。
項４３．凍結乾燥させて凍結乾燥ケーキを形成することができる組成物であって、この凍結乾燥ケーキが、項１～３１のいずれか一項で定義された製剤中で、滅菌水のみを使用して再構成することができる、組成物。

Claims (23)

1. 製剤であって、
   抗呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）モノクローナル抗体；および
   アルギニンまたはリジンを含むイオン性賦形剤；
   を含み、
   前記モノクローナル抗体が配列番号１の軽鎖および配列番号２の重鎖を含み；
   前記モノクローナル抗体が５０ｍｇ／ｍｌ以上の濃度で存在し；
   前記イオン性賦形剤が５０ｍＭ～１５０ｍＭの濃度で存在し；
   前記製剤が５．７～６．３のｐＨを有する、
   製剤。
2. 前記モノクローナル抗体が、１００ｍｇ／ｍｌ～１６５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項１に記載の製剤。
3. 前記モノクローナル抗体が、１００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項１または２に記載の製剤。
4. 前記イオン性賦形剤がアルギニン塩酸塩を含む、請求項１～３のいずれかに記載の製剤。
5. 前記イオン性賦形剤が８０ｍＭの濃度で存在する、請求項１～４のいずれかに記載の製剤。
6. １つまたは複数の緩衝剤をさらに含み、前記１つまたは複数の緩衝剤が１０ｍＭ～５０ｍＭの濃度で存在する、請求項１～５のいずれかに記載の製剤。
7. 前記１つまたは複数の緩衝剤が、ヒスチジン、ヒスチジン塩酸塩、またはその組み合わせを含む、請求項６に記載の製剤。
8. 前記１つまたは複数の緩衝剤が、Ｌ－ヒスチジン、Ｌ－ヒスチジン塩酸塩、またはその組み合わせを含む、請求項６または７に記載の製剤。
9. 前記１つまたは複数の緩衝剤が３０ｍＭの濃度で存在する、請求項６～８のいずれかに記載の製剤。
10. スクロースをさらに含み、前記スクロースが１００ｍＭ～１４０ｍＭの濃度で存在する、請求項１～９のいずれかに記載の製剤。
11. 前記スクロースが１２０ｍＭの濃度で存在する、請求項１０に記載の製剤。
12. ポリソルベート８０をさらに含み、前記ポリソルベート８０が０．００１％（ｗ／ｖ）～０．０７％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する、請求項１～１１のいずれかに記載の製剤。
13. 前記ポリソルベート８０が０．０２％（ｗ／ｖ）～０．０７％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する、請求項１２に記載の製剤。
14. 前記ポリソルベート８０が０．０２％（ｗ／ｖ）または０．０４％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する、請求項１２または１３に記載の製剤。
15. １つまたは複数の追加の賦形剤をさらに含み、前記１つまたは複数の追加の賦形剤が、１つまたは複数の糖、塩、アミノ酸、ポリオール、キレート剤、乳化剤、および／または保存剤から選択される、請求項１～１４のいずれかに記載の製剤。
16. 製剤であって、
    １００ｍｇ／ｍｌの抗呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）モノクローナル抗体；ここで、前記抗体は、配列番号１の軽鎖配列および配列番号２の重鎖配列を含む；
    ３０ｍＭのＬ－ヒスチジン／Ｌ－ヒスチジン塩酸塩一水和物；
    ８０ｍＭのアルギニン塩酸塩；
    １２０ｍＭのスクロース；および
    ０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
    を含み、
    前記製剤が６．０のｐＨを有する、
    製剤。
17. 医薬製剤である、請求項１～１６のいずれかに記載の製剤。
18. 凍結乾燥される、請求項１～１７のいずれかに記載の製剤。
19. 液体である、請求項１～１７のいずれかに記載の製剤。
20. 対象におけるＲＳＶ下部呼吸器疾患予防用である、請求項１～１９のいずれかに記載の製剤。
21. 前記対象が２歳未満である、請求項２０に記載の製剤。
22. 対象におけるＲＳＶ下部呼吸器疾患予防用の医薬の製造における、請求項１～１９のいずれかに記載の製剤の使用。
23. 対象が２歳未満である、請求項２２に記載の使用。

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