JP7443315B2 - アシル化オキシントモジュリンペプチド類似体 - Google Patents
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Description
はこれを伴うインスリン非依存性糖尿病の予防又は治療に使用することができる医薬組成
物に関する。
ome)は、ブドウ糖、脂肪、タンパク質などの代謝異常から生じる病気であって、主に
ブドウ糖と脂肪代謝の異常により誘発される癌、糖尿病、骨代謝疾患、脂肪肝、肥満、心
血管系疾患などを通称する。2001年に報告された全米コレステロール教育プログラム
(National Cholesterol Education Program;
NCEP)のATPIII(adult treatment panel III)又
は2012年に発表された国際糖尿病連合(International Diabet
es Federation;IDF)による代謝性疾患の診断基準は、次のとおりであ
る。(1)腰回りが男102又は94cm(それぞれNCEP又はIDF)、女子88又
は80cm(それぞれNCEP又はIDF)以上である腹部肥満、(2)中性脂肪(tr
iglycerides)150mg/dL以上の高中性脂肪血症、(3)HDLコレス
テロールが男40mg/dL、女性50mg/dL以下、(4)血圧130/85mmH
g以上の高血圧、又は(5)空腹時血糖(fasting glucose)110mg
/dL以上などの5つの危険因子のうち3つ以上を示す場合に代謝性疾患に分類すること
ができる。
れば、全世界の肥満有病率は、1980年から2014年の間に2倍以上増加しており、
2014年には18歳以上の成人のうち39%(男性38%、女性40%)が過体重、1
3%(男性11%、女性15%)が肥満であった。このような肥満及び過体重の根本的な
原因はカロリー摂取と消費間のエネルギー不均衡であって、脂肪が多くエネルギー密度が
高い食事や現代社会の仕事の性格、交通手段の変化、都市化の増加などによる身体活動の
低下が肥満の危険要素として考えられている。肥満に伴う疾患の一つである糖尿病も、そ
の有病率が急速に増加している傾向にあり、1980年に18歳以上の成人中の4.7%
であった有病率が2015年には8.5%へと上昇した。糖尿病の有病率は、中産階級と
低所得国でより急速に増えており、失明、腎不全、心臓麻痺、脳卒中などの主な原因とな
る。
の新生合成だけでなく、肝臓に貯蔵されるグリコーゲンを分解して血糖を高める役割を果
たすが、貯蔵されたグリコーゲンが枯渇すると、グルカゴンは、肝臓と腎臓がブドウ糖を
新たに合成するようにし、食欲を抑制し、貯蔵されている中性脂肪(Triglycer
ide)を脂肪酸に分解してエネルギー代謝量の増加による体重減少にも影響があること
が知られている(Diabetes.co.uk. the global diabetes community, Anim Sci J. 2016;8
7(9):1090-1098)。
体の一つであって、血糖を減少させる役割を果たすペプチドホルモンである。食後に小腸
のL-細胞から分泌され、半減期が2分未満と非常に短いが、ブドウ糖によって分泌が増
加すると、膵臓のベータ細胞からのインスリン分泌を誘導することにより、究極的に血糖
を調節し、ベータ細胞機能を改善させる役割を果たすことが報告されている。また、グル
カゴン分泌阻害、胃空腹抑制、食物摂取減少の機能を持つ(Physiol Rev. 2007;87(4):140
9-1439)。Novo Nordiskのリラグルチド(Liraglutide)は、2
型糖尿病及び肥満適応症に対して開発された治療薬であって、1日1回注射されるヒトG
LP-1誘導体である。リラグルチド(Liraglutide)は、持続性GLP-1
受容体アゴニストであって、内因性GLP-1と同じ受容体に結合してブドウ糖依存的に
インスリン分泌を促進させることにより血糖を調節し、食欲を減少させて体重増加を抑制
し、中性脂肪を下げる作用によって、2型糖尿病に対してはVictoza、肥満に対し
てはSaxendaという名前で米国及び欧州で発売された(Expert Rev Cardiovasc The
r. 2015;13(7):753-767)。リラグルチド(Liraglutide)の他にも、エクセナ
タイド(Exenatide)、リキシセナチド(Lixisenatie)、アルビグ
ルチド(albiglutide)及びデュラグルチド(dulaglutide)など
が糖尿病治療薬として開発された。しかし、このようなGLP-1受容体アゴニストの副
作用としては、吐き気、嘔吐、食欲不振、頭痛、便秘、腹部膨満感の発生などが報告され
ている(Korean J Med. 2014;87(1):9-13)。
agon)に由来するペプチドであって、グルカゴンの完全な29個のアミノ酸配列を含
む37個のアミノ酸ペプチドから構成されており、GLP-1及びグルカゴン受容体の両
方に結合する二重作用を有する。食物摂取を減少させるとともにエネルギー代謝を増加さ
せることにより体重減少効果を示すが、このようなオキシントモジュリンの作用は、選択
的なGLP-1受容体アゴニストよりも優れることが知られており、グルカゴン受容体の
活性化によるブドウ糖の増加に起因する高血糖のリスクは、一緒に活性化されるGLP-
1受容体によるインスリン分泌を介して血糖が調節されることにより解消できることが報
告されている。オキシントモジュリンは、非臨床試験で飼料摂取量及び体重の減少、エネ
ルギー消費の増加、及び糖代謝の向上に影響することが報告されており(Diabetes. 2009;
58(10):2258-2266)、臨床試験においても、過体重及び肥満の患者に1日3回ずつ4週間
皮下投与をした場合に平均2.3kgの体重減少を示すことが確認されており(Diabetes.
2005;54:2390-2395)、プラセボ群に比べて有意なインスリン分泌及び血糖減少効果も確
認されており(Diabetes. 2013;62(Suppl. 1):A48)、別の臨床試験では、オキシントモジ
ュリンの持続的な注入による嘔吐や食欲促進などの副作用なしにエネルギー摂取を減少さ
せることが確認されており(J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:4696-4701)、血糖調節、
食物摂取の減少、満腹感の増進などの機能を示すことができるので、肥満治療及び血糖調
節を目的とする新たな治療法として脚光を浴びている(Molecular metabolism. 2014;3:24
1-251)。しかし、オキシントモジュリンは、GLP-1のようにジペプチジルペプチダー
ゼ-IV(Dipeptidyl peptidase-IV;DPP-IV)によって
切断され、生体内で不安定に非常に短い半減期を有する(J Biol Chem. 2003;278: 22418-
22423)。
及び治療学的な面でオキシントモジュリンの作用を長期間持続させ、各ホルモンペプチド
の副作用を克服することができるDPP-IV耐性オキシントモジュリン誘導体について
の研究が報告されており(Diabetes. 2009;58(10):2258-2266)、メルク(Merck)、
Zealand、Medimmune、韓米薬品などのさまざまな会社で先導物質につい
ての開発が進行中である。
)アシル化による代謝安定性を最適化させ、(3)GLP-1及びグルカゴン受容体に対
して元のオキシントモジュリンよりも優れた活性を示す合成オキシントモジュリンペプチ
ド類似体の開発による肥満又は肥満を伴う糖尿病の治療に使用するための治療用医薬組成
物に関する。
に対する活性が高く、アシル化によって化学的に安定化されて(Molecular metabolism 20
13;2:468-479)生体内半減期が増加したオキシントモジュリンペプチド類似体を提供し、
肥満又は過体重、又はこれらを伴うインスリン非依存性糖尿病によって引き起こされるか
特徴付けられる病態の予防又は治療に使用することができるオキシントモジュリンペプチ
ド類似体及びこれを含む医薬組成物を提供することにある。
下記式Iのアミノ酸配列を含む新規なペプチドを提供する。
<式I>
His-X1-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-X2-X3-X4
-X5-X6-X7-X8-X9-Arg-Arg-Ala-X10-Asp-Phe-
Val-Gln-Trp-Leu-X11-X12-X13-X14-X15-X16(
配列番号49)
式中、
X1はSer又はAib(アミノイソ酪酸)であり;
X2はAsp又はZであり;
X3はTyr又はZであり;
X4はSer又はZであり;
X5はLys又はZであり;
X6はTyr又はZであり;
X7はLeu又はZであり;
X8はAsp又はZであり;
X9はSer、Aib(アミノイソ酪酸)又はZであり;
X10はGln又はZであり;
X11はMet又はLeuであり;
X12はAsn又はArgであり;
X13はThr又はAlaであり;
X14はLys又はZであり;
X15はRNRNNIA(配列番号51)であるか存在せず;
X16は、X15が存在する場合、Zであるか存在せず;
C末端のアミノ酸は、任意にアミド化でき;
ここで、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X14又はX1
6のうちの少なくとも1つがZであり;
Zは、官能化されたLysであって、その側鎖にポリマー性部分とスペーサーの接合体
であるZ1と親油性脂質部分であるZ2が接合された形態であり、ここで、Z1はアシル
官能基を介してLys側鎖に直接接合され、Z2はZ1を介してLys側鎖に接合され、
Z1は下記構造式(1)又は(2)であり、
H)、Ile(I)、Met(M)、Ser(S)、Val(V)、Gly(G)、Le
u(L)、Pro(P)、Thr(T)、Phe(F)、Arg(R)、Tyr(Y)、
Trp(W)、Glu(E)、Gln(Q)、Aib(アミノイソ酪酸)。
、グルカゴンの前駆体であるプレグルカゴンから作られるペプチドを意味し、天然型のオ
キシントモジュリンは、HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT
KRNRNNIA(配列番号1)のアミノ酸配列を有する。
ングリコールを有し、モノマーとしてエチレングリコール、エタノールアミン及び乳酸を
有する共重合体、又はモノマーとしてグリシン及びセリンを有するポリアミノ酸共重合体
の形を持つことができ、ポリアミノ酸は、GGSGSGのアミノ酸配列(配列番号配列番
号52)であり、本発明の化合物は、前記ポリマー性部分の繰り返し単位を2個以上持つ
ことができる。
その側鎖に付着するための官能基を持つことができる。好ましくはアシル基であり、この
場合、側鎖のアミノ基にアミド結合の形で付着することができ、幾つかの実施態様におい
て、Z1は、一末端にスペーサーと結合されるための官能基を持つことができる。好まし
くはアミノ基であり、この場合、スペーサーのカルボキシ基にアミド結合の形で付着する
ことができ、Z1は、好ましくは水溶性を有し、よって、両親媒性又は親水性であり得る
。
には、ポリマー性部分であるZ1が共有結合され、α-アミノ基には、親油性脂質部分で
あるZ2が共有結合され、2つ以上の繰り返し単位を持つことができる。
リマー性部分に直接接合され、ポリマー性部分は、本発明のオキシントモジュリンペプチ
ド類似体のX2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X14又はX1
6位に存在するアミノ酸残基の側鎖と直接接合でき、好ましくは、この接合を可能にする
アミノ酸残基としてLysが導入できる。
カルボン酸型、一次アミド型、又は任意の単一のアミノ酸と共有結合で連結されたカルボ
ン酸型であるペプチド誘導体である。この時、炭化水素鎖は分枝状又は直鎖状であり得る
。炭化水素鎖がスペーサーに付着するために必要な官能基は、上述した脂質部分の一部を
形成し、アシル基、スルホニル基、N原子、O原子、S原子などを含むことができる。
ミド又はスルホンアミドを介して行われ得る。好ましくは、炭化水素鎖は、アシル基を介
してアミド結合の形でスペーサーのアミノ基に接合される。よって、炭化水素鎖は、特に
アルカノイル基形態の一部であり得る。
内でアルブミンと結合することにより、本発明の化合物が血流内のさまざまな分解酵素の
基質として反応することを防止して、その生体内半減期を向上させるものとされる。
、ポリマー性部分とスペーサーを介して親油性脂質部分に接合され、このような化学的変
形は、本発明のオキシントモジュリンペプチド誘導体の生体内可用性又は/及び半減期を
増加させたり、生体利用率を増加させたりするなどの薬学的に有利な効果を誘導すること
ができる。
番位に存在するSer残基をAibに置換して製造することができる。本発明の前記実施
態様で提示された化合物は、オキシントモジュリンペプチド類似体X1位にAibが導入
された場合であって、天然型のオキシントモジュリンと比較してジペプチジルペプチダー
ゼIVに対してさらに大きい抵抗性を有するものとされる。結果的に、本発明のオキシン
トモジュリンペプチド類似体は、天然型のオキシントモジュリンに比べて改善された生体
内安定性を有する。
キシントモジュリンの27番位に存在するMet残基をLeuに置換し、28番位に存在
するAsn残基をArgに置換し、29番位に存在するThr残基をAlaに置換して製
造することができ、例えば、下記実施態様中の化合物12(SEQ ID NO。13)
の場合、X11位をLeu、X12位をArg、X13位をAlaにそれおぞれ置換して
製造したものである。
ミノ酸配列を含む新規なペプチドである。
HX1QGTFTSDX3SKYLDX9RRAX10DFVQWLX11X12X1
3X14X15X16(配列番号配列番号50)
前記アミノ酸配列において、
X1はSer又はAib(アミノイソ酪酸)であり;
X3はTyr又はZであり;
X9はSer、Aib又はZであり;
X10はGln又はZであり;
X11はMet又はLeuであり;
X12はAsn又はArgであり;
X13はThr又はAlaであり;
X14はLys又はZであり;
X15は、RNRNNIA(配列番号配列番号51)であるか存在せず;
X16は、X15が存在する場合、Zであるか存在せず、C末端はアミド化でき、
Zは前記式Iで定義したとおりである。
合物2(配列番号配列番号3)、化合物3(配列番号配列番号4)、化合物4(配列番号
配列番号5)、化合物5(配列番号配列番号6)、化合物6(配列番号配列番号7)、化
合物7(配列番号配列番号8)、化合物8(配列番号配列番号9)、化合物9(配列番号
配列番号10)、化合物10(配列番号配列番号11)、化合物11(配列番号配列番号
12)、化合物12(配列番号配列番号13)、化合物13(配列番号配列番号14)、
化合物15(配列番号配列番号16)、化合物16(配列番号配列番号17)、化合物1
7(配列番号配列番号18)、化合物18(配列番号配列番号19)を含むことができる
。
内に一つ以上の分子内架橋、すなわち、X9とX10は分子内結合(ラクタム化、ジスル
フィド(di-sulfide)結合)又は架橋剤(cross linker)を介し
て環状ペプチドを形成することができる。
モジュリンペプチド類似体を提供することである。
<式II>
His-X17-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X18
-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-X19-Arg-Arg-Ala-X20
-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Lys
(配列番号配列番号53)
式中、
X17はSer又はAib(アミノイソ酪酸)であり;
X18はZであり;
X19はAsp、Glu、Cys、Hcy(ホモシステイン)、Lys又はOrn(オ
ルニチン)であり;
X20はAsp、Glu、Cys、Hcy(ホモシステイン)、Lys又はOrn(オ
ルニチン)であり;
X19とX20は、分子内結合又は架橋剤を介して環状ペプチドを形成することができ
、このとき、環状ペプチドは、2つの残基の間にアミド結合で形成されたラクタム環、又
は2つの残基の間にジスルフィド結合で形成されたジスルフィド環、又は2つの残基の間
に架橋剤結合で形成された架橋環を有するペプチドであり;
C末端のアミノ酸は任意にアミド化でき;
Zは、官能化されたLysであって、その側鎖にポリマー性部分とスペーサーの接合体
であるZ1と親油性脂質部分であるZ2が接合された形態であり、ここで、Z1はアシル
官能基を介してLys側鎖に直接接合され、Z2はZ1を介してLys側鎖に接合され、
Z1は下記構造式(1)又は(2)であり、
ys(又はOrn)であるとき、又はそれぞれLys(又はOrn)とAsp(又はGl
u)であるときには、分子内ラクタム環形成結合であるか;或いは、X19とX20がそ
れぞれCys(又はHcy)とCys(又はHcy)であるときには、分子内ジスルフィ
ド環形成結合であり;
X19とX20がそれぞれCys(又はHcy)とCys(又はHcy)であるとき、
架橋剤は、両方のCys(又はHcy)側鎖のチオール官能基に結合されて環を形成し、
このとき、架橋剤は、C1-C6直鎖又は分岐鎖アルキル、C3-C8飽和又は不飽和シ
クロアルキル、C6-C10アリール、又はC5-C12ヘテロアリール又は融合された
ヘテロサイクリックアリールであり、好ましくは、
Rは水素又はC1-C6直鎖又は分岐鎖アルキルであり;
X19とX20がそれぞれAsp(又はGlu)とAsp(又はGlu)であるとき、
架橋剤は、両方のAsp(又はGlu)側鎖のカルボキシル基にアミド結合で環を形成し
、このとき、架橋剤は、ジアミノC1-C6直鎖又は分岐鎖アルキル、ジアミノC3-C
8飽和又は不飽和シクロアルキル、アミノピペリジン、ピペラジン、ジアミノC6-C1
0アリール、又はジアミノC5-C12ヘテロアリール又は融合されたヘテロサイクリッ
クアリールであり、
好ましくは、
Rは水素又はC1-C6直鎖又は分岐鎖アルキルであり;
X19とX20がそれぞれLys(又はOrn)とLys(又はOrn)であるとき、
架橋剤は、両方のLys(又はOrn)側鎖のアミン基にアミド結合で環を形成し、この
とき、架橋剤は、ジカルボニルC1-C6直鎖又は分岐鎖アルキル、ジカルボニルC3-
C8飽和又は不飽和シクロアルキル、ジカルボニルC6-C10アリール又はジカルボニ
ルC5-C12ヘテロアリール又は融合されたヘテロサイクリックアリールであり、好ま
しくは、
Rは水素又はC1-C6直鎖又は分岐鎖アルキルであり;
X19とX20がそれぞれAsp(又はGlu)とLys(又はOrn)であるとき、
又は、それぞれLys(又はOrn)とAsp(又はGlu)であるとき、架橋剤は、A
sp(又はGlu)側鎖のカルボキシル基と架橋剤のアミン官能基とアミド結合で連結さ
れ、Lys(又はOrn)側鎖のアミン基には、架橋剤のカルボキシル官能基とアミド結
合で連結されて環を形成し、このとき、架橋剤は、αアミノ酸(Gly、Val、Leu
、Ileなど)、βアミノ酸、カルボニルC1-C6直鎖又は分岐鎖アルキルアミン、カ
ルボニルC3-C8飽和又は不飽和アルキルアミン、カルボニルピペリジン、アミノベン
ゾイル、カルボニルC6-C10アリールアミン又はカルボニルC5-C12ヘテロアリ
ールアミン又は融合されたヘテロサイクリックアリールアミンであり、好ましくは、
Rは水素又はC1-C6直鎖又は分岐鎖アルキルである。
ド類似体を含む実施態様には、化合物14(配列番号15)、化合物19(配列番号20
)、化合物20(配列番号21)、化合物21(配列番号22)、化合物22(配列番号
23)、化合物23(配列番号24)、化合物24(配列番号25)、化合物25(配列
番号26)、化合物27(配列番号28)、化合物28(配列番号29)、化合物29(
配列番号30)、化合物30(配列番号31)、化合物31(配列番号32)、化合物3
2(配列番号33)、化合物33(配列番号34)、化合物34(配列番号35)、化合
物35(配列番号36)、化合物36(配列番号37)、化合物37(配列番号38)、
化合物38(配列番号39)を含むことができる。
れた2つの任意のアミノ酸がそれぞれ含んでいる残基内又は側鎖内の任意の官能基間の化
学的共有結合、又はイオン間の相互作用によって行われ得る。好ましくは、X19残基と
X20残基のアミノ酸側鎖同士にラクトン環、ラクタム環又はジスルフィド環を形成しな
がら架橋が行われることもあり、X19残基とX20残基のアミノ酸側鎖と架橋剤の連結
を介して環を形成しながら架橋が行われることもある。
16番位に存在するSer残基をCys又はHcyに置換し、20番位に存在するGln
残基をCys又はHcyに置換した後、分子内ジスルフィド環を形成して製造することが
でき、例えば、下記実施態様中の化合物28(配列番号29)の場合には、X19位をC
ys、X20位をCysにそれぞれ置換した後、分子内ジスルフィド環を形成して製造す
ることができる。
キシントモジュリンの16番位に存在するSer残基をCys又はHcyに置換し、20
番位に存在するGln残基をCys又はHcyに置換した後、架橋剤で2残基を連結して
環を形成して製造することができ、例えば、下記実施態様中の化合物22(配列番号23
)の場合には、X19位をCys、X20位をCysにそれぞれ置換した後、架橋剤で2
残基を連結して環を形成して製造することができる。
キシントモジュリンの16番位に存在するSer残基をAsp又はGluに置換し、20
番位に存在するGln残基をLys又はOrnに置換した後、分子内ラクタム環を形成し
て製造することができ、例えば、下記実施態様中の化合物26(配列番号27)の場合に
は、X19位をAsp、X20位をLysにそれぞれ置換した後、分子内ラクタム環を形
成して製造することができ、化合物14(配列番号15)、化合物19(配列番号20)
、化合物20(配列番号21)、化合物24(配列番号25)、化合物25(配列番号2
6)の場合には、X19位をGlu、X20位をLysにそれぞれ置換した後、分子内ラ
クタム環を形成して製造することができる。
キシントモジュリンの16番位に存在するSer残基をAsp又はGluに置換し、20
番位に存在するGln残基をLys又はOrnに置換した後、架橋剤で2残基を連結して
環を形成して製造することができ、例えば、下記実施態様中の化合物37(配列番号38
)、化合物38(配列番号39)の場合には、X19位をAsp、X20位をLysにそ
れぞれ置換した後、架橋剤で2残基を連結して環を形成して製造することができ、化合物
33(配列番号34)、化合物34(配列番号35)、化合物35(配列番号36)、化
合物36(配列番号37)の場合、X19位をGlu、X20位をLysにそれぞれ置換
した後、架橋剤で2残基を連結して環を形成して製造することができる。
キシントモジュリンの16番位に存在するSer残基をLys又はOrnに置換し、20
番位に存在するGln残基をAsp又はGluに置換した後、分子内ラクタム環を形成し
て製造することができ、例えば、下記実施態様中の化合物21(配列番号22)の場合、
X19位をLys、X20位をGluに置換した後、分子内ラクタム環を形成して製造す
ることができ、化合物27(配列番号28)の場合、X19位をLys、X20位をAs
pにそれぞれ置換した後、分子内ラクタム環を形成して製造することができる。
キシントモジュリンの16番位に存在するSer残基をLys又はOrnに置換し、20
番位に存在するGln残基をAsp又はGluに置換した後、架橋剤で2残基を連結して
環を形成して製造することができ、例えば、下記実施態様中の化合物32(配列番号33
)の場合には、X19位をLys、X20位をGluにそれぞれ置換した後、架橋剤で2
残基を連結して環を形成して製造することができる。
キシントモジュリンの16番位に存在するSer残基をAsp又はGluに置換し、20
番位に存在するGln残基をAsp又はGluに置換した後、架橋剤で2残基を連結して
環を形成して製造することができ、例えば、下記実施態様中の化合物23(配列番号24
)、化合物29(配列番号30)、化合物30(配列番号31)の場合、Xには19位を
Glu、X20位をGluにそれぞれ置換した後、架橋剤で2残基を連結して環を形成し
て製造することができる。
キシントモジュリンの16番位に存在するSer残基をLys又はOrnに置換し、20
番位に存在するGln残基をLys又はOrnに置換した後、架橋剤で2残基を連結して
環を形成して製造することができ、例えば、下記実施態様中の化合物31(配列番号32
)の場合には、X19位をLys、X20位をLysにそれぞれ置換した後、架橋剤で2
残基を連結して環を形成して製造することができる。
このような分子内架橋は、ペプチドのアルファ螺旋構造を安定化させてGLP-1受容体
及び/又はグルカゴン受容体においてその選択性や薬理上効能を増加させるものとされる
(ACS Chem Biol. 2016;11:324-328)。
に、ペプチドをなすそれぞれのアミノ酸残基は、様々なスペーサー又はリンカーと直接連
結でき、また、それぞれの残基は、アルキル化、ジスルフィド結合形成、金属錯化、アミ
ド化、エステル化、酸化、還元などの化学的反応を起こして、該当する化学的産物に変形
することができる。特に、本発明のオキシントモジュリンペプチド類似体の構造に存在す
る任意のカルボキシ末端又はアミノ末端は、エステル化、アミド化、アシル化などによっ
て類似体化できる。さらに、本発明のオキシントモジュリンペプチド類似体は、その構造
に存在する任意のアミン基の酸付加塩、又は任意のカルボキシ基のカルボン酸塩又はその
アルカリ付加塩として提供できる。
む、肥満又は過体重及びこれを伴う糖尿病の予防及び治療用医薬組成物に関するものであ
る。
本発明の用語「予防」とは、目的とする疾患の発症を抑制又は遅延させる全ての行為を意
味する。また、本発明の用語「治療」とは、発生した病気の症状を軽減、改善又は緩和さ
せる全ての行為を意味する。
アゴニストであって、食物摂取におけるGLP-1の効果と脂肪代謝とエネルギー消費に
おけるグルカゴンの効果を全て示すので、本発明のペプチド類似体を含む肥満又は過体重
及びこれを伴う糖尿病の予防及び治療用医薬組成物は、過度に蓄積された脂肪の除去と食
物摂取抑制の組み合わせ効果によって体重調節において医学的に有利な効果を誘導するこ
とができる。
満を伴う糖尿病の予防又は治療に使用できる。特に肥満を伴うインスリン非依存性糖尿病
である2型糖尿病を治療するために使用できる。特定の理論にその解釈の制限を受けよう
とするものではないが、本発明のペプチド類似体を含む医薬組成物は、グルカゴン誘導体
の一つであって血糖を減少させる役割をするGLP-1受容体への活性が高いため、究極
的には血糖調節に有用である。
的肥満、肥満関連炎症、肥満関連胆嚢疾患、肥満誘導された睡眠無呼吸、肥満を伴う糖尿
病の治療及び予防などの、過体重によって引き起こされるか特徴付けられる任意の病態の
直接又は間接治療法の一環として、単独で投与されるか、或いは他の関連薬剤と併用投与
され得る。また、本発明のペプチド類似体を含む医薬組成物は、体重による効果の結果で
あるか、これに関連している可能性のある病態、例えば、代謝症候群、高血圧、動脈硬化
誘発脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠状動脈心臓病、又は脳卒中の
予防のために単独で投与されるか或いは他の関連薬剤と併用投与され得る。
味し、本発明のペプチド類似体を含む医薬組成物は、薬物が目的の組織に到達して目的の
効能を示すことができる限り、さまざまな製剤の形で様々な経路を介して投与できる。腹
腔内投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、皮内投与、経口投与、局所投与、鼻内投
与、肺内投与、直腸内投与などが可能であるが、その剤形と投与方法は制限されない。
る担体を含むことができる。医薬的に許容される担体は、経口投与の場合には、結合剤、
滑沢剤、崩壊剤、賦形剤、可溶化剤、分散剤、安定化剤、懸濁化剤、色素、香料などを使
用することができ、注射剤の場合には、緩衝剤、保存剤、無痛化剤、可溶化剤、等張化剤
、安定化剤などを混合して使用することができ、局所投与用の場合には、基剤、賦形剤、
潤滑剤、保存剤などを多様に使用することができる。
希釈剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニ
トール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、澱粉、アカシア、アルギン酸塩
、ゼラチン、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、微
晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安
息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム又は鉱物油などがある。
して多様に製造できる。例えば、経口投与の場合には、錠剤、トローチ、カプセル、エリ
キシル、サスペンション、シロップ、ウェーハなどの形で製造することができ、注射剤の
場合には、単位投薬アンプル又は多数回投薬の形で製造することができる。その他、溶液
、懸濁液、錠剤、丸薬、カプセル、徐放性製剤などにも剤形化することができる。
及び疾患の重症度に応じてその範囲が多様であり、成人を基準とした投与量は、1日当た
り0.001mg/kg~500mg/kgであり得る。
るペプチド類似体は、天然型のオキシントモジュリンに比べてGLP-1受容体とグルカ
ゴン受容体の両方に対してさらに優れた活性を持っている。特に、本発明は、GLP-1
受容体に比べてグルカゴン受容体アゴニストとしてより高い生物学的活性を示す。
医薬組成物は、一次的に肥満又は過体重によって引き起こされるか特徴付けられる病態の
予防又は治療に有用に適用でき、さらには肥満又は過体重を伴うインスリン非依存性糖尿
病の予防又は治療の目的のためにも使用できる。
らの実施例は、本発明の理解を助けるためのものに過ぎず、本発明の範囲を限定するもの
ではない。
<実施例1>アシル化オキシントモジュリンペプチド類似体の合成
本発明の一部のアミノ酸が含まれているペプチドと定型的なペプチド配列は、商業化さ
れたペプチド合成会社、例えば、米国のAmerican peptide compa
nyやBachem、又は韓国のAnygenから合成及び購入が可能である。
動合成器であるprotein technologies、Inc.社製のSymph
ony X(合成scale:0.1mmol)モデルを用いた。本発明によって合成さ
れたアシル化オキシントモジュリンペプチド類似体化合物1(配列番号2)乃至化合物3
8(配列番号39)の構造は、表1及び表2に示した。具体的な合成過程は、次のとおり
である。
hylmorpholine)(2mmol)及びDMF(7ml)の混合液を、Fmo
cが除去されたレジン(resin)に入れ、室温で1時間撹拌する。反応液を排出させ
、DMF(N,N-Dimethylmethanamide)7mlで2回洗浄する。
20%ピペリジンDMF溶液(5ml)でFmoc除去(cleavage)反応を室温
で5分間、2回行った後、DMF(7ml)で6回洗浄する。この過程を自動合成器を用
いて繰り返しながらアミノ酸をカップリング(coupling)させる。
のH(His)はBoc-His(trt)-OHを用いてカップリングする。2%ヒド
ララジン(hydralazine)を用いて保護化されたddeの除去後、PEG2、
rE、C18、C18 diacidなどをカップリングさせる。ラクタム環は、Glu
(Oall)及びLys(Alloc)に組み込まれたアミノ酸を用いてカップリングし
、保護基の除去後に過量のHBTU及びDIPEAを用いてラクタム結合を行う。ジスル
フィド環は、保護基に組み込まれたSerアミノ酸を用いてカップリングし、保護基の除
去後にジスルフィド結合を行う。架橋剤を導入しようとする位置に適切な保護基に組み込
まれたアミノ酸を用いてカップリングし、保護基の除去後にアミドカップリング試薬など
を用いて架橋剤と2つのアミノ酸間の結合を行う。
gent K(トリフルオロ酢酸、水、チオアニソール、1,2-エタンジチオール(8
7.5、5.0、5.0、2.5))溶液8mlを5~10℃に冷却した後、室温で2~
3時間撹拌する。drainの後、少量のTFAでレジンを洗浄し、ろ液を合わせてジエ
チルエーテル100mlに入れて結晶化させた後、生成された固体を濾過し、粗(cru
de)ペプチドを得る。得られた粗ペプチドをpreparative HPLCで精製
して目的化合物を得る。
を用い、MatrixはCHCA(α-Cyano-4-hydroxycinnami
c acid)を用いた。
本発明と比較するために、構造的に類似性を持つオキシントモジュリンペプチド類似体
を、実施例1の方法で合成した。下記化合物39は、非アシル化オキシントモジュリンペ
プチド類似体であり、化合物40及び41は、アシル化位置が異なるオキシントモジュリ
ンペプチド類似体であり、化合物42乃至46は、アシル化末端が異なるオキシントモジ
ュリンペプチド類似体であり、化合物47は、大韓民国公開特許公報第2012-139
579号に公知になっているものであり、リング構造を持つ非アシル化オキシントモジュ
リンペプチド類似体である。前記化合物39乃至47の合成されたオキシントモジュリン
ペプチド類似体の構造は、表3及び表4に示した。
細胞にヒトGLP-1又はグルカゴン受容体を一時的に過発現させ、本発明の類似体が
受容体を活性化させることにより増加するサイクリックアデノシン一リン酸(cAMP)
が順次サイクリックアデノシン一リン酸反応性プロモーター(CRE)を活性化させると
、以後増加するルシフェラーゼ活性度を、各受容体の活性化に対する効能の意味で評価し
た。
-1アゴニストである糖尿病治療薬としての承認を受けたリラグルチド(Liraglu
tide)及びセマグルチド(Semaglutide)、オキシントモジュリンペプチ
ド類似体である臨床第2相試験中のMEDI0382(Diabetes, Obesity and Metabolis
m 2016; 18: 1176-1190, Lancet 2018; 391: 2607-2618)及び前記化合物39乃至47の
ペプチドを合成し、これを比較例として使用した。
現ベクター(Origene社製)をホタルルシフェラーゼ(firefly luci
ferase)又はウミシイタケルシフェラーゼ(renilla luciferas
e)の発現を誘導することができるそれぞれのプラスミドDNAと一緒にリポフェクタミ
ンプラス試薬(Lipofectiamine Plus reagent、Invit
rogen)を用いて前記細胞に一時的にトランスファクションさせた。3時間トランス
フェクションの後、10%ウシ胎仔血清(FBS)を含む栄養培地(α-MEM)に交換
した。翌日、本発明の類似体及び0.1%ウシ血清アルブミン(BSA)を含むα-ME
M培地に交換し、6時間後に、細胞が浸漬された培地と同量のデュアルルシフェラーゼ検
索試薬(Dual luciferase assay reagent、Promeg
a)を加えて、連続的にホタルルシフェラーゼ及びウミシイタケルシフェラーゼの活性を
測定した。ホタルルシフェラーゼ活性は、ウミシイタケルシフェラーゼ活性に補正してト
ランスフェクションに対する効率を算出した。
のGLP-1又はグルカゴン最大効果に対する相対的活性化度(%)を求め、50%の活
性化を示す濃度(EC50)を非線形回帰分析を用いて算出した値を表5に示した。
ルモンオキシントモジュリンよりもGLP-1及びグルカゴン受容体に対するEC50値
が著しく低いため、GLP-1及びグルカゴン受容体に対する活性が優れることが分かる
。また、現在市販されている糖尿病治療薬であるリラグルチド(Liraglutide
)とセマグルチド(Semaglutide)とを比較した場合には、GLP-1受容体
に対する活性が優れており、現在臨床中のオキシントモジュリンペプチド類似体であるM
DI0382と比較した場合には、グルカゴン受容体に対する活性は優れており、GLP
-1受容体に対する活性は類似している。
ル化オキシントモジュリンペプチド類似体である比較例の化合物39と比較した場合には
GLP-1及びグルカゴン受容体に対する活性を非常に増加させたことが分かるので、オ
キシントモジュリンペプチド類似体のアシル化は活性の増加に大きな影響を及ぼすものと
評価される。
の化合物41は、それぞれX3、X9、X10位にアシル化された本発明による化合物3
、化合物15、化合物16と比較した場合には、GLP-1及びグルカゴン受容体に対す
る活性が非常に減少したことが分かるので、オキシントモジュリンペプチド類似体に対す
るアシル化位置が活性に大きな影響を与えるものと評価される。
hoxy)acetoyl基がそれぞれ1~4個からなる本発明によるアシル化された化
合物3、化合物10、化合物17、化合物18は、2-(2-(2-aminoetho
xy)ethoxy)acetoyl基の個数によるin vitro活性の差はなく、
いずれもGLP-1及びグルカゴン受容体に対する活性が優れている。
の化合物42、化合物43、化合物44は、脂質炭素の長さに関係なく、親油性脂質部分
の末端が炭化水素である本発明による化合物3のようなアシル化化合物に比べて、GLP
-1及びグルカゴン受容体に対する低い活性を示した。また、Z2であって親油性脂質部
分の末端にカルボン酸とGly、Valで結合された構造を持つ比較例の化合物45、化
合物46は、親油性脂質部分の末端が炭化水素である本発明による化合物3のような化合
物に比べて、GLP-1及びグルカゴン受容体に対する低い活性を示すため、Z2であっ
て親油性脂質部分の末端に極性置換基を有するアシル化化合物は、低いin vitro
活性を示すことが分かる。
は、分子内の同じ形式のラクタム環構造を持つアシル化された本発明による化合物14に
比べて、グルカゴン受容体に対する低い活性を示すため、オキシントモジュリンペプチド
類似体のアシル化は活性の増加を誘導することが分かる。
フィドで分子内結合を持つ化合物28は、他のアシル化オキシントモジュリン環状ペプチ
ド類似体化合物22に比べて、GLP-1及びグルカゴン受容体に対する低い活性を示す
ため、アシル化オキシントモジュリン環状ペプチド類似体の分子内環の大きさが活性に影
響を与えることが分かる。
<実験例2>本発明によるペプチドの単回体重減少薬効評価
本発明によるアシル化オキシントモジュリンペプチド類似体の体重減少薬効を評価する
ために、オス実験用マウス(C57BL/6mouse)に高脂肪含有食餌を供給し、高
脂肪の食餌によって肥満が誘導されたマウスを用いて実験前の体重によって群分離した後
、評価した。本発明による化合物3を0.01%Tween80が含有されている蒸留水
に溶解し、100nmol/kgの用量となるように調製した後、マウスに単回皮下注射
した。その後、毎日1回、一定の時間に体重及び飼料摂取量を測定し、その結果を図1に
示した。
も拘らず、対照群の体重減少率に比べて化合物3の注射後に体重減少が観察された。その
効果が4日間持続されることが分かる。よって、生体内で不安定であって非常に短い半減
期を示すので、体重減少薬効評価のためには1日1回以上の投与が必要なオキシントモジ
ュリンに比べて、本発明のアシル化オキシントモジュリンペプチド類似体は、化学的安定
性の改善により、単回投与のみでも体重減少に対する薬効が一定期間維持できることが分
かる。
<実験例3>本発明によるペプチドの1週間繰り返し体重減少薬効評価
本実験は、本発明によるアシル化オキシントモジュリンペプチド類似体の体重減少薬効
を市販中の糖尿病/肥満治療薬と比較するために、オス実験用マウス(C57BL/6m
ouse)に高脂肪含有食餌を供給し、高脂肪の食餌によって肥満が誘導されたマウスを
用いて実験前の体重によって群分離した後、評価した。本発明の実施例のうち、化合物3
を0.01%Tween80が含有されている蒸留水に溶解して100nmol/kg又
は300nmol/kgの用量となるように調製し、対照物質として、糖尿病/肥満治療
薬として市販されているリラグルチド(Liraglutide)を同じ溶媒に溶解して
100nmol/kgの用量となるように調製した後、表6に記載されているように、1
日1回合計6日間皮下注射した。毎日1回、一定の時間に体重及び飼料摂取量を測定して
、リラグルチド(Liraglutide)とアシル化オキシントモジュリン類似体の体
重減少薬効を比較し、7日目から投与を中止し、体重の回復を確認することにより、その
結果を図2a及び図2bに示した。
用量(100nmol/kg)で注射した群の累積飼料摂取量に有意な差がないにも拘ら
ず、リラグルチドの場合は約12.2%の体重が減少し、化合物3の場合は約24.6%
の体重が減少した。また、化合物3の用量を300nmol/kgで注射した場合には、
体重が約37.8%減少したことが分かるので、本発明によるアシル化オキシントモジュ
リンペプチド類似体は、リラグルチドよりも2倍以上優れた用量依存的な体重減少効果が
あり、投与中止後にもビヒクル(vehicle)対照群に比べて低い体重を維持した。
<実験例4>本発明によるペプチドの5日繰り返し体重減少薬効評価
本実験は、本発明によるアシル化オキシントモジュリンペプチド類似体の最大体重減少
効果を確認するために、オス実験用ラット(Wistar rat)に高脂肪含有食餌を
供給し、高脂肪の食餌によって肥満が誘導されたラットを用いて実験前の体重によって群
分離した後、評価した。本発明の実施例のうち、化合物3を0.01%Tween80が
含有されている蒸留水に溶解して100nmol/kg又は300nmol/kgの用量
となるように調製した後、表7に記載されているように、1日1回合計4日間皮下注射し
た。毎日1回、一定の時間に体重及び飼料摂取量を測定して初期体重に比べて経時的な体
重減少薬効を確認し、5日目から投与を中止し、体重の回復を確認することにより、その
結果を図3a及び図3bに示した。
積飼料摂取量に有意な差を示し、両方の用量とも約12.5%レベルの体重減少薬効が観
察された。投与中止後も、ビヒクル(vehicle)対照群に比べて低い体重を維持し
た。
<実験例5>本発明によるペプチドの10日繰り返し体重減少薬効評価
本実験は、本発明によるアシル化オキシントモジュリンペプチド類似体の体重減少薬効
を市販中の糖尿病治療薬と比較するために、オス実験用マウス(C57BL/6mous
e)に高脂肪含有食餌を供給し、高脂肪の食餌によって肥満が誘導されたマウスを用いて
実験前の体重によって群分離した後、評価した。本発明の実施例のうち、化合物3を0.
01%Tween80が含有されている蒸留水に溶解して100nmol/kg又は30
0nmol/kgの用量となるように調製し、糖尿病治療薬として市販されているセマグ
ルチドを同じ溶媒に溶解して100nmol/kgの用量となるように調製した後、表8
に記載されているように、3日に1回の間隔で皮下注射し、合計10日間評価した。毎日
1回、一定の時間に体重及び飼料摂取量を測定してセマグルチドとアシル化オキシントモ
ジュリンペプチド類似体の体重減少薬効を比較し、その結果を図4a及び図4bに示した
。
らに多くの累積飼料摂取量が測定されたにも拘らず、体重減少薬効はセマグルチドに比べ
て優れている(化合物3:13.9%、セマグルチド:9.7%)。また、化合物3の用
量を300nmol/kgで注射した場合には、体重が約16.9%減少したことが分か
るので、本発明によるアシル化オキシントモジュリンペプチド類似体は、セマグルチドに
比べて優れた用量依存的な体重減少薬効が観察された。
<実験例6>本発明によるペプチドの10日繰り返し体重減少薬効評価
本実験は、本発明によるアシル化オキシントモジュリンペプチド類似体の構造によって
、ペプチド内のポリマー数の差又は環状ペプチドの形成による体重減少薬効を比較するた
めに、オス実験用マウス(C57BL/6mouse)に高脂肪含有食餌を供給し、高脂
肪の食餌によって肥満が誘導されたマウスを用いて実験前の体重によって群分離した後、
評価した。本発明による化合物3、10及び14を0.01%Tween80が含有され
ている蒸留水に溶解し、100nmol/kgの用量となるように調製した後、表9に記
載されているように、3日に1回の間隔で皮下注射し、合計10日間評価した。毎日1回
、一定の時間に体重及び飼料摂取量を測定して化合物3と化合物10及び化合物14の体
重減少薬効を比較し、その結果を図5a及び図5bに示した。
化合物14による累積飼料摂取量はそれぞれ20%と27%の有意な減少、化合物3によ
る累積飼料摂取量はビヒクル対照群に比べて約17%減少が観察された。体重減少の面で
は、3つの化合物はいずれも初期体重に比べて約19~22%の優れた薬効、環状ペプチ
ド化合物14は化合物3及び化合物10に比べて多少優れた傾向を示した。
<実験例7>本発明によるペプチドの1週間繰り返し体重減少薬効評価
本実験は、本発明によるアシル化オキシントモジュリンペプチド類似体の構造によって
、ペプチド内の親油性脂質部分又はポリマー数の差による体重減少薬効を比較するために
、オス実験用マウス(C57BL/6mouse)に高脂肪含有食餌を供給し、高脂肪の
食餌によって肥満が誘導されたマウスを用いて実験前の体重によって群分離した後、評価
した。本発明による化合物3、化合物13及び化合物18を0.01%Tween80が
含有されている蒸留水に溶解し、100nmol/kgの用量となるように調製した後、
表10に記載されているように、3日に1回の間隔で皮下注射し、合計7日間評価した。
毎日1回、一定の時間に体重及び飼料摂取量を測定して化合物3と化合物13及び化合物
18の体重減少薬効を比較し、その結果を図6a及び図6bに示した。
れたのに対し、化合物13は体重に対する有意な薬効はなかった。化合物13は、化合物
3に比べて約10倍以上鈍感なin vitro薬効を示した。これは動物実験につなが
り、親油性脂質部分の末端構造による体重減少薬効消失を確認することにより、構造的な
重要性を確認することができた。
<実験例8>本発明によるペプチドの2週間繰り返し体重減少薬効評価
本実験は、本発明によるアシル化オキシントモジュリンペプチド類似体のうち、環状ペプ
チド構造による体重減少薬効を比較するために、オス実験用マウス(C57BL/6mo
use)に高脂肪含有食餌を供給し、高脂肪の食餌によって肥満が誘導されたマウスを用
いて実験前の体重によって群分離した後、評価した。本発明による化合物3、化合物21
~25を0.01%Tween80が含有されている蒸留水に溶解し、100nmol/
kgの用量となるように調製した後、表11に記載されているように、3日に1回の間隔
で皮下注射し、合計2週間評価した。毎日1回、一定の時間に体重及び飼料摂取量を測定
し、化合物3と化合物21~25の体重減少薬効を比較して、その結果を図7a~図7d
に示した。
積飼料摂取量が算出され、化合物21と化合物22は化合物3と類似レベルの累積飼料摂
取量が算出された。体重の面では、化合物3は化合物21、化合物23及び化合物25に
比べて同等レベル以上の体重減少、化合物25は化合物3に比べて優れた体重減少薬効が
確認された。一方、in vitro assayで一緒に評価された他の化合物に比べ
てグルカゴン受容体活性能が多少弱かった化合物24は、初期体重に比べて13.4%レ
ベルの有意な体重減少薬効を示したので、化合物3に比べて劣った体重減少薬効を示した
。化合物25は、化合物3に比べて類似の体重減少薬効を示したが、累積飼料摂取量がさ
らに少なかった。これに対し、化合物22は、化合物3に比べて類似の体重減少薬効を示
したが、累積飼料摂取量は類似している。アシル化オキシントモジュリン環状ペプチド類
似体は、構造によって体重減少薬効パターンの違いを示した。
<実験例9>本発明によるペプチドの2週間繰り返し体重減少薬効評価
本実験は、<実験例8>に続いて、本発明によるアシル化オキシントモジュリンペプチ
ド類似体の低用量での体重減少薬効を比較するために、オス実験用マウス(C57BL/
6mouse)に高脂肪含有食餌を供給し、高脂肪の食餌によって肥満が誘導されたマウ
スを用いて実験前の体重によって群分離した後、評価した。本発明による化合物3及び化
合物22を0.01%Tween80が含有されている蒸留水に溶解して30nmol/
kg又は10nmol/kgの用量となるように調製した後、表12に記載されているように、3日に1回の間隔で皮下注射し、合計2週間評価した。毎日1回、一定の時間に体重及び飼料摂取量を測定し、化合物3と化合物22の体重減少薬効を比較して、その結果を図8a及び図8bに示した。
が測定され、化合物22の10nmol/kgの用量群ではビヒクル対照群レベルの飼料
摂取量を示したにも拘らず、7.5%レベルの体重減少薬効が観察された。また、化合物
22の30nmol/kgの用量群では、化合物3と同じ用量群と比較してより多くの飼
料を摂取したにも拘らず、体重減少薬効は類似のレベルであった。これは、化合物22が
化合物3に比べてグルカゴン受容体活性化能に起因した薬効にさらに影響されることを示
唆する。
<実験例10>本発明によるペプチドの5日繰り返し体重減少薬効評価
本実験は、本発明によるアシル化オキシントモジュリンペプチド類似体の体重減少薬効
を、市販中の糖尿病/肥満治療薬及びオキシントモジュリンペプチド類似体として開発さ
れている先導物質と比較するために、オス実験用マウス(C57BL/6mouse)に
高脂肪含有食餌を供給し、高脂肪の食餌によって肥満が誘導されたマウスを用いて実験前
の体重によって群分離した後、評価した。本発明の実施例のうち、化合物3を0.01%
Tween80が含有されている蒸留水に溶解して30nmol/kgの用量となるよう
に調製し、比較例として、糖尿病/肥満治療薬として市販されているリラグルチド及び臨
床試験中のMEDI0382を同じ溶媒に溶解して30nmol/kgの用量となるよう
に調製した後、表13に記載されているように、1日1回、合計4日間皮下注射した。毎
日1回、一定の時間に体重及び飼料摂取量を測定してリラグルチド及びMEDI0382
と類似体の体重減少薬効を比較し、その結果を図9a及び図9bに示した。
べて最も優れた体重減少薬効が観察された(化合物3:18.6%、リラグルチド:12
.7%、MEDI0382:8.0%)。
<実験例11>本発明によるペプチドの4週間繰り返し体重減少薬効評価
本実験は、本発明によるアシル化オキシントモジュリンペプチド類似体の体重減少薬効
を市販中の糖尿病治療薬と比較するために、オス肥満及び糖尿病実験マウス(FATZO
mouse)に高脂肪含有食餌を供給し、実験前の体重、体脂肪、非絶食血糖及び糖化
ヘモグロビン(HbA1c)によって群分離した後、評価した。本発明による化合物3と
化合物22を0.01%Tween80が含有されている蒸留水に溶解して30nmol
/kg又は100nmol/kgの用量となるように調製し、糖尿病治療薬として市販さ
れているセマグルチドを同じ溶媒に溶解して100nmol/kgの用量となるように調
製した後、表14に記載されているように、3日に1回の間隔で皮下注射し、合計4週間
評価した。毎日1回、一定の時間に体重及び飼料摂取量を測定し、剖検前4週目に体脂肪
を測定してセマグルチドに比べて本発明によるオキシントモジュリンペプチド類似体の体
重及び体脂肪減少薬効を比較し、その結果を図10a乃至図10cに示した。
の用量で、本発明による化合物3及び化合物22は、セマグルチドよりさらに多くの累積
飼料摂取量が測定されたにも拘らず、体重減少薬効は非常に優れていることが分かるが、
これは、本発明によるオキシントモジュリンペプチド類似体が、GLP-1受容体アゴニ
ストであるセマグルチドとは異なり、GLP-1とグルカゴン受容体の両方に作用するメ
カニズムを持っていることを示唆する。
<実験例12>本発明によるペプチドのマウスにおける耐糖能改善効果検定
本実験は、オス実験用マウス(C57BL/6mouse)に、本発明によるアシル化
オキシントモジュリンペプチド類似体の耐糖能改善効果を食後血糖調節能改善効果の意味
として評価した。実験用マウスを実験前日絶食させた後、本発明による化合物3又は化合
物22又は化合物25を0.01%Tween80が含有されている蒸留水に溶解して調
製し、ブドウ糖投与の30分前に皮下注射した。オキシントモジュリンペプチド類似体注
射の30分後にブドウ糖溶液を経口投与し、薬物注射及びブドウ糖溶液投与の直前、ブド
ウ糖溶液投与後2時間の間、指定された時間に尾静脈を介して全血の血糖を測定した。そ
の結果は、経時的な血糖値曲線の曲線下面積(Area under the curv
e;AUC)を算出し、対照群の血糖AUCと比較して類似体及び比較物質の血糖AUC
を百分率で算出して、耐糖能改善薬効を評価した。化合物別にそれぞれ別々の実験を行い
、化合物22又は化合物25を評価する際には、化合物3の30nmol/kgの用量を
比較例として追加して合計した結果を図11に示した。
な血糖AUCの減少を示し、特に化合物25は、評価されたすべての用量群で有意な耐糖
能改善薬効及び化合物3と化合物22に比べて3倍以上優れた耐糖能薬効が観察された。
<実験例13>本発明によるペプチドの6週間繰り返し血糖調節薬効評価
本実験は、本発明によるアシル化オキシントモジュリンペプチド類似体の血糖調節薬効を
市販中の糖尿病治療薬と比較するために、オス糖尿病実験用マウス(db/db mou
se)を実験前の非絶食血糖、糖化ヘモグロビン及び体重によって群分離した後、評価し
た。本発明による化合物3を0.01%Tween80が含有されている蒸留水に溶解し
て100nmol/kgの用量となるように調製し、糖尿病治療薬として市販されている
セマグルチドを同じ溶媒に溶解して100nmol/kgの用量となるように調製した後
、表15に記載されているように、3日に1回の間隔で皮下注射し、合計6週間評価した
。週1回の薬物投与24時間後、非絶食血糖、体重及び飼料摂取量を測定し、3週、5週
及び6週には糖化ヘモグロビンを測定して、セマグルチドと本発明によるオキシントモジ
ュリンペプチド類似体の血糖調節薬効を比較し、その結果を図12a及び図12bに示し
た。
にセマグルチドに比べて同等以下の薬効を示したが、長期間投与によってセマグルチドに
比べて優れた血糖調節薬効を示した。ビヒクル対照群の最終非絶食血糖は、581mg/
dLと非常に重度の糖尿特性を示したが、これに対し、対照物質セマグルチドの最終非絶
食血糖は342mg/dLであり、化合物3の最終非絶食血糖は274mg/dLと有意
な血糖上昇抑制が観察された。糖化ヘモグロビンも、ビヒクル対照群の場合、初期数値に
比べて最終数値が5.15%Point増加したが、セマグルチド投与群では2.65%
Point、化合物3投与群では1.73%Pointだけ増加して、薬物による糖化ヘ
モグロビン上昇抑制薬効が確認された。よって、本発明によるアシル化オキシントモジュ
リンペプチド類似体は、セマグルチド(Semaglutide)に比べて糖尿発症の遅
延に対する優れた薬効が観察された。
<実験例14>本発明によるペプチドの4週間繰り返し血糖調節薬効評価
本実験は、<実験例11>と同様の実験であって、本発明によるアシル化オキシントモ
ジュリンペプチド類似体の血糖調節薬効を市販中の糖尿病治療薬と比較するために、オス
肥満及び糖尿病実験マウス(FATZO mouse)に高脂肪含有食餌を供給し、実験
前の体重、体脂肪、非絶食血糖及び糖化ヘモグロビン(HbA1c)によって群分離した
後、評価した。本発明による化合物3と化合物22を0.01%Tween80が含有さ
れている蒸留水に溶解して30nmol/kg又は100nmol/kgの用量となるよ
うに調製し、糖尿病治療薬として市販されているセマグルチドを同じ溶媒に溶解して10
0nmol/kgの用量となるように調製した後、表16に記載されているように、3日
に1回の間隔で皮下注射し、合計4週間評価した。毎日1回、一定の時間に体重及び飼料
摂取量を測定し、約10日の間隔で投与24時間後の非絶食血糖を測定した。また、剖検
前4週目に糖化ヘモグロビンを測定し、セマグルチドと本発明によるオキシントモジュリ
ンペプチド類似体の血糖調節薬効を比較し、その結果を図13a及び図13bに示した。
22投与群でセマグルチドと同様レベルの優れた血糖調節薬効及び糖化ヘモグロビン上昇
抑制薬効が観察された。これは、本発明によるオキシントモジュリンペプチド類似体が、
<実験例11>で示した体重減少とともに血糖調節が同時に可能な薬効を持っていること
を示唆する。
Claims (13)
- 下記式IIのアミノ酸配列を含み、X19とX20に分子内架橋を有する、オキシントモジュリンペプチド類似体。
<式II>
His-X17-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X18-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-X19-Arg-Arg-Ala-X20-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Lys(配列番号53)
(式中、
X17はAib(アミノイソ酪酸)であり;
X18はZであり;
X19はAsp、Glu、Cys、またはLysであり;
X20はAsp、Glu、Cys、またはLysであり;
X19とX20の架橋は、分子内結合又は架橋剤を介して環状ペプチドを形成し、このとき、環状ペプチドは、2つの残基の間にアミド結合で形成されたラクタム環、又は2つの残基の間に架橋剤結合で形成された架橋環を有するペプチドであり;
C末端のアミノ酸は任意にアミド化でき;
Zは、Z1とZ2が接合された形態(Z1-Z2)の官能化されたLysであり、Z1は下記[化1]で表され、Z2は下記[化3]で表され、[化1]における「*」はLys側鎖に直接接合され、[化1]における「**」と[化3]における「**」はZ1とZ2間の接合である。)
- X19とX20の分子内結合は、X19 がAsp又はGluであり、かつX 20 がLysであるとき、又はX 19 がLysであり、かつX 20 がAsp又はGluであるときには、分子内ラクタム環形成結合であることを特徴とする、請求項1に記載のオキシントモジュリンペプチド類似体。
- X 19 とX 20 の分子内結合は、X19とX20がそれぞれCysであるとき、架橋剤は、両方のCys側鎖のチオール官能基に結合されて環を形成し、このとき、架橋剤は、C1-C6直鎖又は分岐鎖アルキル、C3-C8飽和又は不飽和シクロアルキル、C6-C10アリール、又はC5-C12ヘテロアリール又は融合されたヘテロサイクリックアリールであることを特徴とする、請求項1に記載のオキシントモジュリンペプチド類似体。
- X 19 とX 20 の分子内結合は、X19とX20がそれぞれGluであるとき、架橋剤は、両方のGlu側鎖のカルボキシル基にアミド結合で環を形成し、このとき、架橋剤は、ジアミノC1-C6直鎖又は分岐鎖アルキル、ジアミノC3-C8飽和又は不飽和シクロアルキル、アミノピペリジン、ピペラジン、ジアミノC6-C10アリール、又はジアミノC5-C12ヘテロアリール又は融合されたヘテロサイクリックアリールであることを特徴とする、請求項1に記載のオキシントモジュリンペプチド類似体。
- X 19 とX 20 の分子内結合は、X19とX20がそれぞれLysであるとき、架橋剤は、両方のLys側鎖のアミン基にアミド結合で環を形成し、このとき、架橋剤は、ジカルボニルC1-C6直鎖又は分岐鎖アルキル、ジカルボニルC3-C8飽和又は不飽和シクロアルキル、ジカルボニルC6-C10アリール又はジカルボニルC5-C12ヘテロアリール又は融合されたヘテロサイクリックアリールであることを特徴とする、請求項1に記載のオキシントモジュリンペプチド類似体。
- X 19 とX 20 の分子内結合は、X19 がAsp又はGluであり、かつX 20 がLysであるとき、又は、X 19 がLysであり、かつX 20 がAsp又はGluであるとき、架橋剤は、Asp又はGlu側鎖のカルボキシル基と架橋剤のアミン官能基とアミド結合で連結され、Lys側鎖のアミン基には、架橋剤のカルボキシル官能基とアミド結合で連結されて環を形成し、このとき、架橋剤は、Gly、Val、Leu、Ileの中から選ばれるαアミノ酸、βアミノ酸、カルボニルC1-C6直鎖又は分岐鎖アルキルアミン、カルボニルC3-C8飽和又は不飽和アルキルアミン、カルボニルピペリジン、アミノベンゾイル、カルボニルC6-C10アリールアミン又はカルボニルC5-C12ヘテロアリールアミン又は融合されたヘテロサイクリックアリールアミンであることを特徴とする、請求項1に記載のオキシントモジュリンペプチド類似体。
- 前記ペプチド類似体は、化合物14(配列番号15)、化合物19(配列番号20)、化合物20(配列番号21)、化合物21(配列番号22)、化合物22(配列番号23)、化合物23(配列番号24)、化合物27(配列番号28)、化合物29(配列番号30)、化合物30(配列番号31)、化合物31(配列番号32)、化合物32(配列番号33)、化合物33(配列番号34)、化合物34(配列番号35)、化合物35(配列番号36)、化合物36(配列番号37)、化合物37(配列番号38)、化合物38(配列番号39)であることを特徴とする、請求項1に記載のオキシントモジュリンペプチド類似体。
- 請求項1乃至11のいずれか一項に記載の
オキシントモジュリンペプチド類似体を有効成分として含み、医薬的に許容される賦形剤を含む、肥満又は過体重によって引き起こされるか特徴付けられる病態の予防又は治療用医薬組成物。 - 請求項1乃至11のいずれか一項に記載のオキシントモジュリンペプチド類似体を有効成分として含み、医薬的に許容される賦形剤を含む、肥満又は過体重を伴うインスリン非依存性糖尿病の治療又は予防用医薬組成物。
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