JP7441346B2 - 頭頸部癌を検出するための組成物および方法 - Google Patents
頭頸部癌を検出するための組成物および方法 Download PDFInfo
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Description
本出願は、2017年12月20日に出願された米国仮特許出願第62/608,296号に基づく優先権を主張する。米国仮特許出願第62/608,296号の開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
頭頸部癌は一般的な疾患である。頭頸部癌の大部分は、組織学的には扁平上皮細胞型に属しているため、頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)に分類される。HNSCCは、世界で6番目に多く見られる癌であり、発展途上国では3番目に多い。
本開示は、多様な方法で具体化され得る。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
個体において頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)に関連するバイオマーカーを検出する方法であって、
前記個体から試料を得るステップと;
表4および/または表6中の少なくとも1つの遺伝子を含む遺伝子からの発現産物の量を測定するステップと
を含む、方法。
(項目2)
前記遺伝子が、CAB39L、ADAM12、SH3BGRL2、NRG2、COL13A1、GRIN2D、LOXL2、KRT4、EMP1またはHSD17B6の少なくとも1つを含む、項目1に記載の方法。
(項目3)
HPV E6遺伝子および/またはHPV E7遺伝子のうちの少なくとも1つからの発現産物の前記量を測定することをさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目4)
標準化遺伝子の前記量を測定することをさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記測定するステップが、mRNAを測定することを含む、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記測定するステップが、イムノアッセイを含む、項目1に記載の方法。
(項目7)
前記遺伝子のうちの少なくとも4つの前記発現を測定することを含む、項目1に記載の方法。
(項目8)
前記試料が、血清、組織、FFPE、唾液または血漿を含む、項目1に記載の方法。
(項目9)
個体において頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)に対する易罹患性を検出する方法であって:
前記個体から試料を得ることと;
表4および/または表6中の少なくとも1つの遺伝子からの少なくとも1つの発現産物の前記量を測定することと;
前記試料における前記表4および/または表6中の少なくとも1つの遺伝子の前記発現と、前記遺伝子の前記発現産物の対照値を比較するステップとを含み、前記個体における遺伝子発現と前記対照値との間の差異は、前記個体がHNSCCを有している可能性があるか、またはHNSCCを発症しやすい(すなわち、HNSCCのリスクが高い)ことを示す、方法。
(項目10)
前記遺伝子が、CAB39L、ADAM12、SH3BGRL2、NRG2、COL13A1、GRIN2D、LOXL2、KRT4、EMP1またはHSD17B6の少なくとも1つを含む、項目9に記載の方法。
(項目11)
少なくとも1つのHPV E6および/またはE7遺伝子の少なくとも1つの発現産物の前記量を測定することと;前記試料における前記少なくとも1つの前記HPV E6および/またはE7遺伝子の発現を発現の対照値と比較することとをさらに含む、項目9に記載の方法。
(項目12)
標準化遺伝子の前記量を測定することをさらに含む、項目9に記載の方法。
(項目13)
前記測定することが、mRNAの測定を含む、項目9に記載の方法。
(項目14)
前記測定することが、タンパク質の測定を含む、項目9に記載の方法。
(項目15)
少なくとも4つの前記遺伝子の前記発現を測定することを含む、項目9に記載の方法。
(項目16)
前記試料が、血清組織、FFPE、唾液または血漿を含む、項目9に記載の方法。
(項目17)
表4および/または表6中の少なくとも1つの遺伝子の前記発現レベルを定量化する試薬を含む、個体において頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)に関連するバイオマーカーを検出するための組成物。
(項目18)
前記少なくとも1つの遺伝子が、CAB39L、ADAM12、SH3BGRL2、NRG2、COL13A1、GRIN2D、LOXL2、KRT4、EMP1またはHSD17B6の少なくとも1つを含む、項目17に記載の組成物。
(項目19)
HPV E6および/またはE7の少なくとも1つの前記発現レベルを定量化する少なくとも1つの試薬をさらに含む、項目17に記載の組成物。
(項目20)
少なくとも1つの標準化遺伝子をさらに含む、項目17に記載の組成物。
(項目21)
前記試薬がmRNAを検出する、項目17に記載の組成物。
(項目22)
前記試薬が、これらの遺伝子のいずれか1つの少なくとも1つのプライマーおよび/またはプローブを含み、前記少なくとも1つのプライマーおよび/またはプローブが検出可能部分で標識される、項目17に記載の組成物。
(項目23)
前記試薬がタンパク質を検出する、項目17に記載の組成物。
(項目24)
表4および/または表6中の少なくとも1つの遺伝子の前記発現レベルを定量化する試薬を含む、キット。
用語および定義
本開示がより容易に理解されるように、特定の用語を最初に定義する。以下の用語およびその他の用語のさらなる定義は明細書全体にわたって記載されている。
本明細書の開示は、関心対象の疾患および/または症状群の遺伝子に関連し、関心対象の遺伝子および/または症状群に関連する障害のより正確な診断に使用され得る、特定の遺伝子において識別された新規な変異を提供する。
本開示の実施形態は、HNSCCの存在またはこれを発症するリスクの増加を診断するための方法および組成物を含む。本開示の方法および組成物を使用して、被験体から遺伝情報を得るかまたは提供し、その被験体またはその他の被験体に関して、HNSCCの存在またはそれを発症するリスクの増加を客観的に診断することができる。本方法および組成物は、多様な方法で具体化され得る。
特定の実施形態では、関心対象のバイオマーカーは、タンパク質レベル(またはペプチドまたはポリペプチドレベル)で検出される、つまり、遺伝子産物が分析される。例えば、タンパク質またはその断片は、アミノ酸塩基配列決定法、あるいは、関心対象のバイオマーカー上に存在する1または複数のエピトープを特異的に認識するかまたは一部の例では関心対象の突然変異に特異的な1または複数の抗体を使用するイムノアッセイによって分析され得る。タンパク質は、プロテアーゼ消化(例えば、トリプシン消化)によって分析され得、一部の実施形態では、消化されたタンパク質産物は2Dゲル電気泳動によってさらに分析され得る。
関心対象のバイオマーカーを認識する特異的抗体は、当分野で公知の多様な方法のいずれかで用いることができる。特定のエピトープ、ポリペプチド、および/または タンパク質に対する抗体は、当分野で公知の多様な方法のいずれかを使用して生成することができる。例えば、それに対する抗体が望まれるエピトープ、ポリペプチド、またはタンパク質を産生し、動物、一般に哺乳動物(例えばロバ、マウス、ウサギ、ウマ、ニワトリなど)に注射し、動物によって産生された抗体を動物から収集することができる。モノクローナル抗体は、不死化細胞株で関心対象の抗体を発現するハイブリドーマを生成することによっても生成することができる。
特定の実施形態では、本明細書に開示されるバイオマーカーは、核酸レベルで検出される。一実施形態では、本開示は、被験体において関心対象の症状群または疾患(例えば、HNSCC)の存在またはこれを発症するリスクの増加を診断するための方法を含む。
特定の実施形態では、mRNAは、当技術分野で公知の方法および/または市販の試薬および/またはキットを使用して、リアルタイムおよび/または逆転写酵素PCRを使用して分析される。「リアルタイムPCR」またはrPCRは、PCRの開始前の鋳型核酸の量に比例する、PCRの各サイクル中に生成された生成物を検出および測定するための方法である。増幅曲線などの得られた情報を使用して、標的核酸の存在を決定し、かつ/または標的核酸配列の初期量を定量化することができる。用語「リアルタイムPCR」は、PCR反応全体を通して、またはリアルタイムで、PCR産物の検出を可能にするPCR技術のサブセットを表すために使用される。
一部の実施形態では、例えば、関心対象の疾患および/または症状群のバイオマーカーが突然変異である場合、バイオマーカーは、対立遺伝子特異的増幅アッセイを使用して検出される。このアプローチは、特異的対立遺伝子のPCR増幅(PASA)(Sarkarら、1990 Anal.Biochem.186:64-68)、対立遺伝子特異的増幅(ASA)(Okayamaら、1989 J.Lab.Clin.Med.114:105-113)、対立遺伝子特異的 PCR(ASPCR)(Wuら、1989 Proc.Natl.Acad.Sci.USA.86:2757-2760)、および増幅不応性変異系(ARMS)(Newtonら、1989 Nucleic Acids Res.17:2503-2516)と様々に呼ばれる。これらの参考文献の各々の内容全体は本明細書に組み込まれる。この方法は、一塩基置換ならびに微小欠失/挿入に適用可能である。
一部の実施形態では、遺伝子の突然変異を検出するために対立遺伝子特異的プライマー伸長(ASPE)アプローチが使用される。ASPEは、対立遺伝子を(例えば、突然変異対立遺伝子と野生型対立遺伝子を)区別することができる対立遺伝子特異的プライマーを伸長反応に用いるので、伸長産物は、特定の対立遺伝子(例えば、突然変異対立遺伝子または野生型対立遺伝子)の存在下でのみ得られる。伸長生成物は、例えば標識されたデオキシリボヌクレオチドを伸長反応に用いることによって検出可能であり得るか、または検出可能にすることができる。多様な標識のいずれも、これらの方法での使用に適合し、それには放射性標識、蛍光標識、化学発光標識、酵素標識などが含まれるがこれに限定されない。ヌクレオチドは実体で標識されていて、この実体は次に、検出可能な標識、例えばストレプトアビジン結合蛍光色素に結合され得るビオチン分子によって(直接または間接的に)結合され得る。一部の実施形態では、反応は多重に、例えば同じ伸長反応で多くの対立遺伝子特異的プライマーを使用して、行われる。
一部の実施形態では、プライマーが1つのヌクレオチドだけを伸長させるように設計されている、単一ヌクレオチドプライマー伸長(SNuPE)アッセイが使用される。そのような方法において、プライマーの3’末端のすぐ下流のヌクレオチドの同一性は既知であり、野生型対立遺伝子と比較して突然変異対立遺伝子が異なる。SNuPEは、唯一の特定の種類のデオキシヌクレオチドが標識されている(例えば、標識dATP、標識dCTP、標識dGTP、または標識dTTP)伸長反応を使用して実施することができる。したがって、検出可能な伸長産物の存在は、関心対象の位置(例えば、プライマーの3’末端のすぐ下流の位置)のヌクレオチドの同一性の指標として使用することができ、したがって、その位置での突然変異の有無の指標として使用することができる。SNuPEは、米国特許第5,888,819号;米国特許第5,846,710号;米国特許第6,280,947号;米国特許第6,482,595号;米国特許第6,503,718号;米国特許第6,919,174号;Piggee,C.ら、Journal of Chromatography A 781 (1997),p.367-375(“Capillary Electrophoresis for the Detection of Known Point Mutations by Single-Nucleotide Primer Extension and Laser-Induced Fluorescence Detection”);Hoogendoorn,B.ら、Human Genetics(1999)104:89-93,(“Genotyping Single Nucleotide Polymorphism by Primer Extension and High Performance Liquid Chromatography”)に記載されるように実施することができ、その各々の内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド連結アッセイ(「OLA」または「OL」)が使用される。OLAは、標的分子の一本鎖の隣接配列にハイブリダイズできるように設計された2つのオリゴヌクレオチドを用いる。一般に、一方のオリゴヌクレオチドはビオチン化されていて、もう一方は、例えば、ストレプトアビジン結合蛍光部分で検出可能に標識されている。正確な相補的配列が標的分子に見出されると、オリゴヌクレオチドは、それらの末端が隣接するようにハイブリダイズし、捕捉され検出され得るライゲーション基質を作成する。例えば、Nickersonら、(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.87:8923-8927,Landegren,U.ら、(1988)Science 241:1077-1080および米国特許第4,998,617号を参照されたい。その内容全体は参照により全文が本明細書に組み込まれる。
一部の実施形態では、核酸は、関心対象のバイオマーカーに特異的な1または複数のオリゴヌクレオチドプローブを使用し、単一ヌクレオチドのミスマッチを許容しないほど十分にストリンジェントな条件下で、ハイブリダイゼーションによって分析される。特定の実施形態では、適した核酸プローブは、正常な遺伝子と変異遺伝子を区別することができる。したがって、例えば、当業者は、本発明のプローブを使用して、特定の対立遺伝子について個体がホモ接合かヘテロ接合かを決定することができる。
本明細書において言及される様々な方法は、単一の実験でバイオマーカーのセットを分析および/または検出することを可能にするアレイとしての使用に適合させることができる。例えば、バイオマーカーを含む複数の突然変異を同時に分析することができる。特に、核酸試薬(例えば、プローブ、プライマー、オリゴヌクレオチドなど)の使用を伴う方法は、アレイに基づくプラットフォーム(例えば、マイクロアレイ)への適合に特に適している。一部の実施形態では、アレイは関心対象のバイオマーカーにおける突然変異を検出するのに特異的な1または複数のプローブを含有する。
特定の実施形態では、関心対象のバイオマーカーの診断は、塩基配列決定によって、核酸または核酸のパネルの配列、ゲノム位置または配置、および/またはゲノムコピー数の変動を検出することによって行われる。
特定の実施形態では、本発明に従って使用される、かつ/または本発明により提供される特定の分子(例えば、核酸プローブ、抗体など)は、1または複数の検出可能な実体または部分を含む、すなわち、そのような分子はそのような実体または部分で「標識」されている。
特定の実施形態では、検出可能部分は蛍光色素である。幅広い種類の化学構造および物理的特性をもつ多数の既知の蛍光色素が、本開示の実践での使用に適している。蛍光検出可能部分は、レーザーによって刺激され、放射光が検出器によって捕捉される。検出器は、電荷結合素子(CCD)またはその強度を記録する共焦点顕微鏡であり得る。
特定の実施形態では、検出可能部分は酵素である。適した酵素の例としては、これらに限定されないが、ELISAで使用される酵素、例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、β-ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼなどが挙げられる。その他の例としては、β-グルクロニダーゼ、β-D-グルコシダーゼ、ウレアーゼ、グルコースオキシダーゼなどが挙げられる。酵素は、カルボジイミド、ジイソシアネート、グルタルアルデヒドなどのリンカー基を使用して分子に結合させることができる。
特定の実施形態では、検出可能部分は放射性同位元素である。例えば、分子は同位体標識されていてよく(すなわち、通常自然界に見出される原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えられた1または複数の原子を含んでよく)、あるいは同位元素は分子に接着していてよい。分子に組み込むことのできる同位元素の限定されない例としては、水素、炭素、フッ素、リン、銅、ガリウム、イットリウム、テクネチウム、インジウム、ヨウ素、レニウム、タリウム、ビスマス、アスタチン、サマリウム、およびルテチウムの同位元素(すなわち3H、13C、14C、18F、19F、32P、35S、64Cu、67Cu、67Ga、90Y、99mTc、111In、125I、123I、129I、131I、135I、186Re、187Re、201T1、212Bi、213Bi、21lAt、153Sm、177Lu)が挙げられる。
一部の実施形態では、シグナル増幅は、標識されたデンドリマーを検出可能部分として使用して達成され(例えば、Physiol Genomics 3:93-99、2000参照)、その内容全体は参照により全文が本明細書に組み込まれる。蛍光標識されたデンドリマーは、Genisphere(ニュージャージー州モントベール)より入手可能である。これらは当分野で公知の方法によってオリゴヌクレオチドプライマーに化学的に結合させることができる。
特定の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される方法を実行するための、かつ/または本明細書に記載される組成物を使用するためのシステムを提供する。特定の実施形態では、システムはキットを含み得る。または、システムは、本明細書に開示される方法を実行するためのコンピュータ化された指示および/または試薬を含み得る。
特定の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される方法および組成物に従って用いるキットを提供する。一般に、キットは、関心対象のバイオマーカーを検出する1または複数の試薬を含む。適した試薬には、核酸プローブおよび/または抗体またはその断片が含まれ得る。一部の実施形態では、適した試薬は、マイクロアレイなどのアレイまたは突然変異パネルの形態で提供される。キットは、関心対象のバイオマーカー(すなわち、遺伝子)の陽性対照として機能する試薬をさらに含み得る。
データマイニング
本開示の特定の実施形態では、バイオマーカーは、データマイニングアプローチを用いて識別される。例えば、一部の例では公共データベース(例えば、PubMed、癌ゲノムアトラス(TCGA))を、特定の疾患に(直接または間接的に)関連付けられていることが示された遺伝子および/または正常組織と比較して癌において差次的に発現した遺伝子について検索することができる。次に、そのような遺伝子をバイオマーカーとして評価することができる。
特定の実施形態では、本開示は、関心対象の症状群または疾患のバイオマーカー(すなわち、統計的に有意な方法でHNSCCに関連付けられている核酸配列中のバリアント)を識別する方法を含む。例えば、関心対象の遺伝子および潜在的な標準化遺伝子は、頭頸部癌を有する患者から単離された組織試料での遺伝子発現をランダムフォレスト分析(例えば、L.Breiman,”Random Forests”Machine Learning,2001,45:5-32参照)を使用して、本明細書で詳細に考察されるように評価することにより識別され得る。この手法において、ランダムフォレストは、各ツリーが独立にサンプリングされたランダムベクトルの値に依存し、フォレスト内のすべてのツリーに対して同じ分布を有するような、ツリー予測子の組合せである。
予備文献検索を実行してHNSCCに関連するマーカーを識別した。表1は、見つかったマーカーの種類およびマーカーの数を示し、表2は、識別された潜在的なバイオマーカーを示す。
癌ゲノムアトラス(TCGA)データベースのデータを、HNSCCにおいて差次的発現を示すマーカーを識別するために使用した。TCGAデータベース(RNASeqV2)には、差次的発現に使用可能な18,379個の遺伝子に関するデータが含まれる。データには、臨床情報(例えば、年齢、喫煙、ステージ、処置および生存);コピー数;メチル化;遺伝子発現;突然変異、マイクロRNA発現に関する情報が含まれる。
分析を実行して、遺伝子パネルの使用がアッセイ性能を改善すると予想されるかどうかを決定した。図2に示されるように、4つまたは5つの遺伝子パネルの使用は、遺伝子性能を著しく改善するはずである。パネルは、最も情報価値のあるマーカー(CAB39L)を次に最も情報価値のあるマーカー(ADAM12)に加えて2マーカーパネルを形成した後、次に最も情報価値のあるマーカー(NRG2)を追加して3マーカーパネルを形成することによって構築された。次に、他の6つのマーカーを各々追加し、予測された性能を評価した(図2、上の表)。結果は、CAB39L、ADAM12、NRG2およびGRIN2Dの4つのマーカーパネルが、最高レベルの精度、カッパ値、感度、および特異度を提供することを示した。5遺伝子パネルの結果を下の表(図2)に示す。4~5個を超える遺伝子の追加による改善は最小であることがわかった(例えば、図2のグラフ)。それでも、上位4~5個のマーカーの1つであると識別されたマーカーの1つに技術的な課題がある場合に、そのようなパネルは有用であり得る。
ほとんどのHNSCCは、口腔(口)かまたは中咽頭(咽頭)のいずれかに見られる。全HNSCCデータセットを使用して開発された同じ遺伝子パネルが、口腔または中咽頭のHNSCCを正常組織から区別するためにも使用できるかどうかを判断するための分析が実施された。結果は図3および図4に、8つのマーカー、CAB39L、ADAM12、SH3BGRL2、NRG2(図3);ならびにCOL13A1、GRIN2D、LOXL2およびHSD17B6(図4)について示し;口腔および中咽頭を含むTCGAデータセットをTCGA試料の過半数(合計530の試料のうち、HNSCC口腔(320)と正常な中咽頭(82)=402(402/530=76%)、および、44の試料合計のうち、正常な口腔(30)と中咽頭(3)=33(33/44=75%))として使用する。
図6A上部のグラフは、ランダムフォレスト分析によって最初に選択された表4の36個の遺伝子由来のマーカーが、マーカーのランクの中央値(区別する能力)と比較した4つのランダムフォレスト分析の繰り返しから識別された回数を示す。ランダムフォレスト分析からマーカーが繰り返し識別された回数の増加に伴い、ランクの中央値が増加する傾向があることがわかる。グラフの下の4つの表は、ランダムフォレスト分析からマーカーが繰り返し識別された回数によってグループ化されたマーカーとランクの中央値を一覧表にしたものである。グラフと表を合わせると、ランダムフォレスト分析から識別された表4の36個の遺伝子の優先順位付けを、最初は繰り返された回数で、次にランクの中央値で、可能にすることのできる測定値が得られる。
TGCAデータベースを分析して、3つの判定基準を使用して潜在的な標準化遺伝子を識別した。(1)HNSCCと正常組織との間の発現の変化倍率の最小中央値;(2)HNSCCと正常の両方での最小四分位範囲(IQR)(IQRは、75四分位の遺伝子発現/25四分位の遺伝子発現として定義される);および(3)潜在的な候補遺伝子発現と標準化遺伝子の間の実験的比較を容易にするための、関心対象の遺伝子パネルに近い発現レベルの中央値。
TCGAデータベースのデータから決定された発現レベル(遺伝子発現のRNASeq評価)を、ドロップレットデジタルPCR(ddPCR)を使用して測定した発現レベルと比較する実験を行った。結果を図10に示す。この図は、舌扁平上皮癌(SCC)および正常組織(口腔粘膜)における、ddPCRによるADAM12およびSH3BGRL2のddPCR分析の再現性を示すデータを示す(図10の上の表)。正常組織と比較した、癌におけるADAM12およびSH3BGRL2の遺伝子発現レベルに関するddPCRデータ(下の表)とTCGA RNASeqデータ(中央の表)の比較も示す。両方の手法で測定すると、正常と比較して癌でのADAM12の発現が大幅に増加し、正常と比較して癌でのSH3BGRL2の発現が大幅に減少していることがわかる。これらの実験では、同じ試料からの2つのアリコートを分析した。頬側試料に関して、試料のうちの1つに、低すぎて正確に測定できない発現レベルがあった。ddPCR値は一般にTCGA RNASeqデータよりも低かったが、傾向は両方のマーカーで同じであった(図10を参照)。再現性は1コピー/μLまで良好であった。
図15は、22個の良性および8個の頭頸部癌腫FFPE試料からの5つのバイオマーカーとハウスキーピング遺伝子KHDRBS1の測定を示す。RNAは、Roche High Pure FFPET RNA Isolation Kitを基本的に製造プロトコルに従って使用して、FFPE組織から抽出した。5つのパネルは、22個の良性、8個の頭頸部癌腫FFPE試料由来の5つのバイオマーカー(SH3BGRL2、KRT4、EMP1、LOXL2およびADAM12)とハウスキーピング遺伝子KHDRBS1のデュプレックスddPCRからのコピー数/μLを示す。KHDRBS1は、すべての試料とすべてのアッセイにわたって非常に類似した分布パターンおよびコピー数/μLを示した。対照的に、バイオマーカーは、>3-log10コピー数/μLで様々な分布を示した。1つのHNSCC試料が、すべてのアッセイにわたってバイオマーカーとKHDRBS1の両方で「コールなし」となった。
図18は、E6およびE7 HPV16発現と、FFPE HNSCC組織試料からのp16との間の相関を示す。上の表は、4つのp16陽性試料から取得した、HPV16 E6、E7およびハウスキーピング遺伝子KHDRBS1のddPCRコピー数/uLを示す。下の表は、10のp16陰性試料と、HPV16 E6、E7、ハウスキーピング遺伝子KHDRBS1のddPCRコピー数/uLの結果を示す。右側のプロットは、4つのp16陽性試料について、バイオマーカーの標準化されたddPCR比率をハウスキーピング遺伝子KHDRBS1で除算したものを示す。HPV16 E6とE7の両方の報告価値のあるコピー数/uLが「コールなし」よりも大きい試料の2つは、E6より約5倍大きいE7の標準化されたddPCR発現を示した。さらに、すべてのp16陰性試料も、調製および複製の両方で、ddPCRによるE6およびE7発現が陰性(コールなし)であった。IHCによるp16と、ddPCRによるE6またはE7発現との間には、非常に良好な全体的な一致がある(コーエンのカッパ=0.81)。
場合によっては、唾液を生物学的試料として使用することができる。図19は、唾液からのRNAの収量を示す。唾液試料は、DNA Genotek CP-190ヒトRNA収集装置を使用して収集された。試料収集の後、各試料を完全に混合し、50℃で2時間インキュベートし、処理されるまで試料を-20℃で保管した。処理する唾液の各アリコートに、試料量の1/10のDNA Genotek中和剤溶液(カタログ番号RELONN-5)を加えた。Roche High Pure RNAパラフィンキット(カタログ番号03 270 289 001)を使用してRNAを精製した。左側の表は、15の唾液RNA試料と、250μLの唾液試料調製から計算した、μg RNA/2mL唾液と、各唾液試料からのA260/A280比を示す。単離されたRNAのμgの中央値は5.8μgであり、A260/A280比の中央値は2.05であった。右側の散布図は、同じデータを箱ひげ形式で示し、ひげは最大と最小で、75パーセンタイルおよび25パーセンタイルの周りのボックスと中央値を通る線で示される。
本開示には、限定されるものではないが、以下の実施形態が含まれる。
個体から試料を得るステップと;
表4および/または表6中の少なくとも1つの遺伝子を含む遺伝子からの発現産物の量を測定するステップと
を含む、方法。
表4および/または表6中の少なくとも1つの遺伝子からの少なくとも1つの発現産物の量を測定することと;
試料における表4および/または表6中の少なくとも1つの遺伝子の発現と、遺伝子の発現産物の対照値を比較することと
を含む、個体において頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)に対する易罹患性を検出する方法。
試料において表4および/または表6中の少なくとも1つの遺伝子を含む遺伝子からの発現産物の量を測定することと;
試料における表4および/または表6中の少なくとも1つの遺伝子の発現を発現の対照値と比較することと;
個体における遺伝子発現と対照値との間の差異が、個体がHNSCCを有し得る(すなわち、存在の診断である)か、またはHNSCCを発症しやすい(すなわち、リスクが高い)ことを示す場合に、個体をHNSCCについて処置することと
を含む、HNSCCを処置する方法。
Claims (21)
- 個体において頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)に関連するバイオマーカーを検出する方法であって、
前記個体から得られた試料における、少なくともSH3BGRL2、KRT4、EMP1、LOXL2およびADAM12遺伝子からの発現産物の量を測定するステップ
を含む、方法。 - 前記試料における、表4および/または表6からの少なくとも1つのさらなる遺伝子からの発現産物の量を測定するステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記試料における、CAB39L、NRG2、COL13A1、GRIN2D、HSD17B6、CA9、LAMC2、FAM107AまたはFAM3D遺伝子の少なくとも1つからの発現産物の量を測定するステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記試料における、HPV E6遺伝子および/またはHPV E7遺伝子のうちの少なくとも1つからの発現産物の量を測定するステップをさらに含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記HPV E6遺伝子および/またはHPV E7遺伝子のうちの少なくとも1つの発現産物の測定された量を、対応する発現の対照値と比較するステップをさらに含む、請求項4に記載の方法。
- 標準化遺伝子の量を測定するステップをさらに含む、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記標準化遺伝子は、KHDRBS1またはRPL30である、請求項6に記載の方法。
- 前記測定するステップが、mRNAを測定することを含む、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記測定するステップが、タンパク質を測定することを含む、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記測定するステップが、イムノアッセイを行うことを含む、請求項1~9のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも1つの遺伝子の発現を、個体において頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)に対する易罹患性を検出する指標とする方法であって:
前記個体から得られた試料における少なくともSH3BGRL2、KRT4、EMP1、LOXL2およびADAM12遺伝子からの発現産物の量を測定するステップと;
前記試料における各発現産物の測定された前記量と、各発現産物の対応する対照値を比較するステップと
を含み、前記試料における各発現産物の測定された前記量と前記対応する対照値との間の差異は、前記個体がHNSCCを有している可能性があるか、またはHNSCCを発症しやすいことを示す、方法。 - 前記試料における、表4および/または表6からの少なくとも1つの遺伝子からの発現産物の量を測定するステップと
前記試料における表4および/または表6からの前記少なくとも1つの遺伝子からの各発現産物の測定された前記量と、前記少なくとも1つの遺伝子からの各発現産物についての対応する対照値を比較するステップと
をさらに含む、請求項11に記載の方法。 - 前記少なくとも1つの遺伝子が、CAB39L、NRG2、COL13A1、GRIN2D、HSD17B6、CA9、LAMC2、FAM107AまたはFAM3D遺伝子の少なくとも1つを含む、請求項12に記載の方法。
- 前記試料において、HPV E6および/またはE7遺伝子のうちの少なくとも1つの少なくとも1つの発現産物の量を測定するステップと;
前記試料における前記少なくとも1つの発現産物の測定された発現の前記量を、対応する発現の対照値と比較するステップと
をさらに含む、請求項11~13のいずれか一項に記載の方法。 - 標準化遺伝子の量を測定するステップをさらに含む、請求項11~14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記標準化遺伝子は、KHDRBS1またはRPL30である、請求項15に記載の方法。
- 前記測定するステップが、mRNAを測定することを含む、請求項11~16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記測定するステップが、タンパク質を測定することを含む、請求項11~16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記測定するステップが、イムノアッセイを行うことを含む、請求項11~18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記試料が、血清組織、FFPE、唾液または血漿を含む、請求項1~19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記試料が組織試料である、請求項1~20のいずれか一項に記載の方法。
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