JP7440419B2 - 眼周囲分泌腺におけるまたは眼表面での異常な炎症を処置するための組成物および使用方法 - Google Patents
眼周囲分泌腺におけるまたは眼表面での異常な炎症を処置するための組成物および使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7440419B2 JP7440419B2 JP2020545082A JP2020545082A JP7440419B2 JP 7440419 B2 JP7440419 B2 JP 7440419B2 JP 2020545082 A JP2020545082 A JP 2020545082A JP 2020545082 A JP2020545082 A JP 2020545082A JP 7440419 B2 JP7440419 B2 JP 7440419B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- approximately
- pharmaceutical composition
- subject
- weeks
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 title claims description 59
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 title claims description 34
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 title claims description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 55
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 title description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 358
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 129
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 115
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 103
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 claims description 89
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 84
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 83
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 80
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 62
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 claims description 52
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 51
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 50
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 48
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 47
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 210000004175 meibomian gland Anatomy 0.000 claims description 43
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 claims description 43
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 42
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 claims description 42
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 42
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 claims description 39
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 claims description 39
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 38
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 claims description 38
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 230000001384 anti-glaucoma Effects 0.000 claims description 37
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 34
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 32
- 210000004561 lacrimal apparatus Anatomy 0.000 claims description 32
- -1 latanoprostenbunod Chemical compound 0.000 claims description 30
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 claims description 29
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 claims description 29
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical class O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims description 28
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 claims description 28
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 28
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 claims description 26
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 claims description 24
- 229940075564 anhydrous dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 claims description 23
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims description 23
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 22
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 21
- 208000010217 blepharitis Diseases 0.000 claims description 21
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical class C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 21
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 claims description 21
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 claims description 21
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 21
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 21
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 claims description 21
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 21
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 20
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 19
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 19
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 19
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 claims description 19
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 16
- 206010065062 Meibomian gland dysfunction Diseases 0.000 claims description 15
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical class O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims description 14
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical class O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 claims description 14
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 claims description 14
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 claims description 14
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 claims description 14
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 235000020673 eicosapentaenoic acid Nutrition 0.000 claims description 14
- 229960005135 eicosapentaenoic acid Drugs 0.000 claims description 14
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 14
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 claims description 14
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 14
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 claims description 14
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 claims description 14
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 claims description 14
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 claims description 14
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 claims description 14
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 claims description 14
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 13
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 claims description 13
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 claims description 13
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 13
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 claims description 13
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical class C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 claims description 13
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 12
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 12
- AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N bimatoprost Chemical compound CCNC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N 0.000 claims description 12
- 229960002470 bimatoprost Drugs 0.000 claims description 12
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 claims description 12
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 claims description 12
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 claims description 12
- 230000002411 adverse Effects 0.000 claims description 11
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 11
- GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N latanoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N 0.000 claims description 11
- 229960001160 latanoprost Drugs 0.000 claims description 11
- 229960001798 loteprednol Drugs 0.000 claims description 11
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 claims description 11
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical class O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 11
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 claims description 10
- WYQPLTPSGFELIB-JTQPXKBDSA-N Difluprednate Chemical class C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(=O)CCC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WYQPLTPSGFELIB-JTQPXKBDSA-N 0.000 claims description 10
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 10
- HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N brinzolamide Chemical compound CCN[C@H]1CN(CCCOC)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 10
- 229960000722 brinzolamide Drugs 0.000 claims description 10
- 229960004875 difluprednate Drugs 0.000 claims description 10
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 claims description 10
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 claims description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 10
- 229940100654 ophthalmic suspension Drugs 0.000 claims description 10
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 claims description 10
- MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N travoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N 0.000 claims description 10
- 229960002368 travoprost Drugs 0.000 claims description 10
- XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N (S)-gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCN[C@@H](C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 9
- XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N Alphagan Chemical compound C1=CC2=NC=CN=C2C(Br)=C1NC1=NCCN1 XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 206010027137 Meibomianitis Diseases 0.000 claims description 9
- OURRXQUGYQRVML-AREMUKBSSA-N [4-[(2s)-3-amino-1-(isoquinolin-6-ylamino)-1-oxopropan-2-yl]phenyl]methyl 2,4-dimethylbenzoate Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1C(=O)OCC1=CC=C([C@@H](CN)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C=C1 OURRXQUGYQRVML-AREMUKBSSA-N 0.000 claims description 9
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 claims description 9
- 229960003679 brimonidine Drugs 0.000 claims description 9
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 9
- 229960003923 gatifloxacin Drugs 0.000 claims description 9
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 claims description 9
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229950009210 netarsudil Drugs 0.000 claims description 9
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 claims description 9
- 239000006014 omega-3 oil Substances 0.000 claims description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 9
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 claims description 9
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 claims description 8
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 claims description 8
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 claims description 8
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 claims description 8
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 claims description 8
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 claims description 8
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 claims description 8
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 claims description 8
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 claims description 8
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 claims description 8
- QFFGVLORLPOAEC-SNVBAGLBSA-N besifloxacin Chemical compound C1[C@H](N)CCCCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1Cl QFFGVLORLPOAEC-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 8
- 229960004024 besifloxacin Drugs 0.000 claims description 8
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 claims description 8
- IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N dorzolamide Chemical compound CCN[C@H]1C[C@H](C)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N 0.000 claims description 8
- 229960003933 dorzolamide Drugs 0.000 claims description 8
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 claims description 8
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 claims description 8
- IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N levobunolol Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=CC=C2OC[C@@H](O)CNC(C)(C)C IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 8
- 229960000831 levobunolol Drugs 0.000 claims description 8
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 claims description 8
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 claims description 8
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 8
- 229960004458 tafluprost Drugs 0.000 claims description 8
- WSNODXPBBALQOF-VEJSHDCNSA-N tafluprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\C(F)(F)COC1=CC=CC=C1 WSNODXPBBALQOF-VEJSHDCNSA-N 0.000 claims description 8
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 claims description 8
- DVSZKTAMJJTWFG-SKCDLICFSA-N (2e,4e,6e,8e,10e,12e)-docosa-2,4,6,8,10,12-hexaenoic acid Chemical compound CCCCCCCCC\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O DVSZKTAMJJTWFG-SKCDLICFSA-N 0.000 claims description 7
- MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N (E)-(2S,3R,4R,5S)-5-[(2S,3S,4S,5S)-2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl]tetrahydro-3,4-dihydroxy-(beta)-methyl-2H-pyran-2-crotonic acid ester with 9-hydroxynonanoic acid Natural products CC(O)C(C)C1OC1CC1C(O)C(O)C(CC(C)=CC(=O)OCCCCCCCCC(O)=O)OC1 MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Chemical class O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GZJLLYHBALOKEX-UHFFFAOYSA-N 6-Ketone, O18-Me-Ussuriedine Natural products CC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O GZJLLYHBALOKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical class O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims description 7
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Chemical class O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 108010026389 Gramicidin Proteins 0.000 claims description 7
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 claims description 7
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 claims description 7
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 claims description 7
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 claims description 7
- 229960002610 apraclonidine Drugs 0.000 claims description 7
- IEJXVRYNEISIKR-UHFFFAOYSA-N apraclonidine Chemical compound ClC1=CC(N)=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 IEJXVRYNEISIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960003655 bromfenac Drugs 0.000 claims description 7
- ZBPLOVFIXSTCRZ-UHFFFAOYSA-N bromfenac Chemical compound NC1=C(CC(O)=O)C=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 ZBPLOVFIXSTCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940046731 calcineurin inhibitors Drugs 0.000 claims description 7
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 claims description 7
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 claims description 7
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 claims description 7
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 claims description 7
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- KAUVQQXNCKESLC-UHFFFAOYSA-N docosahexaenoic acid (DHA) Natural products COC(=O)C(C)NOCC1=CC=CC=C1 KAUVQQXNCKESLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 claims description 7
- 229940043075 fluocinolone Drugs 0.000 claims description 7
- 229960001048 fluorometholone Drugs 0.000 claims description 7
- FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N fluorometholone Chemical class C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@]2(F)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N 0.000 claims description 7
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 claims description 7
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 claims description 7
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical class C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 claims description 7
- 229960004905 gramicidin Drugs 0.000 claims description 7
- ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N gramicidina Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC=O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)NCCO)=CNC2=C1 ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N 0.000 claims description 7
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims description 7
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 claims description 7
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 claims description 7
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 claims description 7
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 claims description 7
- FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N methazolamide Chemical compound CC(=O)\N=C1/SC(S(N)(=O)=O)=NN1C FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N 0.000 claims description 7
- 229960004083 methazolamide Drugs 0.000 claims description 7
- 229960003128 mupirocin Drugs 0.000 claims description 7
- 229930187697 mupirocin Natural products 0.000 claims description 7
- DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L mupirocin calcium hydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1.C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1 DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L 0.000 claims description 7
- 229960003255 natamycin Drugs 0.000 claims description 7
- NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N natamycin Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)/C=C/[C@H]2O[C@@H]2C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N 0.000 claims description 7
- 235000010298 natamycin Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000004311 natamycin Substances 0.000 claims description 7
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 claims description 7
- 229960001002 nepafenac Drugs 0.000 claims description 7
- QEFAQIPZVLVERP-UHFFFAOYSA-N nepafenac Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1N QEFAQIPZVLVERP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960005330 pimecrolimus Drugs 0.000 claims description 7
- KASDHRXLYQOAKZ-ZPSXYTITSA-N pimecrolimus Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](Cl)[C@H](OC)C1 KASDHRXLYQOAKZ-ZPSXYTITSA-N 0.000 claims description 7
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 claims description 7
- 229960005266 polymyxin b Drugs 0.000 claims description 7
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960000688 pomalidomide Drugs 0.000 claims description 7
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 claims description 7
- 229960001487 rimexolone Drugs 0.000 claims description 7
- QTTRZHGPGKRAFB-OOKHYKNYSA-N rimexolone Chemical class C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CC)(C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QTTRZHGPGKRAFB-OOKHYKNYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960002673 sulfacetamide Drugs 0.000 claims description 7
- SKIVFJLNDNKQPD-UHFFFAOYSA-N sulfacetamide Chemical compound CC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 SKIVFJLNDNKQPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 7
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 7
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 claims description 7
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 claims description 7
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 claims description 7
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 claims description 7
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 claims description 7
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 claims description 7
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 claims description 7
- 108010057559 voclosporin Proteins 0.000 claims description 7
- 229960005289 voclosporin Drugs 0.000 claims description 7
- BICRTLVBTLFLRD-PTWUADNWSA-N voclosporin Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C=C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O BICRTLVBTLFLRD-PTWUADNWSA-N 0.000 claims description 7
- ILCOCZBHMDEIAI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-octadecoxyethoxy)ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCCOCCO ILCOCZBHMDEIAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 claims description 6
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 claims description 6
- 230000007774 longterm Effects 0.000 claims description 6
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940098760 steareth-2 Drugs 0.000 claims description 6
- XMSXQFUHVRWGNA-UHFFFAOYSA-N Decamethylcyclopentasiloxane Chemical compound C[Si]1(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O1 XMSXQFUHVRWGNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940086555 cyclomethicone Drugs 0.000 claims description 5
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 claims description 5
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 5
- 229960005381 lifitegrast Drugs 0.000 claims description 5
- JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N lifitegrast Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C[C@H](NC(=O)C=2C(=C3CCN(CC3=CC=2Cl)C(=O)C=2C=C3OC=CC3=CC=2)Cl)C(O)=O)=C1 JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 5
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 claims description 4
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 4
- DYUQAZSOFZSPHD-UHFFFAOYSA-N Phenylpropanol Chemical compound CCC(O)C1=CC=CC=C1 DYUQAZSOFZSPHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 claims description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 claims 2
- NWIUTZDMDHAVTP-UHFFFAOYSA-N betaxolol Chemical compound C1=CC(OCC(O)CNC(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 NWIUTZDMDHAVTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical class C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 claims 1
- YPZVAYHNBBHPTO-MXRBDKCISA-N loteprednol Chemical class O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)OCCl)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YPZVAYHNBBHPTO-MXRBDKCISA-N 0.000 claims 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 106
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 52
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 46
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 38
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 36
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 32
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 30
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 28
- 229940123038 Integrin antagonist Drugs 0.000 description 27
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 27
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 26
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 26
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 24
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 22
- DMKSVUSAATWOCU-HROMYWEYSA-N loteprednol etabonate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)OCCl)(OC(=O)OCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DMKSVUSAATWOCU-HROMYWEYSA-N 0.000 description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 19
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 18
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 18
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 18
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 16
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 16
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 16
- 239000000030 antiglaucoma agent Substances 0.000 description 15
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 15
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 15
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 13
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 12
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 12
- 210000004279 orbit Anatomy 0.000 description 11
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 10
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 10
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 9
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 9
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 9
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 8
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 244000309715 mini pig Species 0.000 description 8
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- 241001608562 Chalazion Species 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 7
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 7
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 7
- 208000005494 xerophthalmia Diseases 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UUOUOERPONYGOS-CLCRDYEYSA-N Fluocinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3C[C@H](F)C2=C1 UUOUOERPONYGOS-CLCRDYEYSA-N 0.000 description 6
- 208000023715 Ocular surface disease Diseases 0.000 description 6
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 6
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 6
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 6
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 6
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 6
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 6
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 6
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 210000004240 ciliary body Anatomy 0.000 description 5
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 5
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 5
- 210000000554 iris Anatomy 0.000 description 5
- 229960003744 loteprednol etabonate Drugs 0.000 description 5
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 5
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 5
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 5
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 description 4
- 201000007032 bacterial conjunctivitis Diseases 0.000 description 4
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 4
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 4
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 4
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 4
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 4
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 4
- 239000003590 rho kinase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 3
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 3
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 3
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 3
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 229920001083 polybutene Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 3
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 3
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical class CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 2
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 2
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- GZENKSODFLBBHQ-ILSZZQPISA-N Medrysone Chemical class C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@H](C(C)=O)CC[C@H]21 GZENKSODFLBBHQ-ILSZZQPISA-N 0.000 description 2
- 241000737052 Naso hexacanthus Species 0.000 description 2
- 206010052143 Ocular discomfort Diseases 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- ISAOCJYIOMOJEB-UHFFFAOYSA-N benzoin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C(=O)C1=CC=CC=C1 ISAOCJYIOMOJEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 230000004406 elevated intraocular pressure Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 208000011323 eye infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 2
- 229920002674 hyaluronan Chemical class 0.000 description 2
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 206010023365 keratopathy Diseases 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229960001011 medrysone Drugs 0.000 description 2
- 230000005499 meniscus Effects 0.000 description 2
- 229960002704 metipranolol Drugs 0.000 description 2
- BLWNYSZZZWQCKO-UHFFFAOYSA-N metipranolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC(C)[NH2+]CC(O)COC1=CC(C)=C(OC(C)=O)C(C)=C1C BLWNYSZZZWQCKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 2
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 2
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 2
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 2
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 2
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDEIXVOBVLKYNT-VQBXQJRRSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-(1-aminoethyl)oxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol;(2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-(aminomethyl)oxan-2-yl]o Chemical compound OS(O)(=O)=O.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@@H](CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@H](O2)C(C)N)N)[C@@H](N)C[C@H]1N.O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N RDEIXVOBVLKYNT-VQBXQJRRSA-N 0.000 description 1
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFUUJUGQJUTPAF-UHFFFAOYSA-N 2-(3-amino-4-propoxybenzoyl)oxyethyl-diethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCOC1=CC=C(C(=O)OCC[NH+](CC)CC)C=C1N BFUUJUGQJUTPAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQNHWIYLCRZRLR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxy-2,5-dioxooxolan-3-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1(O)CC(=O)OC1=O WQNHWIYLCRZRLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQEMDSRIOVZAOM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CSC(N)=N1 VQEMDSRIOVZAOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTNZGHXUZDHMIQ-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C)C(C(O)C3C(C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O PTNZGHXUZDHMIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 208000004434 Calcinosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- 241001012508 Carpiodes cyprinus Species 0.000 description 1
- 206010007764 Cataract subcapsular Diseases 0.000 description 1
- 229920000298 Cellophane Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010051625 Conjunctival hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Chemical class 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 1
- 239000001293 FEMA 3089 Substances 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000979342 Homo sapiens Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Proteins 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 206010051235 Madarosis Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- VJGFOYBQOIPQFY-XMMPIXPASA-N Mapracorat Chemical compound C([C@@](O)(CNC=1C2=CC=C(N=C2C=CC=1)C)C(F)(F)F)C(C)(C)C1=CC(F)=CC2=C1OCC2 VJGFOYBQOIPQFY-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000006550 Mydriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000001140 Night Blindness Diseases 0.000 description 1
- 102100023050 Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Human genes 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 241000238711 Pyroglyphidae Species 0.000 description 1
- 206010040021 Sensory abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000028419 Styrax benzoin Species 0.000 description 1
- 235000000126 Styrax benzoin Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 235000008411 Sumatra benzointree Nutrition 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000016540 Tyrosine aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 108010042606 Tyrosine transaminase Proteins 0.000 description 1
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 1
- HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N [(1r,5s)-8-methyl-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 3-hydroxy-2-phenylpropanoate;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000009798 acute exacerbation Effects 0.000 description 1
- 239000003732 agents acting on the eye Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 208000003464 asthenopia Diseases 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960002028 atropine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940025893 atropine sulfate 10 mg/ml ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N azane;octadecanoic acid Chemical class [NH4+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940006387 azasite Drugs 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004924 azithromycin dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002130 benzoin Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H bis[(2-oxo-1,3,2$l^{5},4$l^{2}-dioxaphosphaplumbetan-2-yl)oxy]lead Chemical compound [Pb+2].[Pb+2].[Pb+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 206010005159 blepharospasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000744 blepharospasm Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N butyl alcohol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000004624 confocal microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 201000007717 corneal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036576 dermal application Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 229960004082 doxycycline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000004783 epithelial tight junction Anatomy 0.000 description 1
- 210000003560 epithelium corneal Anatomy 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000010642 eucalyptus oil Substances 0.000 description 1
- 229940044949 eucalyptus oil Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000003499 exocrine gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000000720 eyelash Anatomy 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000005429 filling process Methods 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 210000002454 frontal bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 229940126604 glaucomatous drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 235000019382 gum benzoic Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046533 house dust mites Drugs 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000005555 hypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 1
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N ketorolac tromethamine Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004384 ketorolac tromethamine Drugs 0.000 description 1
- 239000005351 kimble Substances 0.000 description 1
- 229940101459 loteprednol etabonate ophthalmic suspension Drugs 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229950001567 mapracorat Drugs 0.000 description 1
- 229940087412 maxidex Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 229910001092 metal group alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 210000004083 nasolacrimal duct Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000649 photocoagulation Effects 0.000 description 1
- 230000036211 photosensitivity Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 229960001371 proparacaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 201000002002 recurrent corneal erosion Diseases 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 229940053174 restasis Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 1
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 1
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M sodium dodecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC([O-])=O BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229940082004 sodium laurate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M stearalkonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000012027 sterile manufacturing Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000012414 sterilization procedure Methods 0.000 description 1
- 238000009662 stress testing Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000475 sunscreen effect Effects 0.000 description 1
- 239000000516 sunscreening agent Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 125000003441 thioacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940125379 topical corticosteroid Drugs 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001585 trabecular meshwork Anatomy 0.000 description 1
- 230000035903 transrepression Effects 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010153 Šidák test Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
- A61K31/232—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having three or more double bonds, e.g. etretinate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
本出願は、「COMPOSITIONS AND METHODS OF USE FOR TREATING ABERRANT INFLAMMATION IN PERI-OCULAR SECRETORY GLANDS OR AT THE OCULAR SURFACE」という表題の、2017年11月21日に出願された、米国仮出願第62/589,493号の優先権を主張し、この内容は参照によりその全体が組み入れられる。
本開示は、1つまたは複数の親油性化合物の眼周囲経皮送達に適合された薬学的組成物;その使用方法;およびそのような薬学的組成物を含むキットに関する。
局所点眼薬は、特に、ドライアイ、ぶどう膜炎、細菌性結膜炎、および緑内障のような疾患について、アイケア実施者にとって最適な送達方法となっており、何故ならば、眼表面は薬物送達のための主要な標的組織と見なされるためである。点眼薬が眼に当たると、前眼部の3つの部分(即ち、角膜、結膜、および強膜)は薬物吸収の経路として働き、角膜が眼浸透についての主要な経路である。点眼薬は、有害な全身効果の最小化、ならびに標的組織に最終的に達する薬物の濃度を制限する初回通過代謝の回避を含む、他の送達方法と比べて著しい利点を有すると認識されている(Abelson et al, 2012)。
上記および他の必要性を満たすために、1つまたは複数の親油性化合物の眼周囲経皮送達に適合された薬学的組成物を本明細書に開示する。いくつかの態様において、薬学的組成物は、眼周囲経皮送達に適合されており、以下によって、送達される親油性化合物の眼安全性を著しく高める:(1)標準軟膏/クリームまたは眼科用製剤中に使用される濃度と比べて薬学的組成物中の透過促進剤の濃度を減少させること;(2)眼瞼中への化合物の経皮送達に適している透過促進剤(局所ステロイド軟膏/クリーム製剤中には典型的に見出されない)(例えば、Tween-80)を使用すること;(3)軟膏基剤と比べて眼周囲表面上における改善された展延性を達成するように薬学的組成物を製剤化すること;(4)眼周囲表面から角膜表面上への流動を回避するように薬学的組成物を製剤化すること;(5)トランス活性化によって媒介されると考えられる糖質コルチコイドの副作用を減らすために、式Iの化合物(これは、糖質コルチコイド受容体が遺伝子活性化をトランス抑制可能にするよう特に開発されたものであり、トランス活性化がほとんどないまたは僅かである)のような新規のステロイドを使用すること;(6)眼表面への持続送達のために親油性化合物の薬物デポーとして、眼瞼中のマイボーム腺、マイバム、および他の脂肪性構造体を使用すること;ならびに/あるいは(7)上眼瞼および/または下眼瞼の外側へ眼周囲的に適用される親油性化合物の薬学的製剤のための新規の薬物送達システムとしてのマイボーム腺およびマイバムの使用。従って、本開示は、治療活性濃度の親油性化合物をマイボーム腺、涙腺、副涙腺、および眼表面へ送達するために、本明細書に記載されるような薬学的製剤を(例えば、上眼瞼および/または下眼瞼の外側への製剤の局所適用を介して)経皮投与することによって、眼表面状態ならびに眼周囲腺および眼瞼内を処置するためのより安全な方法に、部分的に関する。理論によって束縛されることを望まないが、親油性化合物(例えば、ステロイド)は、脂質産生(例えば、マイバム)眼周囲腺(例えば、マイボーム腺)および眼瞼中の他の脂肪性/親油性構造体中に優先的に蓄積する/分配されると考えられる。従って、本開示は、IOPの上昇、BAK過敏性、および角膜前涙液膜の崩壊(例えば、かすみ目)のような、眼科設定における標準局所製剤の使用に関連する有害事象の一部または全部を減らすまたは回避する経皮眼周囲送達を介して抗緑内障剤、抗生物質および他の親油性化合物を送達することによる、涙液機能単位(LFU)内の炎症、他の眼炎症性疾患、眼の細菌感染症、緑内障、および高眼圧症を処置するための新規の治療戦略を提供すると考えられる。さらに、本開示は、現在の短期局所眼レジメン(例えば、コルチコステロイド)で使用され得るよりも長期/慢性の眼科療法についての新規の戦略を提供すると考えられる。
対象における眼疾患の1つまたは複数の徴候または症状の予防的、緩和的、または治療的軽減を提供する方法であって、本発明1014~1076のいずれかの薬学的組成物を対象へ投与する工程を含む、方法。
[本発明1002]
対象がヒトまたは非ヒト動物である、本発明1001の方法。
[本発明1003]
眼疾患が、眼周囲腺の炎症、マイボーム腺炎、ドライアイ疾患、アレルギー性眼疾患、局所保存剤毒性、眼球乾燥症、涙液膜のホメオスタシスの喪失、涙液膜不安定性および高浸透圧症、眼表面炎症および損傷、ニューロン感覚異常、マイボーム腺機能不全、悪化した炎症性眼表面疾患、フリクテン性角膜炎、霰粒腫、前部眼瞼炎、後部眼瞼炎、細菌感染症、緑内障、高眼圧症、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1001または本発明1002の方法。
[本発明1004]
薬学的組成物を、対象の眼窩の上側方部を含む、対象の眼瞼の外側部分へ局所投与する、本発明1001~1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
薬学的組成物を対象の上眼瞼および/または下眼瞼の外側部分へ局所投与する、本発明1004の方法。
[本発明1006]
親油性化合物がマイボーム腺を介して対象の眼表面へ送達される、本発明1001~1005のいずれかの方法。
[本発明1007]
薬学的組成物を1日1回、2回、3回、4回、5回、6回またはそれ以上投与する、本発明1001~1006のいずれかの方法。
[本発明1008]
薬学的組成物を、1日、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間またはそれ以上、24週間、36週間、48週間またはそれ以上投与する、本発明1001~1007のいずれかの方法。
[本発明1009]
薬学的組成物の長期投与が対象において眼有害事象を生じさせない、本発明1001~1008のいずれかの方法。
[本発明1010]
眼有害事象が、眼内圧上昇、白内障、眼感染症、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1009の方法。
[本発明1011]
親油性化合物が対象へ全身送達されない、本発明1001~1010のいずれかの方法。
[本発明1012]
親油性化合物が対象の涙または涙管へ送達されない、本発明1001~1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
親油性化合物が対象の眼表面へ直接送達されない、本発明1001~1012のいずれかの方法。
[本発明1014]
(a)治療有効量の親油性化合物;および
(b)対象の1つまたは複数の眼窩周囲腺への親油性化合物の眼周囲経皮送達に適合された薬学的に許容される担体;
を含む薬学的組成物であって、
眼周囲送達のために特別に製剤化されている、薬学的組成物。
[本発明1015]
親油性化合物が対象へ全身送達されない、本発明1014の薬学的組成物。
[本発明1016]
親油性化合物が対象の涙または涙管へ送達されない、本発明1014または本発明1015の薬学的組成物。
[本発明1017]
親油性化合物が対象の眼表面へ直接送達されない、本発明1014~1016のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1018]
液体局所眼用懸濁剤、乳剤、または液剤ではない、本発明1014~1017のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1019]
1つまたは複数の眼窩周囲腺が、マイボーム腺、涙腺、副涙腺、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1014~1018のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1020]
親油性化合物がマイボーム腺を介して対象の眼表面へ送達される、本発明1014~1019のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1021]
親油性化合物がステロイドである、本発明1014~1020のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1022]
ステロイドが、式Iの化合物、フルオシノロン、ジフルプレドナート、フルチカゾン、フルオロメトロン、ロテプレドノール、デキサメタゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、リメキソロン、コルチゾール、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、テストステロン、およびそのエステル誘導体からなる群より選択され;
式Iの化合物が構造:
を含む、本発明1021の薬学的組成物。
[本発明1023]
ステロイドが、式Iの化合物、ジフルプレドナート、ロテプレドノール、デキサメタゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、およびそのエステル誘導体からなる群より選択される、本発明1021または本発明1022の薬学的組成物。
[本発明1024]
ステロイドが式Iの化合物である、本発明1021~1023のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1025]
親油性化合物が抗生物質である、本発明1014~1020のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1026]
抗生物質が、スルホンアミド系薬、マクロライド系薬、クロラムフェニコール、アミノグリコシド系薬、フルオロキノロン系薬、バンコマイシン、およびテトラサイクリン系薬からなる群より選択される、本発明1025の薬学的組成物。
[本発明1027]
抗生物質が、アジスロマイシン、エリスロマイシン、ゲンタマイシン、ナタマイシン、ネオマイシン、トブラマイシン、バンコマイシン、バシトラシン、ベシフロキサシン、シプロフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、オキシフロキサシン、クロラムフェニコール、ドキシサイクリン、テトラサイクリン、グラミシジン、ムピロシン、ポリミキシンB、およびスルファセタミドからなる群より選択される、本発明1025または本発明1026の薬学的組成物。
[本発明1028]
親油性化合物が免疫調節薬である、本発明1014~1020のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1029]
免疫調節薬が、カルシニューリン阻害剤およびサリドマイド類似体からなる群より選択される、本発明1028の薬学的組成物。
[本発明1030]
免疫調節薬が、シクロスポリンA、ボクロスポリン、タクロリムス、ピメクロリムス、サリドマイド、レナリドマイド、およびポマリドマイドからなる群より選択される、本発明1028または本発明1029の薬学的組成物。
[本発明1031]
親油性化合物がインテグリン拮抗薬である、本発明1014~1020のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1032]
インテグリン拮抗薬が、リフィテグラスト、GW559090、およびそのエステル誘導体からなる群より選択される、本発明1031の薬学的組成物。
[本発明1033]
親油性化合物が抗炎症剤である、本発明1014~1020のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1034]
抗炎症剤が、オメガ3脂肪酸および非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)からなる群より選択される、本発明1033の薬学的組成物。
[本発明1035]
オメガ3脂肪酸が、エイコサペンタエン酸(EPA)、ドコサヘキサエン酸(DHA)、αリノレン酸(ALA)、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1034の薬学的組成物。
[本発明1036]
NSAIDが、ブロムフェナク、ジクロフェナク、インドメタシン、フルルビプロフェン、ケトロラク、ネパフェナク、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1034の薬学的組成物。
[本発明1037]
親油性化合物が、抗緑内障剤または抗高眼圧剤(ocular anti-hypertension agent)である、本発明1014~1020のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1038]
抗緑内障剤または抗高眼圧剤が、ビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、ラタノプロステンブノド、チモロール、ベタキソロール、レボブノロール、メチプラノロール、ブリモニジン、クロニジン、アプラクロニジン、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミド、ネタルスジル、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1037の薬学的組成物。
[本発明1039]
約0.001%~約10%重量/重量(w/w)、約0.0001%~約10%重量/重量(w/w)、または約0.0001%~約5%重量/重量(w/w)の濃度で親油性化合物を含む、本発明1014~1038のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1040]
約0.01%~約2% w/wの濃度でステロイドを含む、本発明1014~1039のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1041]
治療有効量の追加のステロイドをさらに含む、本発明1014~1040のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1042]
追加のステロイドが、式Iの化合物、フルオシノロン、ジフルプレドナート、フルチカゾン、フルオロメトロン、ロテプレドノール、デキサメタゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、リメキソロン、コルチゾール、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、テストステロン、およびそのエステル誘導体からなる群より選択される、本発明1041の薬学的組成物。
[本発明1043]
親油性化合物および追加のステロイドが異なる、本発明1041または本発明1042の薬学的組成物。
[本発明1044]
治療有効量の1つまたは複数の抗生物質をさらに含む、本発明1014~1043のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1045]
1つまたは複数の抗生物質が、スルホンアミド系薬、マクロライド系薬、クロラムフェニコール、アミノグリコシド系薬、フルオロキノロン系薬、バンコマイシン、テトラサイクリン系薬、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1044の薬学的組成物。
[本発明1046]
1つまたは複数の抗生物質が、アジスロマイシン、エリスロマイシン、ゲンタマイシン、ナタマイシン、ネオマイシン、トブラマイシン、バンコマイシン、バシトラシン、ベシフロキサシン、シプロフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、オキシフロキサシン、クロラムフェニコール、ドキシサイクリン、テトラサイクリン、グラミシジン、ムピロシン、ポリミキシンB、スルファセタミド、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1044または本発明1045の薬学的組成物。
[本発明1047]
親油性化合物および1つまたは複数の抗生物質が異なる、本発明1044~1046のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1048]
治療有効量の1つまたは複数の免疫調節薬をさらに含む、本発明1014~1047のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1049]
1つまたは複数の免疫調節薬が、カルシニューリン阻害剤、サリドマイド類似体、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1048の薬学的組成物。
[本発明1050]
1つまたは複数の免疫調節薬が、シクロスポリンA、ボクロスポリン、タクロリムス、ピメクロリムス、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1048または本発明1049の薬学的組成物。
[本発明1051]
親油性化合物および1つまたは複数の免疫調節薬が異なる、本発明1048~1050のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1052]
治療有効量の1つまたは複数のインテグリン拮抗薬をさらに含む、本発明1014~1051のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1053]
1つまたは複数のインテグリン拮抗薬が、リフィテグラスト、GW559090、そのエステル誘導体、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1052の薬学的組成物。
[本発明1054]
親油性化合物および1つまたは複数のインテグリン拮抗薬が異なる、本発明1052または本発明1053の薬学的組成物。
[本発明1055]
治療有効量の1つまたは複数の抗炎症剤をさらに含む、本発明1014~1054のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1056]
1つまたは複数の抗炎症剤が、オメガ3脂肪酸、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1055の薬学的組成物。
[本発明1057]
オメガ3脂肪酸が、エイコサペンタエン酸(EPA)、ドコサヘキサエン酸(DHA)、αリノレン酸(ALA)、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1056の薬学的組成物。
[本発明1058]
NSAIDが、ブロムフェナク、ジクロフェナク、インドメタシン、フルルビプロフェン、ケトロラク、ネパフェナク、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1056の薬学的組成物。
[本発明1059]
親油性化合物および1つまたは複数の抗炎症剤が異なる、本発明1055~1058のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1060]
治療有効量の1つまたは複数の抗緑内障剤または抗高眼圧剤をさらに含む、本発明1014~1059のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1061]
1つまたは複数の抗緑内障剤または抗高眼圧剤が、ビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、ラタノプロステンブノド、チモロール、ベタキソロール、レボブノロール、メチプラノロール、ブリモニジン、クロニジン、アプラクロニジン、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミド、ネタルスジル、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1060の薬学的組成物。
[本発明1062]
親油性化合物および1つまたは複数の抗緑内障剤または抗高眼圧剤が異なる、本発明1060または本発明1061の薬学的組成物。
[本発明1063]
薬学的に許容される担体が、軟膏、クリーム、ローション、ゲル、エマルジョン、懸濁液、オイル、フォーム、経皮貼布、スプレー、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1014~1062のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1064]
軟膏がパラフィン系または水混和性軟膏基剤を含む、本発明1063の薬学的組成物。
[本発明1065]
軟膏が、61.5% w/w白色軟パラフィン、8% w/w鉱油、8% w/wプロピレングリコール、5% w/wのSt.シクロメチコン-5NF、5% w/wのラブラゾル(labrasol)、5% w/wの炭酸プロピレン、2.5% w/wのステアレス2、2.5% w/wのSt.乳化剤10、および2.5% w/wのSt.エラストマー-10を含む、本発明1063または本発明1064の薬学的組成物。
[本発明1066]
クリームが、水中油型基剤または油中水型基剤を含む、本発明1063の薬学的組成物。
[本発明1067]
クリームが、48% w/w白色軟パラフィン、8% w/w鉱油、8% w/wプロピレングリコール、6.6% w/w ST-シクロメチコン-5NF、3.3% w/w ST-乳化剤、2% w/w ST-エラストマー-10、0.08% w/wメチルパラベン、0.06% w/w二塩基性リン酸ナトリウム、0.05% w/wクエン酸、0.02% w/wプロピルパラベン、および精製水を含む、本発明1063または本発明1066の薬学的組成物。
[本発明1068]
クリームが、48% w/w白色軟パラフィン、8% w/w鉱油、8% w/wプロピレングリコール、6.6% w/wシクロメチコン、3.3% w/w乳化剤10、2% w/w ST-エラストマー-10、0.08% w/wメチルパラベン、0.06% w/w無水二塩基性リン酸ナトリウム、0.046% w/w無水クエン酸、0.02% w/wプロピルパラベン、および精製水を含む、本発明1063または本発明1066の薬学的組成物。
[本発明1069]
クリームが塩化ベンザルコニウム(BAK)を含む、本発明1063および1066~1068のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1070]
クリームが、48% w/w白色ワセリン、8% w/w鉱油、8% w/wプロピレングリコール、6.6% w/w ST-シクロメチコン-5NF、3.3% w/w乳化剤10、2% w/w ST-エラストマー-10、0.06% w/w無水二塩基性リン酸ナトリウム、0.05% w/w無水クエン酸、0.02% w/w塩化ベンザルコニウム、および精製水を含む、本発明1063および1066~1069のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1071]
クリームが保存剤フリーである、本発明1063および1066~1070のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1072]
保存剤フリーであるクリームが、白色軟パラフィン/ワセリン、鉱油、プロピレングリコール、ST-シクロメチコン-5NF、乳化剤-10、ST-エラストマー-10、二塩基性リン酸ナトリウム、クエン酸、および精製水を含む、本発明1071の薬学的組成物。
[本発明1073]
保存剤フリーであるクリームが、48% w/w白色ワセリン、8% w/w鉱油、8% w/wプロピレングリコール、6.6% w/w ST-シクロメチコン-5NF、3.3% w/w乳化剤10、2% w/w ST-エラストマー-10、0.06% w/w無水二塩基性リン酸ナトリウム、0.05% w/w無水クエン酸、および精製水を含む、本発明1071または本発明1072の薬学的組成物。
[本発明1074]
対象がヒトまたは非ヒト動物である、本発明1014~1073のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1075]
対象が眼疾患を患っている、本発明1014~1074のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1076]
眼疾患が、眼周囲腺の炎症、マイボーム腺炎、ドライアイ疾患、アレルギー性眼疾患、局所保存剤毒性、眼球乾燥症、涙液膜のホメオスタシスの喪失、涙液膜不安定性および高浸透圧症、眼表面炎症および損傷、ニューロン感覚異常、マイボーム腺機能不全、悪化した炎症性眼表面疾患、フリクテン性角膜炎、霰粒腫、前部眼瞼炎、後部眼瞼炎、細菌感染症、緑内障、高眼圧症、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1075の薬学的組成物。
[本発明1077]
(a)本発明1014~1076のいずれかの薬学的組成物;および
(b)薬学的組成物を投与するための指示を含む添付文書
を含む、キット。
上記および本明細書に記載される様々な態様の特性のうちの1つ、一部、または全部が、本開示の他の態様を形成するために組み合わされ得ることが理解される。本開示のこれらおよび他の局面は当業者に明らかとなるだろう。本開示のこれらおよび他の態様を以下の詳細によってさらに説明する。
治療有効量の親油性化合物と、対象の1つまたは複数の眼窩周囲腺(例えば、マイボーム腺、涙腺、および/または副涙腺)への親油性化合物の眼周囲経皮送達に適合された薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を本明細書に提供する。いくつかの態様において、薬学的組成物は、本明細書中の教示に従う眼周囲送達のために特別に製剤化されている。眼疾患(例えば、眼炎症状態、細菌感染症、または緑内障)の1つまたは複数の徴候または症状の予防的、緩和的、および/または治療的軽減を提供する方法であって、その必要がある対象へ治療有効量の本開示の薬学的組成物のいずれかを投与する工程を含む、方法を本明細書にさらに提供する。本明細書に記載される薬学的組成物のうちの1つまたは複数を含む製造物品またはキットを本明細書にさらに提供する。
本開示のある局面は、治療有効量の親油性化合物と、対象の1つまたは複数の眼窩周囲腺(例えば、マイボーム腺、涙腺、および/または副涙腺)への親油性化合物の眼周囲経皮送達に適合された薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物に関する。用語「眼周囲」は、眼瞼および眼窩側方部を含む、眼球を囲む眼窩内の領域を指す。眼窩周囲腺は、例えば、マイボーム腺、涙腺、および/または副涙腺を含む、眼球周りの領域中の腺である。いくつかの態様において、薬学的組成物は眼周囲送達のために特別に製剤化されている。いくつかの態様において、薬学的に許容される担体は、(1)標準軟膏/クリームまたは眼科用製剤中に使用される濃度と比べて担体中の透過促進剤の濃度を減少させること;(2)眼瞼中への化合物の経皮送達に適している透過促進剤(局所ステロイド軟膏/クリーム製剤中には典型的に見出されない)(例えば、Tween-80)を使用すること;(3)軟膏基剤と比べて眼周囲表面上における改善された展延性を達成するように薬学的組成物を製剤化すること;ならびに/あるいは(4)眼周囲表面から角膜表面上への流動を回避するように薬学的組成物を製剤化することによって、眼周囲経皮送達に適合されている。いくつかの態様において、薬学的組成物は、眼周囲経皮送達に適合されており、以下によって、送達される親油性化合物の眼安全性を著しく高める:(1)標準軟膏/クリームまたは眼科用製剤中に使用される濃度と比べて薬学的組成物中の透過促進剤の濃度を減少させること;(2)眼瞼中への化合物の経皮送達に適している透過促進剤(局所ステロイド軟膏/クリーム製剤中には典型的に見出されない)(例えば、Tween-80)を使用すること;(3)軟膏基剤と比べて眼周囲表面上における改善された展延性を達成するように薬学的組成物を製剤化すること;(4)眼周囲表面から角膜表面上への流動を回避するように薬学的組成物を製剤化すること;(5)トランス活性化によって媒介されると考えられる糖質コルチコイドの副作用を減らすために、式Iの化合物(これは、糖質コルチコイド受容体が遺伝子活性化をトランス抑制可能にするよう特に開発されたものであり、トランス活性化がほとんどないまたは僅かである)のような新規のステロイドを使用すること;(6)眼表面への持続送達のために親油性化合物の薬物デポーとして眼瞼中のマイボーム腺、マイバム、および他の脂肪構造体を使用すること;ならびに/あるいは(7)上眼瞼および/または下眼瞼の外側へ眼周囲的に適用される親油性化合物の薬学的製剤のための新規の薬物送達システムとしてのマイボーム腺およびマイバムの使用。
いくつかの局面において、本開示は、親油性化合物としてステロイドを含む薬学的組成物に関する。従って、いくつかの態様において、薬学的組成物は、治療有効量のステロイドと、対象の1つまたは複数の眼窩周囲(例えば、油分泌眼窩周囲)腺へのステロイドの眼周囲経皮送達に適合された薬学的に許容される担体とを含み、ここで、薬学的組成物は眼周囲送達のために特別に製剤化されている。例えば、式Iの化合物、フルオシノロン、メドリゾン、ジフルプレドナート、フルチカゾン、フルオロメトロン、ロテプレドノール、デキサメタゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、リメキソロン、コルチゾール、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、およびテストステロン、またはその任意のエステル誘導体を含む、当技術分野において公知の任意の好適なステロイドが、本開示の薬学的組成物において使用され得る。いくつかの態様において、ステロイドは糖質コルチコイドである。いくつかの態様において、ステロイドは、式Iの化合物、ジフルプレドナート、ロテプレドノール、デキサメタゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、またはその任意のエステル誘導体である。いくつかの態様において、ステロイドは式Iの化合物である。本明細書において使用される場合、「式Iの化合物」は、化合物6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-(2,2,3,3-テトラメチ(tetramethy)シクロプロピルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボン酸シアノメチルエステルを指す。例えば、その製造方法を含む、米国特許第7,291,609号を参照のこと。式Iの化合物の構造を以下に示す。
いくつかの局面において、本開示は、親油性化合物として治療有効量の抗生物質を含む薬学的組成物に関する。いくつかの態様において、薬学的組成物は、2つ以上(例えば、2つ以上、3つ以上、4つ以上、5つ以上など)の抗生物質を含む。従って、いくつかの態様において、薬学的組成物は、治療有効量の抗生物質と、対象の1つまたは複数の眼窩周囲(例えば、油分泌眼窩周囲)腺への抗生物質の眼周囲経皮送達に適合された薬学的に許容される担体とを含み、ここで、薬学的組成物は眼周囲送達のために特別に製剤化されている。例えば、スルホンアミド系薬、マクロライド系薬、クロラムフェニコール、アミノグリコシド系薬、フルオロキノロン系薬、バンコマイシン、テトラサイクリン系薬、およびその任意の組み合わせを含む、当技術分野において公知の任意の好適な抗生物質が、本開示の薬学的組成物において使用され得る。そのような抗生物質の例としては、非限定的に、アジスロマイシン、エリスロマイシン、ゲンタマイシン、ナタマイシン、ネオマイシン、トブラマイシン、バンコマイシン、バシトラシン、ベシフロキサシン、シプロフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、オキシフロキサシン、クロラムフェニコール、ドキシサイクリン、テトラサイクリン、グラミシジン、ムピロシン、ポリミキシンB、スルファセタミドが挙げられる。
いくつかの局面において、本開示は、親油性化合物として治療有効量の免疫調節薬を含む薬学的組成物に関する。いくつかの態様において、薬学的組成物は、2つ以上(例えば、2つ以上、3つ以上、4つ以上、5つ以上など)の免疫調節薬を含む。従って、いくつかの態様において、薬学的組成物は、治療有効量の免疫調節薬と、対象の1つまたは複数の眼窩周囲(例えば、油分泌眼窩周囲)腺への免疫調節薬の眼周囲経皮送達に適合された薬学的に許容される担体とを含み、ここで、薬学的組成物は眼周囲送達のために特別に製剤化されている。例えば、カルシニューリン阻害剤、サリドマイド類似体、およびその任意の組み合わせを含む、当技術分野において公知の任意の好適な免疫調節薬が、本開示の薬学的組成物において使用され得る。そのような免疫調節薬の例としては、非限定的に、シクロスポリンA、ボクロスポリン、タクロリムス、ピメクロリムス、サリドマイド、レナリドマイド、およびポマリドマイドが挙げられる。いくつかの態様において、免疫調節薬はシクロスポリンAである。
いくつかの局面において、本開示は、親油性化合物として治療有効量のインテグリン拮抗薬を含む薬学的組成物に関する。いくつかの態様において、薬学的組成物は、2つ以上(例えば、2つ以上、3つ以上、4つ以上、5つ以上など)のインテグリン拮抗薬を含む。従って、いくつかの態様において、薬学的組成物は、治療有効量のインテグリン拮抗薬と、対象の1つまたは複数の眼窩周囲(例えば、油分泌眼窩周囲)腺へのインテグリン拮抗薬の眼周囲経皮送達に適合された薬学的に許容される担体とを含み、ここで、薬学的組成物は眼周囲送達のために特別に製剤化されている。例えば、リフィテグラスト、GW559090、そのエステル誘導体、およびその任意の組み合わせを含む、当技術分野において公知の任意の好適なインテグリン拮抗薬が、本開示の薬学的組成物において使用され得る。いくつかの態様において、薬学的組成物はGW559090を含む(Krauss et al. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2015;56(10):5888-95を参照のこと)。
いくつかの局面において、本開示は、親油性化合物として治療有効量の抗炎症剤を含む薬学的組成物に関する。いくつかの態様において、薬学的組成物は、2つ以上(例えば、2つ以上、3つ以上、4つ以上、5つ以上など)の抗炎症剤を含む。従って、いくつかの態様において、薬学的組成物は、治療有効量の抗炎症剤と、対象の1つまたは複数の眼窩周囲(例えば、油分泌眼窩周囲)腺への抗炎症剤の眼周囲経皮送達に適合された薬学的に許容される担体とを含み、ここで、薬学的組成物は眼周囲送達のために特別に製剤化されている。例えば、オメガ3脂肪酸、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、およびその任意の組み合わせを含む、当技術分野において公知の任意の好適な抗炎症剤が、本開示の薬学的組成物において使用され得る。好適なオメガ3脂肪酸の例としては、非限定的に、エイコサペンタエン酸(EPA)、ドコサヘキサエン酸(DHA)、αリノレン酸(ALA)、およびその任意の組み合わせが挙げられ得る。好適なNSAIDSの例としては、非限定的に、ブロムフェナク、ジクロフェナク、インドメタシン、フルルビプロフェン、ケトロラク、ネパフェナク、およびその任意の組み合わせが挙げられ得る。
いくつかの局面において、本開示は、親油性化合物として治療有効量の抗緑内障薬または抗高眼圧剤を含む薬学的組成物に関する。いくつかの態様において、薬学的組成物は、2つ以上(例えば、2つ以上、3つ以上、4つ以上、5つ以上など)の抗緑内障薬または抗高眼圧剤を含む。従って、いくつかの態様において、薬学的組成物は、治療有効量の抗緑内障薬または抗高眼圧剤と、対象の1つまたは複数の眼窩周囲(例えば、油分泌眼窩周囲)腺への抗緑内障薬または抗高眼圧剤の眼周囲経皮送達に適合された薬学的に許容される担体とを含み、ここで、薬学的組成物は眼周囲送達のために特別に製剤化されている。例えば、プロスタグランジン類似体、β遮断薬、α2作動薬、炭酸脱水酵素阻害薬、Rhoキナーゼ阻害薬、およびその任意の組み合わせを含む、当技術分野において公知の任意の好適な抗緑内障薬または抗高眼圧剤が、本開示の薬学的組成物において使用され得る。好適なプロスタグランジン類似体の例としては、非限定的に、ビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、ラタノプロステンブノド、およびその任意の組み合わせが挙げられ得る。好適なβ遮断薬の例としては、非限定的に、チモロール、ベタキソロール、レボブノロール、メチプラノロール、およびその任意の組み合わせが挙げられ得る。好適なα2作動薬の例としては、ブリモニジン、クロニジン、アプラクロニジン、およびその任意の組み合わせが挙げられ得る。好適な炭酸脱水酵素阻害薬の例としては、非限定的に、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミド、およびその任意の組み合わせが挙げられ得る。好適なRhoキナーゼ阻害薬の例としては、非限定的に、ネタルスジル、およびその任意の組み合わせが挙げられ得る。
いくつかの局面において、本開示は、対象の1つまたは複数の眼窩周囲腺へのステロイドの眼周囲経皮送達に適合された薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物に関する。いくつかの態様において、薬学的に許容される担体は、(1)標準ステロイド軟膏/クリーム製剤中に使用される濃度と比べて担体中の透過促進剤の濃度を減少させること;(2)眼瞼中へのステロイドの経皮送達に適している透過促進剤(局所ステロイド軟膏/クリーム製剤中には典型的に見出されない)(例えば、Tween-80)を使用すること;(3)軟膏基剤と比べて眼周囲表面上における改善された展延性を達成するように薬学的組成物を製剤化すること;ならびに/あるいは(4)眼周囲表面から角膜表面上への流動を回避するように薬学的組成物を製剤化することによって、眼周囲経皮送達に適合されている。
いくつかの態様において、本開示の薬学的組成物は、少なくとも1つ(例えば、少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、または少なくとも5つなど)の追加の親油性化合物をさらに含む。従って、いくつかの態様において、本明細書に提供される薬学的組成物は、ステロイド、抗生物質、免疫調節薬、インテグリン拮抗薬、抗炎症剤、抗緑内障剤、および抗高眼圧剤、ならびにその組み合わせからなる群より選択される1つまたは複数の親油性化合物をさらに含む。
いくつかの態様において、本開示の薬学的組成物は、少なくとも1つの追加のステロイドをさらに含む。いくつかの態様において、薬学的組成物は、少なくとも2つ(例えば、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つなど)の追加のステロイドを含む。例えば、式Iの化合物、フルオシノロン、メドリゾン、ジフルプレドナート、フルチカゾン、フルオロメトロン、ロテプレドノール、デキサメタゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、リメキソロン、コルチゾール、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、およびテストステロン、またはその任意のエステル誘導体を含む、当技術分野において公知の任意の好適なステロイドが、薬学的組成物中において1つまたは複数の追加のステロイドとして使用され得る。いくつかの態様において、追加のステロイドは糖質コルチコイドである。いくつかの態様において、少なくとも1つの追加のステロイドは、薬学的組成物中の第1のステロイドとは異なるステロイドである。例えば、第1のステロイドは式Iの化合物であり得、追加のステロイドは、トリアムシノロンアセトニド、デキサメタゾン、および/またはエタボン酸ロテプレドノールであり得る。
いくつかの態様において、本開示の薬学的組成物は、治療有効量の1つまたは複数の抗生物質をさらに含む。いくつかの態様において、薬学的組成物は、2つ以上(例えば、2つ以上、3つ以上、4つ以上、5つ以上など)の抗生物質を含む。例えば、スルホンアミド系薬、マクロライド系薬、クロラムフェニコール、アミノグリコシド系薬、フルオロキノロン系薬、バンコマイシン、テトラサイクリン系薬、およびその任意の組み合わせを含む、当技術分野において公知の任意の好適な抗生物質が、本開示の薬学的組成物において使用され得る。そのような抗生物質の例としては、非限定的に、アジスロマイシン、エリスロマイシン、ゲンタマイシン、ナタマイシン、ネオマイシン、トブラマイシン、バンコマイシン、バシトラシン、ベシフロキサシン、シプロフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、オキシフロキサシン、クロラムフェニコール、ドキシサイクリン、テトラサイクリン、グラミシジン、ムピロシン、ポリミキシンB、スルファセタミドが挙げられる。
いくつかの態様において、本開示の薬学的組成物は、治療有効量の1つまたは複数の免疫調節薬をさらに含む。いくつかの態様において、薬学的組成物は、2つ以上(例えば、2つ以上、3つ以上、4つ以上、5つ以上など)の免疫調節薬を含む。例えば、カルシニューリン阻害剤、サリドマイド類似体、およびその任意の組み合わせを含む、当技術分野において公知の任意の好適な免疫調節薬が、本開示の薬学的組成物において使用され得る。そのような免疫調節薬の例としては、非限定的に、シクロスポリンA、ボクロスポリン、タクロリムス、ピメクロリムス、サリドマイド、レナリドマイド、およびポマリドマイドが挙げられる。
いくつかの態様において、本開示の薬学的組成物は、治療有効量の1つまたは複数のインテグリン拮抗薬をさらに含む。いくつかの態様において、薬学的組成物は、2つ以上(例えば、2つ以上、3つ以上、4つ以上、5つ以上など)のインテグリン拮抗薬を含む。例えば、リフィテグラスト、GW559090、そのエステル誘導体、およびその任意の組み合わせを含む、当技術分野において公知の任意の好適なインテグリン拮抗薬が、本開示の薬学的組成物において使用され得る。いくつかの態様において、薬学的組成物はGW559090を含む(Krauss et al. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2015;56(10):5888-95を参照のこと)。
いくつかの態様において、本開示の薬学的組成物は、治療有効量の1つまたは複数の抗炎症剤をさらに含む。いくつかの態様において、薬学的組成物は、2つ以上(例えば、2つ以上、3つ以上、4つ以上、5つ以上など)の抗炎症剤を含む。例えば、オメガ3脂肪酸、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、およびその任意の組み合わせを含む、当技術分野において公知の任意の好適な抗炎症剤が、本開示の薬学的組成物において使用され得る。好適なオメガ3脂肪酸の例としては、非限定的に、エイコサペンタエン酸(EPA)、ドコサヘキサエン酸(DHA)、αリノレン酸(ALA)、およびその任意の組み合わせが挙げられ得る。好適なNSAIDSの例としては、非限定的に、ブロムフェナク、ジクロフェナク、インドメタシン、フルルビプロフェン、ケトロラク、ネパフェナク、およびその任意の組み合わせが挙げられ得る。
いくつかの態様において、本開示の薬学的組成物は、治療有効量の1つまたは複数の抗緑内障薬または抗高眼圧剤をさらに含む。いくつかの態様において、薬学的組成物は、2つ以上(例えば、2つ以上、3つ以上、4つ以上、5つ以上など)の抗緑内障薬または抗高眼圧剤を含む。例えば、プロスタグランジン類似体、β遮断薬、α2作動薬、炭酸脱水酵素阻害薬、Rhoキナーゼ阻害薬、およびその任意の組み合わせを含む、当技術分野において公知の任意の好適な抗緑内障薬または抗高眼圧剤が、本開示の薬学的組成物において使用され得る。好適なプロスタグランジン類似体の例としては、非限定的に、ビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、ラタノプロステンブノド、およびその任意の組み合わせが挙げられ得る。好適なβ遮断薬の例としては、非限定的に、チモロール、ベタキソロール、レボブノロール、メチプラノロール、およびその任意の組み合わせが挙げられ得る。好適なα2作動薬の例としては、ブリモニジン、クロニジン、アプラクロニジン、およびその任意の組み合わせが挙げられ得る。好適な炭酸脱水酵素阻害薬の例としては、非限定的に、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミド、およびその任意の組み合わせが挙げられ得る。好適なRhoキナーゼ阻害薬の例としては、非限定的に、ネタルスジル、およびその任意の組み合わせが挙げられ得る。
本開示のある局面は、眼疾患(例えば、眼炎症状態、細菌感染症、または緑内障)の1つまたは複数の徴候または症状の予防的、緩和的、および/または治療的軽減を提供する方法であって、その必要がある対象へ治療有効量の本開示の薬学的組成物のいずれかを投与する工程を含む、方法に関する。いくつかの態様において、本開示は、眼疾患(例えば、眼炎症状態、細菌感染症、または緑内障)を処置する方法であって、その必要がある対象へ治療有効量の本開示の薬学的組成物のいずれかを投与する工程を含む、方法に関する。いくつかの態様において、対象は、眼疾患(例えば、眼炎症状態、細菌感染症、または緑内障)を有するか、または発症する危険性がある。
本開示のある局面は、本明細書に記載される薬学的組成物のうちの1つまたは複数を含む製造物品またはキットに関する。いくつかの態様において、製造物品またはキットは、1つまたは複数の薬学的組成物の使用のための指示を含むラベルおよび/または添付文書を含む。いくつかの態様において、1つまたは複数の薬学的組成物は容器中に提供される。いくつかの態様において、薬学的組成物の成分は、単一の容器中に、または2つ以上の分離した容器中に提供される。いくつかの態様において、製造物品またはキットは、容器と、容器上のまたは容器と関連付けられたラベルまたは添付文書とを含む。好適な容器としては、例えば、チューブ、ボトル、バイアル、バッグなどが挙げられ得る。容器は、ガラス、プラスチック(例えば、ポリ塩化ビニル、ポリオレフィン、またはポリエチレン)、金属、および/または合金(例えば、ステンレス鋼)のような、様々な好適な材料から形成され得る。製造物品またはキットは、緩衝剤、希釈剤、フィルター、注射器、塗布具などを含む、商業的および使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含み得る。
本開示を詳細に記載する前に、本開示は、特定の組成物または生物系に限定されず、これらは、当然ながら、変わり得ることが理解される。本明細書において使用される用語は、特定の態様を説明する目的のために過ぎず、限定的であるようには意図されないことも理解される。
式Iの化合物は、抗炎症活性を有するフッ素化糖質コルチコイドである(米国特許第7,288,536号を参照のこと)。式Iの化合物は、糖質コルチコイド受容体が媒介するトランス抑制活性の様々なヒトインビトロアッセイにおいて完全に近いアゴニズムを示し、糖質コルチコイド受容体が媒介するトランス活性化の多数のアッセイにおいて部分応答を示した。インビボにおいて、式Iの化合物は、マウスおよびラットにおける肺炎症のモデルにおける気管内投薬後、強力な抗炎症活性を示し、マウスにおける、局所遅延型過敏性耳炎、チロシンアミノトランスフェラーゼ誘発、および慢性イエダニモデルにおいてプロピオン酸フルチカゾン(FP)と同様の活性を示した。インターロイキン-1β(IL-1β)および腫瘍壊死因子α(TNFα)は、NFκB経路の活性化を通じて様々な細胞タイプからの炎症性サイトカインであるインターロイキン-6(IL-6)およびインターロイキン-8(IL-8)の放出を刺激する。FPおよび式Iの化合物は、多数の系(A549、HeLa、MG63、16HBE、およびH9細胞系)にわたってこの活性化を強力かつ効率的にトランス抑制することができる。これらは、眼周囲腺の異常な炎症を有する患者において上昇する同じ炎症マーカーである(DEWS, 2007)。
以下の医薬品有効成分(API)を、この研究のために重量で2% APIを含有するクリームの調製のためのクリームビヒクルと混合し、試験前に室温で24時間静置した。シクロスポリンA(サンプルA)、エタボン酸ロテプレドノール(サンプルB)、デキサメタゾン(サンプルC)、ケトロラクトロメタミン(サンプルD)、ガチフロキサシンUSP(サンプルE)、硫酸ゲンタマイシン(サンプルF)、プレドニゾロン(サンプルG)、フルルビプロフェン(サンプルH)、アジスロマイシン二水和物(サンプルJ)、トリアムシノロンアセトニド(サンプルK)、および塩酸ドキシサイクリン(サンプルL)。ビヒクルクリームは、48% w/w白色軟ワセリン、8% w/w鉱油、8% w/wプロピレングリコール、6.6% w/w ST-シクロメチコン-5NF、3.3% w/w乳化剤10、2% w/w ST-エラストマー-10、0.08% w/wメチルパラベン、0.06% w/w無水二塩基性リン酸ナトリウム、0.0546% w/w無水クエン酸、0.02% w/wプロピルパラベン、および適量の精製水を含んだ。式Iの化合物を、以下の最終組成を有するクリーム中へ組み入れた:2% w/w式Iの化合物、46% w/w白色ワセリン、8% w/w鉱油、8% w/wプロピレングリコール、6.6% w/w ST-シクロメチコン-5NF、3.3% w/w乳化剤10、2% w/w ST-エラストマー-10、0.08% w/wメチルパラベン、0.06% w/w無水二塩基性リン酸ナトリウム、0.05% w/w無水クエン酸、0.02% w/wプロピルパラベン、および適量の精製水。
フランツ型拡散セル(FDC)上に載せられたヒト死体皮膚を使用するインビトロ皮膚浸透モデルを選択し、表皮表面へ2%クリームとして適用された式Iの化合物の皮膚透過を決定した。レセプター流体中への経皮的流出を、製剤の適用後46時間の期間にわたって測定した。46時間インキュベーション期間の終了時に、確立された方法に基づいて皮膚をテープ剥離および熱分離し、式Iの化合物の濃度を、残存する表皮および真皮中において測定した。適用された製剤は、2% w/w式Iの化合物、46% w/w白色ワセリン、8% w/w鉱油、8% w/wプロピレングリコール、6.6% w/w ST-シクロメチコン-5NF、3.3% w/w乳化剤10、2% w/w ST-エラストマー-10、0.08% w/wメチルパラベン、0.06% w/w無水二塩基性リン酸ナトリウム、0.05% w/w無水クエン酸、0.02% w/wプロピルパラベン、および適量の精製水から構成された。48% w/w白色ワセリン、8% w/w鉱油、8% w/wプロピレングリコール、6.6% w/w ST-シクロメチコン-5NF、3.3% w/w乳化剤10、2% w/w ST-エラストマー-10、0.08% w/wメチルパラベン、0.06% w/w無水二塩基性リン酸ナトリウム、0.05% w/w無水クエン酸、0.02% w/wプロピルパラベン、および適量の精製水から構成されたビヒクルクリームもまた、陰性対照として試験した。
先ず最大許容投薬量を決定するために、2匹のHanfordミニブタに、4日間にわたって漸増用量(25、50、75、100μL)で、片眼の上眼瞼および下眼瞼へクリーム(2% w/w式Iの化合物、46% w/w白色ワセリン、8% w/w鉱油、8% w/wプロピレングリコール、6.6% w/w ST-シクロメチコン-5NF、3.3% w/w乳化剤10、2% w/w ST-エラストマー-10、0.08% w/wメチルパラベン、0.06% w/w無水二塩基性リン酸ナトリウム、0.05% w/w無水クエン酸、0.02% w/wプロピルパラベン、および適量の精製水から構成されたもの)を局所的に、およそ6時間おいて1日2回(BID)投薬し、眼および皮膚許容性ならびに各眼瞼上のクリーム製剤の最大実行可能量を決定した。評価された研究変数は、死亡率、病気または処置に対する反応の臨床的観察、改変Hackett McDonald等級付けシステムを使用する眼の観察、および皮膚Draizeスコアリングであった。クリームは、BID投与された4つ全ての用量で概して十分に許容された。適用の容易さおよび眼表面へのクリーム移動の最小リスクに起因して、1眼瞼当たり75μLの投薬量が最大実行可能投薬量であると決定され、これは、眼表面上への製剤の滴り、流動または流出なく、試験物製剤の薄層でミニブタ眼瞼全体をカバーした。75μLの投薬量を次いで後の研究のために使用した。
眼周囲適用は、製剤中の保存剤の存在または非存在にかかわらず、眼科用薬物製品について滅菌製造プロセスを必要とする。図7において概説されるような製造プロセスは、親水性成分および親油性成分の無菌条件下での組み合わせに基づき、各々は、濾過、加熱、ガンマもしくはベータもしくはアルファ線照射、または他の方法のような、適切な滅菌プロセスによって、別々に予め滅菌されている。予め滅菌されたAPI(加熱、ガンマもしくはベータもしくはアルファ線照射、または他の方法)は、適切な混合プロセスを使用して適切な温度で、予め滅菌された親油性成分中へ組み入れられる。次いで、この親油性成分は、所定の混合率で、撹拌、振盪、ボルテックス、超音波処理などのような、適切なプロセスを使用して適切な温度で、予め滅菌された親水性成分と混合される。次いで、最終混合物は、臨床または商業的使用にかかわらず、最終薬物製品のための適切な容器中への充填プロセスに必要な適切な温度へ冷却される。
Claims (51)
- (a)治療有効量の式Iの化合物;および
(b)眼疾患を有する対象の1つまたは複数の眼窩周囲腺への式Iの化合物の眼周囲経皮送達に適合された薬学的に許容される担体;
を含む、対象における眼疾患を治療するための薬学的組成物であって、
眼疾患が、マイボーム腺炎、ドライアイ疾患、涙液膜のホメオスタシスの喪失、涙液膜不安定性および高浸透圧症、眼表面炎症および損傷、マイボーム腺機能不全、前部眼瞼炎、および後部眼瞼炎、ならびにこれらの任意の組み合わせからなる群より選択され、
薬学的組成物が、1つまたは複数の眼窩周囲腺への経皮送達のために眼周囲に投与されるものであり、
式Iの化合物が構造:
を含む、薬学的組成物。 - 液体局所眼用懸濁剤、乳剤、または液剤ではない、請求項1記載の薬学的組成物。
- 1つまたは複数の眼窩周囲腺が、マイボーム腺、涙腺、副涙腺、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される、および/または
式Iの化合物がマイボーム腺を介して対象の眼表面へ送達される、
請求項1または2記載の薬学的組成物。 - 0.001%~10%重量/重量(w/w)、0.0001%~10%重量/重量(w/w)、または0.0001%~5%重量/重量(w/w)の濃度で式Iの化合物を含む、請求項1~3のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 0.01%~2% w/wの濃度で式Iの化合物を含む、請求項1~4のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 0.001%、0.005%、0.01%、0.05%、0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、1.25%、1.5%、1.75%、2%、2.25%、2.5%、2.75%、3%、3.5%、4%、4.5%、5%、5.5%、6%、6.5%、7%、7.5%、8%、8.5%、9%、9.5%、または10% w/wの濃度で式Iの化合物を含む、請求項1~5のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 治療有効量の追加のステロイドをさらに含み、式Iの化合物および追加のステロイドが異なる、請求項1~6のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 追加のステロイドが、フルオシノロン、ジフルプレドナート、フルチカゾン、フルオロメトロン、ロテプレドノール、デキサメタゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、リメキソロン、コルチゾール、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、テストステロン、およびそのエステル誘導体からなる群より選択される、請求項7記載の薬学的組成物。
- 治療有効量の1つまたは複数の抗生物質をさらに含む、請求項1~8のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 1つまたは複数の抗生物質が、スルホンアミド系薬、マクロライド系薬、クロラムフェニコール、アミノグリコシド系薬、フルオロキノロン系薬、バンコマイシン、テトラサイクリン系薬、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される、および/または
1つまたは複数の抗生物質が、アジスロマイシン、エリスロマイシン、ゲンタマイシン、ナタマイシン、ネオマイシン、トブラマイシン、バンコマイシン、バシトラシン、ベシフロキサシン、シプロフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、オキシフロキサシン、クロラムフェニコール、ドキシサイクリン、テトラサイクリン、グラミシジン、ムピロシン、ポリミキシンB、スルファセタミド、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される、
請求項9記載の薬学的組成物。 - 治療有効量の1つまたは複数の免疫調節薬をさらに含む、請求項1~10のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 1つまたは複数の免疫調節薬が、カルシニューリン阻害剤、サリドマイド類似体、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される、および/または
1つまたは複数の免疫調節薬が、シクロスポリンA、ボクロスポリン、タクロリムス、ピメクロリムス、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される、 請求項11記載の薬学的組成物。 - 治療有効量の1つまたは複数のインテグリン拮抗薬をさらに含む、請求項1~12のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 1つまたは複数のインテグリン拮抗薬が、リフィテグラスト、GW559090、そのエステル誘導体、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項13記載の薬学的組成物。
- 治療有効量の1つまたは複数の抗炎症剤をさらに含み、式Iの化合物および1つまたは複数の抗炎症剤が異なる、請求項1~14のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 1つまたは複数の抗炎症剤が、オメガ3脂肪酸、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項15記載の薬学的組成物。
- オメガ3脂肪酸が、エイコサペンタエン酸(EPA)、ドコサヘキサエン酸(DHA)、αリノレン酸(ALA)、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される、または
NSAIDが、ブロムフェナク、ジクロフェナク、インドメタシン、フルルビプロフェン、ケトロラク、ネパフェナク、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される、
請求項16記載の薬学的組成物。 - 治療有効量の1つまたは複数の抗緑内障剤または抗高眼圧剤をさらに含む、請求項1~17のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 1つまたは複数の抗緑内障剤または抗高眼圧剤が、ビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、ラタノプロステンブノド、チモロール、ベタキソロール、レボブノロール、メチプラノロール、ブリモニジン、クロニジン、アプラクロニジン、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミド、ネタルスジル、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項18記載の薬学的組成物。
- 軟膏、クリーム、ローション、ゲル、エマルジョン、懸濁液、オイル、フォーム、経皮貼布、またはスプレーの形態に製剤化されている、請求項1~19のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 軟膏がパラフィン系または水混和性軟膏基剤を含むか、または
クリームが、水中油型基剤または油中水型基剤を含むか、または
クリームが塩化ベンザルコニウム(BAK)を含むか、または
クリームが、水中油型基剤または油中水型基剤を含み、かつBAKを含む、
請求項20記載の薬学的組成物。 - 軟膏が、61.5% w/w白色軟パラフィン、8% w/w鉱油、8% w/wプロピレングリコール、5% w/wのSt.シクロメチコン-5NF、5% w/wのラブラゾル(labrasol)、5% w/wの炭酸プロピレン、2.5% w/wのステアレス2、2.5% w/wのSt.乳化剤10、および2.5% w/wのSt.エラストマー-10を含むか、または
クリームが、48% w/w白色軟パラフィン、8% w/w鉱油、8% w/wプロピレングリコール、6.6% w/w ST-シクロメチコン-5NF、3.3% w/w ST-乳化剤、2% w/w ST-エラストマー-10、0.08% w/wメチルパラベン、0.06% w/w二塩基性リン酸ナトリウム、0.05% w/wクエン酸、0.02% w/wプロピルパラベン、および精製水を含むか、または
クリームが、48% w/w白色軟パラフィン、8% w/w鉱油、8% w/wプロピレングリコール、6.6% w/wシクロメチコン、3.3% w/w乳化剤10、2% w/w ST-エラストマー-10、0.08% w/wメチルパラベン、0.06% w/w無水二塩基性リン酸ナトリウム、0.046% w/w無水クエン酸、0.02% w/wプロピルパラベン、および精製水を含むか、または
クリームが、48% w/w白色ワセリン、8% w/w鉱油、8% w/wプロピレングリコール、6.6% w/w ST-シクロメチコン-5NF、3.3% w/w乳化剤10、2% w/w ST-エラストマー-10、0.06% w/w無水二塩基性リン酸ナトリウム、0.05% w/w無水クエン酸、0.02% w/w塩化ベンザルコニウム、および精製水を含む、
請求項20または21記載の薬学的組成物。 - クリームが、48% w/w白色軟パラフィン、8% w/w鉱油、8% w/wプロピレングリコール、6.6% w/w ST-シクロメチコン-5NF、3.3% w/w ST-乳化剤、2% w/w ST-エラストマー-10、0.08% w/wメチルパラベン、0.06% w/w二塩基性リン酸ナトリウム、0.05% w/wクエン酸、0.02% w/wプロピルパラベン、および精製水を含む、請求項20または21記載の薬学的組成物。
- クリームが保存剤フリーである、請求項20または21記載の薬学的組成物。
- 保存剤フリーであるクリームが、
白色軟パラフィン/ワセリン、鉱油、プロピレングリコール、ST-シクロメチコン-5NF、乳化剤-10、ST-エラストマー-10、二塩基性リン酸ナトリウム、クエン酸、および精製水を含む、および/または
48% w/w白色ワセリン、8% w/w鉱油、8% w/wプロピレングリコール、6.6% w/w ST-シクロメチコン-5NF、3.3% w/w乳化剤10、2% w/w ST-エラストマー-10、0.06% w/w無水二塩基性リン酸ナトリウム、0.05% w/w無水クエン酸、および精製水を含む、
請求項24記載の薬学的組成物。 - 対象がヒトまたは非ヒト動物である、
請求項1~25のいずれか一項記載の薬学的組成物。 - 対象がヒトである、請求項1~25のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 眼疾患が、ドライアイ疾患である、請求項26または27記載の薬学的組成物。
- (a)請求項1~28のいずれか一項記載の薬学的組成物;および
(b)眼疾患を有する対象の1つまたは複数の眼窩周囲腺への経皮送達のために薬学的組成物を眼周囲に投与するための指示を含む添付文書
を含む、対象における眼疾患を治療するためのキットであって、
眼疾患が、マイボーム腺炎、ドライアイ疾患、涙液膜のホメオスタシスの喪失、涙液膜不安定性および高浸透圧症、眼表面炎症および損傷、マイボーム腺機能不全、前部眼瞼炎、および後部眼瞼炎、ならびにこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、キット。 - 1つまたは複数の眼窩周囲腺への経皮送達のための眼周囲投与により、対象における眼疾患の1つまたは複数の徴候または症状の予防的、緩和的、または治療的軽減を提供するための医薬の製造における、請求項1~28のいずれか一項記載の薬学的組成物の使用であって、
眼疾患が、マイボーム腺炎、ドライアイ疾患、涙液膜のホメオスタシスの喪失、涙液膜不安定性および高浸透圧症、眼表面炎症および損傷、マイボーム腺機能不全、前部眼瞼炎、および後部眼瞼炎、ならびにこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、使用。 - 対象がヒトまたは非ヒト動物である、請求項30記載の使用。
- 対象がヒトである、請求項30記載の使用。
- 眼疾患が、ドライアイ疾患である、請求項30~32のいずれか一項記載の使用。
- 医薬が対象の眼窩の上側方部を含む、対象の眼瞼の外側部分へ局所投与される、および/または
医薬が対象の上眼瞼および/または下眼瞼の外側部分へ局所投与される、
請求項30~33のいずれか一項記載の使用。 - 医薬の式Iの化合物がマイボーム腺を介して対象の眼表面へ送達される、および/または
医薬の式Iの化合物が対象へ全身送達されない、および/または
医薬の式Iの化合物が対象の涙または涙管へ送達されない、および/または
医薬の式Iの化合物が対象の眼表面へ直接送達されない、
請求項30~34のいずれか一項記載の使用。 - 医薬が1日1回、2回、3回、4回、5回、6回またはそれ以上投与される、および/または
医薬が1日、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間またはそれ以上、24週間、36週間、48週間またはそれ以上投与される、
請求項30~35のいずれか一項記載の使用。 - 医薬が、それが投与される毎日1回投与される、請求項30~36のいずれか一項記載の使用。
- 医薬の長期投与が対象において眼有害事象を生じさせない、請求項30~37のいずれか一項記載の使用。
- 眼有害事象が、眼内圧上昇、白内障、眼感染症、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項38記載の使用。
- 医薬の式Iの化合物が対象へ全身送達されない、および/または
医薬の式Iの化合物が対象の涙または涙管へ送達されない、および/または
医薬の式Iの化合物が対象の眼表面へ直接送達されない、
請求項30~39のいずれか一項記載の使用。 - 1つまたは複数の眼窩周囲腺へ経皮送達のための眼周囲投与により、対象における眼疾患の1つまたは複数の徴候または症状の予防的、緩和的、または治療的軽減を提供するための、請求項1~28のいずれか一項記載の薬学的組成物であって、眼疾患が、マイボーム腺炎、ドライアイ疾患、涙液膜のホメオスタシスの喪失、涙液膜不安定性および高浸透圧症、眼表面炎症および損傷、マイボーム腺機能不全、前部眼瞼炎、および後部眼瞼炎、ならびにこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、薬学的組成物。
- 対象がヒトまたは非ヒト動物である、請求項41記載の薬学的組成物。
- 対象がヒトである、請求項41記載の薬学的組成物。
- 眼疾患が、ドライアイ疾患である、請求項41~43のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 対象の眼窩の上側方部を含む、対象の眼瞼の外側部分へ局所投与される、および/または
対象の上眼瞼および/または下眼瞼の外側部分へ局所投与される、
請求項41~44のいずれか一項記載の薬学的組成物。 - 薬学的組成物の式Iの化合物がマイボーム腺を介して対象の眼表面へ送達される、および/または
薬学的組成物の式Iの化合物が対象へ全身送達されない、および/または
薬学的組成物の式Iの化合物が対象の涙または涙管へ送達されない、および/または
薬学的組成物の式Iの化合物が対象の眼表面へ直接送達されない、
請求項41~45のいずれか一項記載の薬学的組成物。 - 1日1回、2回、3回、4回、5回、6回またはそれ以上投与される、および/または
1日、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間またはそれ以上、24週間、36週間、48週間またはそれ以上投与される、 請求項41~46のいずれか一項記載の薬学的組成物。 - 薬学的組成物が投与される毎日1回投与される、請求項41~47のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 薬学的組成物の長期投与が対象において眼有害事象を生じさせない、請求項41~48のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 眼有害事象が、眼内圧上昇、白内障、眼感染症、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項49記載の薬学的組成物。
- 薬学的組成物の式Iの化合物が対象へ全身送達されない、および/または
薬学的組成物の式Iの化合物が対象の涙または涙管へ送達されない、および/または
薬学的組成物の式Iの化合物が対象の眼表面へ直接送達されない、
請求項41~50のいずれか一項記載の薬学的組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2024021166A JP2024056898A (ja) | 2017-11-21 | 2024-02-15 | 眼周囲分泌腺におけるまたは眼表面での異常な炎症を処置するための組成物および使用方法 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762589493P | 2017-11-21 | 2017-11-21 | |
US62/589,493 | 2017-11-21 | ||
PCT/US2018/062298 WO2019104207A2 (en) | 2017-11-21 | 2018-11-21 | Compositions and methods of use for treating aberrant inflammation in peri-ocular secretory glands or at the ocular surface |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2024021166A Division JP2024056898A (ja) | 2017-11-21 | 2024-02-15 | 眼周囲分泌腺におけるまたは眼表面での異常な炎症を処置するための組成物および使用方法 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021504451A JP2021504451A (ja) | 2021-02-15 |
JP2021504451A5 JP2021504451A5 (ja) | 2021-12-23 |
JP7440419B2 true JP7440419B2 (ja) | 2024-02-28 |
Family
ID=64664492
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020545082A Active JP7440419B2 (ja) | 2017-11-21 | 2018-11-21 | 眼周囲分泌腺におけるまたは眼表面での異常な炎症を処置するための組成物および使用方法 |
JP2024021166A Pending JP2024056898A (ja) | 2017-11-21 | 2024-02-15 | 眼周囲分泌腺におけるまたは眼表面での異常な炎症を処置するための組成物および使用方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2024021166A Pending JP2024056898A (ja) | 2017-11-21 | 2024-02-15 | 眼周囲分泌腺におけるまたは眼表面での異常な炎症を処置するための組成物および使用方法 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230372360A1 (ja) |
EP (1) | EP3713544A2 (ja) |
JP (2) | JP7440419B2 (ja) |
KR (1) | KR20200089703A (ja) |
CN (1) | CN111372564A (ja) |
AU (1) | AU2018372185B2 (ja) |
BR (1) | BR112020008046A2 (ja) |
CA (1) | CA3080166A1 (ja) |
CL (1) | CL2020001339A1 (ja) |
IL (1) | IL274810A (ja) |
MA (1) | MA49912A (ja) |
MX (1) | MX2020005155A (ja) |
RU (1) | RU2020116802A (ja) |
SG (1) | SG11202004307UA (ja) |
WO (1) | WO2019104207A2 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102017220539A1 (de) | 2017-11-17 | 2019-05-23 | Zf Friedrichshafen Ag | Verfahren zum Betreiben eines Systems aus einem landwirtschaftlichen Arbeitsfahrzeug und zumindest einem an diesem angeordneten Arbeitsgerät |
AU2021381495A1 (en) | 2020-11-23 | 2023-06-22 | Sight Sciences, Inc. | Formulations and methods for treating conditions of the eye |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010520210A (ja) | 2007-02-28 | 2010-06-10 | アーシエックス セラピューティックス, インコーポレイテッド | マイボーム腺分泌を正常化するための方法および組成物 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6659985B2 (en) * | 2002-01-30 | 2003-12-09 | Southern College Of Optometry | Method to use transdermal administration of androgens to the adnexa of the eye |
GB0316290D0 (en) | 2003-07-11 | 2003-08-13 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
US20100016264A1 (en) * | 2007-12-05 | 2010-01-21 | Connor Charles G | Treatment for dry eye using testosterone and progestagen |
US8900626B2 (en) * | 2011-06-20 | 2014-12-02 | Senju Usa, Inc. | Transdermal drug delivery system and method of using the same |
CA2862055C (en) * | 2012-02-10 | 2020-03-10 | Taiwan Liposome Company, Ltd. | Pharmaceutical compositions to reduce complications of ocular steroid |
CN104224709B (zh) * | 2013-06-09 | 2017-06-23 | 宁波润增医疗科技有限公司 | 一种基于水包油型乳液且能使药物高效释放的药物制剂 |
DK3229780T3 (en) * | 2014-12-12 | 2019-03-18 | Alfa Intes Ind Terapeutica Splendore S R L | Ophthalmic composition for use in the treatment of dry eye syndrome |
RU2691412C2 (ru) * | 2015-02-24 | 2019-06-13 | Дзе Боард Оф Трастис Оф Дзе Юниверсити Оф Иллинойс | Способы и композиции для лечения болезни сухого глаза и других глазных заболеваний |
WO2016159351A1 (ja) * | 2015-04-03 | 2016-10-06 | 参天製薬株式会社 | 涙腺ドラッグデリバリーシステム |
AU2017264697A1 (en) * | 2016-05-09 | 2018-11-22 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | Combination treatment of ocular inflammatory disorders and diseases |
-
2018
- 2018-11-21 MX MX2020005155A patent/MX2020005155A/es unknown
- 2018-11-21 MA MA049912A patent/MA49912A/fr unknown
- 2018-11-21 EP EP18816410.7A patent/EP3713544A2/en active Pending
- 2018-11-21 SG SG11202004307UA patent/SG11202004307UA/en unknown
- 2018-11-21 WO PCT/US2018/062298 patent/WO2019104207A2/en unknown
- 2018-11-21 JP JP2020545082A patent/JP7440419B2/ja active Active
- 2018-11-21 BR BR112020008046-2A patent/BR112020008046A2/pt unknown
- 2018-11-21 KR KR1020207017401A patent/KR20200089703A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-11-21 AU AU2018372185A patent/AU2018372185B2/en active Active
- 2018-11-21 RU RU2020116802A patent/RU2020116802A/ru unknown
- 2018-11-21 CN CN201880074872.9A patent/CN111372564A/zh active Pending
- 2018-11-21 CA CA3080166A patent/CA3080166A1/en active Pending
-
2020
- 2020-05-20 CL CL2020001339A patent/CL2020001339A1/es unknown
- 2020-05-20 IL IL274810A patent/IL274810A/en unknown
-
2023
- 2023-08-01 US US18/229,105 patent/US20230372360A1/en active Pending
-
2024
- 2024-02-15 JP JP2024021166A patent/JP2024056898A/ja active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010520210A (ja) | 2007-02-28 | 2010-06-10 | アーシエックス セラピューティックス, インコーポレイテッド | マイボーム腺分泌を正常化するための方法および組成物 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
IOVS,2013年,Vol. 54, No. 3,pp. 2100-2107 |
Ther. Deliv.,2017年,Vol. 8,pp. 685-699 |
UINGS I. J. et al.,British Journal of Pharmacology,2013年,169,pp.1389-1403 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20200089703A (ko) | 2020-07-27 |
MX2020005155A (es) | 2020-08-20 |
WO2019104207A2 (en) | 2019-05-31 |
CN111372564A (zh) | 2020-07-03 |
SG11202004307UA (en) | 2020-06-29 |
EP3713544A2 (en) | 2020-09-30 |
JP2024056898A (ja) | 2024-04-23 |
MA49912A (fr) | 2020-06-24 |
AU2018372185B2 (en) | 2024-05-16 |
JP2021504451A (ja) | 2021-02-15 |
CA3080166A1 (en) | 2019-05-31 |
BR112020008046A2 (pt) | 2020-10-27 |
IL274810A (en) | 2020-07-30 |
US20230372360A1 (en) | 2023-11-23 |
AU2018372185A1 (en) | 2020-05-14 |
WO2019104207A3 (en) | 2019-07-04 |
CL2020001339A1 (es) | 2020-10-23 |
RU2020116802A (ru) | 2021-11-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11759472B2 (en) | Compositions and methods of use for treating aberrant inflammation in peri-ocular secretory glands or at the ocular surface | |
US9925201B2 (en) | Compositions and treatment for eye diseases and disorders | |
US20210008079A1 (en) | Treatment for dry eye | |
US20230372360A1 (en) | Compositions and methods of use for treating aberrant inflammation in peri-ocular secretory glands or at the ocular surface | |
US20190008920A1 (en) | Ophthalmic compositions and methods of use | |
OA19529A (en) | Compositions and methods for treating aberrant inflammation in peri - ocular secretory glands or at the ocular surface. | |
TW201637648A (zh) | 淚腺藥物遞輸系統 | |
EP3843721A1 (en) | Ophthalmic compositions and methods of use | |
Hughes et al. | Ocular Surface Anatomy and Physiology: Impact on Product Development | |
US20240024228A1 (en) | Apremilast Ophthalmic Compositions | |
US20240041832A1 (en) | Methods and compositions for treating eye diseases | |
CN117320714A (zh) | 用于治疗眼部疾病的方法和组合物 | |
JP2024506872A (ja) | Ep2受容体アゴニストの眼窩周囲投与のための組成物および方法 | |
WO2021260430A1 (en) | Use of high molecular weight hyaluronic acid as ocular transporting vehicle | |
JP2021518352A (ja) | チモロールを含む医薬組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20210125 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210217 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20211112 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20211112 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20221121 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230220 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230424 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230721 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20230821 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20231023 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20240118 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20240215 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7440419 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |