JP7434328B2 - シトルリン化されたヒストン2a及び/又は4に結合する抗体 - Google Patents
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Description
- 脱イミノ化されたヒトのヒストン2A及び/又はヒストン4におけるシトルリン化されたエピトープに特異的に結合する抗体又はその結合断片であって、
a)アミノ酸配列QSL-X1-D-X2-D-X3-KTY(式中、X1は、V又はLであり、X2は、T、S、A、又はNであり、X3は、G又はAである)を含むか又はからなるが、但し、該アミノ酸配列は、QSLLLDSDGKTY(配列番号36)でもQSLVDSDGKTY(配列番号37)でもない、軽鎖可変ドメイン(VL)のCDR1と;
b)配列番号1~5から選択される少なくとも1つのCDRと
を含む、抗体又はその結合断片を提供する。
- 脱イミノ化されたヒトのヒストン2A及び/又はヒストン4におけるシトルリン化されたエピトープに特異的に結合する抗体又はその結合断片であって、
a)配列番号13、14、15、16、又は17のCDR1;及び
b)配列番号11又は12の重鎖可変ドメインアミノ酸配列
のCDRを含む、抗体又はその結合断片を提供する。
- 本明細書に定義される抗体若しくはその結合断片をコードしているポリヌクレオチド、該ポリヌクレオチドを含むクローニング若しくは発現ベクター、又は該クローニング若しくは発現ベクターを含む、宿主細胞を提供する。
- 脱イミノ化されたヒトのヒストン2A及び/又はヒストン4におけるシトルリン化されたエピトープに特異的に結合する抗体又はその結合断片を生成するプロセスであって、本明細書に定義される宿主細胞を培養することと、該細胞から抗体又はその結合断片を単離することとを含む、プロセスを提供する。
- 本明細書に定義される通りに従う抗体又はその結合断片と、少なくとも1つの薬学的に許容し得る希釈剤又は担体とを含む、医薬組成物を提供する。
- 治療において使用するための、本明細書に定義される抗体、若しくはその結合断片、又は本明細書に定義される医薬組成物を提供する。
- NET関連病態を治療又は予防する方法において使用するための、本明細書に定義される抗体、若しくはその結合断片、又は本明細書に定義される医薬組成物を提供する。
- 患者を治療する方法であって、本明細書に定義される抗体若しくはその結合断片又は本明細書に定義される医薬組成物の治療上有効な量を該患者に投与することを含む、方法を提供する。
抗体の命名法
CDR=相補性決定領域。
VH=重鎖可変ドメイン。
VL=軽鎖可変ドメイン。
CH=重鎖定常ドメイン。
CL=軽鎖定常ドメイン。
msVH22.101=治療用抗体のマウスVH。
msVL22.101=治療用抗体のマウスVL。
hVH22.101x=治療用抗体のヒト化VH、「x」は重鎖を指す。
hVL22.101y=治療用抗体のヒト化VL、「y」は軽鎖を指す。
hVH22.101(HC)x=治療用抗体の最適化ヒト化VH、「(HC)x」は重鎖を指す。
hVL22.101(LC)y=治療用抗体の最適化ヒト化VL、「(LC)y」は軽鎖を指す。
hMQ22.101x/y=ヒト化治療用抗体、「x」は重鎖を指し、「y」は軽鎖を指す。
hMQ22.101(HC)x/(LC)y=本発明の最適化ヒト化治療用抗体、「(HC)x」は重鎖を指し、「(LC)y」は軽鎖を指す。
シトルリンは、正常な翻訳中にはタンパク質に組み込まれることのないアミノ酸であるが、PAD;(EC3.5.3.15)等の酵素によるアルギニン残基の翻訳後修飾により生成され得る。哺乳類(ヒト、マウス、及びラット)では、それぞれが異なる遺伝子によってコードされている5つのPADアイソタイプ(PAD1~PAD6;「PAD4」及び「PAD5」は同じアイソタイプに使用)がこれまでに同定されている。
用語「複数の抗体」、「抗体」、又は「その結合断片」とは、本明細書で使用するとき、「抗原」と呼ばれることの多い標的分子に特異的に結合することができる構造体、好ましくはタンパク質又はポリペプチドの構造体を指す。
ペアワイズアラインメントパラメーター法:緩徐/正確、マトリクス:PAM、ギャップオープンペナルティ:10.00、ギャップエクステンションペナルティ:0.10;
マルチプルアライメントパラメータ-マトリクス:PAM、ギャップオープンペナルティ:10.00、遅延についての同一性%:30、エンドギャップのペナルティ:オン、ギャップの分離距離:0、ネガティブマトリクス:なし、ギャップエクステンションペナルティ:0.20、残基特異的ギャップペナルティ:オン、親水性ギャップペナルティ:オン、親水性残渣:G、P、S、N、D、Q、E、K、R。特定の残基における配列同一性は、単に誘導体化されている同一の残基を含むことを意図する。
hVH22.101f若しくはhVH22.101HC9(それぞれ配列番号11及び12)の配列と少なくとも70%のアミノ酸配列同一性を有するhVH22.101f若しくはhVH22.101HC9(それぞれ配列番号11及び12)のバリアントであって、抗体若しくはその結合断片が脱イミノ化されたヒトのヒストン2A及び/若しくはヒストン4におけるシトルリン化されたエピトープと特異的に反応する能力を保持しているバリアントを含んでいてもよい。
本発明はまた、本明細書に記載の抗体又はその結合断片をコードしているポリヌクレオチド、ベクター、及び発現ベクターを包含する。
本発明は、本発明の抗体又はその結合断片を含む医薬組成物を包含する。本発明は、本発明の抗体又はその結合断片と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物を包含する。
本発明に係る抗体又はその結合断片は、治療法において使用することができる。治療用途では、既に障害又は状態に罹患している被験体に、状態又はその症状のうちの1つ以上を治癒、緩和、又は部分的に停止させるのに十分な量の抗体又は組成物を投与する。このような治療的処置の結果、疾患の症状の重症度が低下し得る又は無症状期間の頻度若しくは期間が増加し得る。これを達成するのに適切な量を「治療上有効な量」と定義する。所与の目的のための有効な量は、疾患又は傷害の重症度、並びに被験体の体重及び全身状態に依存する。本明細書で使用するとき、用語「被験体」は、任意のヒトを含む。
本発明の抗体若しくはその結合断片、又は本明細書に定義される医薬組成物は、NET関連病態及び炎症状態等のシトルリン化に関連する病態の治療又は予防における使用に特に適している。
本発明は、以下の実施形態によって更に記載される:
1. 脱イミノ化されたヒトのヒストン2A及び/又はヒストン4におけるシトルリン化されたエピトープに特異的に結合する抗体又はその結合断片であって、
a)アミノ酸配列QSL-X1-D-X2-D-X3-KTY(式中、X1は、V又はLであり、X2は、T、S、A、又はNであり、X3は、G又はAである)を含むか又はからなるが、但し、該アミノ酸配列が、QSLLDSDGKTY(配列番号36)でもQSLVDSDGKTY(配列番号37)でもない、VLのCDR1と;
b)配列番号1~5から選択される少なくとも1つのCDRと
を含む、抗体又はその結合断片。
a)アミノ酸配列QSL-X1-D-X2-D-X3-KTY(式中、X1は、V又はLであり、X2は、T、S、A、又はNであり、X3は、G又はAである)を含むか又はからなるが、但し、該アミノ酸配列が、QSLLDSDGKTY(配列番号36)でもQSLVDSDGKTY(配列番号37)でもない、VLのCDR1と;
b)配列番号3及び配列番号5のCDRと
を含む、1に記載の抗体又はその結合断片。
a)配列番号6、7、8、9、及び10のCDRのうちの1つと;
b)配列番号3及び配列番号5のCDRと
を含む、2に記載の抗体又はその結合断片。
a)アミノ酸配列QSL-X1-D-X2-D-X3-KTY(式中、X1は、V又はLであり、X2は、T、S、A、又はNであり、X3は、G又はAである)を含むか又はからなるが、但し、該アミノ酸配列が、QSLLDSDGKTY(配列番号36)でもQSLVDSDGKTY(配列番号37)でもない、VLのCDR1と;
b)配列番号1~5のCDRと
を含む、2に記載の抗体又はその結合断片。
a)配列番号6、7、8、9、及び10のCDRのうちの1つ;
b)配列番号1~5のCDR
を含む、1~4のいずれかに記載の抗体又はその結合断片。
a)アミノ酸配列QSL-X1-D-X2-D-X3-KTY(式中、X1は、V又はLであり、X2は、T、S、A、又はNであり、X3は、G又はAである)を含むか又はからなるが、但し、該アミノ酸配列が、QSLLDSDGKTY(配列番号36)でもQSLVDSDGKTY(配列番号37)でもない、VLのCDR1と;
b)配列番号4及び5のCDRのうちの少なくとも1つと;
c)
i)配列番号11若しくは12の重鎖可変ドメインアミノ酸配列;又は
ii)(i)の少なくとも7アミノ酸の断片であって、該抗体若しくはその結合断片が、脱イミノ化されたヒトのヒストン2A及び/若しくはヒストン4におけるシトルリン化されたエピトープと特異的に反応する能力を保持している断片;又は
iii)(i)の配列と少なくとも70%のアミノ酸配列同一性を有する(i)のバリアントであって、該抗体又はその結合断片が、脱イミノ化されたヒトのヒストン2A及び/若しくはヒストン4におけるシトルリン化されたエピトープと特異的に反応する能力を保持しているバリアントと
を含む、1又は2に記載の抗体又はその結合断片。
a)アミノ酸配列QSL-X1-D-X2-D-X3-KTY(式中、X1は、V又はLであり、X2は、T、S、A、又はNであり、X3は、G又はAである)を含むか又はからなるが、但し、該アミノ酸配列が、QSLLDSDGKTY(配列番号36)でもQSLVDSDGKTY(配列番号37)でもない、VLのCDR1と;
b)配列番号4及び5のCDRのうちの少なくとも1つと;
c)配列番号11又は12の重鎖可変ドメインアミノ酸配列と
を含む、6に記載の抗体又はその結合断片。
a)アミノ酸配列QSL-X1-D-X2-D-X3-KTY(式中、X1は、V又はLであり、X2は、T、S、A、又はNであり、X3は、G又はAである)を含むか又はからなるが、但し、該アミノ酸配列が、QSLLDSDGKTY(配列番号36)でもQSLVDSDGKTY(配列番号37)でもない、VLのCDR1と;
b)配列番号4及び5のCDRと;
c)配列番号11又は12の重鎖可変ドメインアミノ酸配列と
を含む、7に記載の抗体又はその結合断片。
a)配列番号6、7、8、9、及び10のCDRのうちの1つと;
b)配列番号4及び5のCDRと;
c)配列番号11又は12の重鎖可変ドメインアミノ酸配列と
を含む、8に記載の抗体又はその結合断片。
a)配列番号11の重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び配列番号13の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列;
b)配列番号11の重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び配列番号14の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列;
c)配列番号11の重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び配列番号15の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列;
d)配列番号11の重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び配列番号16の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列;
e)配列番号11の重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び配列番号17の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列;
f)配列番号12の重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び配列番号13の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列;
g)配列番号12の重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び配列番号14の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列;
h)配列番号12の重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び配列番号15の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列;
i)配列番号12の重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び配列番号16の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列;又は
j)配列番号12の重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び配列番号17の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列
を含む、1~9のいずれか1つに記載の抗体又はその結合断片。
a)配列番号13、14、15、16、又は17のCDR1;及び
b)配列番号11又は12の重鎖可変ドメインアミノ酸配列
のCDRを含む、抗体又はその結合断片。
25mM Tris-HCl、pH8.0中hMQ22.101j/e(12.5mg/mL)又はhMQ22.101f/g(3.31mg/mL)を含有する0.75mLのアリコート(ガラス管)を、37℃でそれぞれ8週間保存した。毎週、無菌条件下で各ガラス管から幾つかの10μL及び20μLのサンプルを取り出し、更に分析(ELISA及び質量分析)を行うまで-80℃で保存した。
hMQ22.101j/e抗体の結合親和性が経時的に低下する原因を調べた。hMQ22.101j/eは、VL CDR領域(CDR1及びCDR2)内又はその付近に、幾つかの潜在的なアスパラギン酸異性化部位を有する。この実施例の目的は、液体クロマトグラフィー(LC)-質量分析(MS)-ベースのペプチドマッピングにより、異性化に対するアスパラギン酸残基の感受性を決定することであった。
次に、VLのCDR1における非生殖系列異性化部位の欠失が異性化を妨げるかどうかについて調べた。CDR1のアミノ酸位置31(L:Asp31)に単一のアスパラギン酸変異を含む3種のhVL22.101yドメインのDNAをそれぞれGeneArtによって合成した。L:Asp31は、1)大きさ、2)極性、及び3)電荷等のアミノ酸の類似性に基づいて、アラニン、グルタミン、又はセリンに変異させた。これらアスパラギン酸が変異したVLドメインを、完全長ヒト軽鎖をコードしている哺乳類発現ベクターにクローニングした。その後、これら軽鎖コンストラクト(hVL22.101h、hVL22.101i、及びhVL22.101j)を、全て完全長ヒト重鎖コンストラクト(hVH22.101j)と組み合わせて使用して、それぞれhMQ22.101j/h、hMQ22.101j/i、及びhMQ22.101j/jを生成させるためにHEK293細胞を一過的にトランスフェクションした。いずれもAkta-FPLCシステムにおいて、MabSelect SuReアフィニティーカラムを用いて培養上清からフルサイズ抗体を精製し、その後、脱塩カラムを用いることによって25mM Tris-HCl、pH8.0にバッファ交換した。次に、イオン交換スピンカラムを用いて抗体を研磨(polish)して、宿主細胞タンパク質及び残留プロテインA由来樹脂を除去し、続いて、高容量エンドトキシン除去樹脂によるエンドトキシン除去工程を行った。最後に、MicroSep Advance Centrifugal Device(10K MWCO)で抗体を濃縮した。
生成されたVL CDR1のアスパラギン酸が変異した抗体hMQ22.101j/h、hMQ22.101j/i、及びhMQ22.101j/jを、実施例1に記載の通りインハウスで検証したCMC ELISAを用いて、アスパラギン酸含有抗体hMQ22.101j/eと比較した。ここでは、5ng/mL、10ng/mL、20ng/mL、30ng/mL、40ng/mL、60ng/mL、80ng/mL、及び100ng/mLにおける較正曲線、並びに10ng/mL、20ng/mL、60ng/mL、及び80ng/mLにおける別個のスパイクQCサンプルに、hMQ22.101j/e基準ロットを使用した。hMQ22.101j/h、hMQ22.101j/i、hMQ22.101j/j、及びhMQ22.101j/eを10ng/mL、20ng/mL、30ng/mL、40ng/mL、80ng/mL、及び100ng/mLで試験し、用量応答曲線をグラフにプロットした(図2B)。
25mM Tris-HCl、pH8.0中hMQ22.101j/i(12.5mg/mL)を含有する0.75mLのアリコート(ガラス管)を、37℃でそれぞれ4週間保存した。毎週、無菌条件下で各ガラス管から幾つかの10μL及び20μLのサンプルを取り出し、更に分析(質量分析)を行うまで-80℃で保存した。
次に、VLのCDR1における異性化部位の網羅的変異解析を行って、標的に対する変異抗体の親和性を維持しながらCDR1の異性化を除去することが可能であるかどうかについて調べた。hVL22.101の17種の変異CDR1ドメインを作製した。これら17種のVL CDR1変異配列、並びにhVL22.101e及びhVL22.101gの非変異CDR1の配列を図3Aに示す。
Octet RED96機器(Pall ForteBio)において、異性化変異抗体のオフレートスクリーニングを実施した。全ての測定は30℃で行った。ストレプトアビジン(SA)バイオセンサーを、まず、PBSで50秒間洗浄した。3位のシトルリン及びC末端のビオチンの両方を含有する、1μg/mL N末端ヒストン2A(配列番号18)及びヒストン4(配列番号20)のペプチドを、200秒間かけてSAバイオセンサーに固定化し、PBSで50秒間洗浄し、過剰の反応性ストレプトアビジン分子をEZ-linkビオサイチンで200秒間ブロックした。PBSで50秒間洗浄する工程を更に2回行った後、PBSで希釈した72nMの濃度の抗体を200秒間バイオセンサーに結合させた。その後、それらの解離速度を測定するために、センサーを4000秒間PBS中に入れておいた。
加速安定性試験(実施例5)で最高の性能を発揮した5種の抗体からの37℃加速安定性サンプルを、VLのCDR1における異性化レベルについてMS分析により更に分析した。
より少ないVLのCDR1の異性化を示した(実施例6)3種の抗体からの37℃加速安定性サンプルを、それらの凝集及び分解のレベルに関して更に分析した。
UV及び質量分析(MS)検出と組み合わせた逆相液体クロマトグラフィー(RP-HPLC)(RP-HPLC-UV-MS)を用いて、インタクトなmAbサンプルの分析を行った。Jetstreamエレクトロスプレーイオン化(ESI)源を備えるAgilent Technologies 6540 Q-TOFにハイフネートされたAgilent Technologies 1290 UHPLCシステムを使用してデータを取得した。移動相Aとして水中0.1%TFAを、移動相Bとしてアセトニトリル中0.1%TFAを使用して、サンプルをRPLCカラム(Zorbax 300 SB-C8、100mm L、2.1mm ID、1.8μm dp、Agilent Technologies)で分離した。15%B→80%Bの勾配を65分にわたって適用した。約5μgをカラムにロードした。高分解能モード(4GHz)、フラグメンター電圧350V、及びQuad AMU設定300で、MSシステムを作動させた。ポジティブMSモードにおいて300~3200amuの取得範囲で1秒間あたり1つのスペクトルを取得した。BioConfirmアドオンを搭載したAgilent Technologies MassHunterソフトウェアに組み込まれた最大エントロピーアルゴリズムを使用して、生スペクトルをデコンボリューションした。潜在的なC末端のリジンの切断及びN-グリコシル化を考慮して、測定されたMWを、完全配列によって求められた理論的MWと比較した。
2人の異なる健常ドナーからヘパリンナトリウムチューブ(Beckton Dickinson)に全血を採取した。ドナー1人あたり30mLの血液を0.9%NaCl中6%デキストラン15mLと混合し、RTで60分間インキュベーションした。インキュベーション後、赤血球の大部分を含有する下層及び好中球を含有する上層の2つの透明な層が見えた。上層を回収し、RTにおいて300gで10分間スピンダウンさせた。ペレットをPBS25mLに再懸濁させ、Ficoll-Paque Plus(GE Healthcare)を用いた密度勾配遠心分離により好中球を分離し、続いて、RTで10分間の赤血球溶解工程を行った。Guava EasyCyteフローサイトメーターを用いて細胞を計数した。1ウェルあたり900.000個の好中球を、24ウェル組織培養プレート(Greiner bio-one)における、1%熱不活化ウシ胎児血清及び1mM CaCl2を添加した好中球細胞外トラップ(NET)アッセイバッファ(glutamaxを含有するRPMI 1640培地(Life Technologies))に播種した。好中球をカルシウムイオノフォアA23187(Molecular Probes)で4時間刺激した。25μg/mLの濃度の以下の抗体(hMQ22.101f/g、hMQ22.101f/LC41、hMQ22.101f/LC42、及びアイソタイプコントロール抗体MQR2.201)のうちの1つ又はアッセイバッファを、A23187を細胞に添加する15分前に添加することによって、NET低減抗体の効果を試験した。37℃及び5%CO2で4時間インキュベーションした後、NETアッセイバッファを用いて細胞を非常に穏やかに2回洗浄した。その後、細胞外DNAを37℃、15分間S7ヌクレアーゼ(7.5U/0.5mL)で消化し、その後、500mM EDTA10μLを添加して更なる消化を停止させた。NETをウェルから収集し、インタクトな細胞を取り除くために20gで5分間スピンダウンさせた。収集したNET50μLに3,3’,5,5’-テトラメチルベンジジン(TMB)基質50μLを添加することによってサンプル中のMPO活性を測定することにより、NETの量を定量した。RTで10分間インキュベーションした後、H2SO450μLを添加し、450nmで光学密度を測定した。A23187処理を受けていない好中球から発生したバックグラウンドシグナルを差し引き、A23187+MQR2.201で処理された好中球からのシグナルを100%とした。他の全ての抗体処理群からのシグナルを、A23187+MQR2.201処理群と比較した(図7)。
本研究の目的は、コラーゲン抗体誘発性関節炎(CAIA)マウスモデルにおいて、以前の候補であるhMQ22.101f/g及びアイソタイプ適合対照抗体MQR2.201と比較して、指定の開発候補であるhMQ22.101f/LC41又はhMQ22.101f/LC42(異性化の問題が取り除かれている)を用いて用量反応範囲を試験することであった。肢及び足首の腫脹を定量した。
hMQ22.101f/LC41がNET形成の強力な阻害剤であるという概念を更に強化するために、マウスのNET及びプレNETへのhMQ22.101f/LC41の結合に加えて、マウスNET形成の阻害について、以下に記載の通り研究した。プレNETは、崩壊した核膜を有し、細胞内に依然として存在するシトルリン化クロマチンを含有する非晶質の脱縮合核構造を有する好中球であると定義される。
NETに誘導される組織損傷に対するtACPAの有効性を調べるために、様々な漸減tACPAストラテジーを、RAの慢性コラーゲン誘発性関節炎(CIA)マウスモデルで使用した。
リチウムヘパリンチューブで採取した健常ボランティア(HV)の血液は、オランダのナイメーヘンにあるSanquin血液バンクから入手した。全ての供血者からインフォームドコンセントを得た。フィコール密度勾配遠心分離を行って、末梢血単核球(PBMC)及び好中球を分離した。PBMCを回収し、10%(v/v)熱不活化ウシ胎児血清(FCS)及び50U/mLペニシリン-ストレプトマイシンを添加したRPMI1640(以下、RPMI 10%と称する)で3回洗浄して、血小板を除去した。好中球/赤血球懸濁液を0.9%NaCl中6%(w/v)デキストランと混合し、室温、25分間インキュベーションした。その後、好中球を回収し、残りの赤血球を溶解させるために室温、10分間塩化アンモニウム-カリウム(ACK)バッファに曝露し、RPMI 10%で2回洗浄した。
配列番号1-msVH22.101及びhVH22.101(HC)xのCDR1
GYTFTNYG
配列番号2-msVH22.101及びhVH22.101(HC)xのCDR2
INTYSGEA
配列番号3-msVH22.101及びhVH22.101(HC)xのCDR3
LRGYTYQSFDEGGDY
配列番号4-msVL22.101及びhVL22.101(LC)yのCDR2
LVS
配列番号5-msVL22.101及びhVL22.101(LC)yのCDR3
WQGTHFPYT
配列番号6-hVL22.101LC17のCDR1
QSLLDTDGKTY
配列番号7-hVL22.101LC21のCDR1
QSLLDSDAKTY
配列番号8-hVL22.101LC27のCDR1
QSLLDTDAKTY
配列番号9-hVL22.101LC41のCDR1
QSLLDADGKTY
配列番号10-hVL22.101LC42のCDR1
QSLLDNDGKTY
配列番号11-hVH22.101f
RIQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYGMHWVRQAPGQGLEWMGWINTYSGEATYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCLRGYTYQSFDEGGDYWGQGTLVTVSS
配列番号12-hVH22.101HC9
RIQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYGMHWVRQAPGQGLEWMGWINTYSGEATYVDDFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCLRGYTYQSFDEGGDYWGQGTLVTVSS
配列番号13-hVL22.101LC17
DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSLLDTDGKTYLNWFQQRPGQSPRRLIYLVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGQGTKLEIK
配列番号14-hVL22.101LC21
DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSLLDSDAKTYLNWFQQRPGQSPRRLIYLVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGQGTKLEIK
配列番号15-hVL22.101LC27
DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSLLDTDAKTYLNWFQQRPGQSPRRLIYLVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGQGTKLEIK
配列番号16-hVL22.101LC41
DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSLLDADGKTYLNWFQQRPGQSPRRLIYLVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGQGTKLEIK
配列番号17-hVL22.101LC42
DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSLLDNDGKTYLNWFQQRPGQSPRRLIYLVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGQGTKLEIK
配列番号18-ヒストン2A由来の国際公開第2016092082号の配列番号1(実施例1/7で使用)
SGXGKQGGKARA
式中、Xは、シトルリンである
配列番号19-ヒストン4由来の国際公開第2016092082号の配列番号2(実施例7で使用)
SGXGKGGKGLGKGGAKRHRKVLR
式中、Xは、シトルリンである
配列番号20-ヒストン4由来の国際公開第2016092082号の短縮形配列番号2(実施例7で使用)
SGXGKGGKGLGK
式中、Xは、シトルリンである
配列番号21-ペプチド番号4(ヒトのヒストン2A)(国際公開第2011070172号からの配列番号24)
QFPVGXVHRLLR
式中、Xは、シトルリンである
配列番号22-ペプチド番号6(ヒトのヒストン2A)(国際公開第2011070172号からの配列番号26)
VHRLLXKGNYSE
式中、Xは、シトルリンである
配列番号23-IgG1のヒト重鎖定常ドメイン
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
配列番号24-ヒトκ鎖定常ドメイン
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号25-msVH22.101
RIQLVQSGPELKKPGEAVKISCKASGYTFTNYGMHWMKQTPGKDFRWMGWINTYSGEATYVDDFKGRFAFSLGTSASTAYLQINNLKNDDTATYFCLRGYTYQSFDEGGDYWGQGTALTVSS
配列番号26-hVH22.101j
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYGMHWVRQAPGQGLEWMGWINTYSGEATYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCLRGYTYQSFDEGGDYWGQGTLVTVSS
配列番号27-hVH22.101HC7
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTNYGMHWVRQAPGQGLEWMGWINTYSGEATYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCLRGYTYQSFDEGGDYWGQGTLVTVSS
配列番号28-hVH22.101HC8
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTNYGMHWVRQAPGQGLEWMGWINTYSGEATYVDDFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCLRGYTYQSFDEGGDYWGQGTLVTVSS
配列番号29-hVH22.101HC10
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYGMHWVRQAPGQGLEWMGWINTYSGEATYVDDFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCLRGYTYQSFDEGGDYWGQGTLVTVSS
配列番号30-msVL22.101
DVVMTQTPLTLSVTTGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLFQRPGQSPKRLIYLVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGIYYCWQGTHFPYTFGGGTNLEIK
配列番号31-hVL22.101e
DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSLVDSDGKTYLNWFQQRPGQSPRRLIYLVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGQGTKLEIK
配列番号32-hVL22.101g
DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSLLDSDGKTYLNWFQQRPGQSPRRLIYLVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGQGTKLEIK
配列番号33-hVL22.101h
DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSLVASDGKTYLNWFQQRPGQSPRRLIYLVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGQGTKLEIK
配列番号34-hVL22.101i
DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSLVESDGKTYLNWFQQRPGQSPRRLIYLVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGQGTKLEIK
配列番号35-hVL22.101j
DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSLVSSDGKTYLNWFQQRPGQSPRRLIYLVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGQGTKLEIK
配列番号36-msVL22.101及びhVL22.101gのCDR1
QSLLDSDGKTY
配列番号37-hVL22.101eのCDR1
QSLVDSDGKTY
配列番号38-hVL22.101hのCDR1
QSLVASDGKTY
配列番号39-hVL22.101iのCDR1
QSLVESDGKTY
配列番号40-hVL22.101jのCDR1
QSLVSSDGKTY
配列番号41-hVL22.101LC16のCDR1
QSLLESDGKTY
配列番号42-hVL22.101LC19のCDR1
QSLLDSEGKTY
配列番号43-hVL22.101LC20のCDR1
QSLLDSSGKTY
配列番号44-hVL22.101LC22のCDR1
QSLLESEGKTY
配列番号45-hVL22.101LC23のCDR1
QSLLESSGKTY
配列番号46-hVL22.101LC24のCDR1
QSLLESDAKTY
配列番号47-hVL22.101LC25のCDR1
QSLLDTEGKTY
配列番号48-hVL22.101LC26のCDR1
QSLLDTSGKTY
配列番号49-hVL22.101LC37のCDR1
QSLLDSAGKTY
配列番号50-hVL22.101LC38のCDR1
QSLLESAGKTY
配列番号51-hVL22.101LC39のCDR1
QSLLDAEGKTY
配列番号52-hVL22.101LC40のCDR1
QSLLDNEGKTY
配列番号53-msFibβ XG(国際公開第2011070172号からの配列番号37)
EPTDSLDAXGHRPVDRR
式中、Xは、シトルリンである
配列番号54-msVim XS/XL(国際公開第2011070172号からの配列番号38)
YVTXSSAVXLXSSVP
式中、Xは、シトルリンである
配列番号55-msVL22.101及びhVL22.101(LC)yのCDR2周辺領域
LVSKLDS
配列番号56-hCH22.101fの重鎖定常ドメイン
astkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsrdeltknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
Claims (18)
- 脱イミノ化されたヒトのヒストン2A及び/又はヒストン4におけるシトルリン化されたエピトープに特異的に結合する抗体又はその結合断片であって、
a)配列番号9(QSLLDADGKTY)の配列からなるVLのCDR1と;
b)配列番号1(GYTFTNYG)の配列からなるVHのCDR1、配列番号2(INTYSGEA)の配列からなるVHのCDR2、配列番号3(LRGYTYQSFDEGGDY)の配列からなるVHのCDR3、配列番号4(LVS)の配列からなるVLのCDR2、及び、配列番号5(WQGTHFPYT)の配列からなるVLのCDR3と
を含む、抗体又はその結合断片。 - a)配列番号9の配列からなるVLのCDR1と;
b)配列番号4の配列からなるVLのCDR2、及び配列番号5の配列からなるVLのCDR3と;
c)配列番号11又は12の重鎖可変ドメインアミノ酸配列と
を含む、請求項1に記載の抗体又はその結合断片。 - a)配列番号11の重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び配列番号16の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列;又は
b)配列番号12の重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び配列番号16の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列
を含む、請求項1又は2に記載の抗体又はその結合断片。 - 組換え抗体、一本鎖抗体、一本鎖可変断片(scFv)、可変断片(Fv)、断片抗原結合領域(Fab)、ダイアボディ、及びトリアボディからなる群から選択される、請求項1~3のいずれか一項に記載の抗体又はその結合断片。
- 前記抗体が、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4領域から選択されるFc領域を任意で含む、完全長抗体である、請求項1~4のいずれか一項に記載の抗体又はその結合断片。
- 配列番号23若しくは56の配列を含む重鎖定常領域、及び/又は配列番号24の配列を含む軽鎖定常領域を含む、請求項1~5のいずれか一項に記載の抗体又はその結合断片。
- 前記抗体が、配列番号11の重鎖可変ドメインアミノ酸配列、配列番号16の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列、配列番号23又は56の重鎖定常領域アミノ酸配列、及び配列番号24の軽鎖定常領域アミノ酸配列を含む、請求項6に記載の抗体又はその結合断片。
- 追加の部分にコンジュゲートしている、請求項1~7のいずれか一項に記載の抗体又はその結合断片。
- 請求項1~7のいずれか一項に記載の抗体又はその結合断片をコードしているポリヌクレオチド、前記ポリヌクレオチドを含むクローニング若しくは発現ベクター、又は前記クローニング若しくは発現ベクターを含む、宿主細胞。
- 脱イミノ化されたヒトのヒストン2A及び/又はヒストン4におけるシトルリン化されたエピトープに特異的に結合する抗体又はその結合断片を生成するプロセスであって、請求項9に記載の宿主細胞を培養することと、該細胞から抗体又はその結合断片を単離することとを含む、プロセス。
- 有効成分としての本請求項1~8のいずれか一項に記載の抗体又はその結合断片と、少なくとも1つの薬学的に許容し得る希釈剤又は担体とを含む、医薬組成物。
- 他の有効成分を更に含む、請求項11に記載の医薬組成物。
- 有効成分としての、請求項1~8のいずれか一項に記載の抗体若しくはその結合断片、又は請求項11若しくは12に記載の医薬組成物を含む、NET関連病態の治療又は予防のための薬剤。
- 前記NET関連病態が、全身性エリテマトーデス(SLE)、ループス、敗血症、血管炎、炎症性関節炎、関節リウマチ及び変形性関節炎、乾癬、アルツハイマー病、自己免疫性肝炎、若年性特発性関節炎、シェーグレン病、抗リン脂質症候群、ベーチェット病、脊椎炎、脊椎関節症、多系統萎縮症、パーキンソン病、レビー小体型認知症、喘息、アレルギー性ライノウイルス増悪性喘息、アレルギー性喘息、嚢胞性線維症、線維症及び特発性肺線維症、ドライアイ疾患、ブドウ膜炎、非肉芽腫性ブドウ膜炎、肉芽腫性ブドウ膜炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、COPD、及び気管支炎から選択される、請求項13に記載の薬剤。
- 前記NET関連病態が、糖尿病における創傷治癒、がん、がん転移、及びインビボ又はエクスビボにおける移植臓器の健康から選択される、請求項13に記載の薬剤。
- 非経口的な投与経路、あるいは、別の投与経路によって投与される、請求項13~15のいずれか一項に記載の薬剤。
- 前記非経口的な投与経路が、静脈内、皮下、眼内、筋肉内、皮内、腹腔内、脊髄の経路によって、又は注射若しくは注入によって投与される、請求項16に記載の薬剤。
- 前記別の投与経路が、直腸、経口、眼、外用、表皮、粘膜、局所、腫瘍周囲、腫瘍近傍、腫瘍内、腫瘍の切除縁へ、病巣内、病巣周囲、腔内注入によって、小胞内の投与、又は吸入によって投与される、請求項16に記載の薬剤。
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