JP7430070B2 - Topical nail solution containing efinaconazole - Google Patents
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Description
本発明は、エフィナコナゾール含有爪外用液に関する。 The present invention relates to a topical nail solution containing efinaconazole.
爪真菌症（爪白癬）は、Trichophyton rubrum等の皮膚糸状菌又はAspergillus、Scopulariopsis、Fusarium等の真菌によって引き起こされる爪甲、爪床、又はこの両方に生じる疾患である。エフィナコナゾール（(2R,3R)-2-(2,4-Difluorophenyl)-3-(4-methylenepiperidin-1-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol）は、真菌細胞膜の主要構成成分であるエルゴステロールの生合成を阻害することから、爪真菌症を治療する外用薬として用いられている（特許文献１～４）。具体的には、エフィナコナゾールは、エルゴステロールの前駆体であるラノステロールの１４位メチル基の脱メチル化反応を阻害する。
Onychomycosis (tinea unguium) is a disease of the nail plate, nail bed, or both caused by dermatophytes such as Trichophyton rubrum or fungi such as Aspergillus, Scopulariopsis, and Fusarium. Efinaconazole ((2R,3R)-2-(2,4-Difluorophenyl)-3-(4-methylenepiperidin-1-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan -2-ol) is used as an external drug to treat onychomycosis because it inhibits the biosynthesis of ergosterol, which is a major component of fungal cell membranes (
一方、エフィナコナゾールのようなトリアゾール系抗真菌化合物は、例えば変色などの保存時での不安定性を示すことが知られている（特許文献３）。 On the other hand, triazole antifungal compounds such as efinaconazole are known to exhibit instability during storage, such as discoloration (Patent Document 3).
本発明は、安定で爪透過性が良好なエフィナコナゾール含有爪外用液を提供することを目的の一つとする。 One of the objects of the present invention is to provide an external nail solution containing efinaconazole that is stable and has good nail permeability.
本発明の一実施形態によると、エフィナコナゾールと、オレイルアルコール、ヘキシルデカノール、イソステアリルアルコール及びオクチルドデカノールからなる群から選択される１つ以上の不揮発性溶剤と、を含むことを特徴とするエフィナコナゾール含有爪外用液が提供される。 According to one embodiment of the invention, the efinaconazole is characterized in that it comprises efinaconazole and one or more non-volatile solvents selected from the group consisting of oleyl alcohol, hexyldecanol, isostearyl alcohol and octyldodecanol. A topical nail solution containing naconazole is provided.
ラウロマクロゴールをさらに含み、前記不揮発性溶剤がオレイルアルコール、ヘキシルデカノール及びイソステアリルアルコールからなる群から選択される１つ以上である場合には、前記ラウロマクロゴールは、前記不揮発性溶剤より少ない含有量であってもよい。 further comprising lauromacrogol, and when the nonvolatile solvent is one or more selected from the group consisting of oleyl alcohol, hexyldecanol, and isostearyl alcohol, the content of the lauromacrogol is less than that of the nonvolatile solvent. It may be.
前記不揮発性溶剤がオレイルアルコール、ヘキシルデカノール及びイソステアリルアルコールの組合せであってもよい。 The non-volatile solvent may be a combination of oleyl alcohol, hexyldecanol and isostearyl alcohol.
前記エフィナコナゾール含有爪外用液を１００重量％としたときに、前記オレイルアルコールを１０重量％以下の含有量で含んでもよい。 When the efinaconazole-containing nail liquid for external use is 100% by weight, the oleyl alcohol may be contained in a content of 10% by weight or less.
前記エフィナコナゾール含有爪外用液を１００重量％としたときに、前記ヘキシルデカノールを２０重量％以下の含有量で含んでもよい。 When the efinaconazole-containing external nail solution is 100% by weight, the hexyldecanol may be contained in a content of 20% by weight or less.
前記エフィナコナゾール含有爪外用液を１００重量％としたときに、前記イソステアリルアルコールを３重量％以下の含有量で含んでもよい。 When the efinaconazole-containing external nail solution is 100% by weight, the isostearyl alcohol may be contained in a content of 3% by weight or less.
前記エフィナコナゾール含有爪外用液を１００重量％としたときに、前記オクチルドデカノールを３５重量％以下の含有量で含んでもよい。 When the efinaconazole-containing external nail solution is 100% by weight, the octyldodecanol may be contained in a content of 35% by weight or less.
無水クエン酸と、ジブチルヒドロキシトルエン又は没食子酸プロピルと、をさらに含んでもよい。 It may further contain anhydrous citric acid and dibutylhydroxytoluene or propyl gallate.
本発明の一実施形態によると、安定で爪透過性が良好なエフィナコナゾール含有爪外用液が提供される。 According to one embodiment of the present invention, an external nail solution containing efinaconazole that is stable and has good nail permeability is provided.
以下、本発明に係るエフィナコナゾール含有爪外用液について詳細に説明する。ただし、本発明のエフィナコナゾール含有爪外用液は、以下に示す実施の形態及び実施例の記載内容に限定して解釈されるものではない。 Hereinafter, the efinaconazole-containing nail liquid for external use according to the present invention will be explained in detail. However, the efinaconazole-containing external nail solution of the present invention is not to be interpreted as being limited to the contents described in the embodiments and examples below.
一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液を１００重量％としたときに、エフィナコナゾールを０．５重量％以上１５重量％以下含むことができる。一実施形態において、エフィナコナゾールを１０重量％含むことができる。 In one embodiment, when the efinaconazole-containing nail liquid for external use is 100% by weight, efinaconazole can be contained in an amount of 0.5% by weight or more and 15% by weight or less. In one embodiment, 10% by weight of efinaconazole can be included.
本発明の一実施形態に係るエフィナコナゾール含有爪外用液は、エフィナコナゾールと、オレイルアルコール、ヘキシルデカノール、イソステアリルアルコール及びオクチルドデカノールからなる群から選択される１つ以上の不揮発性溶剤と、を含む。一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液は、エフィナコナゾールと、オレイルアルコール、ヘキシルデカノール、イソステアリルアルコール及びオクチルドデカノールからなる群から選択される不揮発性溶剤を２つ又は３つ組合せて含有してもよい。 The efinaconazole-containing nail liquid according to one embodiment of the present invention includes efinaconazole, one or more nonvolatile solvents selected from the group consisting of oleyl alcohol, hexyldecanol, isostearyl alcohol, and octyldodecanol; including. In one embodiment, the topical nail solution containing efinaconazole contains a combination of efinaconazole and two or three non-volatile solvents selected from the group consisting of oleyl alcohol, hexyldecanol, isostearyl alcohol, and octyldodecanol. You may.
一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液は、不揮発性溶剤として、オレイルアルコール、ヘキシルデカノール及びイソステアリルアルコールを組合せて含有することが好ましい。エフィナコナゾールと、不揮発性溶剤として、オレイルアルコール、ヘキシルデカノール及びイソステアリルアルコールを組合せて含有することにより、安定で良好な爪透過性を有するエフィナコナゾール含有爪外用液を提供することができる。 In one embodiment, the efinaconazole-containing topical nail solution preferably contains a combination of oleyl alcohol, hexyldecanol and isostearyl alcohol as non-volatile solvents. By containing efinaconazole in combination with oleyl alcohol, hexyldecanol, and isostearyl alcohol as nonvolatile solvents, it is possible to provide an efinaconazole-containing external nail solution that is stable and has good nail permeability.
一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液を１００重量％としたときに、オレイルアルコールを１０重量％以下の含有量で含むことが好ましい。オレイルアルコールを１０重量％よりも多く含有すると、保存時のエフィナコナゾール含有爪外用液において、エフィナコナゾールの類縁物質の増加を十分に抑制できないこともあるため、好ましくない。 In one embodiment, when the efinaconazole-containing nail liquid for external use is 100% by weight, it is preferable that the content of oleyl alcohol is 10% by weight or less. It is not preferable to contain more than 10% by weight of oleyl alcohol because it may not be possible to sufficiently suppress the increase in efinaconazole related substances in the efinaconazole-containing external nail solution during storage.
一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液を１００重量％としたときに、ヘキシルデカノールを２０重量％以下の含有量で含むことが好ましい。 In one embodiment, when the efinaconazole-containing nail liquid for external use is 100% by weight, it is preferable that the content of hexyldecanol is 20% by weight or less.
一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液を１００重量％としたときに、イソステアリルアルコールを３重量％以下の含有量で含むことが好ましい。イソステアリルアルコールを３重量％よりも多く含有すると、保存時のエフィナコナゾール含有爪外用液において、エフィナコナゾールの類縁物質の増加を抑制できても、わずかに変色することがある。 In one embodiment, when the efinaconazole-containing nail liquid for external use is 100% by weight, it is preferable that the content of isostearyl alcohol is 3% by weight or less. If the isostearyl alcohol content is more than 3% by weight, the efinaconazole-containing external nail solution during storage may be slightly discolored, even if the increase in efinaconazole related substances can be suppressed.
一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液を１００重量％としたときに、オクチルドデカノールを３５重量％以下の含有量で含むことが好ましい。 In one embodiment, when the efinaconazole-containing nail liquid for external use is 100% by weight, it is preferable that the content of octyldodecanol is 35% by weight or less.
一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液は、不揮発性溶剤として、ラウロマクロゴールをさらに含んでもよい。ラウロマクロゴールは、含有量が多いと、エフィナコナゾール含有爪外用液中の類縁物質が増加する傾向がある。そのため、エフィナコナゾール含有爪外用液を１００重量％としたときに、ラウロマクロゴールは１５重量％以下が望ましい。特に、不揮発性溶剤がオレイルアルコール、ヘキシルデカノール及びイソステアリルアルコールからなる群から選択される１つ以上である場合には、ラウロマクロゴールは、不揮発性溶剤より少ない量で含有することができる。この場合、例えば、エフィナコナゾール含有爪外用液を１００重量％としたときに、ラウロマクロゴールを１１重量％より少なく、さらに、５重量％以下であることが好ましい。 In one embodiment, the efinaconazole-containing nail solution may further include lauromacrogol as a non-volatile solvent. When the content of lauromacrogol is high, the amount of related substances in the external nail solution containing efinaconazole tends to increase. Therefore, when the efinaconazole-containing nail liquid for external use is 100% by weight, the content of lauromacrogol is preferably 15% by weight or less. In particular, when the non-volatile solvent is one or more selected from the group consisting of oleyl alcohol, hexyldecanol and isostearyl alcohol, lauromacrogol can be contained in a smaller amount than the non-volatile solvent. In this case, for example, when the efinaconazole-containing nail liquid for external use is 100% by weight, the content of lauromacrogol is preferably less than 11% by weight, and more preferably 5% by weight or less.
一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液は、湿潤剤をさらに含んでもよい。湿潤剤として、非イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤及び両性界面活性剤を用いることができる。一実施形態において、湿潤剤として、揮発性シリコンを用いることができる。環状揮発性シリコンとしては、シクロメチコンとして一般に知られるポリジメチルシクロシロキサン（シクロペンタシロキサン、シクロテトラシロキサン、およびデカメチルシクロペンタシロキサンなど）、又は、直鎖状ポリシロキサン（ヘキサメチルジシロキサン、およびオクタメチルトリシロキサンなど）を用いることができるが、これらに限定されるものではない。一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液を１００重量％としたときに、湿潤剤を０．００１重量％以上９５重量％以下、５重量％以上８０重量％以下、７重量％以上６０重量％以下、１０重量％以上４０重量％以下、又は１０重量％以上１５重量％以下の含有量で含むことが好ましい。 In one embodiment, the efinaconazole-containing topical nail solution may further include a humectant. As wetting agents, nonionic surfactants, anionic surfactants, cationic surfactants and amphoteric surfactants can be used. In one embodiment, volatile silicone can be used as a wetting agent. Cyclic volatile silicones include polydimethylcyclosiloxanes (such as cyclopentasiloxane, cyclotetrasiloxane, and decamethylcyclopentasiloxane), commonly known as cyclomethicone, or linear polysiloxanes (such as hexamethyldisiloxane and octamethyldisiloxane). methyltrisiloxane, etc.), but are not limited to these. In one embodiment, when the topical nail solution containing efinaconazole is 100% by weight, the moisturizing agent is 0.001% by weight or more and 95% by weight or less, 5% by weight or more and 80% by weight or less, 7% by weight or more and 60% by weight. % or less, 10% to 40% by weight, or 10% to 15% by weight.
一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液は、抗酸化剤として、無水クエン酸と、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）又は没食子酸プロピルと、をさらに含むことができる。一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液を１００重量％としたときに、無水クエン酸を０．０１重量％以上２重量％以下、０．１重量％以上１重量％以下の含有量で含むことができる。エフィナコナゾール含有爪外用液を１００重量％としたときに、ＢＨＴ又は没食子酸プロピルを０．０１重量％以上２重量％以下、０．１重量％以上１重量％以下の含有量で含むことが好ましい。一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液は、無水クエン酸と、ＢＨＴ又は没食子酸プロピルと、を同じ重量割合で含んでもよい。 In one embodiment, the efinaconazole-containing topical nail solution may further include anhydrous citric acid and dibutylhydroxytoluene (BHT) or propyl gallate as antioxidants. In one embodiment, when the nail topical solution containing efinaconazole is 100% by weight, the content of anhydrous citric acid is 0.01% by weight or more and 2% by weight or less, and 0.1% by weight or more and 1% by weight or less. can be included. When the nail topical solution containing efinaconazole is 100% by weight, it may contain BHT or propyl gallate in a content of 0.01% to 2% by weight, and 0.1% to 1% by weight. preferable. In one embodiment, the efinaconazole-containing topical nail solution may include anhydrous citric acid and BHT or propyl gallate in the same weight proportions.
特許文献３においては、ＢＨＴを含む製剤の安定性と、没食子酸プロピル（プロピル ガラート）を含む製剤の不安定性が開示されているが、本発明に係るエフィナコナゾール含有爪外用液においては、没食子酸プロピルを用いても安定である。これは、アジピン酸ジイソプロピルと乳酸アルキル（Ｃ１２－Ｃ１５）を不揮発性溶剤として用いる特許文献３のエフィナコナゾール含有製剤と、上述した不揮発性溶剤を含有する本発明に係るエフィナコナゾール含有爪外用液との組成の相違に起因するものと推察される。
一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液は、安定化剤をさらに含んでもよい。安定化剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム水和物、エデト酸二カリウム、エチレンジアミンコハク酸、ジエチレントリアミン五酢酸、エチレンジアミンヒドロキシエチル三酢酸三ナトリウム、ヒドロキシエタンジホスホン酸、フィチン酸、及び、リンゴ酸を用いることができるが、エデト酸ナトリウム水和物が最も好ましい。一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液を１００重量％としたときに、安定化剤を０．０００１重量％以上１重量％以下、０．０００２重量％以上０．１重量％以下の含有量で含むことが好ましい。 In one embodiment, the efinaconazole-containing topical nail solution may further include a stabilizer. Examples of the stabilizer include sodium edetate hydrate, dipotassium edetate, ethylenediaminesuccinic acid, diethylenetriaminepentaacetic acid, trisodium ethylenediaminehydroxyethyltriacetate, hydroxyethanediphosphonic acid, phytic acid, and malic acid. Although sodium edetate hydrate is most preferred. In one embodiment, when the efinaconazole-containing external nail solution is 100% by weight, the stabilizer is contained in an amount of 0.0001% by weight or more and 1% by weight or less, or 0.0002% by weight or more and 0.1% by weight or less. Preferably, it is included in the amount.
一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液は、薬学的許容される１つ以上の溶媒を含むことができる。溶媒としては、例えば、水、アルコール、ポリオール、エーテル、エステル、アルデヒド、ケトン、脂肪酸、脂肪アルコール、及び脂肪エステルが挙げられる。例えば、エタノール、３－プロパンジオール、１，２－ブタンジオール、１，２，３－プロパントリオール、１，３－ブタンジオール、１，４－ブタンジオール、イソプロピルアルコール及び２－アミノ－２－メチル－１－プロパノールを用いることができるが、これらに限定されるものではない。 In one embodiment, the efinaconazole-containing topical nail solution can include one or more pharmaceutically acceptable solvents. Solvents include, for example, water, alcohols, polyols, ethers, esters, aldehydes, ketones, fatty acids, fatty alcohols, and fatty esters. For example, ethanol, 3-propanediol, 1,2-butanediol, 1,2,3-propanetriol, 1,3-butanediol, 1,4-butanediol, isopropyl alcohol and 2-amino-2-methyl- 1-propanol can be used, but is not limited thereto.
［ｐＨ］
一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液は、エフィナコナゾールの酸解離定数（ｐＫａ）以下であることが好ましい。具体的には、エフィナコナゾールは、ｐＫａ＝６．３４であることから、エフィナコナゾール含有爪外用液は、ｐＨ６．３４以下であることが好ましい。一般に、分子型の薬物は、イオン型の薬物より透過性が高いことが知られている。エフィナコナゾール含有爪外用液がｐＨ６．３４以下であることにより、分子型のエフィナコナゾールの割合が大きくなり、エフィナコナゾールの爪透過性が向上するため好ましい。
[pH]
In one embodiment, the nail liquid containing efinaconazole preferably has an acid dissociation constant (pKa) of efinaconazole or less. Specifically, since efinaconazole has a pKa of 6.34, the efinaconazole-containing external nail solution preferably has a pH of 6.34 or less. It is generally known that molecular drugs have higher permeability than ionic drugs. It is preferable that the efinaconazole-containing external nail solution has a pH of 6.34 or less, since this increases the proportion of molecular-type efinaconazole and improves the nail permeability of efinaconazole.
［表面張力］
一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液は、２５ｍＮ／ｍ以下の表面張力を有することが好ましい。このような低い表面張力を有することにより、エフィナコナゾール含有爪外用液が爪全体、爪と指の隙間へも十分に広がることができる。本明細書において、エフィナコナゾール含有爪外用液の表面張力は、毛管上昇式の測定方法により測定するものとする。
[surface tension]
In one embodiment, the topical nail solution containing efinaconazole preferably has a surface tension of 25 mN/m or less. Having such a low surface tension allows the efinaconazole-containing external nail solution to sufficiently spread throughout the nail and even into the gap between the nail and the finger. In this specification, the surface tension of the nail liquid containing efinaconazole is measured by a capillary rise measurement method.
［粘度］
一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液は、患部へ塗布する観点から、５ｍＰａ・ｓ以下であることが好ましい。本明細書において、エフィナコナゾール含有爪外用液の粘度は、微量差圧式粘度計により測定するものとする。
[viscosity]
In one embodiment, the nail liquid containing efinaconazole for external use preferably has a pressure of 5 mPa·s or less from the viewpoint of application to the affected area. In this specification, the viscosity of the nail liquid containing efinaconazole is measured using a micro differential pressure viscometer.
［性状］
一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液は、目視で無色透明～微黄色透明であることが好ましく、特に無色透明であることが好ましい。本明細書において、エフィナコナゾール含有爪外用液の性状は、製造直後と、エフィナコナゾール含有爪外用液を高密度ポリエチレン製の気密容器に入れた状態で６０℃、相対湿度６０％ＲＨで２週間保存した後で目視により変化の有無を評価するものとする。
[Properties]
In one embodiment, the efinaconazole-containing nail liquid for external use is preferably colorless and transparent to slightly yellow and transparent when visually observed, and is particularly preferably colorless and transparent. In this specification, the properties of the efinaconazole-containing external nail solution are as follows: immediately after manufacture, and when the efinaconazole-containing external nail solution was placed in an airtight container made of high-density polyethylene at 60°C and 60% RH. After storage for a week, the presence or absence of changes shall be visually evaluated.
［エフィナコナゾールの含有量］
一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液は、６０℃、相対湿度６０％ＲＨで２週間保存した後のエフィナコナゾールの含有量が、規定された含有量の９５％以上１０５％以下であることが好ましい。本明細書において、エフィナコナゾールの含有量は、ＨＰＬＣ法により測定し、実測定値及び蒸散率から、溶媒等の蒸散量を加味して補正して算出するものとする。
[Content of efinaconazole]
In one embodiment, the efinaconazole-containing topical nail solution has an efinaconazole content of 95% or more and 105% or less of the specified content after being stored at 60°C and 60% RH for 2 weeks. It is preferable that there be. In this specification, the content of efinaconazole is measured by the HPLC method, and is calculated from the actual measured value and transpiration rate by correcting the amount of transpiration of the solvent and the like.
［総類縁物質量］
本明細書において、安定性の評価として、エフィナコナゾール含有爪外用液を６０℃、相対湿度６０％ＲＨで２週間保存した後のエフィナコナゾールの総類縁物質量を、ＨＰＬＣ法により測定する。クロマトグラム上に得られたエフィナコナゾールのピーク面積を１００とし、エフィナコナゾール由来の各類縁物質のピーク面積の比の総和から、総類縁物質（％）を算出する。このとき、実測定値及び蒸散率から、溶媒等の蒸散量を加味して補正して算出するものとする。一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液は、６０℃、相対湿度６０％ＲＨで２週間保存後のエフィナコナゾールに由来する類縁物質の総類縁物質量が０．４６％以下、０．４５％以下、又は０．４０％以下であることが好ましい。本明細書において、総類縁物質量がこの範囲にあれば、後述する比較例１よりも安定である。
[Total amount of related substances]
In the present specification, as an evaluation of stability, the total amount of related substances of efinaconazole is measured by HPLC method after storing the efinaconazole-containing external nail solution at 60° C. and 60% RH for two weeks. The peak area of efinaconazole obtained on the chromatogram is set as 100, and the total related substances (%) is calculated from the sum of the ratios of the peak areas of each related substance derived from efinaconazole. At this time, the actual measurement value and the transpiration rate are calculated by correcting the amount of transpiration of the solvent and the like. In one embodiment, the topical nail solution containing efinaconazole has a total amount of related substances derived from efinaconazole of 0.46% or less after storage at 60° C. and 60% RH for 2 weeks, and 0.46% or less of related substances derived from efinaconazole. It is preferably 45% or less, or 0.40% or less. In this specification, if the total amount of related substances is within this range, it is more stable than Comparative Example 1 described later.
［爪透過性］
本明細書において、エフィナコナゾールの爪透過性は、Ｓｕｇｉｕｒａ ｅｔ．ａｌ，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ２０１４，５８，７，３８３７－３８４２に記載された方法に準じて測定するものとする。一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液は、爪透過速度が０．３μｇ／ｃｍ2／ｄａｙ以上であることが好ましい。また、一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液は、累積透過量が例えば６日間で１．０μｇ／ｃｍ2以上、又は１．５μｇ／ｃｍ2以上であることが好ましい。
[Nail permeability]
Herein, the nail permeability of efinaconazole was determined by Sugiura et. It shall be measured in accordance with the method described in Al, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2014, 58, 7, 3837-3842. In one embodiment, the efinaconazole-containing nail liquid for external use preferably has a nail permeation rate of 0.3 μg/cm 2 /day or more. In one embodiment, the efinaconazole-containing nail liquid for external use preferably has a cumulative permeation amount of, for example, 1.0 μg/cm 2 or more, or 1.5 μg/cm 2 or more over 6 days.
［製造方法］
本発明の一実施形態に係るエフィナコナゾール含有爪外用液は、公知の製造方法により製造することができる。図１は、本発明の一実施形態に係るエフィナコナゾール含有爪外用液の製造方法を示すフロー図である。一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液は、例えば、溶剤、抗酸化剤及び安定化剤を溶解し、撹拌・混合した後に、エフィナコナゾールを添加して、撹拌・混合する。上記の溶剤を用いて定容し、エフィナコナゾール溶液を調製する。エフィナコナゾール溶液をろ過したエフィナコナゾール含有爪外用液を、容器に充填した後に装栓する。エフィナコナゾール含有爪外用液を充填した容器を包装してもよい。
[Production method]
The efinaconazole-containing nail liquid according to one embodiment of the present invention can be manufactured by a known manufacturing method. FIG. 1 is a flowchart showing a method for producing an efinaconazole-containing nail liquid according to an embodiment of the present invention. In one embodiment, the efinaconazole-containing nail liquid for external use is prepared by, for example, dissolving a solvent, an antioxidant, and a stabilizer, stirring and mixing, and then adding efinaconazole and stirring and mixing. An efinaconazole solution is prepared by adjusting the volume using the above solvent. A container is filled with an efinaconazole-containing external nail solution obtained by filtering the efinaconazole solution, and then the container is capped. A container filled with a topical nail solution containing efinaconazole may be packaged.
［比較例１］
特許文献３の実施例７の記載に基づき、比較例１を製造した。具体的には、９５％エタノールに、デカメチルシクロペンタシロキサン、不揮発性溶剤としてアジピン酸ジイソプロピル及び乳酸アルキル（Ｃ１２－１５）、抗酸化剤としてジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、無水クエンを溶解し、溶液１を調製した。精製水にエデト酸ナトリウム水和物を添加して溶解し、溶液１に添加して、撹拌・混合することにより溶液２を調製した。溶液２にエフィナコナゾールを溶解し、９５％エタノールを用いて定容し、比較例１のエフィナコナゾール溶液を調製した。比較例１のエフィナコナゾール溶液をろ過し、比較例１のエフィナコナゾール含有爪外用液を調製した。
[Comparative example 1]
Comparative Example 1 was manufactured based on the description of Example 7 of
［実施例１～４］
本発明の実施例１～４として、不揮発性溶剤としてアジピン酸ジイソプロピル及び乳酸アルキル（Ｃ１２－１５）に替えて、オレイルアルコール、ヘキシルデカノール、イソステアリルアルコール及びオクチルドデカノールから選択された１つ以上の不揮発性溶剤を用い、実施例４において、ラウロマクロゴールをさらに添加し、抗酸化剤としてＢＨＴに替えて、没食子酸プロピルを用いたこと以外は、比較例１の製造方法と同様に、実施例１～４のエフィナコナゾール含有爪外用液を調製した。
[Examples 1 to 4]
As Examples 1 to 4 of the present invention, one or more nonvolatile solvents selected from oleyl alcohol, hexyldecanol, isostearyl alcohol, and octyldodecanol were used instead of diisopropyl adipate and alkyl lactate (C12-15) as the nonvolatile solvent. Example 1 was produced in the same manner as in Comparative Example 1, except that lauromacrogol was further added in Example 4, and propyl gallate was used instead of BHT as an antioxidant. An external nail solution containing efinaconazole was prepared.
［比較例２］
比較例２として、アジピン酸ジイソプロピル及び乳酸アルキル（Ｃ１２－１５）に替えて、不揮発性溶剤であるプロピレングリコールと、乳酸を用い、抗酸化剤としてＢＨＴに替えて、没食子酸プロピルを用いたこと以外は、比較例１の製造方法と同様に、比較例２のエフィナコナゾール含有爪外用液を調製した。
[Comparative example 2]
As Comparative Example 2, non-volatile solvents propylene glycol and lactic acid were used instead of diisopropyl adipate and alkyl lactate (C12-15), and propyl gallate was used instead of BHT as an antioxidant. prepared the efinaconazole-containing external nail solution of Comparative Example 2 in the same manner as the manufacturing method of Comparative Example 1.
［比較例３］
比較例３として、アジピン酸ジイソプロピル及び乳酸アルキル（Ｃ１２－１５）に替えて、不揮発性溶剤であるラウロマクロゴールと、乳酸を用い、抗酸化剤としてＢＨＴに替えて、没食子酸プロピルを用いたこと以外は、比較例１の製造方法と同様に、比較例３のエフィナコナゾール含有爪外用液を調製した。
[Comparative example 3]
As Comparative Example 3, lauromacrogol, which is a nonvolatile solvent, and lactic acid were used instead of diisopropyl adipate and alkyl lactate (C12-15), and propyl gallate was used instead of BHT as an antioxidant. Except for this, the efinaconazole-containing nail liquid for external use of Comparative Example 3 was prepared in the same manner as in the manufacturing method of Comparative Example 1.
［比較例４］
比較例４として、さらに尿素を追加したこと以外は、比較例３の製造方法と同様に、比較例４のエフィナコナゾール含有爪外用液を調製した。
[Comparative example 4]
As Comparative Example 4, an efinaconazole-containing nail liquid for external use of Comparative Example 4 was prepared in the same manner as in Comparative Example 3, except that urea was further added.
［比較例５～７］
比較例５～７として、オレイルアルコール、ヘキシルデカノール、イソステアリルアルコール及びオクチルドデカノールから選択された１つ以上の不揮発性溶剤を用い、ラウロマクロゴールをさらに添加し、抗酸化剤としてＢＨＴに替えて、没食子酸プロピルを用いたこと以外は、比較例１の製造方法と同様に、比較例５～７のエフィナコナゾール含有爪外用液を調製した。なお、比較例５～７においては、実施の形態において説明した不揮発性溶剤及びラウロマクロゴールの含有量の範囲から外れた含有量で不揮発性溶剤及びラウロマクロゴールを含む例を示す。
[Comparative Examples 5 to 7]
As Comparative Examples 5 to 7, one or more nonvolatile solvents selected from oleyl alcohol, hexyldecanol, isostearyl alcohol, and octyldodecanol were used, lauromacrogol was further added, and BHT was replaced as an antioxidant, Efinaconazole-containing external nail solutions of Comparative Examples 5 to 7 were prepared in the same manner as in Comparative Example 1 except that propyl gallate was used. In Comparative Examples 5 to 7, examples are shown in which the nonvolatile solvent and lauromacrogol are contained in a content that is outside the range of the content of the nonvolatile solvent and lauromacrogol described in the embodiment.
［比較例８］
比較例８として、アジピン酸ジイソプロピル及び乳酸アルキル（Ｃ１２－１５）に替えて、不揮発性溶剤であるオレイルアルコール、オクチルドデカノールを用い、抗酸化剤としてＢＨＴに替えて、没食子酸プロピルを用いたこと以外は、比較例１の製造方法と同様に、比較例８のエフィナコナゾール含有爪外用液を調製した。なお、比較例８においては、実施の形態において説明したオレイルアルコールの含有量の範囲から外れた含有量でオレイルアルコールを含む例を示す。
[Comparative example 8]
As Comparative Example 8, nonvolatile solvents oleyl alcohol and octyldodecanol were used in place of diisopropyl adipate and alkyl lactate (C12-15), and propyl gallate was used in place of BHT as an antioxidant. Except for this, the efinaconazole-containing external nail solution of Comparative Example 8 was prepared in the same manner as the manufacturing method of Comparative Example 1. In Comparative Example 8, an example is shown in which oleyl alcohol is contained in a content that is outside the range of the oleyl alcohol content described in the embodiment.
比較例１及び実施例１～４のエフィナコナゾール含有爪外用液の組成を表１に示す。
比較例２～８のエフィナコナゾール含有爪外用液の組成を表２に示す。
（実施例５～１４）
本発明の実施例５～１４として、不揮発性溶剤としてアジピン酸ジイソプロピル及び乳酸アルキル（Ｃ１２－１５）に替えて、オレイルアルコール、ヘキシルデカノール、イソステアリルアルコール及びオクチルドデカノールから選択された１つ以上の不揮発性溶剤を用い、実施例７及び１０において、ラウロマクロゴールをさらに添加したこと以外は、比較例１の製造方法と同様に、実施例５～１４のエフィナコナゾール含有爪外用液を調製した。
(Examples 5 to 14)
As Examples 5 to 14 of the present invention, one or more nonvolatile solvents selected from oleyl alcohol, hexyldecanol, isostearyl alcohol, and octyldodecanol were used instead of diisopropyl adipate and alkyl (C12-15) lactate as the nonvolatile solvent. Efinaconazole-containing external nail solutions of Examples 5 to 14 were prepared in the same manner as in Comparative Example 1 except that lauromacrogol was further added in Examples 7 and 10 using a neutral solvent.
実施例５～９のエフィナコナゾール含有爪外用液の組成を表３に示し、比較例１のエフィナコナゾール含有爪外用液の組成を再掲する。
実施例１０～１４のエフィナコナゾール含有爪外用液の組成を表４に示す。
［比較例９～１０］
比較例９～１０として、オレイルアルコール及びイソステアリルアルコールから選択された１つ以上の不揮発性溶剤を用い、ラウロマクロゴールをさらに添加したこと以外は、比較例１の製造方法と同様に、比較例９～１０のエフィナコナゾール含有爪外用液を調製した。なお、比較例９～１０においては、実施の形態において説明した不揮発性溶剤及びラウロマクロゴールの含有量の範囲から外れた含有量で不揮発性溶剤及びラウロマクロゴールを含む例を示す。
[Comparative Examples 9-10]
Comparative Examples 9 and 10 were prepared in the same manner as in Comparative Example 1, except that one or more nonvolatile solvents selected from oleyl alcohol and isostearyl alcohol were used, and lauromacrogol was further added. No. 9 to 10 efinaconazole-containing external nail solutions were prepared. In Comparative Examples 9 and 10, examples are shown in which the nonvolatile solvent and lauromacrogol are contained in a content that is outside the range of the content of the nonvolatile solvent and lauromacrogol described in the embodiment.
比較例９～１０のエフィナコナゾール含有爪外用液の組成を表５に示す。
［ｐＨ測定］
保存開始前の実施例１～１４及び比較例１～１０のエフィナコナゾール含有爪外用液について、ｐＨメータを用いて、ｐＨを測定した。測定結果を図２及び図３に示す。実施例１～１４及び比較例１～１０のエフィナコナゾール含有爪外用液のｐＨは、エフィナコナゾールのｐＫａである６．３４よりも低く、分子型の比率が大きく、エフィナコナゾールの爪透過性が向上すると推察された。
[pH measurement]
The pH of the efinaconazole-containing external nail solutions of Examples 1 to 14 and Comparative Examples 1 to 10 before the start of storage was measured using a pH meter. The measurement results are shown in FIGS. 2 and 3. The pH of the efinaconazole-containing external nail solutions of Examples 1 to 14 and Comparative Examples 1 to 10 was lower than the pKa of efinaconazole, which is 6.34, and the ratio of molecular types was large. It was assumed that this would improve sexual performance.
［表面張力測定］
保存開始前の実施例１～１４及び比較例１～１０のエフィナコナゾール含有爪外用液について、毛管上昇方式表面張力計を用いて、表面張力を測定した。測定結果を図２及び図３に示す。実施例１～１４及び比較例１～１０のエフィナコナゾール含有爪外用液は、２５ｍＮ／ｍ以下の表面張力を有し、爪全体、爪と指の隙間へも十分に広がり得ることが明らかとなった。
[Surface tension measurement]
Before the start of storage, the surface tension of the efinaconazole-containing nail solutions of Examples 1 to 14 and Comparative Examples 1 to 10 was measured using a capillary rise type surface tension meter. The measurement results are shown in FIGS. 2 and 3. It is clear that the efinaconazole-containing external nail solutions of Examples 1 to 14 and Comparative Examples 1 to 10 have a surface tension of 25 mN/m or less, and can sufficiently spread to the entire nail and the gap between the nail and the finger. became.
［粘度測定］
保存開始前の実施例１～１４及び比較例１～１０のエフィナコナゾール含有爪外用液について、微量差圧式粘度計を用いて、粘度を測定した。測定結果を図２及び図３に示す。実施例１～１４及び比較例１～１０のエフィナコナゾール含有爪外用液は、５ｍＰａ・ｓ以下の粘度を有し、患部への塗布が良好に行えることが明らかとなった。
[Viscosity measurement]
The viscosity of the efinaconazole-containing external nail solutions of Examples 1 to 14 and Comparative Examples 1 to 10 before the start of storage was measured using a micro differential pressure viscometer. The measurement results are shown in FIGS. 2 and 3. It was revealed that the efinaconazole-containing external nail solutions of Examples 1 to 14 and Comparative Examples 1 to 10 had a viscosity of 5 mPa·s or less and could be well applied to the affected area.
［性状の評価］
６０℃、相対湿度６０％ＲＨで２週間保存した実施例１～１４及び比較例１～１０のエフィナコナゾール含有爪外用液について、目視による性状の評価を行った。評価結果を図２及び図３に示す。不揮発性溶剤であるプロピレングリコールと乳酸を含む比較例２においては、油滴が確認された。また、不揮発性溶剤であるラウロマクロゴールと乳酸、尿素を含む比較例４においては、黄色に変色したことが確認された。また、実施例４においても黄色に変色したことが確認された。なお、後述するように、比較例４においては、総類縁物質量の増加が確認されたが、実施例４においては総類縁物質量の増加が抑制されていた。
[Evaluation of properties]
The external nail solutions containing efinaconazole of Examples 1 to 14 and Comparative Examples 1 to 10, which were stored for two weeks at 60° C. and relative humidity of 60% RH, were visually evaluated for their properties. The evaluation results are shown in FIGS. 2 and 3. In Comparative Example 2 containing propylene glycol and lactic acid, which are nonvolatile solvents, oil droplets were observed. Furthermore, in Comparative Example 4 containing nonvolatile solvent lauromacrogol, lactic acid, and urea, it was confirmed that the color changed to yellow. Moreover, it was confirmed that the color changed to yellow in Example 4 as well. Note that, as described later, in Comparative Example 4, an increase in the total amount of related substances was confirmed, but in Example 4, the increase in the total amount of related substances was suppressed.
また、実施例５～１４及び比較例１、９～１０のエフィナコナゾール含有爪外用液については、８０℃で３日間保存後の性状も評価した。評価結果を図３に示す。実施例５～１４及び比較例１、９～１０のエフィナコナゾール含有爪外用液は、無色透明な状態を維持することが明らかとなった。 Furthermore, the properties of the efinaconazole-containing external nail solutions of Examples 5 to 14 and Comparative Examples 1 and 9 to 10 after storage at 80° C. for 3 days were also evaluated. The evaluation results are shown in Figure 3. It was revealed that the efinaconazole-containing external nail solutions of Examples 5 to 14 and Comparative Examples 1 and 9 to 10 maintained a colorless and transparent state.
［含有量測定］
６０℃、相対湿度６０％ＲＨで２週間保存した実施例１～１４及び比較例１～１０のエフィナコナゾール含有爪外用液について、ＨＰＬＣ法にて、エフィナコナゾールの含有量を測定した。実施例１～１４及び比較例１～１０のエフィナコナゾール含有爪外用液においては、保存後のエフィナコナゾールの含有量は許容範囲にあることが明らかとなった。
[Content measurement]
The efinaconazole content of the efinaconazole-containing external nail solutions of Examples 1 to 14 and Comparative Examples 1 to 10 stored at 60° C. and 60% RH for two weeks was measured by HPLC. In the efinaconazole-containing external nail solutions of Examples 1 to 14 and Comparative Examples 1 to 10, it was revealed that the efinaconazole content after storage was within an acceptable range.
［総類縁物質量測定］
６０℃、相対湿度６０％ＲＨで２週間保存した実施例１～１４及び比較例１～１０のエフィナコナゾール含有爪外用液について、ＨＰＬＣ法にて、エフィナコナゾールに由来する類縁物質の総類縁物質量を測定した。比較例１、３～１０のエフィナコナゾール含有爪外用液においては、十分な類縁物質の抑制ができないことが明らかとなった。一方、実施例１～１４のエフィナコナゾール含有爪外用液においては、類縁物質の十分な抑制が可能であることが明らかとなった。
[Measurement of total amount of related substances]
Regarding the efinaconazole-containing external nail solutions of Examples 1 to 14 and Comparative Examples 1 to 10, which were stored for two weeks at 60°C and relative humidity of 60% RH, the total number of related substances derived from efinaconazole was determined by HPLC method. The amount of substance was measured. It became clear that the efinaconazole-containing external nail solutions of Comparative Examples 1 and 3 to 10 were unable to sufficiently suppress related substances. On the other hand, it was revealed that the efinaconazole-containing external nail solutions of Examples 1 to 14 were able to sufficiently suppress related substances.
［爪透過性の評価］
実施例５、１１～１３及び比較例９のエフィナコナゾール含有爪外用液について、爪透過性を評価した。具体的には、足親指の爪は注射用水に５分浸漬後、６ｍｍ角にカットし、注射用水に２時間に浸漬したものを爪サンプルとして用いた。リザーバ液として、４％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含むリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（ｐＨ７．４）を用いた。なお、リザーバ液は、滅菌済みＰＢＳでＢＳＡを溶解し、１％アジ化ナトリウム水溶液をＢＳＡ溶液に対して１：１００の割合で添加し、０．２２μｍフィルターでろ過し、減圧脱泡器で２時間脱気して調製した。フランツ型拡散セル（パーメギア社、６ｍＬ、ジャケット付）と、ネイルアダプター（パーメギア社、ネイルアダプター、３ｍｍ径の穴）を用いた。
[Evaluation of nail permeability]
The nail permeability of the efinaconazole-containing external nail solutions of Examples 5, 11 to 13 and Comparative Example 9 was evaluated. Specifically, the toenail of the big toe was immersed in water for injection for 5 minutes, cut into 6 mm square pieces, and immersed in water for injection for 2 hours to be used as a nail sample. Phosphate buffered saline (PBS) (pH 7.4) containing 4% bovine serum albumin (BSA) was used as the reservoir solution. The reservoir liquid was prepared by dissolving BSA in sterilized PBS, adding 1% aqueous sodium azide solution to the BSA solution at a ratio of 1:100, filtering with a 0.22 μm filter, and removing the bubbles with a vacuum deaerator for 2 hours. Prepared by degassing for an hour. A Franz-type diffusion cell (Permegia, 6 mL, with jacket) and a nail adapter (Permegia, Nail Adapter, 3 mm diameter hole) were used.
上記のように準備した爪サンプルをネイルアダプターに挟み、フランツ型拡散セル内にリザーバ液を充填した。ネイルアダプターをフランツ型拡散セルに設置した。これを３２℃で撹拌しながら一晩インキュベートした。実施例５、１１～１３及び比較例９のエフィナコナゾール含有爪外用液をそれぞれ、爪甲に５μＬ添加し、１時間後にサンプリングした。翌日から１日１回、４００μＬずつサンプリングし、サンプリング後はリザーバ液４００μＬを補充した。サンプリングした液をＬＣ－ＭＳ／ＭＳで解析し、エフィナコナゾールの透過量を測定した。 The nail sample prepared as described above was sandwiched between nail adapters, and a reservoir liquid was filled into a Franz-type diffusion cell. A nail adapter was placed in a Franz-type diffusion cell. This was incubated overnight at 32°C with stirring. 5 μL of each of the efinaconazole-containing external nail solutions of Examples 5, 11 to 13 and Comparative Example 9 was added to the nail plate, and samples were taken after 1 hour. Starting from the next day, 400 μL of the sample was sampled once a day, and 400 μL of the reservoir solution was replenished after sampling. The sampled liquid was analyzed by LC-MS/MS, and the permeation amount of efinaconazole was measured.
測定した爪透過速度及び累積透過量を表６に示す。また、エフィナコナゾール含有爪外用液の爪透過量の経時変化を図４に示す。
表６及び図４の結果から、比較例９のエフィナコナゾール含有爪外用液では、十分な爪透過性を得られないことが明らかとなった。一方、実施例５、１１～１３のエフィナコナゾール含有爪外用液は、良好な爪透過性が得られ、特に、不揮発性溶剤としてオレイルアルコール、ヘキシルデカノール及びイソステアリルアルコールを組合せた実施例１３のエフィナコナゾール含有爪外用液は優れた爪透過性を示すことが明らかとなった。 From the results shown in Table 6 and FIG. 4, it became clear that the nail external use solution containing efinaconazole of Comparative Example 9 did not provide sufficient nail permeability. On the other hand, the efinaconazole-containing external nail solutions of Examples 5 and 11 to 13 had good nail permeability, and especially the efinaconazole-containing nail solutions of Example 13 in which oleyl alcohol, hexyldecanol, and isostearyl alcohol were combined as nonvolatile solvents. It was revealed that the nail solution containing naconazole showed excellent nail permeability.
Claims (6)
オレイルアルコール、ヘキシルデカノール、イソステアリルアルコール及びオクチルドデカノールからなる群から選択される１つ以上の不揮発性溶剤と、
を含むエフィナコナゾール含有爪外用液であって、
前記エフィナコナゾール含有爪外用液はエチルセルロースを含まず、
前記エフィナコナゾール含有爪外用液が前記オレイルアルコールを含む場合は、前記エフィナコナゾール含有爪外用液を１００重量％としたときに、前記オレイルアルコールを１０重量％以下の含有量で含み、
前記エフィナコナゾール含有爪外用液が前記イソステアリルアルコールを含む場合は、前記エフィナコナゾール含有爪外用液を１００重量％としたときに、前記イソステアリルアルコールを３重量％以下の含有量で含み、
前記エフィナコナゾール含有爪外用液が前記オレイルアルコール、ヘキシルデカノール及びイソステアリルアルコールのいずれかを含む場合は、前記オレイルアルコール、ヘキシルデカノール及びイソステアリルアルコールの含有量以上のラウロマクロゴールを含まない
ことを特徴とするエフィナコナゾール含有爪外用液。 Efinaconazole and
one or more non-volatile solvents selected from the group consisting of oleyl alcohol, hexyldecanol, isostearyl alcohol and octyldodecanol;
An efinaconazole-containing nail topical solution comprising:
The efinaconazole-containing nail liquid for external use does not contain ethylcellulose,
When the efinaconazole-containing external nail solution contains the oleyl alcohol, the oleyl alcohol is contained in a content of 10% by weight or less when the efinaconazole-containing external nail solution is 100% by weight,
When the efinaconazole-containing external nail solution contains the isostearyl alcohol, the isostearyl alcohol is contained in a content of 3% by weight or less when the efinaconazole-containing external nail solution is 100% by weight,
When the efinaconazole-containing nail liquid for external use contains any of the oleyl alcohol, hexyldecanol, and isostearyl alcohol, it does not contain more lauromacrogol than the content of the oleyl alcohol, hexyldecanol, and isostearyl alcohol.
A nail liquid for external use containing efinaconazole, which is characterized by:
オレイルアルコール、ヘキシルデカノール、イソステアリルアルコール及びオクチルドデカノールからなる群から選択される１つ以上の不揮発性溶剤と、
を含むエフィナコナゾール含有爪外用液であって、
前記エフィナコナゾール含有爪外用液がラウロマクロゴールをさらに含み、
前記不揮発性溶剤がオレイルアルコール、ヘキシルデカノール及びイソステアリルアルコールからなる群から選択される１つ以上である場合には、前記ラウロマクロゴールの含有量が前記不揮発性溶剤より少ない含有量であることを特徴とするエフィナコナゾール含有爪外用液。 Efinaconazole and
one or more non-volatile solvents selected from the group consisting of oleyl alcohol, hexyldecanol, isostearyl alcohol and octyldodecanol;
An efinaconazole-containing nail topical solution comprising:
The efinaconazole-containing nail liquid for external use further contains lauromacrogol,
When the nonvolatile solvent is one or more selected from the group consisting of oleyl alcohol, hexyldecanol, and isostearyl alcohol, the content of lauromacrogol is lower than that of the nonvolatile solvent. A topical nail solution containing efinaconazole.
前記エフィナコナゾール含有爪外用液を１００重量％としたときに、前記ヘキシルデカノールを２０重量％以下の含有量で含むことを特徴とする請求項１乃至３の何れか一に記載のエフィナコナゾール含有爪外用液。 The efinaconazole-containing nail liquid for external use contains the hexyldecanol,
The efinaconazole-containing nail polish according to any one of claims 1 to 3 , wherein the hexyldecanol is contained in a content of 20% by weight or less when the efinaconazole-containing external nail solution is 100% by weight. Nail topical liquid.
前記エフィナコナゾール含有爪外用液を１００重量％としたときに、前記オクチルドデカノールを３５重量％以下の含有量で含むことを特徴とする請求項１乃至４の何れか一に記載のエフィナコナゾール含有爪外用液。 The efinaconazole-containing nail liquid for external use contains the octyldodecanol,
Efinaco according to any one of claims 1 to 4 , characterized in that the octyldodecanol is contained in a content of 35% by weight or less when the efinaconazole-containing external nail solution is 100% by weight. External nail solution containing Nazole.
ジブチルヒドロキシトルエン又は没食子酸プロピルと、
をさらに含むことを特徴とする請求項１乃至５の何れか一に記載のエフィナコナゾール含有爪外用液。 anhydrous citric acid,
dibutylhydroxytoluene or propyl gallate;
The efinaconazole-containing external nail solution according to any one of claims 1 to 5 , further comprising:
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