JP7426941B2 - 腎傷害を治療するための組成物および方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2018年4月4日に出願された米国仮特許出願第62/652,769号の優先権を主張し、その主題は参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
X6は独立してNまたはCRcであり、
R1、R6、R7、およびRcは、各々独立して水素、置換または非置換C1~C24アルキル、C2~C24アルケニル、C2~C24アルキニル、C3~C20アリール、ヘテロアリール、5~6個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル(環原子のうちの1~3個は独立してN、NH、N(C1~C6アルキル)、NC(O)(C1~C6アルキル)、O、およびSから選択される)、C6~C24アルカリール、C6~C24アラルキル、ハロ、-Si(C1~C3アルキル)3、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1~C24アルコキシ、C2~C24アルケニルオキシ、C2~C24アルキニルオキシ、C5~C20アリールオキシ、アシル(C2~C24アルキルカルボニル(-CO-アルキル)およびC6~C20アリールカルボニル(-CO-アリール)を含む)、アシルオキシ(-O-アシル)、C2~C24アルコキシカルボニル(-(CO)-O-アルキル)、C6~C20アリールオキシカルボニル(-(CO)-O-アリール)、C2~C24アルキルカルボナト(-O-(CO)-O-アルキル)、C6~C20アリールカルボナト(-O-(CO)-O-アリール)、カルボキシ(-COOH)、カルボキシラト(-COO-)、カルバモイル(-(CO)-NH2)、C1~C24アルキル-カルバモイル(-(CO)-NH(C1~C24アルキル))、アリールカルバモイル(-(CO)-NH-アリール)、チオカルバモイル(-(CS)-NH2)、カルバミド(-NH-(CO)-NH2)、シアノ(-CN)、イソシアノ(-N+C-)、シアナト(-O-CN)、イソシアナト(-O-N+=C-)、イソチオシアナト(-S-CN)、アジド(-N=N+=N-)、ホルミル(-(CO)-H)、チオホルミル(-(CS)-H)、アミノ(-NH2)、C1~C24アルキルアミノ、C5~C20アリールアミノ、C2~C24アルキルアミド(-NH-(CO)-アルキル)、C6~C20アリールアミド(-NH-(CO)-アリール)、イミノ(-CR=NHでRは水素、C1~C24アルキル、C5~C20アリール、C6~C24アルカリール、C6~C24アラルキルなど)、アルキルイミノ(-CR=N(アルキル)でR=水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキルなど)、アリールイミノ(-CR=N(アリール)でR=水素、アルキル、アリール、アルカリールなど)、ニトロ(-NO2)、ニトロソ(-NO)、スルホ(-SO2-OH)、スルホナト(-SO2-O-)、C1~C24アルキルスルファニル(-S-アルキル、「アルキルチオ」とも呼ばれる)、アリールスルファニル(-S-アリール、「アリールチオ」とも呼ばれる)、C1~C24アルキルスルフィニル(-(SO)-アルキル)、C5~C20アリールスルフィニル(-(SO)-アリール)、C1~C24アルキルスルホニル(-SO2-アルキル)、C5~C20アリールスルホニル(-SO2-アリール)、スルホンアミド(-SO2-NH2、-SO2NY2(Yは独立してH、アリール、またはアルキルである)、ホスホノ(-P(O)(OH)2)、ホスホナト(-P(O)(O-)2)、ホスフィナト(-P(O)(O-))、ホスホ(-PO2)、ホスフィノ(-PH2)、ポリアルキルエーテル、リン酸塩、リン酸エステル、生理的pHで正または負の電荷を有すると予想されるアミノ酸または他の部分を組み込んだ基、それらの組み合わせからなる群から選択され、R6とR7が結合して単環式または多環式環を形成し得、環は置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクリルであり、
U1はN、C-R2、またはC-NR3R4であり、式中、R2はH、低級アルキル基、O、(CH2)n1OR’(n1=1、2、または3)、CF3、CH2-CH2X、O-CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X、O-CH2-CH2X、X、(X=H、F、Cl、Br、またはI)、CN、(C=O)-R’、(C=O)N(R’)2、O(CO)R’、COOR’(R’はHまたは低級アルキル基である)からなる群から選択され、R1とR2は結合して単環式または多環式環を形成し得、R3とR4は同一または異なり、各々がH、低級アルキル基、O、(CH2)n1OR’(n1=1、2、または3)、CF3、CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X、(X=H、F、Cl、Br、またはI)、CN、(C=O)-R’、(C=O)N(R’)2、COOR’(R’はHまたは低級アルキル基である)からなる群から選択され、R3またはR4は不在であり得、あるいはその薬学的に許容される塩、互変異性体、または溶媒和物である。
水和物の非限定的な例には、一水和物、二水和物などが挙げられる。溶媒和物の非限定的な例には、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが挙げられる。
「アミノ」は、-NH2ラジカルを指す。
「シアノ」は、-CNラジカルを指す。
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードラジカルを指す。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、-OHラジカルを指す。
「イミノ」は、=NH置換基を指す。
「ニトロ」は、-NO2ラジカルを指す。
「オキソ」は、=O置換基を指す。
「チオキソ」は、=S置換基を指す。
Y1、Y2、およびR1は同一または異なり、各々、水素、置換または非置換のC1~C24アルキル、C2~C24アルケニル、C2~C24アルキニル、C3~C20アリール、5~6個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル(環原子のうちの1~3個は独立してN、NH、N(C1~C6アルキル)、NC(O)(C1~C6アルキル)、O、およびSから選択される)、5~14の環原子を含むヘテロアリールまたはヘテロシクリル(環原子のうちの1~6個は独立して、N、NH、N(C1~C3アルキル)、O、およびSから選択される)、C6~C24アルカリル、C6~C24アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1~C24アルコキシ、C2~C24アルケニルオキシ、C2~C24アルキニルオキシ、C5~C20アリールオキシ、アシル(C2~C24アルキルカルボニル(-CO-アルキル)およびC6~C20アリールカルボニル(-CO-アリール)を含む)、アシルオキシ(-O-アシル)、C2~C24アルコキシカルボニル(-(CO)-O-アルキル)、C6~C20アリールオキシカルボニル(-(CO)-O-アリール)、C2~C24アルキルカルボナト(-O-(CO)-O-アルキル)、C6~C20アリールカルボナト(-O-(CO)-O-アリール)、カルボキシ(-COOH)、カルボキシラト(-COO-)、カルバモイル(-(CO)-NH2)、C1~C24アルキル-カルバモイル(-(CO)-NH(C1~C24アルキル))、アリールカルバモイル(-(CO)-NH-アリール)、チオカルバモイル(-(CS)-NH2)、カルバミド(-NH-(CO)-NH2)、シアノ(-CN)、イソシアノ(-N+C-)、シアナト(-O-CN)、イソシアナト(-O-N+=C-)、イソチオシアナト(-S-CN)、アジド(-N=N+=N-)、ホルミル(-(CO)-H)、チオホルミル(-(CS)-H)、アミノ(-NH2)、C1~C24アルキルアミノ、ヒドロキシルによって置換されたC1~C24アルキルアミノ、C5~C20アリールアミノ、C2~C24アルキルアミド(-NH-(CO)-アルキル)、C6~C20アリールアミド(-NH-(CO)-アリール)、スルファナミド(-SO2N(R)2でRは独立してH、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである)、イミノ(-CR=NHでRは水素、C1~C24アルキル、C5~C20アリール、C6~C24アルカリール、C6~C24アラルキルなどである)、アルキルイミノ(-CR=N(アルキル)でR=水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキルなど)、アリールイミノ(-CR=N(アリール)でR=水素、アルキル、アリール、アルカリールなど)、ニトロ(-NO2)、ニトロソ(-NO)、スルホ(-SO2-OH)、スルホナト(-SO2-O-)、C1~C24アルキルスルファニル(-S-アルキル、「アルキルチオ」とも呼ばれる)、アリールスルファニル(-S-アリール、「アリールチオ」とも呼ばれる)、C1~C24アルキルスルフィニル(-(SO)-アルキル)、C5~C20アリールスルフィニル(-(SO)-アリール)、C1~C24アルキルスルホニル(-SO2-アルキル)、C5~C20アリールスルホニル(-SO2-アリール)、スルホンアミド(-SO2-NH2、-SO2NY2(Yは独立してH、アリール、またはアルキルである)、ホスホノ(-P(O)(OH)2)、ホスホナト(-P(O)(O-)2)、ホスフィナト(-P(O)(O-))、ホスホ(-PO2)、ホスフィノ(-PH2)、ポリアルキルエーテル(-[(CH2)nO]m)、リン酸塩、リン酸エステル[-OP(O)(OR)2でR=H、メチル、または他のアルキル]、生理的pHで正または負の電荷を有すると予想されるアミノ酸または他の部分を組み込んだ基、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、
Y1とY2が結合して単環式または多環式環を形成し得、環は置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクリルであり、
U1はN、C-R2、またはC-NR3R4であり、R2はH、低級アルキル基、O、(CH2)n1OR’(n1=1、2、または3)、CF3、CH2-CH2X、
O-CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X、O-CH2-CH2X、X、(X=H、F、Cl、Br、またはI)、CN、(C=O)-R’、(C=O)N(R’)2、O(CO)R’、COOR’(R’はHまたは低級アルキル基)からなる群から選択され、R1とR2は結合して単環式または多環式環を形成し得、R3およびR4は同一または異なり、各々H、低級アルキル基、O、(CH2)n1OR’(n1=1、2、または3)、CF3、CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X、(X=H、F、Cl、Br、またはI)、CN、(C=O)-R’、(C=O)N(R’)2、COOR’(R’はHまたは低級アルキル基)からなる群から選択され、R3またはR4は不在であり得、
X1およびX2は独立してNまたはCであり、X1および/またはX2がNであるとき、Y1および/またはY2はそれぞれ存在せず、
Z1はO、S、CRaRbまたはNRaであり、RaおよびRbは独立してHまたはC1~8アルキルであり、直鎖、分岐、または環状であり、非置換または置換であり、
あるいはその薬学的に許容される塩、互変異性体、または溶媒和物である。
X4、X5、X6、およびX7は独立してNまたはCRcであり、
R1、R6、R7、およびRcは独立して、水素、置換または非置換C1~C24アルキル、C2~C24アルケニル、C2~C24アルキニル、C3~C20アリール、5~6個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル(環原子のうちの1~3個は独立してN、NH、N(C1~C6アルキル)、NC(O)(C1~C6アルキル)、O、およびSから選択される)、5~14の環原子を含むヘテロアリールまたはヘテロシクリル(環原子のうちの1~6個は独立して、N、NH、N(C1~C3アルキル)、O、およびSから選択される)、C6~C24アルカリル、C6~C24アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1~C24アルコキシ、C2~C24アルケニルオキシ、C2~C24アルキニルオキシ、C5~C20アリールオキシ、アシル(C2~C24アルキルカルボニル(-CO-アルキル)およびC6~C20アリールカルボニル(-CO-アリール)を含む)、アシルオキシ(-O-アシル)、C2~C24アルコキシカルボニル(-(CO)-O-アルキル)、C6~C20アリールオキシカルボニル(-(CO)-O-アリール)、C2~C24アルキルカルボナト(-O-(CO)-O-アルキル)、C6~C20アリールカルボナト(-O-(CO)-O-アリール)、カルボキシ(-COOH)、カルボキシラト(-COO-)、カルバモイル(-(CO)-NH2)、C1~C24アルキル-カルバモイル(-(CO)-NH(C1~C24アルキル))、アリールカルバモイル(-(CO)-NH-アリール)、チオカルバモイル(-(CS)-NH2)、カルバミド(-NH-(CO)-NH2)、シアノ(-CN)、イソシアノ(-N+C-)、シアナト(-O-CN)、イソシアナト(-O-N+=C-)、イソチオシアナト(-S-CN)、アジド(-N=N+=N-)、ホルミル(-(CO)-H)、チオホルミル(-(CS)-H)、アミノ(-NH2)、C1~C24アルキルアミノ、ヒドロキシルによって置換されたC1~C24アルキルアミノ、C5~C20アリールアミノ、C2~C24アルキルアミド(-NH-(CO)-アルキル)、C6~C20アリールアミド(-NH-(CO)-アリール)、スルファナミド(-SO2N(R)2でRは独立してH、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである)、イミノ(-CR=NHでRは水素、C1~C24アルキル、C5~C20アリール、C6~C24アルカリール、C6~C24アラルキルなどである)、アルキルイミノ(-CR=N(アルキル)でR=水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキルなど)、アリールイミノ(-CR=N(アリール)でR=水素、アルキル、アリール、アルカリールなど)、ニトロ(-NO2)、ニトロソ(-NO)、スルホ(-SO2-OH)、スルホナト(-SO2-O-)、C1~C24アルキルスルファニル(-S-アルキル、「アルキルチオ」とも呼ばれる)、アリールスルファニル(-S-アリール、「アリールチオ」とも呼ばれる)、C1~C24アルキルスルフィニル(-(SO)-アルキル)、C5~C20アリールスルフィニル(-(SO)-アリール)、C1~C24アルキルスルホニル(-SO2-アルキル)、C5~C20アリールスルホニル(-SO2-アリール)、スルホンアミド(-SO2-NH2、-SO2NY2(Yは独立してH、アリール、またはアルキルである)、ホスホノ(-P(O)(OH)2)、ホスホナト(-P(O)(O-)2)、ホスフィナト(-P(O)(O-))、ホスホ(-PO2)、ホスフィノ(-PH2)、ポリアルキルエーテル(-[(CH2)nO]m)、リン酸塩、リン酸エステル[-OP(O)(OR)2でR=H、メチル、または他のアルキル]、生理的pHで正または負の電荷を有すると予想されるアミノ酸または他の部分を組み込んだ基、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、R6とR7が結合して単環式または多環式環を形成し得、環は置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクリルであり、
U1はN、C-R2、またはC-NR3R4であり、R2はH、低級アルキル基、O、(CH2)n1OR’(n1=1、2、または3)、CF3、CH2-CH2X、O-CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X、O-CH2-CH2X、X、(X=H、F、Cl、Br、またはI)、CN、(C=O)-R’、(C=O)N(R’)2、O(CO)R’、COOR’(R’はHまたは低級アルキル基)からなる群から選択され、R1とR2は結合して単環式または多環式環を形成し得、R3およびR4は同一または異なり、各々H、低級アルキル基、O、(CH2)n1OR’(n1=1、2、または3)、CF3、CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X、(X=H、F、Cl、Br、またはI)、CN、(C=O)-R’、(C=O)N(R’)2、COOR’(R’はHまたは低級アルキル基)からなる群から選択され、R3またはR4は不在であり得、
Z1はO、S、CRaRbまたはNRaであり、RaおよびRbは独立してHまたはC1~8アルキルであり、直鎖、分岐、または環状であり、非置換または置換であり、
あるいはその薬学的に許容される塩、互変異性体、または溶媒和物である。
X6は独立してNまたはCRcであり、
各R1、R6、R7、およびRcは独立して、水素、置換または非置換のC1~C24アルキル、C2~C24アルケニル、C2~C24アルキニル、C3~C20アリール、5~6個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル(環原子のうちの1~3個は独立してN、NH、N(C1~C6アルキル)、NC(O)(C1~C6アルキル)、O、およびSから選択される)、5~14の環原子を含むヘテロアリールまたはヘテロシクリル(環原子のうちの1~6個は独立して、N、NH、N(C1~C3アルキル)、O、およびSから選択される)、C6~C24アルカリル、C6~C24アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1~C24アルコキシ、C2~C24アルケニルオキシ、C2~C24アルキニルオキシ、C5~C20アリールオキシ、アシル(C2~C24アルキルカルボニル(-CO-アルキル)およびC6~C20アリールカルボニル(-CO-アリール)を含む)、アシルオキシ(-O-アシル)、C2~C24アルコキシカルボニル(-(CO)-O-アルキル)、C6~C20アリールオキシカルボニル(-(CO)-O-アリール)、C2~C24アルキルカルボナト(-O-(CO)-O-アルキル)、C6~C20アリールカルボナト(-O-(CO)-O-アリール)、カルボキシ(-COOH)、カルボキシラト(-COO-)、カルバモイル(-(CO)-NH2)、C1~C24アルキル-カルバモイル(-(CO)-NH(C1~C24アルキル))、アリールカルバモイル(-(CO)-NH-アリール)、チオカルバモイル(-(CS)-NH2)、カルバミド(-NH-(CO)-NH2)、シアノ(-CN)、イソシアノ(-N+C-)、シアナト(-O-CN)、イソシアナト(-O-N+=C-)、イソチオシアナト(-S-CN)、アジド(-N=N+=N-)、ホルミル(-(CO)-H)、チオホルミル(-(CS)-H)、アミノ(-NH2)、C1~C24アルキルアミノ、ヒドロキシルによって置換されたC1~C24アルキルアミノ、C5~C20アリールアミノ、C2~C24アルキルアミド(-NH-(CO)-アルキル)、C6~C20アリールアミド(-NH-(CO)-アリール)、スルファナミド(-SO2N(R)2でRは独立してH、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである)、イミノ(-CR=NHでRは水素、C1~C24アルキル、C5~C20アリール、C6~C24アルカリール、C6~C24アラルキルなどである)、アルキルイミノ(-CR=N(アルキル)でR=水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキルなど)、アリールイミノ(-CR=N(アリール)でR=水素、アルキル、アリール、アルカリールなど)、ニトロ(-NO2)、ニトロソ(-NO)、スルホ(-SO2-OH)、スルホナト(-SO2-O-)、C1~C24アルキルスルファニル(-S-アルキル、「アルキルチオ」とも呼ばれる)、アリールスルファニル(-S-アリール、「アリールチオ」とも呼ばれる)、C1~C24アルキルスルフィニル(-(SO)-アルキル)、C5~C20アリールスルフィニル(-(SO)-アリール)、C1~C24アルキルスルホニル(-SO2-アルキル)、C5~C20アリールスルホニル(-SO2-アリール)、スルホンアミド(-SO2-NH2、-SO2NY2(Yは独立してH、アリール、またはアルキルである)、ホスホノ(-P(O)(OH)2)、ホスホナト(-P(O)(O-)2)、ホスフィナト(-P(O)(O-))、ホスホ(-PO2)、ホスフィノ(-PH2)、ポリアルキルエーテル(-[(CH2)nO]m)、リン酸塩、リン酸エステル[-OP(O)(OR)2でR=H、メチル、または他のアルキル]、生理的pHで正または負の電荷を有すると予想されるアミノ酸または他の部分を組み込んだ基、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、R6とR7が結合して単環式または多環式環を形成し得、環は置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクリルであり、
U1はN、C-R2、またはC-NR3R4であり、R2はH、低級アルキル基、O、(CH2)n1OR’(n1=1、2、または3)、CF3、CH2-CH2X、O-CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X、O-CH2-CH2X、X、(X=H、F、Cl、Br、またはI)、CN、(C=O)-R’、(C=O)N(R’)2、O(CO)R’、COOR’(R’はHまたは低級アルキル基)からなる群から選択され、R1とR2は結合して単環式または多環式環を形成し得、R3およびR4は同一または異なり、各々H、低級アルキル基、O、(CH2)n1OR’(n1=1、2、または3)、CF3、CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X、(X=H、F、Cl、Br、またはI)、CN、(C=O)-R’、(C=O)N(R’)2、COOR’(R’はHまたは低級アルキル基)からなる群から選択され、R3またはR4は不在であり得、
Z1はO、S、CRaRbまたはNRaであり、RaおよびRbは独立してHまたはC1~8アルキルであり、直鎖、分岐、または環状であり、非置換または置換であり、
あるいはその薬学的に許容される塩、互変異性体、または溶媒和物である。
X6は独立してNまたはCRcであり、
各R1、R6、R7、およびRcは各々独立して、水素、置換または非置換のC1~C24アルキル、C2~C24アルケニル、C2~C24アルキニル、C3~C20アリール、5~6個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル(環原子のうちの1~3個は独立してN、NH、N(C1~C6アルキル)、NC(O)(C1~C6アルキル)、O、およびSから選択される)、5~14の環原子を含むヘテロアリールまたはヘテロシクリル(環原子のうちの1~6個は独立して、N、NH、N(C1~C3アルキル)、O、およびSから選択される)、C6~C24アルカリル、C6~C24アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1~C24アルコキシ、C2~C24アルケニルオキシ、C2~C24アルキニルオキシ、C5~C20アリールオキシ、アシル(C2~C24アルキルカルボニル(-CO-アルキル)およびC6~C20アリールカルボニル(-CO-アリール)を含む)、アシルオキシ(-O-アシル)、C2~C24アルコキシカルボニル(-(CO)-O-アルキル)、C6~C20アリールオキシカルボニル(-(CO)-O-アリール)、C2~C24アルキルカルボナト(-O-(CO)-O-アルキル)、C6~C20アリールカルボナト(-O-(CO)-O-アリール)、カルボキシ(-COOH)、カルボキシラト(-COO-)、カルバモイル(-(CO)-NH2)、C1~C24アルキル-カルバモイル(-(CO)-NH(C1~C24アルキル))、アリールカルバモイル(-(CO)-NH-アリール)、チオカルバモイル(-(CS)-NH2)、カルバミド(-NH-(CO)-NH2)、シアノ(-CN)、イソシアノ(-N+C-)、シアナト(-O-CN)、イソシアナト(-O-N+=C-)、イソチオシアナト(-S-CN)、アジド(-N=N+=N-)、ホルミル(-(CO)-H)、チオホルミル(-(CS)-H)、アミノ(-NH2)、C1~C24アルキルアミノ、ヒドロキシルによって置換されたC1~C24アルキルアミノ、C5~C20アリールアミノ、C2~C24アルキルアミド(-NH-(CO)-アルキル)、C6~C20アリールアミド(-NH-(CO)-アリール)、スルファナミド(-SO2N(R)2でRは独立してH、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである)、イミノ(-CR=NHでRは水素、C1~C24アルキル、C5~C20アリール、C6~C24アルカリール、C6~C24アラルキルなどである)、アルキルイミノ(-CR=N(アルキル)でR=水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキルなど)、アリールイミノ(-CR=N(アリール)でR=水素、アルキル、アリール、アルカリールなど)、ニトロ(-NO2)、ニトロソ(-NO)、スルホ(-SO2-OH)、スルホナト(-SO2-O-)、C1~C24アルキルスルファニル(-S-アルキル、「アルキルチオ」とも呼ばれる)、アリールスルファニル(-S-アリール、「アリールチオ」とも呼ばれる)、C1~C24アルキルスルフィニル(-(SO)-アルキル)、C5~C20アリールスルフィニル(-(SO)-アリール)、C1~C24アルキルスルホニル(-SO2-アルキル)、C5~C20アリールスルホニル(-SO2-アリール)、スルホンアミド(-SO2-NH2、-SO2NY2(Yは独立してH、アリール、またはアルキルである)、ホスホノ(-P(O)(OH)2)、ホスホナト(-P(O)(O-)2)、ホスフィナト(-P(O)(O-))、ホスホ(-PO2)、ホスフィノ(-PH2)、ポリアルキルエーテル(-[(CH2)nO]m)、リン酸塩、リン酸エステル[-OP(O)(OR)2でR=H、メチル、または他のアルキル]、生理的pHで正または負の電荷を有すると予想されるアミノ酸または他の部分を組み込んだ基、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、R6とR7が結合して単環式または多環式環を形成し得、環は置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクリルであり、
U1はN、C-R2、またはC-NR3R4であり、R2はH、低級アルキル基、O、(CH2)n1OR’(n1=1、2、または3)、CF3、CH2-CH2X、O-CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X、O-CH2-CH2X、X、(X=H、F、Cl、Br、またはI)、CN、(C=O)-R’、(C=O)N(R’)2、O(CO)R’、COOR’(R’はHまたは低級アルキル基)からなる群から選択され、R1とR2は結合して単環式または多環式環を形成し得、R3およびR4は同一または異なり、各々H、低級アルキル基、O、(CH2)n1OR’(n1=1、2、または3)、CF3、CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X、(X=H、F、Cl、Br、またはI)、CN、(C=O)-R’、(C=O)N(R’)2、COOR’(R’はHまたは低級アルキル基)からなる群から選択され、R3またはR4は不在であり得、
ならびにその薬学的に許容される塩である。
動物
雄C57/BL6マウス(10週齢、体重20~25g)は、Orient Bio Inc.(Daejeon、韓国)から購入した。実験の前に、マウスはすべて標準ケージで個別に飼育し、College of Medicine of Inje Universityの動物管理施設で特定の病原体を含まない条件下で順応させた。動物の飼育および動物を含む実験手順は、Inje Universityの施設内動物管理使用委員会(プロトコル番号2016-010)によって承認された。
マウスは気化器を使用してイソフルランによって麻酔し、加熱パッド上に置いて体温を37℃に維持した。両方の腎動脈を背側の切開を通して識別し、20、30、35、または37分間クランプ固定した。再灌流をクランプの解放時に視覚的に確認した。外科的創傷を閉じ、マウスに生理食塩水1mLを腹腔内投与した。マウスは、意識が回復するまで加温インキュベーター内に維持し、餌と水の自由な利用によって回復させた。SW033291(18040、Cayman)、インドメタシン、eglandin(219、Mitsubishi chemical Holdings)、PGE2(P0409、Sigma-Aldrich)、各々5mg/kgまたはビヒクルをAKIの1時間前、直後、および12時間後に3回投与した。血清および腎臓組織は腎IRIの24時間後に収集した。
24時間の再灌流後、腎臓組織を採取し、インドメタシン(10μg/mL)を含む氷冷PBSで洗浄し、液体窒素で瞬間凍結した。次に、腎臓組織(約20mg)を、組織ホモジナイザーを使用して、インドメタシン(10μg/mL)を含む冷PBS の500μL中でホモジナイズした。懸濁液を氷水浴中で、10秒間の冷却を伴う10秒間の超音波処理のサイクルを使用して1分間超音波処理し、次いでそれらを12,000rpmで10分間遠心分離した。上清をPGE2アッセイのために収集した。タンパク質濃度は、BCAアッセイによって決定した(23225、Thermo Scientific)。上清中のPGE2レベルは、PGE2 ELISAキット(SKGE004B、R&D Systems)を使用して三重測定した。PGE2レベルは、ng PGE2/mgタンパク質として表した。
腎機能は、24時間の再灌流後のクレアチニン(KB02-H1、Arbor Assays)、リポカリン-2(NGAL、MLCN20、R&D Systems)、および腎傷害分子-1(KIM-1、MKM100、R&D Systems)の血清レベルを決定することによって評価した。
壊死を評価するため、厚さ5μmのパラフィン切片をH&Eで染色した。尿細管傷害は、虚血性傷害に最も敏感なゾーンである外側髄質における少なくとも20の別々の視野(400倍)を検査した病理学者によるスコアリングシステムに従って、半定量的にスコア化した。スコアリングシステムは以下の通りであった。0:損傷なし、1:斑状の孤立した単細胞壊死、2:尿細管壊死<25%、3:尿細管壊死25~50%、4:尿細管壊死>50%。セクションごとに少なくとも20の連続する高倍率視野(倍率、400倍)が、実験の詳細を知らされていない2人のオペレーターによってスコアー化された。アポトーシスの頻度を分析するために、厚さ5μmのパラフィン切片に、末端デオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ仲介dUTPニックエンド標識(TUNEL)アッセイ(APT110、Millipore)を製造業者のプロトコルに従って実施した。TUNEL陽性細胞を外側髄質における少なくとも5つの別々の視野(倍率640倍)でカウントし、アポトーシスインデックス(%、アポトーシス細胞数/全細胞数)をGENASISソフトウェアを使用して計算した。
血管拡張を定量化するために、外側髄質の内側細動脈領域を、α-SMA染色切片を使用して決定した。メイヤーのヘマトキシリンで対比染色した後、外側髄質のα-SMA陽性血管の内側面積(25倍)を、ImageJを使用して測定した。結果は腎動脈外側髄質の平均面積として表される。抗体を表2に列挙する。
炎症性サイトカインmRNAおよびタンパク質のレベルは、それぞれリアルタイムPCRおよびELISAによって測定された。腎臓組織および血清は、24時間の再灌流後に採取された。総RNAは凍結した腎臓組織から、TRIzol試薬(15596018、Invitrogen)を製造業者のプロトコルに従って使用して抽出された。RNAはオリゴdTプライマーを使用してcDNAに変換された。IL-17、TNF-α、およびIL-1βのmRNAレベルは、SYBRグリーンPCRマスターミックスおよび表1に列挙されたプライマーを使用したリアルタイムPCRによって決定された。ELISAでは、凍結した腎臓組織をリン酸緩衝液中でホモジナイズした。血清IL-17(M1700、R&D Systems)、TNF-α(MTA00B、R&D Systems)、およびIL-1β(MLB00C、R&D Systems)は、市販のELISAキットを製造業者の取扱説明書に従って使用して測定された。
活性酸素種(ROS)レベルは、脳溶解物中の脂質過酸化の最終産物であるマロンジアルデヒド(MDA)の測定によって決定された。遊離MDAはチオバルビツール酸(TBA)と95℃で反応させてMDA-TBA付加物を生成させ、532nmの波長で比色によって定量することができる。MDAレベルは脂質過酸化(MDA)アッセイキット(ab118970、Abcam)を使用して腎臓溶解物中で測定された。結果は総タンパク質レベルで補正し、μM MDA/gタンパク質として表す。
24時間の再灌流後、腎臓組織を採取し、10倍容量の0.1M HCl中でホモジナイズし、12,000rpmで10分間遠心分離した。タンパク質濃度は、BCAアッセイによって決定された。腎臓組織中のcAMPレベルは、cAMP Complete ELISAキット(ADI-900-163、Enzo Life Science)アデノシンアッセイキット(KA4547、abnova)、および高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)を使用して測定された。
PGE2受容体(EP1、EP2、EP3、およびEP4)およびアデノシン受容体(A2A)のmRNAレベルは、SYBRグリーンPCRマスターミックスおよび表1に列挙されたプライマーを用いたリアルタイムPCRによって決定された。それらのタンパク質レベルはウエスタンブロッティングアッセイおよび免疫蛍光分析によって決定された。抗体を表2に列挙する。
統計分析は、一元配置分散分析(ANOVA)によって実施し、その後、3例以上の実験群を比較したときにボンフェローニ事後検定を実施した。p<0.05の値は、統計的有意性を示すとみなした。カプランマイヤー積制限法を使用して生存曲線を作成した。生存データは、マンテルコックスのログランク検定によって分析した。
15-PGDH阻害は虚血性AKIを有するマウスにおける腎機能障害を軽減する
内因性PGE2は、アラキドン酸からシクロオキシゲナーゼ(COX)および様々なシンターゼによって合成され、15-ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ(15-PGDH)によって分解される。内因性PGE2レベルはNSAID(COX-2の阻害に選択的なものを含む)によって低減され、内因性PGE2分解を阻害する15-PGDH阻害剤(SW033291)によって増加される(図1A)。15-PGDHが腎臓における内因性PGE2発現を調節することを確認するために、15-PGDHノックアウト(KO)および野生型(WT)マウスの内因性PGE2レベルを評価した。15-PGDH KOマウスは、腎臓組織における内因性PGE2レベルの有意な増加を示した(図1B)。SW033291による15-PGDHの薬理学的阻害は同様に、2.5または5mg/kgのSW033291の投与後3時間で腎臓組織における内因性PGE2レベルを用量依存的に上方調節した(図1C)。SW033291(5mg/kg)によって誘発されたPGE2のレベルは、薬剤注入後、1時間でベースラインのほぼ2倍でピークに達し、3時間で同様であった(図1D)。30分間の両側虚血傷害(IRI-30分、中程度の傷害)を受けているマウスは、NGAL、クレアチニン、およびKIM-1レベルの増加を指標としたとき、コントロールマウスと比較して有意に高い虚血性AKIを示し、IRI-20分(軽度の傷害)は示さなかった(図1E~G)。腎IRIからの保護において15-PGDHを阻害する効果を決定するため、マウスにIRI-30分を実施し、ビヒクル(IRI-ビヒクル)またはSW033291(IRI-SW033291)の3用量を腎IRIの1時間前、直後、および12時間後に投与した(図1H)。追加の比較として、マウスの並行群にインドメタシン、外因性PGE1、またはPGE2のいずれかを投与した(図1H)。血清NGAL、クレアチニン、およびKIM-1レベルが腎傷害のマーカーとして決定された。予想されたように、クレアチニン、NGAL、およびKIM-1の増加を指標としたとき、IRI-ビヒクルは有意な虚血性AKIを示した(図1I~K)。しかしながら、IRI-SW033291はIRIから腎臓を顕著に保護し、クレアチニン、NGAL、およびKIM-1をIRI-ビヒクル動物と比較して有意に低減させた(図1I~K)。SW033291によって腎臓内のその場でPGE2を生成することは、外因性PGE1またはPGE2のいずれかの全身投与よりも有効であった(図1I~K)。対照的に、インドメタシンの3用量によって内因性PGE2産生を阻害すると、IRIを有意に悪化させた。要約すると、これらの結果は、15-PGDH阻害剤を介して内因性PGE2レベルを増加することが、虚血性AKIにおける腎機能障害を改善するが、一方、腎機能障害はCOXの阻害によって悪化されることを示唆する。外因性PGE1またはPGE2を一般的な耐用量で投与することは、SW033291を投与することによって腎臓で直接的にPGE2を生成するよりも腎保護のために有効ではない。
腎IRIの際、尿細管上皮細胞は、傷害、アポトーシス、および急性尿細管壊死(ATN、すなわち、尿細管に損傷をもたらすAKI)を受ける。結果として、虚血後のうっ血は外側髄質中で持続し、低酸素症を悪化させることによって腎傷害を激化させる。肉眼的病理学によって、IRI-ビヒクル群マウスは、シャム群マウスと比較して外側髄質における組織うっ血の増加を示し、SW033291で処置することによって改善し、インドメタシンで処置することによって悪化した(図2A)。IRI-ビヒクルマウスの組織病理学評価によって、尿細管拡張、広範な尿細管壊死、およびアポトーシスを伴う急性尿細管損傷の特徴が明らかにされた(図2BおよびD)。しかしながら、SW033291処置はIRIマウスにおける腎傷害を著しく緩和し、組織学的腎傷害スコアおよびTUNEL陽性アポトーシス細胞の数を低減させた(図2CおよびE)。対照的に、IRI-インドメタシン群マウスはさらに激化した腎傷害を示した。さらに、SW033291によってその場でPGE2を生成することは、外因性PGE1またはPGE2のいずれかの全身投与よりも再度有効であった(図9)。これらのデータは、腎虚血の直前に開始した、15-PGDH阻害剤の3用量によってマウスを処置することは、外側髄質における尿細管損傷を軽減し、ATNおよびアポトーシスの両方を低減することを示唆する。
炎症反応は、虚血性AKIの病状に対して拡張段階の際に寄与する。高移動度グループボックス1(HMGB1)は、損傷関連分子パターン(DAMP)分子の一タイプであり、IRIの主要なメディエータおよび炎症性サイトカインのインデューサである。SW033291処置は、HMGB1タンパク質のレベルをIRI-ビヒクル群と比較して30%低減し、一方、インドメタシン処置はHMGB1を50%増加した(図3AおよびB)。腎炎症をさらに調査するために、腎組織における炎症性サイトカインIL-17、TNF-α、およびIL-1βのmRNAおよびタンパク質のレベルをリアルタイムPCRおよびELISAによって決定した(図3C~H)。IRI-ビヒクル群マウスは、シャム群と比較して、IL-17およびTNF-αの有意な増加を示した。IL-1βタンパク質も増加したが、統計的有意性に達しなかった(P=0.08)。しかしながら、IRI-SW033291群マウスは、IL-17およびTNF-αの誘発の遮断ならびにIL-1βタンパク質の減少を示した。対照的に、IRI-インドメタシン群マウスは、炎症性サイトカインの誘発の増加を示した。IRIマウスのSW033291処置は、さらに抗炎症性サイトカインIL-4、IL-10、およびその関連ファミリーメンバーIL-24を有意に誘発した(図10)。これらのデータは、15-PGDH阻害剤による処置が、腎細胞への損傷を防止することとと並行して、HMGB1および炎症性サイトカインの両方の誘発を低減することを示唆する。
15-PGDH阻害剤処置は虚血性腎傷害の多数の測定値を低下させたため、外側髄質におけるα-平滑筋アクチン(α-SMA)陽性腎細動脈領域を定量化することによって決定される腎微小血管の形態へのその影響を直接的に評価した。IRI-ビヒクル群における腎細動脈面積の平均は、シャムマウスのそれと同様であった。しかしながら、IRIマウスの腎細動脈面積はSW033291による処置によって有意に増加したが、一方、それはインドメタシンによる処置によって有意に減少した(図4AおよびB)。興味深いことに、正常なマウスの腎細動脈面積の平均は、SW033291の投与によっても増加した(図4AおよびB)。内因性PGE2の血管拡張効果は、腎輸入細動脈におけるcAMP依存性メカニズムによって媒介されることが知られている。さらに、アデノシンは腎血管拡張の認められたメディエータである。アデノシンの誘導体であるcAMPおよびAMPのレベルはシャム群と比較してIRI-ビヒクル群マウスにおいてすべて有意に減少したが、これらの変化は、IRIマウスをSW033291で処置することによって大幅に逆転した(図4CおよびD)。同様に、腎臓におけるアデノシンのレベルはIRIマウスでは29%減少したが、同様にSW033291によって増加した(図6A)。SW033291はさらに、血清アデノシンのレベルを有意に増加させた(図6B)。これらのシグナル化経路に対するSW033291の影響をさらに調査するため、PGE2およびアデノシン受容体に対する本薬剤の影響をさらに特徴付けした。シャムおよびIRIマウスと比較して、SW033291はEP4受容体mRNAおよびタンパク質のレベルを有意に増加させた(2.3倍まで)(図5D~F)が、EP1、2、または3には影響しなかった。対照的に、インドメタシンはEP4 mRNAを低減させたが、血管収縮に関与することが知られている受容体であるEP1のmRNAレベルを40%増加させた。さらに、シャムおよびIRIマウスと比較して、SW0332391はアデノシンA2A受容体タンパク質のレベルも誘発した(図6CおよびD)。免疫組織化学検査は、EP4およびA2A受容体の両方のSW033291誘発が、腎細動脈の収縮または拡張を直接的に調節するα-SMA陽性血管平滑筋細胞(VSMC)に局在化されたことを示した(図5G、図6E)。したがって、15-PGDH阻害による腎血管拡張の誘発は、EP4、cAMP(EP4のPGE2刺激の既知産物である)、アデノシン、およびA2Aアデノシン受容体を含む下流メディエータの誘発と良く相関しており、VSMCに標的化されるEP4 PGE2受容体およびアデノシンA2A受容体の両方の誘発を伴う。
SW033291を投与する3用量計画における個々の用量の寄与についてさらに洞察を得るために、IRIの24時間前に投与されたSW033291の単回用量のみ(前)、対IRIの直後に投与された単回投与(後)、対IRIの24時間前、直後、および12時間後に与えられる本発明者らの標準3用量(両方)の効果を比較した(図7A)。驚くべきことに、SW033291のIRI前単回投与は、全3回用量投与計画と同じようにAKIの改善に有効であった(図7B~D)。これらの調査結果は、IRIの前に投与されたSW033291の単回用量はAKIを誘発することに対する予防法を提供することができることを示唆する。1用量のみのSW033291によるIRI後短期間の治療は、併用の前治療剤がない場合、AKIを改善するには不十分であった(図7B~D)。
単回用量の15-PGDH阻害剤前治療による虚血性AKIの予防のメカニズムに関するさらなる洞察を得るために、AKIの様々なマーカーの誘発の時間経過に対する本薬剤の効果を試験した。IRIマウスでは、酸化ストレスのマーカーであるマロンジアルデヒド(MDA)が腎IRI直後に増加し始め、2時間でベースラインを48%上回るピークに達したが、SW033291のIRI前の単回用量はこの増加を鈍化させ、わずか14%に低減した(図11E)。NGALはIRIマウスにおいて3時間で増加し始め、12時間でベースラインを17.28倍上回ってピークに達し、SW033291による前処置はこのピーク誘発を20%低減した(図3F)。さらに、IRI-SW033291群マウスは、KIM-1およびクレアチニンの誘発の極めて有効な遮断を示した(図3GおよびH)。興味深いことに、腎PGE2も腎傷害による誘発を示し、IRIマウスにおける2つのピークである、ベースラインを8.41倍超えるIRI直後のピークおよびベースラインを9.83倍超えるIRIの14時間後のピークを示した(図11A)。SW033291のIRI前単回用量は、IRI前のベースラインを5.12倍超えるPGE2ピークを誘発し、PGE2の0.5および14時間での2つのIRI後ピークをほとんどブロックするのに十分であった(図11A)。さらに、SW033291による予防は、BI30マウスの血清PGE2レベルを24時間で有意に減少させた(図11B)。さらに、SW033291による前処置はEP4およびA2A受容体の増加を、0.5時間でベースラインを2.4倍および1.6倍超えて促進した(図11CおよびD)。したがって、IRIが血管拡張を誘発する前における15-PGDH阻害剤による内因性PGE2の予防的誘発は、PGE2 EP4受容体およびアデノシンA2A受容体を誘発し、IRI後の酸化ストレスを有意に軽減し、これによって腎傷害の多数のマーカーを低減した。さらに、内因性PGE2の5倍の予防的誘発は、PGE2傷害修復シグナルの実質的に8~10倍高いIRI損傷後に誘発された「追い上げ」誘発をブロックした。
AKIの設定におけるSW033291の毒性の可能性を評価するため、マウスにおいて腎動脈を30分間両側クランプし、その後再灌流することによって誘発された虚血性AKI後の7日間にわたる生存および毎日の体重を試験し、SW033291処置期間は、本薬剤をIRI前に1回、続いてAKI後の7日間の間1日に2回投与することによって延長した(図12A)。すべてのBI30-ビヒクル群およびBI30-SW033291群マウスは7日目に生存した。しかしながら、SW033291処置マウスは、ビヒクル処置マウスよりもPOD7で体重を回復した(図12BおよびC)。したがって、毒性の証拠はSW033291の長期投与で認められなかった。SW033291の有益な効果が腎PGE2の調節に起因することを裏付けることとして、BI30-インドメタシン群は、ビヒクルコントロールを注入されたマウスよりもPOD7で25%の生存率の低下および6%低い体重を示した(図12BおよびC)。
Claims (8)
- 腎虚血再灌流傷害または腎虚血再灌流傷害と関連する急性腎傷害の予防または治療に使用するための、15-PGDH阻害剤を含む医薬組成物であって、前記15-PGDH阻害剤が前記虚血再灌流傷害の前に投与され、前記15-PGDH阻害剤が以下の式を有する化合物、
- 対象に投与される前記15-PGDH阻害剤の量が、前記対象の内因性腎PGE2レベルを誘発するのに有効な量である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 対象に投与される前記15-PGDH阻害剤の量が、腎血管拡張を誘発し、低酸素症に対する耐性を高め、腎血行動態を改善し、腎酸化ストレスを減少し、腎炎症を低減し、かつ/または腎機能を維持するのに有効な量である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 対象に投与される前記15-PGDH阻害剤の量が、マロンジアルデヒド(MDA)およびNGALレベルを低減し、髄質尿細管損傷を軽減し、髄質急性尿細管壊死(ATN)およびアポトーシスを低減し、高移動度群ボックス1(HMGB1)および炎症性サイトカインの誘発を低減し、腎細動脈を調節する血管平滑筋細胞における腎EP4 PGE2受容体およびA2Aアデノシン受容体を誘発し、腎cAMP、AMP、およびアデノシンレベルを増加し、かつ/またはクレアチニンおよびKIM-1の誘発を阻害するのに有効な量である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記15-PGDH阻害剤が前記虚血再灌流傷害の約1分~約72時間前の範囲で投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記虚血再灌流傷害が対象における移植と関連する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記移植が腎臓移植である、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記虚血再灌流傷害が心臓血管手術または敗血症と関連する、請求項1に記載の医薬組成物。
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