JP7422301B2 - 蛍光標識剤、光線力学治療剤およびフタロシアニン - Google Patents
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Description
本発明は、蛍光標識剤および光線力学治療剤と、それに用いられるフタロシアニンに関する。
バイオイメージングは、タンパク質や細胞、組織などを可視化する技術であり、生体内分子・細胞機能の解明や創薬の研究等、生物学、医学の研究領域で幅広く活用されている。 中でも蛍光バイオイメージング法は、現象の動的な観察、多色観察、高感度観察が可能なイメージング法である。さらに、近年では、蛍光バイオイメージング法は非侵襲的に診断可能なイメージング法として注目されており、患者への負担が少ない画像診断や手術中のリアルタイム診断など臨床現場における応用が期待されている。
蛍光バイオイメージング法は、主に標的部位に吸着、あるいは、標的部位でのみ発光する蛍光色素を用い、その蛍光色素に紫外～近赤外領域の光を照射した際に色素が発する蛍光を検出することにより、標的を可視化する方法である。
蛍光バイオイメージング用の色素（蛍光標識剤）の多くは、可視光領域に吸収を有するものであるが、可視光はエネルギーが強いため、光の照射によって色素が劣化し易いという問題があった。また、可視光領域に吸収や蛍光を示す色素は、色素に由来する蛍光だけではなく、生体の内在物質からの蛍光（自家蛍光）も検出されてしまうため、良好な画質が得られないという問題があった。加えて、可視光はヘモグロビンなどの身体を構成する物質によっても吸収されてしまうため、体内の深部まで光が到達せず、生体が生きている状態で血管や臓器を観察することは困難であるという問題があった。
これに対して、７００～１８００ｎｍの波長領域は、生体の窓と呼ばれる生体透過性の高い領域と言われている。現在は、生体の第１光学窓と言われる波長６５０～９００ｎｍに蛍光を発するインドシアニングリーンが、蛍光バイオイメージングの蛍光標識剤として用いられている。しかし、インドシアニングリーンのようなシアニン色素を用いた蛍光標識剤は、耐光性が低いため、光の照射によって蛍光標識剤が劣化し易いという問題があった（非特許文献１、２）。
他の蛍光色素としては、フタロシアニン色素は、優れた光学特性、高い蛍光強度、高い耐光性を有する色素として知られている。例えば、特許文献１には、フタロシアニン色素を含む蛍光標識剤が開示されている。しかしながら、いずれも蛍光波長が７００ｎｍ程度であり、蛍光イメージングにおいて自家蛍光の影響が大きく、良好な画質が得られないという問題があった。したがって、蛍光イメージングにおいて、鮮明で安定したイメージングを行うために、より長波長領域に蛍光を示し、高い蛍光強度や光安定性を有する蛍光標識剤が求められている。
一方、光線力学療法（Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ；ＰＤＴ）は、ポルフィリン等の光感受性物質が腫瘍組織や腫瘍血管に特異的に集積する特性を利用し、光感受性物質が集積した腫瘍組織に特定波長の光線を照射し、一重項酸素を発生させ腫瘍細胞を選択的に破壊する低侵襲のがん治療法である（非特許文献３）。光感受性物質としては、一重項酸素発生能が求められている。保険適用となったＰＤＴの光感受性物質として、Ｐｏｒｆｉｍｅｒ ｓｏｄｉｕｍ（商品名 Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ、ファイザー社）やＴａｌａｐｏｒｆｉｎ ｓｏｄｉｕｍ（商品名 Ｌａｓｅｒｐｈｙｒｉｎ、Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ社）がある。
会澤英樹、外３名、「診断試薬用シリカナノ粒子の開発」、古河電工時報、古河電気工業株式会社、平成２０年３月、第１２１号、ｐ．１７
ＢＩＯＩＮＤＵＳＴＲＹ 第３４巻、第１号、通算３９４号、２０１７年１月１２日発行 シーエムシー出版、ｐ．２９
H.Isago,et al.,J.Porphyrins Phthalocyanines,17(2013)763-771
本発明が解決しようとする課題は、８００ｎｍ以上の波長領域において、蛍光標識剤および光線力学治療剤に適した蛍光強度、耐光性、一重項酸素発生能に優れた特性を有するフタロシアニンを提供することである。
本発明者らは、前記諸問題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、上記課題を解決するための優れた特性を有するフタロシアニンを見出し、本発明をなしたものである。
すなわち、本発明は、下記一般式（１）または一般式（２）で表されるフタロシアニンを含むことを特徴とする蛍光標識剤に関する。
一般式（１）
（式中、Ｒ１～Ｒ４は、それぞれ独立に、置換または無置換の芳香族炭化水素環、置換または無置換の芳香族複素環を表す。Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、水素原子、置換または無置換の脂肪族炭化水素基、－Ｐ（＝Ｏ）Ｒ７Ｒ８、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、－ＳｉＲ１１Ｒ１２Ｒ１３を表す。Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換のアルコキシル基、置換もしくは無置換のアリールオキシ基を表す。Ｒ９は、水素原子、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基を表す。Ｒ１０は、水酸基、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基を表す。Ｒ１１～Ｒ１３は、それぞれ独立に、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基を表す。Ｙ１ －は、アニオンを表す。）
一般式（２）
（Ｒ１４～Ｒ１７は、それぞれ独立に、置換または無置換の芳香族炭化水素環、置換または無置換の芳香族複素環を表す。Ｒ１８は、水素原子、置換または無置換の脂肪族炭化水素基、－Ｐ（＝Ｏ）Ｒ１９Ｒ２０、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、－ＳｉＲ２３Ｒ２４Ｒ２５を表す。Ｒ１９及びＲ２０は、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換のアルコキシル基、置換もしくは無置換のアリールオキシ基を表す。Ｒ２１は、水素原子、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基を表す。Ｒ２２は、水酸基、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基を表す。Ｒ２３～Ｒ２５は、それぞれ独立に、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基を表す。）
一般式（１）
（式中、Ｒ１～Ｒ４は、それぞれ独立に、置換または無置換の芳香族炭化水素環、置換または無置換の芳香族複素環を表す。Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、水素原子、置換または無置換の脂肪族炭化水素基、－Ｐ（＝Ｏ）Ｒ７Ｒ８、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、－ＳｉＲ１１Ｒ１２Ｒ１３を表す。Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換のアルコキシル基、置換もしくは無置換のアリールオキシ基を表す。Ｒ９は、水素原子、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基を表す。Ｒ１０は、水酸基、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基を表す。Ｒ１１～Ｒ１３は、それぞれ独立に、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基を表す。Ｙ１ －は、アニオンを表す。）
一般式（２）
（Ｒ１４～Ｒ１７は、それぞれ独立に、置換または無置換の芳香族炭化水素環、置換または無置換の芳香族複素環を表す。Ｒ１８は、水素原子、置換または無置換の脂肪族炭化水素基、－Ｐ（＝Ｏ）Ｒ１９Ｒ２０、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、－ＳｉＲ２３Ｒ２４Ｒ２５を表す。Ｒ１９及びＲ２０は、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換のアルコキシル基、置換もしくは無置換のアリールオキシ基を表す。Ｒ２１は、水素原子、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基を表す。Ｒ２２は、水酸基、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基を表す。Ｒ２３～Ｒ２５は、それぞれ独立に、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基を表す。）
また、本発明は、下記一般式（１）または一般式（２）で表されるフタロシアニンを含むことを特徴とする光線力学治療剤に関する。
一般式（１）
（式中、Ｒ１～Ｒ４は、それぞれ独立に、置換または無置換の芳香族炭化水素環、置換または無置換の芳香族複素環を表す。Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、水素原子、置換または無置換の脂肪族炭化水素基、－Ｐ（＝Ｏ）Ｒ７Ｒ８、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、－ＳｉＲ１１Ｒ１２Ｒ１３を表す。Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換のアルコキシル基、置換もしくは無置換のアリールオキシ基を表す。Ｒ９は、水素原子、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基を表す。Ｒ１０は、水酸基、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基を表す。Ｒ１１～Ｒ１３は、それぞれ独立に、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基を表す。Ｙ１ －は、アニオンを表す。）
一般式（２）
（Ｒ１４～Ｒ１７は、それぞれ独立に、置換または無置換の芳香族炭化水素環、置換または無置換の芳香族複素環を表す。Ｒ１８は、水素原子、置換または無置換の脂肪族炭化水素基、－Ｐ（＝Ｏ）Ｒ１９Ｒ２０、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、－ＳｉＲ２３Ｒ２４Ｒ２５を表す。Ｒ１９及びＲ２０は、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換のアルコキシル基、置換もしくは無置換のアリールオキシ基を表す。Ｒ２１は、水素原子、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基を表す。Ｒ２２は、水酸基、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基を表す。Ｒ２３～Ｒ２５は、それぞれ独立に、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基を表す。）
一般式（１）
（式中、Ｒ１～Ｒ４は、それぞれ独立に、置換または無置換の芳香族炭化水素環、置換または無置換の芳香族複素環を表す。Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、水素原子、置換または無置換の脂肪族炭化水素基、－Ｐ（＝Ｏ）Ｒ７Ｒ８、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、－ＳｉＲ１１Ｒ１２Ｒ１３を表す。Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換のアルコキシル基、置換もしくは無置換のアリールオキシ基を表す。Ｒ９は、水素原子、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基を表す。Ｒ１０は、水酸基、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基を表す。Ｒ１１～Ｒ１３は、それぞれ独立に、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基を表す。Ｙ１ －は、アニオンを表す。）
一般式（２）
（Ｒ１４～Ｒ１７は、それぞれ独立に、置換または無置換の芳香族炭化水素環、置換または無置換の芳香族複素環を表す。Ｒ１８は、水素原子、置換または無置換の脂肪族炭化水素基、－Ｐ（＝Ｏ）Ｒ１９Ｒ２０、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、－ＳｉＲ２３Ｒ２４Ｒ２５を表す。Ｒ１９及びＲ２０は、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換のアルコキシル基、置換もしくは無置換のアリールオキシ基を表す。Ｒ２１は、水素原子、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基を表す。Ｒ２２は、水酸基、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基を表す。Ｒ２３～Ｒ２５は、それぞれ独立に、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基を表す。）
また、本発明は、下記一般式（１）で表されるフタロシアニンに関する。
一般式（１）
（式中、Ｒ１～Ｒ４は、それぞれ独立に、置換または無置換の芳香族炭化水素環、置換または無置換の芳香族複素環を表す。Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、水素原子、置換または無置換の脂肪族炭化水素基、－Ｐ（＝Ｏ）Ｒ７Ｒ８、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、－ＳｉＲ１１Ｒ１２Ｒ１３を表す。Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換のアルコキシル基、置換もしくは無置換のアリールオキシ基を表す。Ｒ９は、水素原子、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基を表す。Ｒ１０は、水酸基、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基を表す。Ｒ１１～Ｒ１３は、それぞれ独立に、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基を表す。Ｙ１ －は、アニオンを表す。）
一般式（１）
（式中、Ｒ１～Ｒ４は、それぞれ独立に、置換または無置換の芳香族炭化水素環、置換または無置換の芳香族複素環を表す。Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、水素原子、置換または無置換の脂肪族炭化水素基、－Ｐ（＝Ｏ）Ｒ７Ｒ８、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、－ＳｉＲ１１Ｒ１２Ｒ１３を表す。Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換のアルコキシル基、置換もしくは無置換のアリールオキシ基を表す。Ｒ９は、水素原子、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基を表す。Ｒ１０は、水酸基、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基を表す。Ｒ１１～Ｒ１３は、それぞれ独立に、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基を表す。Ｙ１ －は、アニオンを表す。）
また、本発明は、下記一般式（２）で表されるフタロシアニンに関する。
一般式（２）
（Ｒ１４～Ｒ１７は、それぞれ独立に、置換または無置換の芳香族炭化水素環、置換または無置換の芳香族複素環を表す。Ｒ１８は、水素原子、置換または無置換の脂肪族炭化水素基、－Ｐ（＝Ｏ）Ｒ１９Ｒ２０、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、－ＳｉＲ２３Ｒ２４Ｒ２５を表す。Ｒ１９及びＲ２０は、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換のアルコキシル基、置換もしくは無置換のアリールオキシ基を表す。Ｒ２１は、水素原子、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基を表す。Ｒ２２は、水酸基、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基を表す。Ｒ２３～Ｒ２５は、それぞれ独立に、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基を表す。）
一般式（２）
（Ｒ１４～Ｒ１７は、それぞれ独立に、置換または無置換の芳香族炭化水素環、置換または無置換の芳香族複素環を表す。Ｒ１８は、水素原子、置換または無置換の脂肪族炭化水素基、－Ｐ（＝Ｏ）Ｒ１９Ｒ２０、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、－ＳｉＲ２３Ｒ２４Ｒ２５を表す。Ｒ１９及びＲ２０は、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換のアルコキシル基、置換もしくは無置換のアリールオキシ基を表す。Ｒ２１は、水素原子、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基を表す。Ｒ２２は、水酸基、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基を表す。Ｒ２３～Ｒ２５は、それぞれ独立に、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基を表す。）
本発明によって、８００ｎｍ以上の長波長の波長領域において、蛍光標識剤および光線力学治療剤に適した蛍光強度、耐光性、一重項酸素発生能に優れた特性を有するフタロシアニンを提供することが可能となった。
以下、本発明を詳細に説明する。本発明の蛍光標識剤や光線力学治療剤に用いられるフタロシアニンは、一般式（１）～（２）で表される構造を有する。以下、一般式（１）～（２）に共通する基について説明する。
まず、Ｒ１～Ｒ４とＲ１４～Ｒ１７に共通する芳香族炭化水素環および芳香族複素環について説明する。これらはいずれも一般式（１）または一般式（２）で示されたフタロシアニン環と縮合する環を意味する。ここで、芳香族炭化水素環としては、ベンゼン環、ナフタレン環等挙げられる。
また、芳香族複素環としては、イミダゾール環、チアゾール環、ピリジン環、ピラジン環等が挙げられる。
Ｒ１～Ｒ４およびＲ１４～Ｒ１７は、蛍光強度の観点から好ましくはベンゼン環、イミダゾール環であり、より好ましくはイミダゾール環である。
Ｒ１～Ｒ４およびＲ１４～Ｒ１７は、蛍光強度の観点から好ましくはベンゼン環、イミダゾール環であり、より好ましくはイミダゾール環である。
次に、Ｒ５～Ｒ13とＲ１８～Ｒ25に共通する基について説明する。
脂肪族炭化水素基としては、アルキル基、シクロアルキル基等が挙げられる。ここで、アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、デシル基、ドデシル基、ペンタデシル基、オクタデシル基等が挙げられる。アルキル基の炭素数は、１～１８であることが好ましい。
また、シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロオクタデシル基等が挙げられる。シクロアルキル基の炭素数は、３～１８であることが好ましい。
芳香族炭化水素基としては、単環、縮合環、環集合およびこれらの組合せからなる芳香族炭化水素基が挙げられる。
ここで、単環芳香族炭化水素基としては、フェニル基、ｏ－トリル基、ｍ－トリル基、ｐ－トリル基、２，４－キシリル基、ｐ－クメニル基、メシチル基等が挙げられる。単環芳香族炭化水素基の炭素数は、６～１８であることが好ましい。
また、縮合環芳香族炭化水素基としては、１－ナフチル基、２－ナフチル基、１－アントリル基、２－アントリル基、９－アントリル基、１－フェナンスリル基、９－フェナンスリル基、１－アセナフチル基等が挙げられる。縮合環芳香族炭化水素基の炭素数は、１０～１８であることが好ましい。
また、環集合芳香族炭化水素基としては、ｏ－ビフェニリル基、ｍ－ビフェニリル基、ｐ－ビフェニリル基等が挙げられる。環集合芳香族炭化水素基の炭素数は、１２～１８であることが好ましい。
アルコキシル基としては、直鎖状または分岐鎖状のアルコキシル基が挙げられる。具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ネオペンチルオキシ基、２，３－ジメチル－３－ペンチルオキシ基、ｎ－へキシルオキシ基、ｎ－オクチルオキシ基、ステアリルオキシ基、２－エチルへキシルオキシ基等が挙げられる。アルコキシル基の炭素数は１～６の範囲内であることが好ましい。
アリールオキシ基としては、単環または縮合多環のアリールオキシ基が挙げられる。具体例としては、フェノキシ基、ｐ－メチルフェノキシ基、ナフチルオキシ基、アンスリルオキシ基等が挙げられる。アリールオキシ基は、単環のアリールオキシ基が好ましい。また、炭素数６～１２のアリールオキシ基が好ましい。
Ｒ５、Ｒ６およびＲ１８は、保存安定性の観点から、好ましくは脂肪族炭化水素、－ＯＰ（＝Ｏ）Ｒ１６Ｒ１７、－ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ１９、または－ＯＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２である。
Ｙ１
－は、一価のアニオンであり、特に限定されないが、ハロゲンイオン、水酸化物イオン、非求核性アニオン等が挙げられる。非求核性アニオンとしては、ＢＦ４
－、ＰＦ６
－、Ｂ（Ｃ６Ｈ５）４
－、Ｂ（Ｃ６Ｆ５）４
－等が挙げられるが、安定性の点でＰＦ６
－が好ましい。
上記で説明した、芳香族炭化水素環、芳香族複素環、脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、アルコキシル基、アリールオキシ基は、さらに他の置換基によって置換されていても良い。そのような置換基としては、前述の脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香族複素環、アルコキシル基、アリ－ルオキシ基や、ハロゲン原子や、シリル基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、スルホ基等が挙げられる。その他、構造中の一部が、エーテル基（エーテル結合）やカルボニルオキシ基（エステル結合）等の原子団に置換されていても良い。例えば、置換芳香族複素環としては、以下のようなものを挙げることができる。
本発明のフタロシアニンは、中心配位元素としてリンを有することが特徴である。中心金属としてリンが導入されると、フタロシアニンの最低空軌道（ＬＵＭＯ）の軌道エネルギーレベルが、他中心金属よりも下降し、フタロシアニンの最低空軌道（ＬＵＭＯ）エネルギー準位の差（エネルギーギャップ）が小さくなるため、吸収および蛍光波長が長波長化する。
一般式（１）で表されるフタロシアニンは、公知の方法で合成された一般式（３）で表される無金属フタロシアニンに、オキシハロゲン化リンを反応した後、アルコールまたは酸性化合物と反応させ、更に、アルカリ金属塩と反応させることにより合成できる。
原料であるフタロニトリル誘導体が非対称の構造である場合、得られるフタロシアニンは置換基の位置が異なる異性体の混合物として得られる。本明細書においては、異性体の構造のうち一例を示す。
一般式（３）
（式中、Ｒ１～Ｒ４は、それぞれ独立に、置換または無置換の芳香族炭化水素環、置換または無置換の芳香族複素環を表す。）
オキシハロゲン化リンとしては、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン等が挙げられる。オキシハロゲン化リンの使用量は、一般式（３）で表される無金属フタロシアニン１モルに対し、１倍モル～５０倍モル、好ましくは５倍モル～３０倍モルである。反応温度は０～１２０℃、好ましくは１０～１００℃である。反応時間は１０分～４８時間、好ましくは５時間～３０時間である。反応においては、溶媒を使用することが好ましい。反応に使用される溶媒としては、ピリジン、キノリン、トリエチルアミン、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等が挙げられる。溶媒の使用量は一般式（３）で表される無金属フタロシアニンの１～３００倍容量、好ましくは１０～１５０倍容量である。
アルコールまたは酸性化合物の使用量は、一般式(３)で表される無金属フタロシアニン１モルに対し、５倍モル～５０００倍モル、好ましくは１０倍モル～３０００倍モルである。反応温度は０～６５℃、好ましくは１０～４０℃である。 反応時間は５分～１０時間、好ましくは１５分～２時間である。反応においては、溶媒を使用することが好ましい。反応に使用される溶媒としてはクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン系溶媒、或いはベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒が挙げられる。溶媒の使用量は、一般式（３）で表される無金属フタロシアニンの１～３００倍容量、好ましくは５～２００倍容量である。アルカリ金属塩の使用量は一般式（３）で表される無金属フタロシアニン１モルに対し、１ 倍モル～１０倍モル、好ましくは１倍モル～５倍モルである。反応温度は０～１００℃、好ましくは１０～４０℃である。 反応時間は５分～２４時間、好ましくは１時間～１５時間である。
一般式（１）で表されるフタロシアニンの具体的な構造を下記に挙げる。
一般式（２）で表されるフタロシアニンは、公知の方法で合成された一般式（３）で表される無金属フタロシアニンに、オキシハロゲン化リンを反応した後、水と反応させることにより合成できる。その後、アルコールまたは酸性化合物と反応させることで、軸置換基を導入することができる。
オキシハロゲン化リンとしては、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン等が挙げられる。オキシハロゲン化リンの使用量は、一般式（３）で表される無金属フタロシアニン１モルに対し、１倍モル～５０倍モル、好ましくは５倍モル～３０倍モルである。反応温度は０～１２０℃、好ましくは１０～１００℃である。反応時間は１０分～４８時間、好ましくは５時間～３０時間である。反応においては、溶媒を使用することが好ましい。反応に使用される溶媒としては、ピリジン、キノリン、トリエチルアミン、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等が挙げられる。溶媒の使用量は一般式（３）で表される無金属フタロシアニンの１～３００倍容量、好ましくは１０～１５０倍容量である。
水の使用量は、一般式(３)で表される無金属フタロシアニン１モルに対し、５倍モル～５０００倍モル、好ましくは１０倍モル～３０００倍モルである。アルコールまたは酸性化合物の使用量は、一般式(３)で表される無金属フタロシアニン１モルに対し、５倍モル～５０００倍モル、好ましくは１０倍モル～３０００倍モルである。反応温度は０～６５℃、好ましくは１０～４０℃である。 反応時間は５分～１０時間、好ましくは１５分～２時間である。反応においては、溶媒を使用することが好ましい。反応に使用される溶媒としてはクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン系溶媒、或いはベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒が挙げられる。溶媒の使用量は、一般式（３）で表される無金属フタロシアニンの１～３００倍容量、好ましくは５～２００倍容量である。
一般式（２）で表されるフタロシアニンの具体的な構造を下記に挙げる。
（蛍光標識剤）
本発明の蛍光標識剤は、一般式（１）または一般式（２）で表されるフタロシアニンを含んでなることを特徴とする。本発明の蛍光標識剤の用途は特に限定されないが、例えば、タンパク質や生体内の低分子化合物を蛍光ラベルすることで、生体内での挙動を可視化することが挙げられる。これらの用途の場合、水中で蛍光標識剤が蛍光を発光する必要があるが、蛍光標識剤を水溶性とするか、水中に分散させることが好ましい。例えば、フタロシアニンにスルホン酸ナトリウム基やポリエチレングリコール基などを導入することにより水溶性とすることができる。また、両親媒性物質とフタロシアニンを含む粒子を水中に分散させた分散体として使用することができる。
本発明の蛍光標識剤は、一般式（１）または一般式（２）で表されるフタロシアニンを含んでなることを特徴とする。本発明の蛍光標識剤の用途は特に限定されないが、例えば、タンパク質や生体内の低分子化合物を蛍光ラベルすることで、生体内での挙動を可視化することが挙げられる。これらの用途の場合、水中で蛍光標識剤が蛍光を発光する必要があるが、蛍光標識剤を水溶性とするか、水中に分散させることが好ましい。例えば、フタロシアニンにスルホン酸ナトリウム基やポリエチレングリコール基などを導入することにより水溶性とすることができる。また、両親媒性物質とフタロシアニンを含む粒子を水中に分散させた分散体として使用することができる。
さらに、標的選択性を持たせるために、フタロシアニンを含む粒子に、ターゲット分子に結合する物質を修飾することが好ましい。ターゲット分子に結合する物質としては、ターゲット分子と特異的に結合する一次抗体、その一次抗体に結合する二次抗体、アビジン、ビオチンあるいは糖鎖などが挙げられる。
（両親媒性物質）
水系で非水溶性の有機色素を使用する場合、両親媒性物質等で可溶化する方法が知られている。両親媒性物質とは、一つの分子内に親水基と疎水基を有する分子の総称であり、代表的なものとして界面活性剤やリン脂質等がある。両親媒性物質は一種類のみを使用してもよく、二種類以上を混合して使用してもよい。本実施形態に関わる両親媒性物質としては、特に限定されることはなく、本発明のフタロシアニンを可溶化することができればいかなるものでもよい。
水系で非水溶性の有機色素を使用する場合、両親媒性物質等で可溶化する方法が知られている。両親媒性物質とは、一つの分子内に親水基と疎水基を有する分子の総称であり、代表的なものとして界面活性剤やリン脂質等がある。両親媒性物質は一種類のみを使用してもよく、二種類以上を混合して使用してもよい。本実施形態に関わる両親媒性物質としては、特に限定されることはなく、本発明のフタロシアニンを可溶化することができればいかなるものでもよい。
界面活性剤としては、非イオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤等を挙げることができる。
非イオン性界面活性剤としては、例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）４０、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０等のポリオキシエチレンソルビタン系脂肪酸エステル、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ６０等のポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ １５等の１２－ヒドロキシステアリン酸－ポリエチレングリコールコポリマー、Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｘ－１００、Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｘ－１１４等のオクチルフェノールエトキシレート等を挙げることができる。
非イオン性界面活性剤としては、例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）４０、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０等のポリオキシエチレンソルビタン系脂肪酸エステル、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ６０等のポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ １５等の１２－ヒドロキシステアリン酸－ポリエチレングリコールコポリマー、Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｘ－１００、Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｘ－１１４等のオクチルフェノールエトキシレート等を挙げることができる。
カチオン性界面活性剤としては、例えば、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム等のアルキルトリメチルアンモニウム塩、塩化セチルピリジニウム等のアルキルピリジニウム塩、塩化ジステアリルジメチルアンモニウム、ジアルキルジメチルアンモニウム塩、塩化ポリ（Ｎ，Ｎ’－ジメチル－３，５－メチレンピペリジニウム）等のアルキル四級アンモニウム塩、アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩、アルキルイソキノリニウム塩、ジアルキルモリホニウム塩、ポリオキシエチレンアルキルアミン、アルキルアミン塩、ポリアミン脂肪酸誘導体、アミルアルコール脂肪酸誘導体、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリエチレングリコール－ポリアルキル、ポリエチレングリコール－ポリ乳酸、ポリエチレングリコール－ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール－ポリグリコール酸、ポリエチレングリコール－ポリ（ラクチド－グリコリド）等のブロック共重合体等を挙げることができる。
アニオン性界面活性剤としては、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホネート、デシルベンゼンスルホネート、ウンデシルベンゼンスルホネート、トリデシルベンゼンスルホネート、ノニルベンゼンスルホネート並びにこれらのナトリウム、カリウム及びアンモニウム塩等が挙げられる。
本発明における蛍光標識剤は、本発明のフタロシアニンを含有していれば、必要に応じてその他の成分を含有していてもよい。その他の成分としては、例えば、水や両親媒性物質等が挙げられる。
（蛍光標識剤の作製方法）
本発明における蛍光標識剤の作製方法は、特に限定されないが、例えば、本発明のフタロシアニンと両親媒性物質を有機溶媒中に溶解した後、有機溶媒を留去し、水に再溶解させる方法、あるいは本発明のフタロシアニンと両親媒性物質を有機溶媒に溶解した溶液に水を注入し、有機溶媒を留去する方法等を挙げることができる。
本発明における蛍光標識剤の作製方法は、特に限定されないが、例えば、本発明のフタロシアニンと両親媒性物質を有機溶媒中に溶解した後、有機溶媒を留去し、水に再溶解させる方法、あるいは本発明のフタロシアニンと両親媒性物質を有機溶媒に溶解した溶液に水を注入し、有機溶媒を留去する方法等を挙げることができる。
前者の方法では、有機溶媒の留去が容易であり、本発明のフタロシアニンと両親媒性物質の濃度も比較的容易に見積もることができるといった利点がある。有機溶媒の留去には、エバポレーター等による減圧留去装置が好適に用いられる。溶媒留去時の温度は、１５℃から有機溶媒の沸点温度の範囲内で任意に設定することができる。水に再溶解させるときは、プロペラ撹拌機、タービン撹拌機、ボルテックスミキサー、撹拌子を用いたマグネティックスターラーによる撹拌、あるいは超音波照射装置による分散等が好適に用いられる。また、コロイドミル等を併用してもよい。
後者の方法では、ミセル粒子を均一に調製し易いといった利点がある。有機溶媒に溶解した溶液に水を注入するとき、溶液は撹拌あるいは超音波照射した状態とし、水を短時間で注入することが好ましい。撹拌は上記と同様の装置で行うことができる。水注入時の温度は、１５℃から有機溶媒の沸点より５℃低い温度の範囲内で任意に設定することができる。有機溶媒の留去は、撹拌あるいは超音波照射した状態で常圧の下に留去する方法、あるいはエバポレーター等により減圧留去する方法が好ましい。溶媒留去時の温度は、１５℃から有機溶媒の沸点温度の範囲内で任意に設定することができる。
上記の作製方法で使用される有機溶媒としては、ヘキサン、シクロへキサン、およびヘプタン等の炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、エタノール、メタノール等のアルコール類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒類、ピリジン誘導体等を挙げることができる。これらの溶媒は、単独で使用してもよく、混合して使用してもよい。また、上記方法にて作製した蛍光標識剤を透析にかけることで、有機溶媒を除去してもよい。
上記の作製方法で使用される水としては、イオン交換水、蒸留水、あるいは超純水を挙げることができる。細胞を扱う場合は、生理条件に近づけるために水に塩を加えた生理食塩水、さらにリン酸緩衝剤を加えたリン酸緩衝生理食塩水等を好適に用いることができる。
（光線力学治療剤）
本発明の光線力学治療剤は、腫瘍、皮膚疾患、眼疾患、加齢黄斑変性等の光線力学治療用として好適であり、本発明のフタロシアニンを有効成分として含有する。光線力学治療剤は、カテーテル、静脈内、筋肉内注射等により投与でき、またその他非経口的な経路で投与できる。また、クリーム状の薬剤組成物としてもよく、これにより経皮的にも投与できる。その他、体内の深部の腫瘍組織へ直接に局所注入できる。
本発明の光線力学治療剤は、腫瘍、皮膚疾患、眼疾患、加齢黄斑変性等の光線力学治療用として好適であり、本発明のフタロシアニンを有効成分として含有する。光線力学治療剤は、カテーテル、静脈内、筋肉内注射等により投与でき、またその他非経口的な経路で投与できる。また、クリーム状の薬剤組成物としてもよく、これにより経皮的にも投与できる。その他、体内の深部の腫瘍組織へ直接に局所注入できる。
また、光線力学治療剤は、本発明のフタロシアニンを含有していれば、必要に応じてその他成分を含有していてもよい。その他成分としては、例えば、賦形剤が挙げられる。
賦形剤としては、例えば、固形物として、乳糖、カオリン、ショ糖、結晶セルロース、コーンスターチ、タルク、寒天、ペクチン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、レシチン、および、塩化ナトリウム等が挙げられる。液状物として、グリセリン、落花生油、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール等が挙げられる。
光線力学治療剤は、賦形剤以外にも、必要に応じて、基材、界面活性剤、保存剤、乳化剤、着色剤、矯臭剤、香料、安定剤、防腐剤、酸化防止剤、潤沢剤、抗菌剤、溶解補助剤、懸濁剤、結合剤、崩壊剤等を含有してもよい。
光線力学治療剤の使用形態としては、特に制限されず、例えば、錠剤、散財、顆粒剤、カプセル剤、トローチ剤、シロップ剤、乳液、軟ゼラチンカプセル、ゲル、ペースト、注射用製剤、クリーム、ジェル、ローション、貼付剤等の使用形態が挙げられる。
注射用製剤として調製する場合、本発明のフタロシアニンを含む水溶液もしくは分散体等の形に製剤化できる。液体担体としては、例えば、水、生理食塩水、エタノール、含水エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、植物油等が好ましい。
光線力学治療剤には、本発明のフタロシアニンとともに、ラクトース、スクロース、第二リン酸カルシウム、カルボキシメチルセルロース等の希釈剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等の滑剤、デンプン、グルコース、糖蜜、ポリビニルピロリドン、セルロースおよびこれらの誘導体等の結合剤を含み得る。
本実施形態における一製剤当たりの有効成分の含量は、治療すべき対象や用法によって適宜とすることができる。
腫瘍の治療には、光線力学治療剤を投与した後、治療すべき部位に、本発明のフタロシアニンの吸収帯を含む光線を照射する。具体的には、６００ｎｍ以上の光線照射により一重項酸素を発生して、目的の細胞毒性を発揮することができるが、好ましくは最大吸収波長の光の割合が高い光線を照射することである。
照射光源としては、ＬＥＤ（Ｌｉｇｈｔ Ｅｍｉｔｔｉｎｇ Ｄｉｏｄｅ）、レーザー、ハロゲンランプ等が用いられる。レーザーとしては、色素レーザー、半導体レーザー、アルゴンレーザー等、フタロシアニンの光励起に必要な波長の光線が得られるものであればよい。
以下に、本発明を実施例に基づいて説明するが、本発明はこれによって限定されるものではない。なお、実施例中「部」とは、「質量部」を表す。
＜フタロニトリル誘導体１の製造方法＞
４，５－ジアミノフタロニトリル５部をアセトニトリル４８０部に溶解させ、ベンズアルデヒド３．４部を添加後、３０％過酸化水素水２５部と濃塩酸１０．９部を続けて添加した。２５℃で２時間撹拌した後、水５００部に炭酸水素ナトリウム１１．９部を溶解した水溶液を添加し、析出した固体をろ取し、水１００部で洗浄を行った。８０℃で乾燥させ、収率８０．４％で６．２部の表３に示すフタロニトリル誘導体１を得た。
４，５－ジアミノフタロニトリル５部をアセトニトリル４８０部に溶解させ、ベンズアルデヒド３．４部を添加後、３０％過酸化水素水２５部と濃塩酸１０．９部を続けて添加した。２５℃で２時間撹拌した後、水５００部に炭酸水素ナトリウム１１．９部を溶解した水溶液を添加し、析出した固体をろ取し、水１００部で洗浄を行った。８０℃で乾燥させ、収率８０．４％で６．２部の表３に示すフタロニトリル誘導体１を得た。
＜フタロニトリル誘導体２～５１の製造方法＞
フタロニトリル誘導体１の製造方法で使用したベンズアルデヒドを、表３に示すアルデヒド類に変更した以外は、フタロニトリル誘導体１の製造と同様にして、表３に示すフタロニトリル誘導体２～５１をそれぞれ製造した。尚、アルデヒド類は、フタロニトリル誘導体１の製造におけるベンズアルデヒドと同モル量使用した。
フタロニトリル誘導体１の製造方法で使用したベンズアルデヒドを、表３に示すアルデヒド類に変更した以外は、フタロニトリル誘導体１の製造と同様にして、表３に示すフタロニトリル誘導体２～５１をそれぞれ製造した。尚、アルデヒド類は、フタロニトリル誘導体１の製造におけるベンズアルデヒドと同モル量使用した。
＜フタロニトリル誘導体５２の製造方法＞
４，５－ジアミノフタロニトリル１．５部と１，１’－カルボニルジイミダゾール２部、アセトニトリル８部を混合し、９０℃で５時間撹拌した。反応液を２５℃に冷却後、析出している固体をろ取し、水５０部で洗浄を行った。８０℃で乾燥させ、収率９０％で１．６部の表４に示すフタロニトリル誘導体５２を得た。
４，５－ジアミノフタロニトリル１．５部と１，１’－カルボニルジイミダゾール２部、アセトニトリル８部を混合し、９０℃で５時間撹拌した。反応液を２５℃に冷却後、析出している固体をろ取し、水５０部で洗浄を行った。８０℃で乾燥させ、収率９０％で１．６部の表４に示すフタロニトリル誘導体５２を得た。
＜フタロシアニン前駆体１の製造方法＞
脱水ジメチルアセトアミド９０部に水素化ナトリウム（パラフィン含有、純度６０％）１．１部を添加し、２５℃で１５分間撹拌した。次に、フタロニトリル誘導体１を６部と脱水ジメチルアセトアミド１０部の混合物を５℃で添加し、さらにヨウ化エチル７部を添加して、８０℃で６時間撹拌を行った。その後、反応物を２５℃まで冷却し、水を５００部添加し、析出した固体をろ過後、水３００部で洗浄を行った。８０℃で乾燥し、収率９０％で６部の表５に示すフタロシアニン前駆体１を得た。
脱水ジメチルアセトアミド９０部に水素化ナトリウム（パラフィン含有、純度６０％）１．１部を添加し、２５℃で１５分間撹拌した。次に、フタロニトリル誘導体１を６部と脱水ジメチルアセトアミド１０部の混合物を５℃で添加し、さらにヨウ化エチル７部を添加して、８０℃で６時間撹拌を行った。その後、反応物を２５℃まで冷却し、水を５００部添加し、析出した固体をろ過後、水３００部で洗浄を行った。８０℃で乾燥し、収率９０％で６部の表５に示すフタロシアニン前駆体１を得た。
＜フタロシアニン前駆体２～５１の製造方法＞
フタロシアニン前駆体１の製造で使用したフタロニトリル誘導体１とヨウ化エチルを、表５に示すフタロニトリル誘導体とハロゲン類にそれぞれ変更した以外は、フタロシアニン前駆体１と同様にして、表５に示すフタロニトリル前駆体２～５１をそれぞれ製造した。尚、表５のフタロニトリル誘導体とハロゲン類は、フタロシアニン前駆体１の製造におけるフタロニトリル誘導体１とヨウ化エチルと同モル量使用した。
フタロシアニン前駆体１の製造で使用したフタロニトリル誘導体１とヨウ化エチルを、表５に示すフタロニトリル誘導体とハロゲン類にそれぞれ変更した以外は、フタロシアニン前駆体１と同様にして、表５に示すフタロニトリル前駆体２～５１をそれぞれ製造した。尚、表５のフタロニトリル誘導体とハロゲン類は、フタロシアニン前駆体１の製造におけるフタロニトリル誘導体１とヨウ化エチルと同モル量使用した。
＜フタロシアニン前駆体５２の製造方法＞
脱水ジメチルアセトアミド１４部に水素化ナトリウム（パラフィン含有、純度６０％）０．７部を添加し、２５℃で１５分間撹拌した。次に、フタロニトリル誘導体５２を１．５部と脱水ジメチルアセトアミド９部の混合物を５℃で添加し、さらにヨウ化メチル２．７部を添加して、８０℃で６時間撹拌を行った。その後、反応物を２５℃まで冷却し、水を１００部添加し、析出した固体をろ過後、１００部の水で洗浄を行った。８０℃で乾燥し、収率９２％で１．８部の表６に示すフタロシアニン前駆体５２を得た。
脱水ジメチルアセトアミド１４部に水素化ナトリウム（パラフィン含有、純度６０％）０．７部を添加し、２５℃で１５分間撹拌した。次に、フタロニトリル誘導体５２を１．５部と脱水ジメチルアセトアミド９部の混合物を５℃で添加し、さらにヨウ化メチル２．７部を添加して、８０℃で６時間撹拌を行った。その後、反応物を２５℃まで冷却し、水を１００部添加し、析出した固体をろ過後、１００部の水で洗浄を行った。８０℃で乾燥し、収率９２％で１．８部の表６に示すフタロシアニン前駆体５２を得た。
＜フタロシアニン前駆体５３～６３の製造方法＞
フタロシアニン前駆体５２の製造で使用したヨウ化メチルを、表６に示すハロゲン類にそれぞれ変更した以外は、フタロシアニン前駆体５２と同様にして、表６に示すフタロニトリル前駆体５３～６３をそれぞれ製造した。尚、表６のハロゲン類は、フタロシアニン前駆体５２の製造におけるヨウ化メチルと同モル量使用した。
フタロシアニン前駆体５２の製造で使用したヨウ化メチルを、表６に示すハロゲン類にそれぞれ変更した以外は、フタロシアニン前駆体５２と同様にして、表６に示すフタロニトリル前駆体５３～６３をそれぞれ製造した。尚、表６のハロゲン類は、フタロシアニン前駆体５２の製造におけるヨウ化メチルと同モル量使用した。
＜無金属フタロシアニン１の製造方法＞
窒素雰囲気下、１－ペンタノール１２部に表７に示すフタロシアニン前駆体６４を１部溶解させ、ジアザビシクロウンデセンを０．６部添加し、１３０℃で１０時間攪拌を行った。次に、反応物を２５℃まで冷却し、メタノール４５部を加え、２５℃で３時間攪拌した後、析出した固体をろ過により取り出し、メタノール４５部で洗浄を行った。６０℃で乾燥し、収率１５％で０．６部の表７に示す無金属フタロシアニン１を得た。
窒素雰囲気下、１－ペンタノール１２部に表７に示すフタロシアニン前駆体６４を１部溶解させ、ジアザビシクロウンデセンを０．６部添加し、１３０℃で１０時間攪拌を行った。次に、反応物を２５℃まで冷却し、メタノール４５部を加え、２５℃で３時間攪拌した後、析出した固体をろ過により取り出し、メタノール４５部で洗浄を行った。６０℃で乾燥し、収率１５％で０．６部の表７に示す無金属フタロシアニン１を得た。
＜無金属フタロシアニン２～１００の製造方法＞
無金属フタロシアニン１の製造で使用したフタロシアニン前駆体６４を、表７に示すフタロシアニン前駆体に変更した以外は、無金属フタロシアニン１と同様にして、表７に示す無金属フタロシアニン２～１００をそれぞれ製造した。尚、表７のフタロシアニン前駆体は、無金属フタロシアニン１の製造におけるフタロシアニン前駆体６４と同モル量使用した。
無金属フタロシアニン１の製造で使用したフタロシアニン前駆体６４を、表７に示すフタロシアニン前駆体に変更した以外は、無金属フタロシアニン１と同様にして、表７に示す無金属フタロシアニン２～１００をそれぞれ製造した。尚、表７のフタロシアニン前駆体は、無金属フタロシアニン１の製造におけるフタロシアニン前駆体６４と同モル量使用した。
[実施例１]
＜リンフタロシアニン塩１の製造方法＞
窒素雰囲気下、ピリジン６０部に無金属フタロシアニン１を１部溶解させ、リン酸オキシブロミド５部を添加後、２５℃で２４時間攪拌を行った。次に、エバポレーターを用いてピリジンを除去し、メタノール６０部とジクロロメタン６０部を添加し、２５℃で１時間攪拌した。その後、ヘキサフルオロリン酸カリウムを１部添加し、２５℃で１２時間攪拌した。ジクロロメタンとヘキサンを用いて再結晶を行い、収率７１％で０．８部の表１に示すリンフタロシアニン塩１を得た。得られたリンフタロシアニン塩１の構造は、マススペクトル（ブルカーダルトニクス社製、ＡｕｔｏｆｌｅｘＩＩ）によって同定した。マススペクトルでは、ｍ／ｚ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）＝９５１．２７（理論値９５０．１９）、ｍ／ｚ（ｎｅｇａｔｉｖｅ）＝１４３．９８（理論値１４４．９６）に分子イオンピークが検出され、表１に記載したリンフタロシアニン塩１の構造を有することを確認した。
＜リンフタロシアニン塩１の製造方法＞
窒素雰囲気下、ピリジン６０部に無金属フタロシアニン１を１部溶解させ、リン酸オキシブロミド５部を添加後、２５℃で２４時間攪拌を行った。次に、エバポレーターを用いてピリジンを除去し、メタノール６０部とジクロロメタン６０部を添加し、２５℃で１時間攪拌した。その後、ヘキサフルオロリン酸カリウムを１部添加し、２５℃で１２時間攪拌した。ジクロロメタンとヘキサンを用いて再結晶を行い、収率７１％で０．８部の表１に示すリンフタロシアニン塩１を得た。得られたリンフタロシアニン塩１の構造は、マススペクトル（ブルカーダルトニクス社製、ＡｕｔｏｆｌｅｘＩＩ）によって同定した。マススペクトルでは、ｍ／ｚ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）＝９５１．２７（理論値９５０．１９）、ｍ／ｚ（ｎｅｇａｔｉｖｅ）＝１４３．９８（理論値１４４．９６）に分子イオンピークが検出され、表１に記載したリンフタロシアニン塩１の構造を有することを確認した。
[実施例２～１７]
＜リンフタロシアニン塩２～１７の製造方法＞
実施例１で使用した無金属フタロシアニン１、メタノール、およびヘキサフルオロリン酸カリウムを、それぞれ表８に示す、無金属フタロシアニン、アルコール、アルカリ金属塩に変更した以外は、実施例１と同様にして、表１に示すリンフタロシアニン塩２～１７をそれぞれ製造した。尚、表８の無金属フタロシアニン、アルコール、アルカリ金属塩は、実施例１における無金属フタロシアニン１、メタノール、ヘキサフルオロリン酸カリウムと同モル量使用した。得られたリンフタロシアニン塩２～１７の構造は、マススペクトルによって同定し、表１に示した構造を有することが確認された。表９にマススペクトルの分析結果を示す。
＜リンフタロシアニン塩２～１７の製造方法＞
実施例１で使用した無金属フタロシアニン１、メタノール、およびヘキサフルオロリン酸カリウムを、それぞれ表８に示す、無金属フタロシアニン、アルコール、アルカリ金属塩に変更した以外は、実施例１と同様にして、表１に示すリンフタロシアニン塩２～１７をそれぞれ製造した。尚、表８の無金属フタロシアニン、アルコール、アルカリ金属塩は、実施例１における無金属フタロシアニン１、メタノール、ヘキサフルオロリン酸カリウムと同モル量使用した。得られたリンフタロシアニン塩２～１７の構造は、マススペクトルによって同定し、表１に示した構造を有することが確認された。表９にマススペクトルの分析結果を示す。
[実施例１８]
＜リンフタロシアニン塩１８の製造方法＞
窒素雰囲気下、ピリジン６０部に無金属フタロシアニン１８を１部溶解させ、リン酸オキシブロミド６部を添加後、２５℃で２４時間攪拌を行った。次に、エバポレーターを用いてピリジンを除去し、ジメチルスルホキシド６０部に溶解させ、ジメチルリン酸１部を添加後、９０℃で６時間反応を行った。その後、反応物を２５℃まで冷却し、水２５０部を添加し、析出した固体をろ過後、水２００部で洗浄を行った。その後、ヨウ化ナトリウムを１部添加し、２５℃で１２時間攪拌した。ジクロロメタンとヘキサンを用いて再結晶を行い、収率４５％で０．８部の表１に示すリンフタロシアニン塩１８を得た。得られたリンフタロシアニン塩１８の構造は、マススペクトル（ブルカーダルトニクス社製、ＡｕｔｏｆｌｅｘＩＩ）によって同定した。マススペクトルでは、ｍ／ｚ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）＝１２４１．２１（理論値１２４０．１３）、ｍ／ｚ（ｎｅｇａｔｉｖｅ）＝１２５．８７（理論値１２６．９１）に分子イオンピークが検出され、表１に記載したリンフタロシアニン塩１８の構造を有することを確認した。
＜リンフタロシアニン塩１８の製造方法＞
窒素雰囲気下、ピリジン６０部に無金属フタロシアニン１８を１部溶解させ、リン酸オキシブロミド６部を添加後、２５℃で２４時間攪拌を行った。次に、エバポレーターを用いてピリジンを除去し、ジメチルスルホキシド６０部に溶解させ、ジメチルリン酸１部を添加後、９０℃で６時間反応を行った。その後、反応物を２５℃まで冷却し、水２５０部を添加し、析出した固体をろ過後、水２００部で洗浄を行った。その後、ヨウ化ナトリウムを１部添加し、２５℃で１２時間攪拌した。ジクロロメタンとヘキサンを用いて再結晶を行い、収率４５％で０．８部の表１に示すリンフタロシアニン塩１８を得た。得られたリンフタロシアニン塩１８の構造は、マススペクトル（ブルカーダルトニクス社製、ＡｕｔｏｆｌｅｘＩＩ）によって同定した。マススペクトルでは、ｍ／ｚ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）＝１２４１．２１（理論値１２４０．１３）、ｍ／ｚ（ｎｅｇａｔｉｖｅ）＝１２５．８７（理論値１２６．９１）に分子イオンピークが検出され、表１に記載したリンフタロシアニン塩１８の構造を有することを確認した。
[実施例１９～１００]
＜リンフタロシアニン塩１９～１００の製造方法＞
実施例１８で使用した無金属フタロシアニン１８、ジメチルリン酸、ヨウ化ナトリウムを、それぞれ表８に示す、無金属フタロシアニン、酸性化合物、アルカリ金属塩に変更した以外は、実施例１８と同様にして、表１に示すリンフタロシアニン塩１９～１００をそれぞれ製造した。尚、表８の無金属フタロシアニン、酸性化合物、アルカリ金属塩は、実施例１８における無金属フタロシアニン１８、ジメチルリン酸、ヨウ化ナトリウムと同モル量使用した。得られたリンフタロシアニン塩１９～１００の構造は、マススペクトルによって同定し、表１に示した構造を有することが確認された。表９にマススペクトルの分析結果を示す。表９中の「－」は、アニオンの分子量が小さく未検出であったことを示す。
＜リンフタロシアニン塩１９～１００の製造方法＞
実施例１８で使用した無金属フタロシアニン１８、ジメチルリン酸、ヨウ化ナトリウムを、それぞれ表８に示す、無金属フタロシアニン、酸性化合物、アルカリ金属塩に変更した以外は、実施例１８と同様にして、表１に示すリンフタロシアニン塩１９～１００をそれぞれ製造した。尚、表８の無金属フタロシアニン、酸性化合物、アルカリ金属塩は、実施例１８における無金属フタロシアニン１８、ジメチルリン酸、ヨウ化ナトリウムと同モル量使用した。得られたリンフタロシアニン塩１９～１００の構造は、マススペクトルによって同定し、表１に示した構造を有することが確認された。表９にマススペクトルの分析結果を示す。表９中の「－」は、アニオンの分子量が小さく未検出であったことを示す。
[実施例１０１]
＜リンフタロシアニン１の製造方法＞
窒素雰囲気下、ピリジン６０部に無金属フタロシアニン１を１部溶解させ、リン酸オキシブロミド５部を添加後、８０℃で１時間攪拌を行った。次に、反応物を２５℃まで冷却し、水２００部を添加し、析出した固体をろ過後、水２００部で洗浄を行った。その後、イオン交換水を２００部添加し、2時間攪拌を行った。ろ過後、８０℃で乾燥し、収率６４％で０．７部の表２に示すリンフタロシアニン１を得た。得られたリンフタロシアニン１の構造は、マススペクトル（ブルカーダルトニクス社製、ＡｕｔｏｆｌｅｘＩＩ）によって同定した。マススペクトルでは、ｍ／ｚ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）＝９５０．２６（理論値１４３．４５）に分子イオンピークが検出され、表２に記載したリンフタロシアニン１の構造を有することを確認した。
＜リンフタロシアニン１の製造方法＞
窒素雰囲気下、ピリジン６０部に無金属フタロシアニン１を１部溶解させ、リン酸オキシブロミド５部を添加後、８０℃で１時間攪拌を行った。次に、反応物を２５℃まで冷却し、水２００部を添加し、析出した固体をろ過後、水２００部で洗浄を行った。その後、イオン交換水を２００部添加し、2時間攪拌を行った。ろ過後、８０℃で乾燥し、収率６４％で０．７部の表２に示すリンフタロシアニン１を得た。得られたリンフタロシアニン１の構造は、マススペクトル（ブルカーダルトニクス社製、ＡｕｔｏｆｌｅｘＩＩ）によって同定した。マススペクトルでは、ｍ／ｚ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）＝９５０．２６（理論値１４３．４５）に分子イオンピークが検出され、表２に記載したリンフタロシアニン１の構造を有することを確認した。
[実施例１０２～１０５]
＜リンフタロシアニン２～５の製造方法＞
実施例１０１で使用した無金属フタロシアニン１とイオン交換水を、表１０に示す、アルコールに変更した以外は、実施例１０１と同様に製造して、表２に示すリンフタロシアニン２～５を得た。尚、それぞれ表１０に示す、無金属フタロシアニン１とアルコールは、実施例１０１におけるイオン交換水と同モル量使用した。得られたリンフタロシアニン２～５の構造は、マススペクトルによって同定し、表２に示した構造を有することが確認された。表１１にマススペクトルの分析結果を示す。
＜リンフタロシアニン２～５の製造方法＞
実施例１０１で使用した無金属フタロシアニン１とイオン交換水を、表１０に示す、アルコールに変更した以外は、実施例１０１と同様に製造して、表２に示すリンフタロシアニン２～５を得た。尚、それぞれ表１０に示す、無金属フタロシアニン１とアルコールは、実施例１０１におけるイオン交換水と同モル量使用した。得られたリンフタロシアニン２～５の構造は、マススペクトルによって同定し、表２に示した構造を有することが確認された。表１１にマススペクトルの分析結果を示す。
[実施例１０６]
＜リンフタロシアニン６の製造方法＞
窒素雰囲気下、ピリジン６０部に無金属フタロシアニン１７を１部溶解させ、リン酸オキシブロミド５部を添加後、８０℃で１時間攪拌を行った。次に、反応物を２５℃まで冷却し、水２００部を添加し、析出した固体をろ過後、水２００部で洗浄を行った。ジメチルスルホキシド６０部に溶解させ、ジエチルホスフィン１部を添加後、９０℃で６時間反応を行った。その後、反応物を２５℃まで冷却し、水２００部を添加し、析出した固体をろ過後、水２００部で洗浄を行った。８０℃で乾燥し、収率６０％で０．７部の表２に示すリンフタロシアニン６を得た。得られたリンフタロシアニン６の構造は、マススペクトル（ブルカーダルトニクス社製、ＡｕｔｏｆｌｅｘＩＩ）、 によって同定した。マススペクトルでは、ｍ／ｚ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）＝１３４６．０８（理論値１３４５．０１）に分子イオンピークが検出され、表２に記載したリンフタロシアニン６の構造を有することを確認した。
＜リンフタロシアニン６の製造方法＞
窒素雰囲気下、ピリジン６０部に無金属フタロシアニン１７を１部溶解させ、リン酸オキシブロミド５部を添加後、８０℃で１時間攪拌を行った。次に、反応物を２５℃まで冷却し、水２００部を添加し、析出した固体をろ過後、水２００部で洗浄を行った。ジメチルスルホキシド６０部に溶解させ、ジエチルホスフィン１部を添加後、９０℃で６時間反応を行った。その後、反応物を２５℃まで冷却し、水２００部を添加し、析出した固体をろ過後、水２００部で洗浄を行った。８０℃で乾燥し、収率６０％で０．７部の表２に示すリンフタロシアニン６を得た。得られたリンフタロシアニン６の構造は、マススペクトル（ブルカーダルトニクス社製、ＡｕｔｏｆｌｅｘＩＩ）、 によって同定した。マススペクトルでは、ｍ／ｚ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）＝１３４６．０８（理論値１３４５．０１）に分子イオンピークが検出され、表２に記載したリンフタロシアニン６の構造を有することを確認した。
[実施例１０７～１１９]
＜リンフタロシアニン７～１９の製造方法＞
実施例１０６で使用した無金属フタロシアニン１７とジエチルホスフィンを、表１０に示す、無金属フタロシアニンと酸性化合物に変更した以外は、実施例１０６と同様に製造して、表２に示すリンフタロシアニン７～１９を得た。尚、それぞれ表１０に示す、無金属フタロシアニンと酸性化合物は、実施例１０６における無金属フタロシアニン１７とジエチルホスフィンと同モル量使用した。得られたリンフタロシアニン７～１９の構造は、マススペクトルによって同定し、表２に示した構造を有することが確認された。表１１にマススペクトルの分析結果を示す。
＜リンフタロシアニン７～１９の製造方法＞
実施例１０６で使用した無金属フタロシアニン１７とジエチルホスフィンを、表１０に示す、無金属フタロシアニンと酸性化合物に変更した以外は、実施例１０６と同様に製造して、表２に示すリンフタロシアニン７～１９を得た。尚、それぞれ表１０に示す、無金属フタロシアニンと酸性化合物は、実施例１０６における無金属フタロシアニン１７とジエチルホスフィンと同モル量使用した。得られたリンフタロシアニン７～１９の構造は、マススペクトルによって同定し、表２に示した構造を有することが確認された。表１１にマススペクトルの分析結果を示す。
[実施例１２０]
＜分散体Ｋ－１の作製＞
リンフタロシアニン塩１を１部、両親媒性物質としてポリエチレングリコール（ＰＥＧ）・ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）ブロック共重合体（シグマアルドリッチ社製、ＰＥＧ分子量５０００、ＰＣＬ分子量５０００）２６３１部をアセトン３３８１部に溶解した。得られたアセトン溶液を２５℃で撹拌下、水２３６８４部を滴下した。さらに、２５℃で１２時間撹拌することでアセトンを留去した後、０．４５μｍナイロン製メンブレンフィルターで濾過して、フタロシアニン塩１がＰＥＧ－ＰＣＬミセル内に可溶化された分散体を作製した。
＜分散体Ｋ－１の作製＞
リンフタロシアニン塩１を１部、両親媒性物質としてポリエチレングリコール（ＰＥＧ）・ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）ブロック共重合体（シグマアルドリッチ社製、ＰＥＧ分子量５０００、ＰＣＬ分子量５０００）２６３１部をアセトン３３８１部に溶解した。得られたアセトン溶液を２５℃で撹拌下、水２３６８４部を滴下した。さらに、２５℃で１２時間撹拌することでアセトンを留去した後、０．４５μｍナイロン製メンブレンフィルターで濾過して、フタロシアニン塩１がＰＥＧ－ＰＣＬミセル内に可溶化された分散体を作製した。
[実施例１２１～２３８]
＜分散体Ｋ－２～１１９の作製＞
分散体Ｋ－１の作製で使用したリンフタロシアニン塩１を表１２に示すリンフタロシアニン塩またはリンフタロシアニンに変更した以外は、分散体Ｋ－１の作製と同様にして、分散体Ｋ－２～１１９をそれぞれ作製した。尚、表１２のリンフタロシアニン塩またはリンフタロシアニンは、分散体Ｋ－１の作製におけるリンフタロシアニン塩１と同モル量使用した。
＜分散体Ｋ－２～１１９の作製＞
分散体Ｋ－１の作製で使用したリンフタロシアニン塩１を表１２に示すリンフタロシアニン塩またはリンフタロシアニンに変更した以外は、分散体Ｋ－１の作製と同様にして、分散体Ｋ－２～１１９をそれぞれ作製した。尚、表１２のリンフタロシアニン塩またはリンフタロシアニンは、分散体Ｋ－１の作製におけるリンフタロシアニン塩１と同モル量使用した。
[比較例１]
＜分散体１２０の作製＞
分散体Ｋ－１の作製で使用したリンフタロシアニン塩１をインドシアニングリーンに変更した以外は、分散体Ｋ－１の作製と同様にして、分散体Ｋ－１２０を作製した。インドシアニングリーンは、リンフタロシアニン塩１と同モル量使用した。
＜分散体１２０の作製＞
分散体Ｋ－１の作製で使用したリンフタロシアニン塩１をインドシアニングリーンに変更した以外は、分散体Ｋ－１の作製と同様にして、分散体Ｋ－１２０を作製した。インドシアニングリーンは、リンフタロシアニン塩１と同モル量使用した。
[比較例２]
＜分散体１２１の作製＞
分散体Ｋ－１の作製で使用したリンフタロシアニン塩１をリンフタロシアニン塩１０１に変更した以外は、分散体Ｋ－１の作製と同様にして、分散体Ｋ－１２１を作製した。リンフタロシアニン塩１０１は、リンフタロシアニン塩１と同モル量使用した。
＜分散体１２１の作製＞
分散体Ｋ－１の作製で使用したリンフタロシアニン塩１をリンフタロシアニン塩１０１に変更した以外は、分散体Ｋ－１の作製と同様にして、分散体Ｋ－１２１を作製した。リンフタロシアニン塩１０１は、リンフタロシアニン塩１と同モル量使用した。
リンフタロシアニン塩１０１
[比較例３]
＜水溶液１の作製＞
インドシアニングリーン（東京化成製）１部を水３２部に溶解させ、２０倍希釈することで水溶液１を調整した。
＜水溶液１の作製＞
インドシアニングリーン（東京化成製）１部を水３２部に溶解させ、２０倍希釈することで水溶液１を調整した。
＜蛍光強度評価＞
各々の分散体について、蛍光光度計（日本分光株式会社製、ＦＰ－６５００）を用いて蛍光スペクトルを測定し、蛍光波長７００～９００ｎｍの範囲内での最大蛍光強度を求めた。各励起波長は表１２に示す。比較例１の分散体の最大蛍光強度を１とした時の、各々の分散体または水溶液の蛍光強度の相対値を算出し、下記の基準に基づいて評価した。蛍光強度の相対値が４以上である場合、各リンフタロシアニン塩及びリンフタロシアニンは蛍光標識剤としての特性が良好であるといえる。結果を表１２に示す。
△：蛍光強度１以上、４未満（不良）
〇：蛍光強度４以上、８未満（良好）
◎：蛍光強度８以上（極めて良好）
各々の分散体について、蛍光光度計（日本分光株式会社製、ＦＰ－６５００）を用いて蛍光スペクトルを測定し、蛍光波長７００～９００ｎｍの範囲内での最大蛍光強度を求めた。各励起波長は表１２に示す。比較例１の分散体の最大蛍光強度を１とした時の、各々の分散体または水溶液の蛍光強度の相対値を算出し、下記の基準に基づいて評価した。蛍光強度の相対値が４以上である場合、各リンフタロシアニン塩及びリンフタロシアニンは蛍光標識剤としての特性が良好であるといえる。結果を表１２に示す。
△：蛍光強度１以上、４未満（不良）
〇：蛍光強度４以上、８未満（良好）
◎：蛍光強度８以上（極めて良好）
＜耐光性評価＞
各々の分散体または水溶液について、蛍光測定時の励起波長の光を、蛍光光度計（日本分光株式会社製、ＦＰ－６５００）を用いて２時間照射し、励起光の照射前後の吸収スペクトルを分光光度計（株式会社日立ハイテクノロジーズ社製、Ｕ－４１００）を用いてそれぞれ測定した。光照射前の最大吸収波長の吸光度をＩ０、光照射後の最大吸収波長の吸光度をＩ１を記録し、Ｉ１／Ｉ０値を耐光性の指標とした。結果を表１２に示す。
◎：Ｉ１/Ｉ０が０．９以上（優良）
〇：Ｉ１/Ｉ０が０．８以上０．９未満（良好）
×：Ｉ１/Ｉ０が０．８未満（不良）
各々の分散体または水溶液について、蛍光測定時の励起波長の光を、蛍光光度計（日本分光株式会社製、ＦＰ－６５００）を用いて２時間照射し、励起光の照射前後の吸収スペクトルを分光光度計（株式会社日立ハイテクノロジーズ社製、Ｕ－４１００）を用いてそれぞれ測定した。光照射前の最大吸収波長の吸光度をＩ０、光照射後の最大吸収波長の吸光度をＩ１を記録し、Ｉ１／Ｉ０値を耐光性の指標とした。結果を表１２に示す。
◎：Ｉ１/Ｉ０が０．９以上（優良）
〇：Ｉ１/Ｉ０が０．８以上０．９未満（良好）
×：Ｉ１/Ｉ０が０．８未満（不良）
＜細胞の視認性評価＞
ＨｅＬａ細胞を９６ウェルプレートに播種（５×１０３ｃｅｌｌ／ｗｅｌｌ）し、１０％Ｆｅｔａｌ Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ（ＦＢＳ）および１％ペニシリン―ストレプトマイシンを含ませたＭｉｎｉｍｕｍ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉａ（ＭＥＭ）を用いて、インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２含有Ａｉｒ、加湿環境）内で２４時間培養した。その後、培地を取り除き、作製した各分散体または水溶液を水で１０倍希釈したものを添加し、インキュベーター内に２４時間静置した後、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で洗浄した。適切な波長の励起フィルターおよび蛍光フィルターを設置した蛍光顕微鏡（キーエンス社製、ＢＺ－Ｘ８００）を用いて、細胞の暗視野像と蛍光像を観察した。細胞の像が、明瞭に観察されれば良好であり、不明瞭であれば不良である。結果を表１２に示す。
ＨｅＬａ細胞を９６ウェルプレートに播種（５×１０３ｃｅｌｌ／ｗｅｌｌ）し、１０％Ｆｅｔａｌ Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ（ＦＢＳ）および１％ペニシリン―ストレプトマイシンを含ませたＭｉｎｉｍｕｍ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉａ（ＭＥＭ）を用いて、インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２含有Ａｉｒ、加湿環境）内で２４時間培養した。その後、培地を取り除き、作製した各分散体または水溶液を水で１０倍希釈したものを添加し、インキュベーター内に２４時間静置した後、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で洗浄した。適切な波長の励起フィルターおよび蛍光フィルターを設置した蛍光顕微鏡（キーエンス社製、ＢＺ－Ｘ８００）を用いて、細胞の暗視野像と蛍光像を観察した。細胞の像が、明瞭に観察されれば良好であり、不明瞭であれば不良である。結果を表１２に示す。
本発明のリンフタロシアニン塩及びリンフタロシアニンを用いて作製した分散体Ｋ－１～１１９（実施例１２０～２３８）は、分散体Ｋ－１２０（比較例１）、水溶液１（比較例３）よりも蛍光強度、耐光性が良好であった。さらに、これらが向上したことで細胞の視認性も明瞭であった。また、本発明のリンフタロシアニン塩及びリンフタロシアニンを用いて作製した分散体Ｋ－１～１１９（実施例１２０～２３８）は、分散体K－１２１よりも細胞の視認性が明瞭であった。蛍光波長が長波長化したことにより、自家蛍光の影響が少なくなったためである。
このことから、本発明のフタロシアニンは、優れた蛍光標識剤としての特性を有することが明らかとなった。
このことから、本発明のフタロシアニンは、優れた蛍光標識剤としての特性を有することが明らかとなった。
[実施例２３９～３６０]
＜一重項酸素発生量の評価＞
各々のリンフタロシアニン塩とリンフタロシアニンについて、光線力学治療剤の基本特性である一重項酸素発生量について評価を実施した。評価は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０１７，１３９，１３７１３－１３７１９に記載されている方法を基にした。すなわち、フタロシアニンへの光照射により発生した一重項酸素が、３－Ｄｉｐｈｅｎｙｌｉｓｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ（ＤＰＢＦ）と反応し、ＤＰＢＦが消失する際の吸光度変化により一重項酸素発生能を評価した。５００ｍｌのＮ－メチル―２－ピロリドン（ＮＭＰ）に２滴の水を入れ均一にし、このＮＭＰ溶液を用いて各々のフタロシアニンの濃度２．００×１０－５ＭのＮＭＰ溶液とＤＰＢＦの濃度２．００×１０－４ＭのＮＭＰ溶液をそれぞれ作製した。吸収スペクトルの測定直前に両者を同量（体積）混合し、その吸収スペクトルを分光光度計（株式会社日立ハイテクノロジーズ社製、Ｕ－４１００）を用いて測定した。次に、蛍光光度計（日本分光株式会社製、ＦＰ－６５００）に吸収スペクトルを測定した石英セルを入れ、表１３に示した励起波長の光を３分３０秒間照射し、光照射後の吸収スペクトルを分光光度計にて測定した。光照射前後のＤＰＢＦの吸光度の変化より発生した一重項酸素濃度（ＯＤ）を算出した。また、リファレンスとしてローズベンガルの一重項酸素濃度（ＯＲ）を測定した（励起波長として５５４ｎｍの光を使用）。そして、ＯＤをＯＲで割った値（ＯＤ／ＯＲ）を一重項酸素発生能とした。また、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｊａｐａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｌａｓｅｒ Ｓｕｒｇｅｒｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１７，２８，１２２－１２８に記載されているインドシアニングリーンとＰＤＴの光感受性物質Ｌａｓｅｒｐｈｙｒｉｎの一重項発生量と上記のインドシアニングリーンを用いた測定結果（励起波長として６８０ｎｍの光を使用）からＰＤＴの光感受性物質Ｌａｓｅｒｐｈｙｒｉｎの一重項発生能を算出し、本発明のフタロシアニンの一重項発生能と比較を行った。
△：一重項酸素発生能０．３未満（不良）
〇：一重項酸素発生能０．３以上、０．５未満（良好）
◎：一重項酸素発生能０．５以上（極めて良好）
＜一重項酸素発生量の評価＞
各々のリンフタロシアニン塩とリンフタロシアニンについて、光線力学治療剤の基本特性である一重項酸素発生量について評価を実施した。評価は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０１７，１３９，１３７１３－１３７１９に記載されている方法を基にした。すなわち、フタロシアニンへの光照射により発生した一重項酸素が、３－Ｄｉｐｈｅｎｙｌｉｓｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ（ＤＰＢＦ）と反応し、ＤＰＢＦが消失する際の吸光度変化により一重項酸素発生能を評価した。５００ｍｌのＮ－メチル―２－ピロリドン（ＮＭＰ）に２滴の水を入れ均一にし、このＮＭＰ溶液を用いて各々のフタロシアニンの濃度２．００×１０－５ＭのＮＭＰ溶液とＤＰＢＦの濃度２．００×１０－４ＭのＮＭＰ溶液をそれぞれ作製した。吸収スペクトルの測定直前に両者を同量（体積）混合し、その吸収スペクトルを分光光度計（株式会社日立ハイテクノロジーズ社製、Ｕ－４１００）を用いて測定した。次に、蛍光光度計（日本分光株式会社製、ＦＰ－６５００）に吸収スペクトルを測定した石英セルを入れ、表１３に示した励起波長の光を３分３０秒間照射し、光照射後の吸収スペクトルを分光光度計にて測定した。光照射前後のＤＰＢＦの吸光度の変化より発生した一重項酸素濃度（ＯＤ）を算出した。また、リファレンスとしてローズベンガルの一重項酸素濃度（ＯＲ）を測定した（励起波長として５５４ｎｍの光を使用）。そして、ＯＤをＯＲで割った値（ＯＤ／ＯＲ）を一重項酸素発生能とした。また、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｊａｐａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｌａｓｅｒ Ｓｕｒｇｅｒｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１７，２８，１２２－１２８に記載されているインドシアニングリーンとＰＤＴの光感受性物質Ｌａｓｅｒｐｈｙｒｉｎの一重項発生量と上記のインドシアニングリーンを用いた測定結果（励起波長として６８０ｎｍの光を使用）からＰＤＴの光感受性物質Ｌａｓｅｒｐｈｙｒｉｎの一重項発生能を算出し、本発明のフタロシアニンの一重項発生能と比較を行った。
△：一重項酸素発生能０．３未満（不良）
〇：一重項酸素発生能０．３以上、０．５未満（良好）
◎：一重項酸素発生能０．５以上（極めて良好）
以下、表１３にその結果を示す。
本発明のリンフタロシアニン塩１～１００（実施例２３９～３３８）とリンフタロシアニン１～１９（実施例３３９～３５７）は、文献値より算出したＬａｓｅｒｐｈｙｒｉｎの一重項酸素発生能より高い一重項酸素発生能を有することが認められた。このことから、本発明のフタロシアニンは、優れた光線力学治療剤としての特性を有することが明らかとなった。
Claims (4)
- 下記一般式（１）または一般式（２）で表されるフタロシアニンを含むことを特徴とする蛍光標識剤。
一般式（１）
（式中、Ｒ１～Ｒ４は、それぞれ独立に、置換または無置換の芳香族炭化水素環、置換または無置換の芳香族複素環を表す。Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、水素原子、置換または無置換の脂肪族炭化水素基、－Ｐ（＝Ｏ）Ｒ７Ｒ８、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、－ＳｉＲ１１Ｒ１２Ｒ１３を表す。Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換のアルコキシル基、置換もしくは無置換のアリールオキシ基を表す。Ｒ９は、水素原子、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基を表す。Ｒ１０は、水酸基、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基を表す。Ｒ１１～Ｒ１３は、それぞれ独立に、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基を表す。Ｙ１ －は、アニオンを表す。）
一般式（２）
（Ｒ１４～Ｒ１７は、それぞれ独立に、置換または無置換の芳香族炭化水素環、置換または無置換の芳香族複素環を表す。Ｒ１８は、水素原子、置換または無置換の脂肪族炭化水素基、－Ｐ（＝Ｏ）Ｒ１９Ｒ２０、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、－ＳｉＲ２３Ｒ２４Ｒ２５を表す。Ｒ１９及びＲ２０は、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換のアルコキシル基、置換もしくは無置換のアリールオキシ基を表す。Ｒ２１は、水素原子、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基を表す。Ｒ２２は、水酸基、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基を表す。Ｒ２３～Ｒ２５は、それぞれ独立に、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基を表す。）
- 下記一般式（１）または一般式（２）で表されるフタロシアニンを含むことを特徴とする光線力学治療剤。
一般式（１）
（式中、Ｒ１～Ｒ４は、それぞれ独立に、置換または無置換の芳香族炭化水素環、置換または無置換の芳香族複素環を表す。Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、水素原子、置換または無置換の脂肪族炭化水素基、－Ｐ（＝Ｏ）Ｒ７Ｒ８、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、－ＳｉＲ１１Ｒ１２Ｒ１３を表す。Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換のアルコキシル基、置換もしくは無置換のアリールオキシ基を表す。Ｒ９は、水素原子、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基を表す。Ｒ１０は、水酸基、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基を表す。Ｒ１１～Ｒ１３は、それぞれ独立に、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基を表す。Ｙ１ －は、アニオンを表す。）
一般式（２）
（Ｒ１４～Ｒ１７は、それぞれ独立に、置換または無置換の芳香族炭化水素環、置換または無置換の芳香族複素環を表す。Ｒ１８は、水素原子、置換または無置換の脂肪族炭化水素基、－Ｐ（＝Ｏ）Ｒ１９Ｒ２０、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、－ＳｉＲ２３Ｒ２４Ｒ２５を表す。Ｒ１９及びＲ２０は、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換のアルコキシル基、置換もしくは無置換のアリールオキシ基を表す。Ｒ２１は、水素原子、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基を表す。Ｒ２２は、水酸基、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基を表す。Ｒ２３～Ｒ２５は、それぞれ独立に、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基を表す。）
- 下記一般式（１）で表されるフタロシアニン。
一般式（１）
（式中、Ｒ１～Ｒ４は、それぞれ独立に、置換または無置換の芳香族炭化水素環、置換または無置換の芳香族複素環を表す。Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、水素原子、置換または無置換の脂肪族炭化水素基、－Ｐ（＝Ｏ）Ｒ７Ｒ８、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、－ＳｉＲ１１Ｒ１２Ｒ１３を表す。Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換のアルコキシル基、置換もしくは無置換のアリールオキシ基を表す。Ｒ９は、水素原子、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基を表す。Ｒ１０は、水酸基、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基を表す。Ｒ１１～Ｒ１３は、それぞれ独立に、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基を表す。Ｙ１ －は、アニオンを表す。）
- 下記一般式（２）で表されるフタロシアニン。
一般式（２）
（Ｒ１４～Ｒ１７は、それぞれ独立に、置換または無置換の芳香族炭化水素環、置換または無置換の芳香族複素環を表す。Ｒ１８は、水素原子、置換または無置換の脂肪族炭化水素基、－Ｐ（＝Ｏ）Ｒ１９Ｒ２０、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、－ＳｉＲ２３Ｒ２４Ｒ２５を表す。Ｒ１９及びＲ２０は、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換のアルコキシル基、置換もしくは無置換のアリールオキシ基を表す。Ｒ２１は、水素原子、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基を表す。Ｒ２２は、水酸基、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基を表す。Ｒ２３～Ｒ２５は、それぞれ独立に、置換もしくは無置換の脂肪族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基を表す。）
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Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| ISAGO, Hiroaki et al.，Journal of Inorganic Biochemistry，2017年，180，222-229，DOI: 10.1016/j.jinorgbio.2017.12.014 |
| YAKUGAKU ZASSHI，2018年，138，731-742 |
| ZHOU, Yang et al.，Theranostics，2016年，6(5)，688-697，DOI: 10.7150/thno.14555 |
| ぶんせき，2019年03月，2019 3，114-117 |
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