JP7417421B2 - 改善された血清アルブミン結合性免疫グロブリン単一可変ドメイン - Google Patents
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Description
-それらが配列番号15の配列と同じCDR(又は実質的に同じCDR)を有する;及び
-それらが、配列番号15の配列に対してある程度の配列同一度を有する(配列同一度は本明細書にさらに記載されている通りである)という点で、
配列番号15の配列の変異体である。
-アミノ酸配列SYAMG(配列番号9)又は配列番号9のアミノ酸配列に対して2つ又は1つのアミノ酸の相違(群)(本明細書に定義したような)を有するアミノ酸配列であるCDR1(Kabatによる);及び
-アミノ酸配列SISRGGGYTYYADSVKG(配列番号10)又は配列番号10のアミノ酸配列に対して3つ、2つ、又は1つのアミノ酸の相違(群)(本明細書に定義したような)を有するアミノ酸配列であるCDR2(Kabatによる);及び
-アミノ酸配列ARYWATGSEYEFDY(配列番号11)又は配列番号10のアミノ酸配列に対して3つ、2つ、又は1つのアミノ酸の相違(群)(本明細書に定義したような)を有するアミノ酸配列であるCDR3(Kabatによる)
を有する、ISVDに関する。
-アミノ酸配列SYAMG(配列番号9)であるCDR1(Kabatによる);及び
-アミノ酸配列SISRGGGYTYYADSVKG(配列番号10)であるCDR2(Kabatによる);及び
-アミノ酸配列ARYWATGSEYEFDY(配列番号11)であるCDR3(Kabatによる)
を有する、ISVDに関する。
-アミノ酸配列GLTFSSYAMG(配列番号12)又は配列番号12のアミノ酸配列に対して2つ又は1つのアミノ酸の相違(群)(本明細書に定義したような)を有するアミノ酸配列であるCDR1(Abmによる);及び
-アミノ酸配列SISRGGGYTY(配列番号13)又は配列番号13のアミノ酸配列に対して3つ、2つ、又は1つのアミノ酸の相違(群)(本明細書に定義したような)を有するアミノ酸配列であるCDR2(Abmによる);及び
-アミノ酸配列ARYWATGSEYEFDY(配列番号14)又は配列番号14のアミノ酸配列に対して3つ、2つ、又は1つのアミノ酸の相違(群)(本明細書に定義したような)を有するアミノ酸配列であるCDR3(Abmによる)
を有する、ISVDに関する。
-アミノ酸配列GLTFSSYAMG(配列番号12)又は配列番号12のアミノ酸配列に対して2つ又は1つのアミノ酸の相違(群)(本明細書に定義したような)を有するアミノ酸配列であるCDR1(Abmによる);及び
-アミノ酸配列SISRGGGYTY(配列番号13)又は配列番号13のアミノ酸配列に対して3つ、2つ、又は1つのアミノ酸の相違(群)(本明細書に定義したような)を有するアミノ酸配列であるCDR2(Abmによる);及び
-アミノ酸配列ARYWATGSEYEFDY(配列番号14)又は配列番号14のアミノ酸配列に対して3つ、2つ、又は1つのアミノ酸の相違(群)(本明細書に定義したような)を有するアミノ酸配列であるCDR3(Abmによる)
を有する、ISVDに関する。
-少なくとも85%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%の、配列番号15の配列に対する配列同一度(ここでの存在し得るCDR及び任意のC末端伸長は、配列同一度の決定の際に考慮されない)を有するようなものである;
及び/又は、
-配列番号15の配列に対して7以下、好ましくは5以下、例えばたったの3つ、2つ、又は1つの「アミノ酸の相違」(本明細書に定義されているような、そして存在し得るCDR及び任意のC末端伸長は考慮されない)を有するようなものである。
-6時間を超える、好ましくは12時間を超える、より好ましくは24時間を超える、さらにより好ましくは72時間を超える;例えば、約1週間、2週間、及び最大でヒトにおける血清アルブミンの半減期(約19日間であると推定される)までの、ヒトにおける血清中半減期(t1/2βとして表現される)を有するような;
及び/又は
-治療用部分又は実体に連結されると、結果として得られた本発明のポリペプチドに、6時間を超える、好ましくは12時間を超える、より好ましくは24時間を超える、さらにより好ましくは72時間を超える;例えば、約1週間、2週間、及び最大でヒトにおける血清アルブミンの半減期(約19日間であると推定される)までの、ヒトにおける血清中半減期(t1/2βとして表現される)を付与するようなものである。
-1つ以上のヒト化置換;
及び/又は
-既存の抗体による結合を低減させる1つ以上の突然変異(すなわち、アミノ酸の置換、欠失、又は付加、特に置換)
を(少なくとも)含有し;
場合により、本明細書に記載のような1つ以上のさらなる突然変異を含有し得る。
-L11V、A14P、A74S、K83R、V89L;
-L11V、A14P、R47F、A74S、K83R、V89L;
-L11V、A14P、V49A、A74S、K83R、V89L;
-L11V、A14P、A74S、E75K、K83R、V89L;
-L11V、A14P、R47F、V49A、A74S、K83R、V89L;
-L11V、A14P、R47F、V49A、A74S、K83R、V89L;
-L11V、A14P、V49A、A74S、E75K、K83R、V89L;又は
-L11V、A14P、R47F、V49A、A74S、E75K、K83R、V89Lが挙げられ、他の適切な組合せは、本明細書の開示に基づいて当業者には明らかであろう。
-配列番号15~35(これは、C末端アラニン伸長を含まない本発明のアミノ酸配列の例である);
-配列番号36~56(これは、C末端伸長を含む本発明のアミノ酸配列の例である)(それぞれの場合において、C末端アラニン伸長を用いて例示され、これは一般的に好ましいC末端伸長である);及び
-配列番号57~77(これは、N末端E1D突然変異を含む本発明のアミノ酸配列の例である)
として示されている。
-C末端伸長を含む本発明のアルブミン結合剤(例えば、配列番号36~56のそれ)がしばしば、それらが存在する(本明細書に定義されているような)本発明のポリペプチドのC末端として使用される/C末端に存在するだろう;
-E1D突然変異を含む本発明のアルブミン結合剤(例えば、配列番号57~77のそれ)がしばしば、それらが存在する本発明のポリペプチドのN末端として使用される/N末端に存在するだろう;
-C末端伸長を含まずかつE1D突然変異を含まない本発明のアルブミン結合剤(例えば配列番号15~35のそれ)がしばしば、本発明のポリペプチドの「中央部」の何処かに存在するだろう、
ことが当業者には明らかであろう。
-本明細書に記載のような本発明の少なくとも1つの血清アルブミン結合剤(ここでも、本明細書において、「本発明の化合物」又は「本発明のポリペプチド」とも称される)を含むか又は実質的にからなる、タンパク質、ポリペプチド、及び他の構築物、分子、又は化学的実体;
-本発明の血清アルブミン結合剤及び/又は本発明の化合物を発現/産生するための方法;
-本発明の血清アルブミン結合剤及び/又は本発明の化合物を発現又は産生することのできる宿主細胞、宿主生物、又は他の(発現)系;
-本発明の血清アルブミン結合剤及び/又は本発明の化合物を含む組成物及び産物(例えば医薬組成物及び産物);
-本発明の血清アルブミン結合剤及び/又は本発明の化合物をコードしている、ヌクレオチド配列及び核酸、例えば(発現)ベクター;
-本発明の化合物及び/又は本発明の化合物の使用、例えば、治療用化合物、部分、又は実体の(血清中)半減期を増加させるための本発明の化合物の使用、並びに本発明の化合物の治療使用及び/又は予防使用
にも関する。
(a)n=1、X=Ala;
(b)n=2、各X=Ala;
(c)n=3、各X=Ala;
(d)n=2、少なくとも1つのX=Ala(残りのアミノ酸残基(群)Xは、任意の天然アミノ酸から独立して選択されるが、好ましくはVal、Leu、及び/又はIleから独立して選択される);
(e)n=3、少なくとも1つのX=Ala(残りのアミノ酸残基(群)Xは、任意の天然アミノ酸から独立して選択されるが、好ましくはVal、Leu、及び/又はIleから独立して選択される);
(f)n=3、少なくとも2つのX=Ala(残りのアミノ酸残基(群)Xは、任意の天然アミノ酸から独立して選択されるが、好ましくはVal、Leu、及び/又はIleから独立して選択される);
(g)n=1、X=Gly;
(h)n=2、各X=Gly;
(i)n=3、各X=Gly;
(j)n=2、少なくとも1つのX=Gly(残りのアミノ酸残基(群)Xは、任意の天然アミノ酸から独立して選択されるが、好ましくはVal、Leu、及び/又はIleから独立して選択される);
(k)n=3、少なくとも1つのX=Gly(残りのアミノ酸残基(群)Xは、任意の天然アミノ酸から独立して選択されるが、好ましくはVal、Leu、及び/又はIleから独立して選択される);
(l)n=3、少なくとも2つのX=Gly(残りのアミノ酸残基(群)Xは、任意の天然アミノ酸から独立して選択されるが、好ましくはVal、Leu、及び/又はIleから独立して選択される);
(m)n=2、各X=Ala又はGly;
(n)n=3、各X=Ala又はGly;
(o)n=3、少なくとも1つのX=Ala又はGly(残りのアミノ酸残基(群)Xは、任意の天然アミノ酸から独立して選択されるが、好ましくはVal、Leu、及び/又はIleから独立して選択される);又は
(p)n=3、少なくとも2つのX=Ala又はGly(残りのアミノ酸残基(群)Xは、任意の天然アミノ酸から独立して選択されるが、好ましくはVal、Leu、及び/又はIleから独立して選択される);
態様(a)、(b)、(c)、(g)、(h)、(i)、(m)、及び(n)が特に好ましく、n=1又は2の態様が好ましく、n=1の態様が特に好ましい。
-それがそのC末端にISVDを有する場合、該タンパク質、ポリペプチド、化合物、構築物(のC末端ISVD)は、C末端伸長(X)n(本明細書にさらに記載のような)をそのC末端に有し;及び/又は
-それがそのC末端にISVDを有する場合、少なくとも該C末端ISVDは、既存の抗体の結合を低減させる1つ以上の突然変異(本明細書にさらに記載のような)を含有し;-それがそのN末端にISVDを有する場合、該タンパク質、ポリペプチド、化合物、構築物(のN末端ISVD)は好ましくは、1位にDを含有し;及び/又は
-該ISVDにおいて、該タンパク質、ポリペプチド、又は他の化合物はまた、そのN末端にもISVDを有し得、この場合、該N末端ISVDは好ましくは1位にD又はE1Dを有し;
-好ましくは、該タンパク質、ポリペプチド、化合物、構築物に存在する実質的に全てのISVDは、既存の抗体の結合を低減させる1つ以上の突然変異(本明細書にさらに記載のような)を含有するようなものである。
-1コピーの本発明の血清アルブミン結合剤及び治療標的に対する1つのISVD(好ましくはナノボディ);又は
-1コピーの本発明の血清アルブミン結合剤及び治療標的に対する2つのISVD(好ましくは2つのナノボディーズ)(該ISVDは同じでも異なっていてもよく、異なっている場合、同じ標的に対して、同じ標的上の異なるエピトープに対して、又は異なる治療標的に対して指向され得る);又は
-1コピーの本発明の血清アルブミン結合剤及び治療標的に対する3つのISVD(好ましくは3つのナノボディーズ)(該ISVDは同じでも異なっていてもよく、異なっている場合、同じ標的に対して、同じ標的上の異なるエピトープに対して、又は異なる治療標的に対して指向され得る)
を含み得る。
[Alb]-[治療用部分1]
[治療用部分1]-[Alb]-X(n)
[Alb]-[治療用部分1]-[治療用部分1]
[治療用部分1]-[治療用部分1]-[Alb]-X(n)
[治療用部分1]-[Alb]-[治療用部分1]
[Alb]-[治療用部分1]-[治療用部分2]
[治療用部分1]-[治療用部分2]-[Alb]-X(n)
[治療用部分1]-[Alb]-[治療用部分2]。
[Alb]-[治療用ISVD1]-X(n)
[治療用ISVD1]-[Alb]-X(n)
[Alb]-[治療用ISVD1]-[治療用ISVD1]-X(n)
[治療用ISVD1]-[治療用ISVD1]-[Alb]-X(n)
[治療用ISVD1]-[Alb]-[治療用ISVD1]-X(n)
[Alb]-[治療用ISVD1]-[治療用ISVD2]-X(n)
[治療用ISVD1]-[治療用ISVD2]-[Alb]-X(n)
[治療用ISVD1]-[Alb]-[治療用ISVD2]-X(n)。
実施例1:血清アルブミンに対する親和性
ヒト(シグマ・アルドリッチ社A3782)、カニクイザル(社内で作製)、マウス(アルブミン・バイオサイエンス社2601)、ラット(シグマ・アルドリッチ社A4538)、ウサギ(シグマ・アルドリッチ社A0764)、モルモット(Gentaur社GPSA62)、ブタ(シグマ・アルドリッチ社A4414)、ヒツジ(シグマ・アルドリッチ社A3264)、及びウシ(シグマ・アルドリッチ社A3059)の血清アルブミン(SA)に対する配列番号15の血清アルブミン結合剤の親和性を、ProteOn XPR36(バイオラッド社)機器で表面プラズモン共鳴(spr)を介して測定した。血清アルブミンを、ProteOnアミンカップリングキット(バイオラッド社)を使用して、GLCProteOnチップ上に、アミンカップリングを介して固定した。HBS-P+pH7.4緩衝液(GEヘルスケア社)中、様々な濃度(300nM、100nM、33.3nM、11.1nM、3.7nM、及び1.23nM)の配列番号15の血清アルブミン結合剤を、45μL/分で120秒間注入し、その後、900秒間かけて解離した。ウサギ、ブタ、ヒツジ、及びウシのSAに対する配列番号15の血清アルブミン結合剤の結合は全く観察されなかったか又は非常に低い結合が観察された。ヒト、カニクイザル、ラット、マウス及びモルモットのSAに対する配列番号15の血清アルブミン結合剤の親和性は、別々の実験で決定したところ、配列番号1の血清アルブミン結合剤(基準物質)のそれぞれの親和性と比較してより高かった。結果を表1に示す。
エピトープビニングを、競合ELISAで分析した。ヒト血清アルブミンを、PBS中125ng/mlで4℃で一晩かけてコーティングした。PBS+1%カゼインで遮断した後、1.5nMの[配列番号1-cMycHis6]の血清アルブミン結合剤及び一連の濃度の競合物質である([His6Flag-配列番号15]、陽性対照としての[His6Flag3-配列番号1]又は陰性対照としての鶏卵リゾチーム結合性単一ドメイン抗体cAbly3-Flag3His6を加えた。結合した[配列番号1-cMycHis6]を、ヤギ抗cMyc抗体(アブカム社ab19234)及びHRP標識ウサギ抗ヤギ抗体(Genway社18-511-244226)を用いて検出した。
配列番号15の血清アルブミン結合剤が、アルブミンとの結合及びその後のリサイクルを介して長い半減期を得るためには、それは、FcRnに対するアルブミンの結合に干渉すべきではない。これは、ビアコアT100(GEヘルスケア社)機器でSPRで分析された。ヒトFcRn-ヒトβ2ミクログロブリンヘテロ二量体(シノバイオロジカル社CT009-H08H)を、標準的なアミンカップリング(ビアコアアミンカップリングキット)を介してCM5チップ上に固定した。50mM NaPO4+150mM NaCl+0.05% Tween-20(pH6.0)中の1μMのHSAと2μMのナノボディ([His6Flag3-配列番号15]、[His6Flag3-配列番号1](基準物質)又はcAblys-Flag3His6)の混合物を10μl/分で120秒間かけて注入し、その後、600秒間かけて解離した。結合曲線を、ナノボディの非存在下において1μM HSAの結合曲線と定性的に比較した。図6から分かるように、配列番号15の血清アルブミン結合剤は、FcRNに対するHSAの結合に干渉しなかった。
配列番号15の血清アルブミン結合剤の安定性を、基準物質として配列番号1及び2の血清アルブミン結合剤を使用して評価した。融点(Tm)を、示差走査熱量測定(DSC)で決定した。さらに、物理的安定性を、D-PBS中40℃にて5mg/mlで保存する前後に以下のパラメーターを測定することによって分析した:濁度(OD500nm)、高分子量変異体率(SE-HPLC)、含量(OD280)、及び化学的変異体(RP-HPLC)。
1回の静脈内投薬後の配列番号15の血清アルブミン結合剤を含む本発明の代表的な化合物(配列番号82)の薬物動態を、Sprague Dawleyラットで研究し、それぞれ基準物質である配列番号79及び80の血清アルブミン結合剤を含む類似の構築物(配列番号89及び90)と比較した。配列番号1、2、79及び80の基準配列と配列番号15のアラインメントを図3A及び3Bに示す。配列番号82、89及び90の構築物は、35GSリンカーを介して代表的なナノボディ(配列番号81の抗HER2ナノボディ)に連結された妥当な血清アルブミン結合剤、並びに、E1D突然変異及びC末端アラニンを含み、ピキア・パストリスで産生された。
アルブミンは、ビリルビン、脂質、イオン、糖、代謝物などの多くの天然リガンドに対するキャリアタンパク質である。治療用化合物の半減期を延長するために配列番号15の血清アルブミン結合剤を使用するためには、それは天然リガンドの結合に置き換わるべきではない。これは、安全性研究でCrl:CD(SD)ラットにおいて評価された。動物に、1日目、4日目、及び7日目に100mg/kgの配列番号82の構築物又はビヒクル(D-PBS)を静脈内注射した。血液を4日目、7日目及び12日目に収集し、臨床パラメーターを測定した。本発明の化合物は十分な耐容性を示し、不都合な臨床的観察、食物摂取量、体重、又は臨床化学検査値の変化は全く起こらなかった。
配列番号15の血清アルブミン結合剤と複合体化したヒト血清アルブミンの結晶を瞬間凍結させ、100Kの温度で測定した。共結晶複合体の回折データは、SWISS LIGHT SOURCE(ビリゲン、スイス)で集められた。データ収集及び処理の統計を図7及び8に要約する。
Claims (14)
- -アミノ酸配列GLTFSSYAMG(配列番号12)であるアミノ酸配列であるAbmによるCDR1;及び
-アミノ酸配列SISRGGGYTY(配列番号13)であるアミノ酸配列であるAbmによるCDR2;及び
-アミノ酸配列ARYWATGSEYEFDY(配列番号14)であるアミノ酸配列であるAbmによるCDR3
を有する、ヒト血清アルブミンに結合可能な免疫グロブリン単一可変ドメインを含む、ポリペプチドであって、
ここで、ヒト血清アルブミンに結合可能な免疫グロブリン単一可変ドメインは、ヒト血清アルブミンに対する配列番号15のアミノ酸配列の結合を交差遮断し、
ProteOnでの表面プラズモン共鳴を使用して決定した場合に、500pM未満の親和性でヒト血清アルブミンに結合可能である、ポリペプチド。 - 重鎖免疫グロブリン単一可変ドメインである、請求項1記載のポリペプチド。
- VHH、ヒト化VHH、又はラクダ化VHである、請求項1~2のいずれか一項記載のポリペプチド。
- -少なくとも85%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%の、配列番号15の配列に対する配列同一度を有し、ここで、存在し得るCDR及び任意のC末端伸長は、配列同一度の決定の際に考慮されず;
及び/又は、
-配列番号15の配列に対して7以下、好ましくは5以下、例えばたったの3つ、2つ、又は1つの「アミノ酸の相違」を有し、存在し得るCDR及び任意のC末端伸長は考慮されない、請求項1~3のいずれか一項記載のポリペプチド。 - 配列番号15の配列と比較して、突然変異後に、示された位置に、以下のアミノ酸残基:11L、11K、11V、14A、14P、41A、41L、41P、41S、41T、42E、42G、87A、87T、89A、89L、89T、或いは当該突然変異の任意の適切な組み合わせのうちの1つが存在するような既存の抗体による結合を低減させる1つ以上の突然変異を含有し、該位置は、Kabatによる番号付けにより決定される、請求項1~4のいずれか一項記載のポリペプチド。
- VHHであり、そして配列番号15の配列と比較して、1つ以上のヒト化置換を含有している、請求項1~5のいずれか一項記載のポリペプチド。
- ヒト血清アルブミンに結合可能な免疫グロブリン単一可変ドメインであり、かつ配列番号15~77から選択される、ポリペプチド。
- 少なくとも1つの治療用部分又は実体を含む、請求項1記載のポリペプチド。
- 融合タンパク質である、請求項8記載のポリペプチド。
- -そのC末端にISVDを有している場合、ポリペプチドのC末端ISVDが、そのC末端にC末端伸長(X)nを有し;及び/又は
-そのC末端にISVDを有している場合、少なくともC末端ISVDが、突然変異後に、示された位置に、以下のアミノ酸残基:11L、11K、11V、14A、14P、41A、41L、41P、41S、41T、42E、42G、87A、87T、89A、89L、89T、或いは当該突然変異の任意の適切な組み合わせのうちの1つが存在するような既存の抗体の結合を低減させる1つ以上の突然変異を含有し、該位置は、Kabatによる番号付けにより決定され;及び/又は
-そのN末端にISVDを有している場合、ポリペプチドのN末端ISVDが好ましくは、1位にDを含有し;及び/又は
-該ISVDにおいて、ポリペプチドが、そのN末端にもISVDを有し得、その場合には該N末端ISVDが好ましくは、1位にDを有し;及び/又は
-好ましくは、ポリペプチドに存在する実質的に全てのISVDが、既存の抗体の結合を低減させる1つ以上の突然変異を含有しているような、
請求項9記載のポリペプチド。 - 請求項1~10のいずれか一項記載のポリペプチドをコードする、核酸。
- 請求項11記載の核酸を含み、及び/或いは請求項1~10のいずれか一項記載のポリペプチドを発現する、非ヒト宿主又は宿主細胞。
- 請求項1~10のいずれか一項記載のポリペプチドを宿主細胞が産生するか又は発現するような条件下、宿主細胞を培養又は維持することを含む、
請求項1~10のいずれか一項記載のポリペプチドを調製するための方法。 - 請求項1~10のいずれか一項記載のポリペプチドを含む、医薬組成物。
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