JP7407845B2 - 抗体薬物複合体、その中間体、製造方法及び使用 - Google Patents
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- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description
ここで、Abは抗体であり;
Dは細胞阻害性薬物であり;
mは2~8であり;
L1の構造は式I、II、III、又はIVで表される通りであり、そのa端は上記細胞阻害性薬物に接続され、e端は上記L2のc端に接続され;
ここで、Lは独立してフェニルアラニン残基、アラニン残基、グリシン残基、グルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、システイン残基、グルタミン酸残基、ヒスチジン残基、イソロイシン残基、ロイシン残基、リジン残基、メチオニン残基、プロリン残基、セリン残基、スレオニン残基、トリプトファン残基、チロシン残基又は、バリン残基であり;pは2~4であり;
R1は-NR1-1R1-2置換のC1~C6アルキル、R1-3S(O)2-置換のC1~C6アルキル、C1~C6アルキル、C3~C10シクロアルキル、C6~C14アリール又は、5~14員ヘテロアリールであり;前記5~14員のヘテロアリールのヘテロ原子は、N、O及びSから選択される1つ又は複数であり、ヘテロ原子の数は1、2、3、又は4であり;
前記R1-1、R1-2及びR1-3は独立してC1~C6アルキルであり;
L2は
又は、
であり、ここで、nは独立して1~12であり、c端は前記L1のe端に接続され、f端は前記L3のd端に接続され;
L3は
又は、
であり、ここで、b端は前記Abに接続され、d端は前記L2のf端に接続され;
前記L1の構造が式Iで表される通りである場合、前記L3が
である場合、前記L2は
ではない。
を例として、
と前記抗体のシステイン残基との接続形態は
である。
である。
とが接続した後、前記抗体薬物複合体に残っている細胞阻害性薬物の断片は、好ましくは、
又は、
である。
及び
又は、
であり得る。
である。前記-NR1-1R1-2置換のC1~C6アルキルは、好ましくは、
である。
は、好ましくは、
である。
である。
であり;前記L3は、好ましくは、
である。
であり;前記L3は、好ましくは、
である。
であり;前記L3は、好ましくは、
である。
又は、
であり;前記L3は、好ましくは、
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
L1の構造は式I、II、III、又はIVで表される通りである。
前記L2は
であり、前記nは独立して8~12であり;
前記L3は
であり;
前記Lは独立してバリン残基又はアラニン残基であり;前記pは2~4であり;
前記R1は-NR1-1R1-2置換のC1~C6アルキル、R1-3S(O)2-置換のC1~C6アルキル、又はC1~C6アルキルであり;
前記R1-1、R1-2及びR1-3はそれぞれ独立してC1~C6アルキルであり;
ここで、前記抗HER2抗体Trastuzumabの軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号5に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号6に示された通りであり;前記抗B7-H3抗体P2E5の軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号7に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号8に示された通りであり;前記抗Claudin18.2抗体IMAB362の軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号1に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号2に示された通りである。
であり;前記mは7~8であり;
前記L1の構造は式I又はIIIで表される通りであり、
である;
前記L1の構造が式Iで表される通りである場合、前記L2は
であり;前記nは独立して8~12であり;
前記L1の構造が式IIIで表される通りである場合、前記L2は
であり;前記nは独立して8~12であり;
前記L3は
であり;
前記Lは独立してバリン残基又はアラニン残基であり;前記pは2~4であり;
前記R1は-NR1-1R1-2置換のC1~C4アルキル、R1-3S(O)2-置換のC1~C4アルキル、又はC1~C4アルキルであり;前記R1-1、R1-2及びR1-3は独立してC1~C4アルキルであり;
前記抗HER2抗体Trastuzumabの軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号5に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号6に示された通りであり;前記抗B7-H3抗体P2E5の軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号7に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号8に示された通りであり;前記抗Claudin18.2抗体IMAB362の軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号1に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号2に示された通りである。
であり;
L1は
であり;ここで、Lはバリン残基又はアラニン残基であり、pは2であり、(L)pは好ましくは、
であり;R1は-NR1-1R1-2置換のC1~C6アルキル、R1-3S(O)2-置換のC1~C6アルキル又はC1~C6アルキルであり、好ましくは、-NR1-1R1-2置換のC1~C6アルキル、又はR1-3S(O)2-置換のC1~C6アルキル、より好ましくは、R1-3S(O)2-置換のC1~C6アルキルであり;前記R1-1、R1-2及びR1-3は独立してC1~C4アルキルであり、好ましくは、メチルであり;前記-NR1-1R1-2置換のC1~C6アルキルは、好ましくは、
であり;前記R1-3S(O)2-置換のC1~C6アルキルは、好ましくは、
であり;
L2は
であり、ここで、nは好ましくは、8であり;L2は好ましくは、
であり;L3は
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
であり、
ここで、mは2~8、好ましくは、7~8であり、例えば7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8又は8.0であり;
Abは抗HER2抗体Trastuzumab、抗B7-H3抗体P2E5又は抗Claudin18.2抗体IMAB362であり;前記Abの軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号5に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号6に示された通りであり;前記抗B7-H3抗体P2E5の軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号7に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号8に示された通りであり;前記抗Claudin18.2抗体IMAB362の軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号1に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号2に示された通りである。
であり、好ましくは、
であり;
ここで、Abは抗HER2抗体Trastuzumabであり;又は、Abにおける軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号5に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号6に示された通りである。
であり;
ここで、Abは抗HER2抗体Trastuzumabであり;又は、Abの軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号5に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号6に示された通りである。
であり;
ここで、Abは抗B7-H3抗体P2E5であり;又は、Abの軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号7に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号8に示された通りであり;ここで、mは2~8、好ましくは、7~8であり、例えば7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8又は8.0である。
であり;
ここで、Abは抗B7-H3抗体P2E5であり;又は、Abの軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号7に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号8に示された通りである。
であり、
であり、
ここで、Abは抗Claudin18.2抗体IMAB362であり;又は、Abの軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号1に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号2に示された通りである。
ここで、Ab、m及びR1は上記と同様である。
又は、
であり;L2、L1及びDは上記で定義された通りであり、L2のf端は前記L4のd端に接続され;前記のL4が
であり、前記のL1が
である場合、前記のL2は
ではない。
であり;
ここで、R1は上記と同様である。
である。
ここで、R1は上記で定義された通りであり;
R2は-N3、-NH2、
又は、
である。
である。
ここで、Abは抗体であり;
Dは細胞阻害性薬物であり;
mは2~8であり;
L1の構造は式I、II、III、又はIVで表される通りであり、そのa端は前記細胞阻害性薬物に接続され、e端は前記L2のc端に接続されている。
L2は
であり、ここで、nは独立して1~12であり、c端は前記L1のe端に接続され、f端は前記L3のd端に接続され;
L3は
又は、
であり、ここで、b端は前記Abに接続され、d端は前記L2のf端に接続され;
ここで、Lは独立してフェニルアラニン残基、グリシン残基、グルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、システイン残基、グルタミン酸残基、ヒスチジン残基、イソロイシン残基、ロイシン残基、リジン残基、メチオニン残基、プロリン残基、セリン残基、スレオニン残基、トリプトファン残基、チロシン残基又はバリン残基であり;pは2~4であり;
R1は-NR1-1R1-2置換のC1~C6アルキル、R1-3S(O)2-置換のC1~C6アルキル、C1~C6アルキル、C3~C10シクロアルキル、C6~C14アリール又は5~14員ヘテロアリールであり;前記5~14員のヘテロアリールのヘテロ原子は、N、O及びSから選択される1つ又は複数であり、ヘテロ原子の数は1、2、3、又は4であり;
前記R1-1、R1-2及びR1-3は独立してC1~C6アルキルであり;
前記L1の構造が式Iで表される通りである場合、前記L3が
である場合、前記L2は
ではない。
を例として、
と前記抗体のシステイン残基への接続形態は
である。
である。
前記L1は、好ましくは、前記細胞阻害性薬物のヒドロキシル基とエーテル結合の形態で接続されている。前記L1が
と接続した後、前記抗体薬物複合体に残っている細胞阻害性薬物の断片は、好ましくは、
又は、
である。
及び
を例として、前記-L1-Dは
又は、
であり得る。
であり、アミノ端が式IIIで表されるカルボニル端に接続されている。
は、好ましくは、
又は
である。
である。
である。
であり;前記L3は、好ましくは、
である。
であり;前記L3は、好ましくは、
である。
又は、
であり;前記L3は、好ましくは、
である。
L1の構造は式I、II、III、又はIVで表される通りである。
前記L2は
であり、前記nは独立して8~12であり;
前記L3は
であり;
前記Lは独立してバリン残基又はアラニン残基であり;前記pは2~4であり;
前記R1は-NR1-1R1-2置換のC1~C6アルキル、R1-3S(O)2-置換のC1~C6アルキル又はC1~C6アルキルであり;
前記R1-1、R1-2及びR1-3はそれぞれ独立してC1~C6アルキルであり;
ここで、前記抗HER2抗体Trastuzumabの軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号5に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号6に示された通りであり;前記抗B7-H3抗体P2E5の軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号7に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号8に示された通りであり;前記抗Claudin18.2抗体IMAB362の軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号1に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号2に示された通りである。
であり;前記mは7~8であり;
前記L1の構造が式Iで表される通りである場合、前記L2は
であり;前記nは独立して8~12であり;
前記L1の構造が式IIで表される通りである場合、前記L2は
であり;前記nは独立して8~12であり;
前記L1の構造が式IIIで表される通りである場合、前記L2は
であり;前記nは独立して8~12であり;
前記L1の構造が式IVで表される通りである場合、前記L2は
又は、
であり;
前記L3は
であり;
前記Lは独立してバリン残基又はアラニン残基であり;前記pは2~4であり;
前記R1は-NR1-1R1-2置換のC1~C4アルキル、R1-3S(O)2-置換のC1~C4アルキル、又はC1~C4アルキルであり;前記R1-1、R1-2及びR1-3は独立してC1~C4アルキルであり;
前記抗HER2抗体Trastuzumabの軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号5に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号6に示された通りであり;前記抗B7-H3抗体P2E5の軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号7に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号8に示された通りであり;前記抗Claudin18.2抗体IMAB362の軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号1に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号2に示された通りである。
であり、好ましくは、
であり、ここで、Abは抗HER2抗体Trastuzumabであり;前記抗HER2抗体Trastuzumabの軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号5に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号6に示された通りである。
であり、ここで、Abは抗HER2抗体Trastuzumabであり;前記抗HER2抗体Trastuzumabの軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号5に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号6に示された通りである。
であり、ここで、AbはB7-H3抗体P2E5であり;前記抗B7-H3抗体P2E5の軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号7に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号8に示された通りである。
であり、ここで、Abは抗Claudin18.2抗体IMAB362であり;前記抗Claudin18.2抗体IMAB362の軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号1に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号2に示された通りである。
又は、
であり;L2、L1及びDは上記で定義された通りであり、L2のf端は前記のL4のd端に接続され;前記のL4が
であり、前記のL1が
である場合、前記のL2は
ではない。
である。
である。
中間体2(15g、68.2mmol)及びビス(p-ニトロベンゼン)カーボネート(22.82g、75.02mmol)を200mLの無水N、N-ジメチルホルムアミドに溶解混合し、25mLのトリエチルアミンを添加し、室温で2時間反応させた。液体クロマトグラフィーで原料の反応終了をモニタリングした後、メチルアミン塩酸塩(6.91g、102.3mmol)を添加し、室温で1時間反応を続けた。反応終了後、減圧蒸留して、溶媒の大部分を除去し、200mLの水、200mLの酢酸エチルを添加し、分離後、有機相を回収し、有機相を乾燥させ濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー<ジクロロメタン:酢酸エチル=10:1(v/v)>により精製して、中間体3を得た(18.9g、収率100%)、ESI-MS m/z:278(M+H)。
中間体3(10g、36.1mmol)及びパラホルムアルデヒド(1.63g、54.2mmol)を150mLの無水ジクロロメタンに溶解して混合し、トリメチルクロロシラン(6.28g、57.76mmol)をゆっくりと添加し、室温で2時間反応させ、中間体4の粗溶液を得、サンプリングしメタノールを加えてクエンチした後、液体質量分析法で反応をモニタリングし、反応終了後、反応液を濾過し、濾液にtert-ブチルヒドロキシアセテート(9.54g、72.2mmol)及びトリエチルアミン(10mL、72.2mmol)を添加し、室温で2時間反応を続けた。反応終了後、減圧蒸留して、溶媒の大部分を除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー<石油エーテル:酢酸エチル=3:1(v/v)>により精製して、中間体5を得た(11.2g、収率74%)、ESI-MS m/z:422(M+H)。
中間体5(10g、23.8mmol)を80mLの無水テトラヒドロフランに溶解し、80mLの水を添加した後、トリス(2-カルボキシエチルホスフィン)塩酸塩(13.6g、47.6mmol)を添加し、室温で4時間反応させた。反応終了後、減圧下で蒸留して、テトラヒドロフランを除去し、酢酸エチルで抽出した後、得られた有機相を乾燥、減圧蒸発して溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー<ジクロロメタン:メタノール=10:1(v/v)>により精製して、中間体6を得た(8.1g、収率86%)、ESI-MS m/z:396(M+H)。
中間体6(5g、12.7mmol)を60mLのジクロロメタン及びメタノールの混合溶媒(v/v=2:1)に溶解し、3mLのトリフルオロ酢酸をゆっくりと添加し、室温で30分間反応させた。反応終了後、同じ体積量の水及び酢酸エチルを添加し、有機相を乾燥濃縮し、得られた粗生成物を直接次の工程に使用した。
中間体8(1g、1.5mmol)及びExatecanメシル酸塩(0.568g、1mmol)を30mLの無水N,N-ジメチルホルムアミドに混合し、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N、N、N’、N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(1.14g、3.0mmol)、2mLのトリエチルアミンを添加し、室温で2時間反応させた。反応終了後、減圧蒸留して、溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー<クロロホルム:メタノール=10:1(v/v)>により精製して、中間体9を得た(0.94g、収率87%)、ESI-MS m/z:1078(M+H)。
中間体9(1g、0.929mmol)を20mLの無水DMFに溶解し、0.5mLの1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エンを添加し、室温で1時間反応させた。反応終了後、6-(マレイミド)ヘキサン酸スクシンイミジルエステル(428.5mg、1.39mmol)を直接添加し、室温で1時間撹拌した。減圧蒸留して、溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー<クロロホルム:メタノール=8:1(v/v)>により精製して、表題化合物を得た(0.7g、収率73%)、ESI-MS m/z:1035(M+H)。
中間体Vは、実施例6の化合物4の製造方法を参照し、工程6bのメチルアミン塩酸塩を、対応する市販のアミノ化合物で置き換えることにより得ることができる。
中間体VとDXD-1を反応させ、10%のトリフルオロ酢酸/ジクロロメタン溶液処理により中間体Xを得、次に、中間体Xを実施例6の化合物5の後工程6e、6g、6i及び6jを参照して反応させ:中間体Xを還元してアミノ化合物を得、得られたアミノ化合物とFmoc-バリンヒドロキシスクシンイミドエステルを縮合させ、得られた生成物のFmoc保護基を除去し、得られたアミノ生成物を更に6-(マレイミド)ヘキサン酸スクシンイミジルエステルと反応させて最終生成物を得た。化合物LE21:黄色固体、ESI-MS m/z:1141.2(M+H);化合物LE22:黄色固体、ESI-MS m/z:1106.6(M+H)。
化合物LE13は、更に以下の合成経路に従って製造することができる:
市販の中間体12(267mg、0.8mmol)及びパラホルムアルデヒド(50mg、1.6mmol)を20mlの無水ジクロロメタンに混合溶解し、トリメチルクロロシラン(0.3ml、3.4mmol)をゆっくりと添加し、添加完了後室温で2時間反応させた。その後、サンプリングしメタノールでクエンチした後の液体質量分析法で反応をモニタリングし、反応終了後に反応溶液を濾過し、濾液にグリコール酸tert-ブチル(211mg、1.6mmol)及び0.5mlのパンピジンを添加し、室温で約2時間反応を継続し、反応終了後、減圧下で蒸留して溶媒の大部分を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー<ジクロロメタン:メタノール=20:1(v/v)>により精製して、中間体14を得た(260mg、収率68%)、ESI-MS m/z:479(M+H)。
中間体14(238mg、0.50mmol)を6mLのジクロロメタン及びメタノールの混合溶媒(v/v=2:1)に溶解し、0.3mLのトリフルオロ酢酸をゆっくりと添加し、室温で30分間反応させた。反応終了後、同じ体積量の水及び酢酸エチルを添加し、有機相を乾燥後、濃縮し、得られた粗生成物を直接次の工程に使用した。
上記の工程で得られた粗生成物及びExatecanメシル酸塩(170mg、0.30mmol)を5mLの無水N,N-ジメチルホルムアミドに混合し、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N、N、N’、N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(341mg、0.90mmol)、0.60mLのトリエチルアミンを添加し、室温で2時間反応させた。反応終了後、減圧蒸留により溶媒のを除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー<クロロホルム:メタノール=10:1(v/v)>により精製して、中間体16を得た(210mg、収率83%)、ESI-MS m/z:840(M+H)。
中間体16(100mg、0.12mmol)を15mLの無水テトラヒドロフランに溶解し、3mLの水を添加した後、0.3mLの1mol/Lのトリエチルホスフィン水溶液を添加し、室温で4時間反応させた。反応をモニタリングした後、反応溶液を減圧蒸留によりテトラヒドロフランを除去し、残りの水溶液に重炭酸ナトリウムを添加して、pHを中性に調整し、ジクロロメタンを添加して、抽出し、得られた有機相を乾燥させ、減圧下で蒸留して、溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー<ジクロロメタン:メタノール=10:1(v/v)>で、精製して、中間体17を得た(69mg、収率71%)、ESI-MS m/z:814(M+H)。
前工程の合成法で得られた中間体17(120mg、0.15mmol)及び市販の原料MC-V(102mg、0.33mmol)を40mLのジクロロメタンに混合し、縮合剤2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン(82mg、0.33mmol)を添加し、室温で一晩反応後、反応終了後、減圧下で溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー<ジクロロメタン:メタノール=10:1(v/v)>により精製して、化合物LE13を得た(116mg、収率70%)、ESI-MS m/z:1106.5(M+H)。
市販の中間体18(300mg、0.8mmol)とパラホルムアルデヒド(50mg、1.6mmol)を20mlの無水ジクロロメタンに混合して溶解し、トリメチルクロロシラン(0.3ml、3.4mmol)をゆっくりと添加し、室温で2時間反応させ、サンプリングしてメタノールでクエンチした後、液体質量分析法で反応をモニタリングした。反応終了後、反応溶液を濾過し、濾液にグリコール酸tert-ブチル(211mg、1.6mmol)及びトリエチルアミン(0.22m,1.6mmol)を添加し、室温で2時間反応を続け、反応終了後、減圧蒸留して、溶媒の大部分を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー<ジクロロメタン:メタノール=20:1(v/v)>により精製して、中間体19を得た(349mg、収率85%)、ESI-MS m/z:514(M+H),1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),7.56(d,J=7.5Hz,2H),7.35(s,2H),5.14(s,2H),4.91(s,2H),4.25(q,J=7.1Hz,1H),3.99(d,J=42.5Hz,2H),3.85(t,J=6.2Hz,2H),3.40(dd,J=18.5,7.6Hz,2H),2.89(d,J=48.6Hz,3H),1.65(d,J=6.8Hz,3H),1.46(s,9H)。
中間体19(257mg、0.50mmol)を6mLのジクロロメタン及びメタノールの混合溶媒(v/v=2:1)に溶解し、0.3mLのトリフルオロ酢酸をゆっくりと添加し、室温で30分間反応させた。反応終了後、同じ体積の水及び酢酸エチルを添加し、有機相を乾燥して、濃縮し、得られた粗生成物を直接次の工程に使用した。
中間体20(77mg、0.09mmol)を12mLの無水テトラヒドロフランに溶解し、3mLの水を添加した後、1mol/Lのトリエチルホスフィン水溶液を0.3mL添加し、室温で4時間反応させた。反応終了後、減圧下で蒸留して、テトラヒドロフランを除去し、残りの水溶液に重炭酸ナトリウムを添加して、pHを中性に調整し、ジクロロメタンを添加して、抽出し、得られた有機相を乾燥させ、減圧下で蒸留して、溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー<ジクロロメタン:メタノール=10:1(v/v)>により精製して、中間体21を得た(53mg、収率69%)、ESI-MS m/z:849(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.52(s,1H),7.79(d,J=10.8Hz,1H),7.67-7.55(m,2H),7.47-7.21(m,3H),6.51(s,1H),5.60(s,1H),5.52-5.32(m,2H),5.30-5.11(m,2H),5.11-4.94(m,2H),4.94-4.74(m,2H),4.02(s,2H),3.81-3.66(m,2H),3.60-3.35(m,4H),3.24-3.08(m,2H),2.94(d,J=30.8Hz,3H),2.39(s,3H),2.28-2.04(m,2H),2.00-1.73(m,2H),1.22(d,J=6.6Hz,3H),0.96-0.70(m,3H)。
中間体21(134mg、0.16mmol)及び市販の原料MC-V(102mg、0.33mmol)を40mLのジクロロメタンに混合し、縮合剤2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン(82mg、0.33mmol)を添加し、室温で一晩反応後、反応終了後、減圧下で溶媒を蒸留し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー<ジクロロメタン:メタノール=10:1(v/v)>により精製して、化合物LE14を得た(137mg、収率75%)、ESI-MS m/z:1141.4(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.97(s,1H),8.52(s,1H),8.27-8.09(m,1H),7.88-7.70(m,2H),7.63-7.51(m,2H),7.28(s,3H),6.99(s,2H),6.51(s,1H),5.59(s,1H),5.50-5.32(m,2H),5.17(s,2H),4.98(s,2H),4.85(d,J=17.3Hz,2H),4.43-4.33(m,1H),4.21-4.12(m,1H),4.03(s,2H),3.74-3.64(m,2H),3.20-3.03(m,3H),3.02-2.84(m,4H),2.36(s,3H),2.23-2.09(m,4H),2.01-1.90(m,1H),1.90-1.78(m,2H),1.55-1.39(m,4H),1.30(d,J=6.7Hz,3H),1.23-1.11(m,2H),0.93-0.77(m,9H)。
実施例7のLE14の合成方法を参照して、SN-38(7-エチル-10-ヒドロキシカンプトテシン)を中間体VII(R1はメチルスルホンエチル)と反応させた後、脱保護し、縮合などの工程で、化合物LS13を得た:1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.92(d,J=22.4Hz,1H),8.14(s,1H),8.08(d,J=9.1Hz,1H),7.81(d,J=8.0Hz,1H),7.70-7.50(m,3H),7.47(d,J=7.2Hz,1H),7.34(d,J=7.2Hz,1H),7.27(s,1H),7.20(s,1H),6.98(s,2H),6.51(s,1H),5.61(s,2H),5.48-5.35(m,2H),5.27(s,2H),5.10(d,J=20.6Hz,2H),4.36(s,1H),4.21-4.07(m,1H),3.84(s,2H),3.48(s,2H),3.21-2.92(m,6H),2.25-2.04(m,2H),2.04-1.78(m,3H),1.55-1.36(m,4H),1.36-1.10(m,9H),0.95-0.71(m,10H)。
抗B7-H3抗体P2E5、抗Claudin18.2抗体IMAB362、抗HER2抗体Trastuzumab(濃度15mg/mL)をそれぞれG25脱塩カラムを用いて、50mM PB/1.0mM EDTA緩衝液(pH7.0)に置換し、12当量のTECPを添加し、37℃で2時間撹拌し、抗体鎖間のジスルフィド結合を完全に開き、リン酸を用いて還元された抗体溶液のpHを6.0に調整し、水浴温度を25℃に下げ、カップリング反応を準備した。実施例1~11で調製したリンカー-薬物複合体及びGGFG-DxdをそれぞれDMSOで溶解し、中から12当量のリンカー-薬物複合体リンカーを吸収し、還元後の抗体溶液に一滴ずつ滴下し、またDMSOを補充して、最終濃度を10%(v/v)にし、25℃で0.5時間攪拌して反応させ、反応の終了後、0.22umメンブレンで、試料を濾過した。タンジェンシャルフロー限外濾過システムにより精製し、非結合小分子を除去し、緩衝液を50mM PB/1.0mM EDTA溶液(pH6.0)にし、精製後最終濃度6%のショ糖を添加し、-20℃の冷蔵庫で保存した。UV法で280nm及び370nmでの吸光度値をそれぞれ測定し、DAR値を計算し、結果は下記の表5に示された通りである。抗HER2抗体Trastuzumabの軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号5に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号6に示された通りである。抗B7-H3抗体P2E5の軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号7に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号8に示された通りである。前記抗Claudin18.2抗体IMAB362の軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号1に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号2に示された通りである。
安定的にトランスフェクトしたClaudin18.2を高発現させたHEK293細胞、HER2を高発現させたSK-BR-3細胞及びNCI-N87細胞を本実験の体外活性測定用の細胞株として選択した。NCI-N87細胞はB7-H3も高度に発現する。細胞死滅に対する異なる抗体薬物複合体の使用量効果を観察した。各細胞のシードプレート密度を初歩的に選択し:2×103細胞/ウェル、16~24時間後に細胞阻害活性を測定し;次に、実施例12で製造した抗体薬物複合体を測定し、添加後最終濃度として5000nMを開始濃度に設定し、5000~0.006nMで10個濃度(4~10倍希釈)を設計し、96時間での死滅(又は阻害)変化を観察し、CellTiter-Glo(登録商標) Luminescent Cell Viability Assayで化学発光染色し、蛍光データを読み取ってIC50を計算した。活性試験の結果(表6を参照)から、すべてのADCが所定の抗腫瘍活性を示し、一部のADCの活性がADC-8201以上であることが分かった。
*:本データは、30μMを開始濃度とし、本効果実施例と同様な実験操作で得られた。
本実施例では、実施例12の抗体薬物複合体のヒト血漿中での安定性を評価した。具体的には、本実施例では、実施例12の抗体薬物複合体の一部をヒト血漿に添加し、37℃の水浴に1、3、7、14、21、28日目に内部標準(内部標準物質としてのイキシノテカン)を入れて、抽出し、高速液体クロマトグラフィーにより遊離薬物の放出量を検出し、結果を表7に示した。
リンカー-薬物複合体が異なる抗体とカップリングする場合、その普遍性は、凝集体、回収率、及び沈殿の有無に反映される。TrastuzumabはADC-8201のリンカー-薬物複合体のGGFG-Dxdとカップリングする過程で沈殿は生じないが、本発明で挙げされた抗体の中でP2E5及びIMAB362の2つの抗体はGGFG-Dxdとカップリングする過程で沈殿が生じるので、本実験では、P2E5、IMAB362及びTrastuzumabを選択して、本発明のリンカー-薬物複合体の普遍性を評価し、実施例12の方法に従って、カップリング反応を行い、試料を最高DARに従って製造し(即ちオーバーカップリング)結果は表8に示した。
“/”は回収率を計算しなかったことを意味する
リンカー-薬物複合体(LE14及びGGFG-Dxd)及びカテプシンBは3つの異なるpH(5.0、6.0、7.0)緩衝液で共にインキュベートされ、異なる時点でサンプリングして高速液体クロマトグラフィー-質量分析計に入り、外部標準法(Dxdを外部標準とする)により薬物の放出率を確定した。試験結果(表9に示す)は、GGFG-Dxdが使用されたpH範囲においてより遅い酵素切断速度を有する一方で、本発明のLE14は、pH5.0~pH7.0の範囲において迅速に酵素切断され得ることが示された。
実験細胞株としてNCI-N87細胞株を選択し、試料をカテプシンB系(100mMの酢酸ナトリウム-酢酸緩衝液、4mMのジチオスレイトール、pH5.0)で、37℃で4時間インキュベートした後、得られた試料を培地で異なる濃度に希釈して、SN-38濃度70nM~0.003nMで8つの濃度(1.5~10倍希釈)に設定し、細胞株の殺傷(阻害)能力の変化を144時間観察し、CellTiter-Glo(登録商標)LuminescentCellViabilityAssay化学発光染色を使用し、蛍光データを読み取り、IC50値を計算した。
6~8週齢の雌のBalb/c nudeマウスに、100uLのPBS溶液に溶解した5×106個のヒト膵臓癌細胞(Capan-1)を首の後ろに皮下注射した。平均腫瘍体積が約160mm3になった時、腫瘍の大きさに応じてランダムに群を分け、前記ヌードマウス36匹をランダムに6つの群に分け、各群に6匹にし、群に分け尾静脈に注射投与した:01はブランク対照群、02はADC-8201(5mg/kg)、03はADC-8201(2mg/kg)、04はADC-029(5mg/kg)、05はADC-029(2mg/kg)、06はADC-030(5mg/kg)であり、1回投与した。週2回実験動物の体重と腫瘍の体積を測定し、実験中の動物の生存状態を観察した。実験結果(表11に示す)は、ADC029が比較的良好な体内抗腫瘍活性を持っていることを示し、同時にすべての実験マウスは死亡がなく、体重減少がなかったため、ADC029が非常に良い安全性を持っていることを示した。
6~8週齢の雌のBalb/c nudeマウスに、100uLのPBS溶液に溶解した1×107個のヒト由来胃癌細胞(NCI-N87)を首の後ろに皮下注射した。平均腫瘍体積が約200mm3になった時、腫瘍の大きさに応じてランダムに群を分け、前記ヌードマウス42匹をランダムに7つの群に分け、各群に6匹にし、群に分け尾静脈注射投与した:01はブランク対照群、02はADC-8201(2mg/kg)、03はADC-8201(1mg/kg)、04はADC-029(4mg/kg)、05はADC-029(2mg/kg)、06はADC-029(1mg/kg)、07はADC-030(4mg/kg)であり、1回投与した。週2回実験動物の体重と腫瘍の体積を測定し、実験中の動物の生存状態を観察した。実験結果(表12に示す)はADC029が比較的良好な体内抗腫瘍活性を持っていることを示し、同時にすべての実験マウスは死亡がなく、体重減少がなかったため、ADC029が非常に良い安全性を持っていることを示した。
ICRマウスを雄雌半々の2群に分け、ADC-8201とADC029をそれぞれ300mg/kgの用量で投与し、投与時の体重は18.6~21.8gであり、尾静脈注射により投与した。投与後14日目までの各時点でマウスの体重を測定した。結果の統計は以下の表に示された通りである。ここで、01及び02群にはADC-8201を投与し、03及び04群にはADC029を投与し、01及び03群は雄のマウスであり、02及び04群は雌のマウスである。試験結果(表13に示す)は、マウスへのADC029の投与量が300mg/kgに達した際、マウスの体重が有意に減少しなかったことを示し、当該ADCの安全性は良好であることを示した。
Claims (22)
- 構造式がAb-(L3-L2-L1-D)mである、抗体薬物複合体。
(ここで、Abは抗体であり;Dは細胞阻害性薬物としての
であり;mは2~8であり;L1の構造は式I、II、III、又はIVで表される通りであり、そのa端は前記細胞阻害性薬物に接続され、e端は前記L2のc端に接続され;
ここで、Lは独立してフェニルアラニン残基、アラニン残基、グリシン残基、グルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、システイン残基、グルタミン酸残基、ヒスチジン残基、イソロイシン残基、ロイシン残基、リジン残基、メチオニン残基、プロリン残基、セリン残基、スレオニン残基、トリプトファン残基、チロシン残基又はバリン残基であり;pは2~4であり;
R1は-NR1-1R1-2置換のC1~C6アルキル、R1-3S(O)2-置換のC1~C6アルキル、C1~C6アルキル、C3~C10シクロアルキル、C6~C14アリール又は5~14員ヘテロアリールであり;前記5~14員のヘテロアリールのヘテロ原子は、N、O及びSから選択される1つ又は複数であり、ヘテロ原子の数は1、2、3、又は4であり;
前記R1-1、R1-2及びR1-3は独立してC1~C6アルキルであり;
L3は
又は
であり、ここで、b端は前記Abに接続され、d端は前記L2のf端に接続され;
前記L1の構造が式Iで表される通りである場合、前記L2は
であり、ここで、nは独立して1~12であり、c端は前記L1のe端に接続され、f端は前記L3のd端に接続され、
前記L1の構造が式IIで表される通りである場合、前記L2は
であり、ここで、nは独立して1~12であり、c端は前記L1のe端に接続され、f端は前記L3のd端に接続され、
前記L1の構造が式IIIで表される通りである場合、前記L2は
であり、ここで、nは独立して1~12であり、c端は前記L1のe端に接続され、f端は前記L3のd端に接続され、
前記L1の構造が式IVで表される通りである場合、前記L2は
であり、ここで、c端は前記L1のe端に接続され、f端は前記L3のd端に接続される。) - 前記抗体は、抗HER2抗体Trastuzumab又はそのバリアント、抗B7-H3抗体P2E5又はそのバリアント、抗Claudin18.2抗体IMAB362又はそのバリアント、又は抗Trop2抗体RS7又はそのバリアントであり;前記抗HER2抗体Trastuzumabにおける軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号5に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号6に示された通りであり;前記抗B7-H3抗体P2E5の軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号7に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号8に示された通りであり;前記抗Claudin18.2抗体IMAB362の軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号1に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号2に示された通りであり;前記抗Trop2抗体RS7の軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号3に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号4に示された通りであり;前記抗HER2抗体Trastuzumabバリアントは、前記抗HER2抗体Trastuzumabの配列と比較して、少なくとも90%以上の相同性を有し;前記抗B7-H3抗体P2E5バリアントは前記抗B7-H3抗体P2E5と比較して、少なくとも90%以上の相同性を有し;前記抗Trop2抗体RS7バリアントは、前記抗Trop2抗体RS7の配列と比較して、少なくとも90%以上の相同性を有し;前記抗Claudin18.2抗体IMAB362バリアントは、前記抗Claudin18.2抗体IMAB362の配列と比較して、少なくとも90%以上の相同性を有し;
及び/又は、前記R1が-NR1-1R1-2置換のC1~C6アルキルである場合、前記C1~C6アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり;前記R1-1及びR1-2は、それぞれ独立して、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり;
及び/又は、前記R1がR1-3S(O)2-置換のC1~C6アルキルである場合、前記C1~C6アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり;前記R1-3は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり;
及び/又は、前記R1がC1~C6アルキルである場合、前記C1~C6アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり;
及び/又は、前記mは、4~8であり;
及び/又は、前記nは、8~12である、請求項1に記載の抗体薬物複合体。 - 前記抗体は、抗HER2抗体Trastuzumab、抗B7-H3抗体P2E5、又は抗Claudin18.2抗体IMAB362であり;
及び/又は、前記R1が-NR1-1R1-2置換のC1~C6アルキルである場合、前記C1~C6アルキルはエチルであり;前記R1-1及びR1-2はメチルであり;
及び/又は、前記R1がR1-3S(O)2-置換のC1~C6アルキルである場合、
前記C1~C6アルキルはエチルであり;前記R1-3はメチルであり;
及び/又は、前記R1がC1~C6アルキルである場合、前記C1~C6アルキルはメチル又はエチルであり;
及び/又は、前記mは、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、8.0である、
請求項2に記載の抗体薬物複合体。 - 前記Lは、バリン残基又はアラニン残基であり、pは、2であり;前記(L)pのアミノ端は前記式IIIで表されるカルボニル端に接続され;
及び/又は、前記R1は、-NR1-1R1-2置換のC1~C6アルキル、R1-3S(O)2-置換のC1~C6アルキル、又はC1~C6アルキルであり;
及び/又は、前記L3は、
であり;
及び/又は、L1の構造が式Iで表される通りである場合、前記L2は、
であり;
及び/又は、L1の構造が式IIで表される通りである場合、前記L3は、
であり;
及び/又は、L1の構造が式IIIで表される通りである場合、前記L2は、
であり;
及び/又は、L1の構造が式IVで表される通りである場合、前記L2は、
である、請求項1~3のいずれか1項に記載の抗体薬物複合体。 - ●前記(L)pは、
であり、ここで、アミノ端は前記式IIIにおけるカルボニル端に接続され;
及び/又は、
●R1がC1~C6アルキル基である場合、前記C1~C6アルキルは、メチル又はエチルであり;前記R1-3S(O)2-置換のC1~C6アルキルは、
であり;前記-NR1-1R1-2置換のC1~C6アルキルは、
であり;
及び/又は、前記L3は、
であり;
及び/又は
●L1の構造が式IIIで表される通りである場合、前記L2は、
である、
請求項4に記載の抗体薬物複合体。 - 前記
は、
である、請求項5に記載の抗体薬物複合体。 - 前記Abは、抗HER2抗体Trastuzumab、抗B7-H3抗体P2E5又はそのバリアント、又は、抗Claudin18.2抗体IMAB362又はそのバリアントであり;前記Dは
であり;前記mは2~8であり;
前記L1の構造は式I、II、III、又はIVで表される通りであり、
前記L1の構造が式Iで表される通りである場合、前記L2は
であり、前記nは独立して8~12であり、
前記L1の構造が式IIで表される通りである場合、前記L2は
であり、前記nは独立して8~12であり、
前記L1の構造が式IIIで表される通りである場合、前記L2は
であり、前記nは独立して8~12であり、
前記L1の構造が式IVで表される通りである場合、前記L2は
であり;
前記L3は
であり;
前記Lは独立してバリン残基又はアラニン残基であり;前記pは2~4であり;
前記R1は-NR1-1R1-2置換のC1~C6アルキル、R1-3S(O)2-置換のC1~C6アルキル、又はC1~C6アルキルであり;
前記R1-1、R1-2及びR1-3はそれぞれ独立してC1~C6アルキルであり;
ここで、前記抗HER2抗体Trastuzumabの軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号5に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号6に示された通りであり;前記抗B7-H3抗体P2E5の軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号7に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号8に示された通りであり;前記抗Claudin18.2抗体IMAB362の軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号1に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号2に示された通りである、請求項1で記載の抗体薬物複合体。 - 前記Abは、抗HER2抗体Trastuzumab、抗B7-H3抗体P2E5又はそのバリアント、又は、抗Claudin18.2抗体IMAB362又はそのバリアントであり;前記Dは
であり;前記mは7~8であり;
前記L1の構造は式I又はIIIで表される通りであり、
前記L1の構造が式Iで表される通りである場合、前記L2は
であり;前記nは独立して8~12であり;
前記L1の構造が式IIIで表される通りである場合、前記L2は
であり;前記nは独立して8~12であり;
前記L3は
であり;
前記Lは独立してバリン残基又はアラニン残基であり;前記pは2~4であり;
前記R1は-NR1-1R1-2置換のC1~C4アルキル、R1-3S(O)2-置換のC1~C4アルキル、又はC1~C4アルキルであり;前記R1-1、R1-2及びR1-3は独立してC1~C4アルキルであり;
前記抗HER2抗体Trastuzumabの軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番
号5に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号6に示された通りであり;前記抗B7-H3抗体P2E5の軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号7に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号8に示された通りであり;前記抗Claudin18.2抗体IMAB362の軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号1に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号2に示された通りである、請求項1~7のいずれかの一項に記載の抗体薬物複合体。 - Abは抗体であり;Dは
であり;
L1は
であり;ここで、Lはバリン残基又はアラニン残基であり、pは2であり;R1は-NR1-1R1-2置換のC1~C6アルキル、R1-3S(O)2-置換のC1~C6アルキル又はC1~C6アルキルであり;前記R1-1、R1-2及びR1-3は独立してC1~C4アルキルであり;
L2は
であり、ここで、nは、8であり;L3は、
である、請求項1で記載の抗体薬物複合体。 - Abは抗体であり;Dは
であり;
L1は
であり;ここで、(L)pは、
であり;R1は、R1-3S(O)2-置換のC1~C6アルキルであり;R1-3は、メチルであり;前記R1-3S(O)2-置換のC1~C6アルキルは、
であり;
L2は
であり;L3は、
である、請求項1に記載の抗体薬物複合体。 - 以下に示されるいずれか一つの化合物である、抗体薬物複合体。
(ここで、mは7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8又は8.0であり;
Abは抗HER2抗体Trastuzumab、抗B7-H3抗体P2E5又は抗Claudin18.2抗体IMAB362であり;前記Abの軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号5に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号6に示された通りであり;前記抗B7-H3抗体P2E5の軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号7に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号8に示された通りであり;前記抗Claudin18.2抗体IMAB362の軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号1に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号2に示された通りである。) - 前記抗体薬物複合体は以下に示されるいずれか一つの化合物である、請求項1~11のいずれか1項に記載の抗体薬物複合体。
(ここで、Ab、m及びR1は請求項1~11のいずれか1項に記載の通りである。) - 前記抗体薬物複合体は以下に示されるいずれか一つの化合物であり、
ここで、Abは抗HER2抗体Trastuzumabであり;又は、Abの軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号5に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号6に示された通りであり;ここで、mは7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8又は8.0であり;
又は、前記抗体薬物複合体は、以下に示されるいずれか一つの化合物であり:
ここで、Abは抗HER2抗体Trastuzumabであり;又は、Abの軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号5に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号6に示された通りであり;
又は、前記抗体薬物複合体は、以下に示されるいずれか一つの化合物であり:
であり;ここで、Abは抗B7-H3抗体P2E5であり;又は、Abの軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号7に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号8に示された通りであり;ここで、mは7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8又は8.0であり;
又は、前記抗体薬物複合体は、以下に示されるいずれか一つの化合物であり:
であり、ここで、AbはB7-H3抗体P2E5であり;又は、Abの軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号7に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号8に示された通りであり;
又は、前記抗体薬物複合体は、以下に示されるいずれかの一つの化合物であり:
であり、ここで、Abは抗Claudin18.2抗体IMAB362であり;又は、Abの軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号1に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号2に示された通りであり;ここで、mは7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8又は8.0であり;
又は、前記抗体薬物複合体は、以下に示されるいずれかの一つの化合物であり:
であり、ここで、Abは抗Claudin18.2抗体IMAB362であり;又は、Abの軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号1に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号2に示された通りである、請求項1に記載の抗体薬物複合体。 - 構造式はL4-L2-L1-Dであるリンカー-薬物複合体。
(ここで、L4は
又は
であり;L2、L1及びDは請求項1~13のいずれか一項に定義された通りであり、L2のf端は前記L4のd端に接続され;前記L4が
であり、前記L1が
である場合、前記L2は
ではない。) - 以下に示される化合物である、請求項14に記載のリンカー-薬物複合体。
(ここで、R1は請求項1~13のいずれか一項に定義される通りである。) - 以下に示されるいずれか一つの化合物であるリンカー-薬物複合体。
- 請求項14~16のいずれか一項に記載のリンカー-薬物複合体と請求項1~13のいずれか一項に記載の抗体をカップリングする工程を含む、請求項1~13のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体の製造方法。
- 請求項1~13のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 癌の予防及び/又は治療のための薬物の製造における、請求項1~13のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又は請求項18に記載の医薬組成物の使用。
- 前記の癌は、胃癌、乳癌、非小細胞肺癌、尿路上皮癌又は、膵臓癌である、請求項19に記載の使用。
- 以下に示される化合物。
(ここで、R1は請求項1~13のいずれか一項に定義される通りであり;
R2は-N3、-NH2、
又は
である。) - 以下に示されるいずれか一つの化合物である、請求項21に記載の化合物。
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WO2023103854A1 (zh) * | 2021-12-09 | 2023-06-15 | 昆山新蕴达生物科技有限公司 | 一种亲和力改善的抗体-药物偶联物、其制备方法及应用 |
CN116789733A (zh) * | 2022-07-05 | 2023-09-22 | 上海药明合联生物技术有限公司 | 偶联连接子 |
WO2024020536A1 (en) * | 2022-07-22 | 2024-01-25 | Nj Bio, Inc. | Hexacyclic topoisomerase inhibitors having cytotoxic activity on cancer cells |
WO2024026323A1 (en) * | 2022-07-26 | 2024-02-01 | Zeno Management, Inc. | Immunoconjugates and methods |
WO2024022372A1 (zh) * | 2022-07-27 | 2024-02-01 | 明慧医药(杭州)有限公司 | 抗体药物偶联物及其应用 |
CN117510515A (zh) * | 2022-07-28 | 2024-02-06 | 明慧医药(杭州)有限公司 | 适用于抗体-药物偶联物的毒素分子 |
WO2024109840A1 (zh) * | 2022-11-22 | 2024-05-30 | 康诺亚生物医药科技(成都)有限公司 | 稠环类化合物及其偶联物和用途 |
WO2024109949A1 (zh) * | 2022-11-25 | 2024-05-30 | 明慧医药(杭州)有限公司 | 一种抗肿瘤化合物及其应用 |
WO2024114667A1 (zh) * | 2022-11-30 | 2024-06-06 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 抗cldn18.2抗体药物偶联物及其药物组合物和用途 |
CN116178386A (zh) * | 2022-12-30 | 2023-05-30 | 上海复旦张江生物医药股份有限公司 | 一种连接基药物偶联物的制备方法及其中间体 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014057687A1 (ja) | 2012-10-11 | 2014-04-17 | 第一三共株式会社 | 抗体-薬物コンジュゲート |
WO2016064749A2 (en) | 2014-10-20 | 2016-04-28 | Igenica Biotherapeutics, Inc. | Novel antibody-drug conjugates and related compounds, compositions, and methods of use |
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CN104524590B (zh) * | 2008-04-30 | 2019-06-21 | 伊缪诺金公司 | 交联剂和它们的用途 |
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NZ724892A (en) * | 2012-05-15 | 2018-04-27 | Seattle Genetics Inc | Self-stabilizing linker conjugates |
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